Ацетилсалициловая кислота. Последние новости о дозах
advertisement
02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 2 Актуальные вопросы Ацетилсалициловая кислота. Последние новости о дозах, эффективности и безопасности длительного лечения О.О. Шахматова, А.Л. Комаров Ацетилсалициловая кислота (АСК) является эффектив ным антитромбоцитарным препаратом, снижающим сум марную частоту сердечнососудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у пациентов с различными про явлениями атеротромбоза в среднем на 23% [1]. Одной из основных проблем терапии АСК является ее отмена или исходное неназначение в связи с развившими ся или потенциальными побочными эффектами со сторо ны желудочнокишечного тракта (ЖКТ). При этом причина ми отмены АСК служат не только серьезные осложнения в виде желудочнокишечных кровотечений (ЖКК) или пер фораций, но и просто диспепсические явления на фоне развития аспирининдуцированных гастроэнтеропатий. Неблагоприятные последствия отмены АСК хорошо из вестны: в случае прерывания приема препарата хотя бы на 10 дней у пациентов, получающих его с целью вторичной профилактики нарушений мозгового кровообращения, риск этого осложнения увеличивается в 3 раза, а у пациен тов с ишемической болезнью сердца (ИБС) риск ИМ воз растает в 2 раза [2, 3]. Более того, даже отмена АСК на 8 нед после язвенного кровотечения у пациентов, получа ющих антиагрегантную терапию по поводу ИБС и церебро васкулярной болезни (ЦВБ), ассоциируется со значитель ным увеличением общей смертности [4]. Основным механизмом повреждающего действия АСК является обусловленное блокадой циклооксигена зы1 (ЦОГ1) снижение синтеза защитных простагланди нов, что приводит к снижению кровотока в слизистой, на рушению процессов пролиферации и миграции эпители альных клеток, уменьшению образования компонентов слизи (муцина, фосфолипидов) и бикарбоната. Это делает слизистую верхних отделов ЖКТ более уязвимой в отноше нии воздействия таких агрессивных факторов, как соляная кислота, пепсин и желчные кислоты [5]. После прекраще ния действия АСК требуется не менее 5–7 дней для восста новления функции желудочной ЦОГ1 и возобновления синтеза простагландинов [6]. Непосредственное местное раздражающее действие АСК на слизистую имеет го Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Минздравсоцразвития России. Ольга Олеговна Шахматова – канд. мед. наук, мл. науч. сотр. Андрей Леонидович Комаров – канд. мед. наук, ст. науч. сотр. 2 3*2011 раздо меньшее патогенетическое значение, поэтому ис пользование кишечнорастворимых или буферных форм АСК, к сожалению, не приводит к достоверному снижению риска развития ЖКК и перфораций. Специально спланиро ванных рандомизированных исследований для сравнения лекарственных форм АСК не проводилось, доступны толь ко результаты немногочисленных исследований типа слу чай–контроль. Так, в работе J.P. Kelly et al. относительный риск (ОР) кровотечения из верхних отделов ЖКТ составил 2,6; 2,7 и 3,1 для обычного аспирина, кишечнораствори мой и буферной форм (в дозе до 325 мг) соответственно [7]. Схожими оказались результаты исследования типа случай–контроль на основе UK General Practice Research Database [8]. Клиническая картина АСКгастроэнтеропатии скла дывается из различных проявлений диспепсии, в том числе усугубления симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также таких серьезных осложнений, как кровоте чения из верхних отделов ЖКТ и перфорации язв [9–11]. Вместе с тем для данного типа поражения ЖКТ характерно частое выявление бессимптомного эрозивноязвенного поражения [12–14]. Принято считать, что эрозивное пора жение верхних отделов ЖКТ, как правило, возникает в ран ние сроки терапии АСК и часто склонно к спонтанной ре миссии (так называемый феномен “адаптации слизистой”) [15]. Особенностью эндоскопической картины является преимущественное поражение антрального отдела и тела желудка с выявлением множественных поверхностных эро зий, часто геморрагических, либо единичных язв [12]. Частота госпитализаций по причине кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема низких доз АСК по данным крупного (n = 27 694) 5летнего наблюда тельного проспективного исследования, проведенного в Дании в 1990е годы, составила 0,23%. После стандарти зации по основным факторам риска ОР госпитализаций по причине ЖКК в сравнении с общей популяцией составил 2,6 (95% доверительный интервал (ДИ) 2,2–2,9) [16]. В метаанализе 14 рандомизированных исследований (n = 57000), посвященных эффективности АСК в первичной и вторичной профилактике сердечнососудистых заболева ний (ССЗ), ОР больших ЖКК на фоне приема АСК в дозе 75–325 мг/сут в сравнении с плацебо составил 2,07 (95% ДИ 1,61–2,66). Абсолютный прирост частоты ЖКК на фоне при ема АСК в сравнении с плацебо составил 0,12% в год [17]. 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 3 Профилактика тромбоэмболических осложнений В другом метаанализе была проанализирована часто та ЖКК у 49 927 пациентов, получавших АСК в дозе 50–162,5 мг/сут. Желудочнокишечные кровотечения были зафиксированы у 2,3% пациентов, принимавших АСК, в сравнении с 1,45% случаев на фоне приема плацебо (ОР 1,59; 95% ДИ 1,40–1,81; p < 0,0001) [18]. Ниже перечислены основные факторы риска ЖКК на фоне приема АСК [19]. 1. Анамнез язвенной болезни (ЯБ), особенно в слу чае предшествовавших ЖКК или перфораций. В наблюда тельном проспективном исследовании, включавшем 903 пациентов, которым в кардиологическом стационаре был назначен АСК в дозе 75–325 мг, частота госпитализа ций в связи с кровотечением из верхних отделов ЖКТ в те чение последующих 45 мес ассоциировалась с анамнезом ЯБ и предшествовавших кровотечений из верхних отделов ЖКТ (ОР 3,1; 95% ДИ 1,5–6,5) [20]. 2. Пожилой возраст (старше 60 лет). Более 60% па циентов, получающих АСК, находятся в возрастной кате гории старше 60 лет. По данным Antithrombotic Trialists’ Collaboration, риск экстракраниальных кровотечений воз растает пропорционально возрасту в 2,15 раза каждые 10 лет (95% ДИ 1,93–2,39) [1]. По данным C. Patrono et al., риск кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне при ема АСК у пациентов в возрасте до 50 лет составляет ме нее 0,5%, в возрасте 70–79 лет – 4%, а у пациентов стар ше 80 лет – порядка 6% [21]. 3. Инфицирование Helicobacter pylori. Метаанализ 16 исследований, включавший данные о 1625 пациентах, принимавших нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), показал, что риск язвенного кровотече ния увеличивается в 1,79 раза у инфицированных H. pylori, в 4,85 раза – у принимающих НПВС и в 6,13 раза – при со четании этих факторов [22]. 4. Сопутствующий прием других антитромбоци тарных препаратов (клопидогрела), антикоагулянтов, НПВС, глюкокортикостероидов (ГКС) (особенно в высо ких дозах). По данным L.A. Garcia Rodriguez et al., изолиро ванный прием низких доз АСК ассоциировался с увеличе нием риска кровотечений из верхних отделов ЖКТ в 1,8 ра за (95% ДИ 1,59–2,03), совместный прием АСК с клопидо грелом повышал этот риск в 3,71 раза (95% ДИ 2,38–5,76), с пероральными антикоагулянтами – в 3,62 раза (95% ДИ 2,09–6,29), с НПВС в малых/средних дозах – в 4,8 раза (95% ДИ 3,53–6,55), с НПВС в высоких дозах – в 4,85 раза (95% ДИ 3,44–6,54), с ГКС в высоких дозах – в 7,87 раза (95% ДИ 1,73–16,63). Примечательно, что ГКС в низких до зах практически не приводили к дополнительному увели чению риска кровотечений в сравнении с изолированным приемом АСК (ОР 1,8; 95% ДИ 1,03–3,15) [23]. Необходимо добавить, что пациенты, имеющие пока зания к приему АСК в низких дозах, одновременно являют ся контингентом с высоким риском ЖКК – как правило, это пациенты пожилого возраста, а распространенное атеро склеротическое поражение сосудистого русла само по се бе предрасполагает к развитию гастроэнтеропатий. Основным принципом терапии АСК, позволяю щим повысить как эффективность, так и безопас ность такого лечения, является соотнесение пользы от ее применения с риском геморрагических осложнений, в первую очередь ЖКК. У лиц с умеренным и высоким рис ком развития атеротромботических событий назначение АСК существенно улучшает течение заболевания и по тенциальная выгода от лечения значительно превышает угрозу кровотечений. Наоборот, у больных с низкой веро ятностью сердечнососудистых осложнений соотноше ние эффективности и безопасности может оказаться не в пользу АСК. В табл. 1 перечислены основные клинические ситуа ции, в которых требуется назначение АСК, а также реко мендованные дозы препарата. Ацетилсалициловая кислота, безусловно, является де шевым, простым в использовании и эффективным антиаг регантным препаратом, значительно снижающим риск тромботических осложнений у пациентов с атеросклероти ческим поражением артериального русла. В настоящее время она достаточно широко назначается также и в рам ках первичной профилактики ССЗ, хотя результаты много численных исследований показали, что у лиц с низкой ве роятностью сердечнососудистых осложнений соотноше ние эффективность/безопасность АСК может оказаться не в пользу последней, особенно на фоне повсеместного применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и статинов. В последние годы многие врачебные сообщества пересматривают свои рекомендации, сужая показания для назначения АСК с целью первичной профи лактики. В первую очередь это касается пациентов с са харным диабетом [36]. В табл. 2 суммированы актуальные рекомендации по использованию АСК в первичной профилактике ишемиче ских осложнений. Помимо широко распространенной шкалы SCORE для подсчета риска сердечнососудистых осложнений могут быть использованы доступные в сети Интернет электронные Таблица 1. Применение АСК у больных с различными проявлениями атеротромбоза (в соответствии с рекомендациями основных международных кардиологических обществ) Заболевание ИМ с подъемом сегмента ST Рекомендации ACC/AHA (2004): пациент с ИМ должен получить аспирин в дозе 162–325 мг в 1е сутки ИМ, в дальнейшем в случае отсутствия противопоказаний необходим постоянный прием аспирина в дозе 75–162 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Перед аортокоронарным шунтированием у пациентов с ИМ аспирин отменять не требуется (класс рекомендаций I, уровень доказанности С) [24] ESC (2008): аспирин должен быть назначен всем пациентам, не имеющим противопоказаний к его приему, как можно быстрее, в нагрузочной дозе 150–300 мг per os (не в кишечнорастворимой форме) или 250–500 мг внутривенно с последующим длительным приемом в дозе 75–100 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [25] 3*2011 3 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 4 Актуальные вопросы Таблица 1. Окончание Заболевание Рекомендации Нестабильная стенокардия и ИМ без подъема сегмента ST ACC/AHA (2011): аспирин в нагрузочной дозе 162–325 мг должен быть назначен всем пациентам как можно быстрее при отсутствии его непереносимости (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). В случае выбранной медикаментозной стратегии терапия аспирином в дозе 75–162 мг должна быть продолжена неопределенно долго (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). В случае планирующегося чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или аортокоронарного шунтирования терапия аспирином должна быть продолжена (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). В случае выполнения ЧКВ поддерживающая доза аспирина должна составлять 162–325 мг не менее 1 мес в случае имплантации голометаллического стента, не менее 3 мес в случае имплантации стента, покрытого сиролимусом, и не менее 6 мес в случае установки стента, покрытого паклитакселом (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). В дальнейшем рекомендован неопределенно долгий прием аспирина в дозе 75–162 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [26] ESC (2011): аспирин должен быть назначен всем пациентам, не имеющим противопоказаний к его приему, в нагрузочной дозе 150–300 мг с последующим длительным приемом в дозе 75–100 мг независимо от выбранной стратегии лечения острого коронарного синдрома (ОКС) (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [27] Стабильная стенокардия ACC/AHA (2007): пациенты должны неопределенно долго получать аспирин в суточной дозе 75–162 мг при отсутствии противопоказаний (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [28] ESC (2006): всем пациентам показан длительный прием аспирина в дозе 75–150 мг/сут при отсутствии противопоказаний [29] Чрескожное коронарное вмешательство ACC/AHA/SCAI (2007): пациенты, длительно получающие аспирин, перед ЧКВ должны получить 75–325 мг препарата (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). Пациенты, не получавшие ранее терапию АСК, должны принять нагрузочную дозу препарата 300–325 мг не менее чем за 2 ч до процедуры, предпочтительно – за 24 ч (класс рекомендаций I, уровень доказанности С). При отсутствии высокого риска геморрагических осложнений или аллергических реакций поддерживающая доза аспирина должна составлять 162–325 мг не менее 1 мес в случае имплантации голометаллического стента, не менее 3 мес в случае имплантации стента, покрытого сиролимусом, и не менее 6 мес в случае установки стента, покрытого паклитакселом (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). В дальнейшем рекомендован неопределенно долгий прием аспирина в дозе 75–162 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [30] ESC/EACTS (2010): всем пациентам перед ЧКВ показано назначение аспирина в дозе 150–300 мг per os или 250 (500 мг) в виде внутривенного болюса с последующим приемом поддерживающей дозы 75–100 мг (класс рекомендаций I, уровень доказанности В для планового ЧКВ и ЧКВ при ОКС без подъема сегмента ST, уровень доказанности С для ОКС с подъемом сегмента ST) [31] Цереброваску лярная болезнь ACC/AHA (2011): пациентам, перенесшим некардиоэмболический ишемический инсульт (ИИ) или транзиторную ишемическую атаку (ТИА), показана терапия аспирином 50–325 мг, либо клопидогрелом 75 мг/сут, либо комбинированная терапия аспирином 25 мг и дипиридамолом замедленного высвобождения 200 мг дважды в сутки (класс рекомендаций I, уровень доказанности А), причем комбинация аспирина с дипиридамолом является предпочтительным видом терапии (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). В случае некардиоэмболического ИИ/ТИА терапия антиагрегантами предпочтительнее использования антикоагулянтов (класс рекомендаций I, уровень доказанности А). У пациентов с атеросклеротическим поражением экстракраниальных отделов сонных и позвоночных артерий терапия аспирином 75–325 мг/сут показана для снижения риска ИМ и других ишемических сердечнососудистых осложнений. При этом возможность профилактики инсульта у асимптомных пациентов не доказана (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [32] ESC (2011): всем пациентам с атеросклерозом сонных артерий независимо от наличия или отсутствия симптомов должен быть назначен аспирин в низких дозах (класс рекомендаций I, уровень доказанности С, для симптомного атеросклероза сонных артерий уровень доказанности А). Также аспирин должен быть назначен всем пациентам с атеросклерозом позвоночных артерий. После выполнения эндоваскулярных вмешательств на сонных артериях всем пациентам показана двойная антитромбоцитарная терапия (АСК + тиенопиридины) (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) [33] AHA/ASA (2010): применение аспирина показано независимо от наличия противопоказаний у пациентов после каротидной эндартерэктомии (класс рекомендаций I, уровень доказанности С) [34] Атеросклероти ческое поражение артерий нижних конечностей (АПАНК) ACC/AHA (2011): аспирин в дозе 75–325 мг рекомендован всем пациентам с симптомным АПАНК (включая перемежающуюся хромоту, критическую ишемию нижних конечностей, выполненную ранее реваскуляризацию или ампутацию нижних конечностей) (класс рекомендаций I, уровень доказанности В). Целесообразным может быть также назначение АСК бессимптомным пациентам с лодыжечноплечевым индексом систолического артериального давления ≤0,9 (класс рекомендаций IIa) [35] ESC (2011): пациентам с симптомным АПАНК рекомендован прием антиагрегантов (класс рекомендаций I, уровень доказанности С). Оптимальной дозой аспирина является 75–150 мг/сут [33] Обозначения: АСС – Американская коллегия кардиологов, АНА – Американская ассоциация кардиологов, ASA – Американская ассоциа ция инсульта, EACTS – Европейская ассоциация сердечнососудистой хирургии, ESC – Европейское общество кардиологов, SCAI – Об щество коронарной ангиографии и эндоваскулярных вмешательств. 4 3*2011 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 5 Профилактика тромбоэмболических осложнений Таблица 2. Применение АСК с целью первичной профилактики сердечнососудистых осложнений Источник Рекомендации АСС/АНА/ADA 2010 г. по терапии аспирином у пациентов с сахарным диабетом Рекомендации Аспирин в дозе 75–162 мг показан пациентам с сахарным диабетом, высоким сердечнососудистым риском (риск сердечнососудистых осложнений за 10 лет >10%) и отсутствием высокого риска геморрагических осложнений (анамнез ЯБ, ЖКК, сопутствующий прием антикоагулянтов или НПВС). К категории пациентов с высоким сердечнососудистым риском относятся мужчины старше 50 лет и женщины старше 60 лет с одним и более дополнительным фактором риска: курение, артериальная гипертония, дислипидемия, альбуминурия и семейный анамнез преждевременной манифестации ССЗ (АНА/АСС – класс рекомендаций IIa, уровень доказанности В, ADA – уровень доказанности С) [36] Рекомендации АНА Терапия аспирином в дозе 81 мг ежедневно или 100 мг через день может быть полезна женщинам 2011 г. по профилактике старше 65 лет при условии хорошего контроля артериального давления, а также преобладания ССЗ у женщин ожидаемой пользы в плане предотвращения ИИ и ИМ над риском геморрагических осложнений (класс рекомендаций IIa, уровень доказанности В) [37] Рекомендации АНА/ASA Применение аспирина с целью профилактики осложнений ССЗ (включая инсульт) рекомендовано 2011 г. по первичной пациентам, у которых ожидаемая польза от этого вмешательства значительно превышает риск профилактике инсульта побочных эффектов (риск сердечнососудистых событий за 10 лет составляет 6–10%) (класс рекомендаций I, уровень доказанности А) [38] Рекомендации Прием аспирина у пациентов без клинических проявлений атеросклероза показан только в случае Европейского общества значительно повышенного риска смерти от ССЗ за 10 лет и хорошо контролируемого артериального кардиологов давления [39] по профилактике ССЗ 2007 г. Обозначения: ADA – Американская диабетологическая ассоциация. калькуляторы: HeartScore (http://www.heartscore.org/ Pages/welcome.aspx), UKPDS Risk Engine (http://www.dtu. ox.ac.uk/riskengine/index.php), ARIC CHD Risk Calculator (http://www.aricnews.net/riskcalc/html/RC1.html), American Diabetes Association Risk Assessment Tool (Diabetes Personal Health Decisions) (http://www.diabetes.org/diabetesbasics/ prevention/newriskassessmenttoolphd.html). Следующим подходом к повышению безопасности те рапии АСК может быть снижение дозы АСК в пределах терапевтического диапазона. Такая тактика основана на дозозависимости ульцеро генного эффекта АСК. Так, в исследовании типа случай–контроль (n = 3236) риск госпитализации по поводу язвенного кровотечения снижался по мере уменьшения используемой дозы АСК (75 мг: OР 2,3; 95% ДИ 1,2–4,4; 150 мг: ОР 3,2; 95% ДИ 1,7–6,5; 300 мг: ОР 3,9; 95% ДИ 2,5–6,3) [40]. По данным исследования CURE, частота больших кровотечений у па циентов с ОКС также зависела от принимаемой дозы АСК и составляла 1,9% для дозы менее 100 мг, 2,8% для дозы 101–199 мг и 3,7% для дозы 200–325 мг (р = 0,0001) [41]. Вместе с тем имеются работы, в которых снижение дозы АСК в пределах терапевтического диапазона 75–325 мг не приводило к снижению частоты кровотечений. Так, в мета анализе K.R. McQuaid, L. Laine не выявлено различий в ча стоте кровотечений на фоне приема АСК в дозах 75–162,5 и 162,5–325 мг: ОР составил 2,22 (95% ДИ 1,61–3,06) vs 2,35 (95% ДИ 0,98–5,66) соответственно [17]. Тем не менее эксперты Фонда Американской кол легии кардиологов (American College of Cardiology Foundation – ACCF), Американской коллегии гастроэнте рологов (American College of Gastroenterology – ACG) и Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association – АНА) в рамках рекомендаций по снижению риска желудочнокишечных осложнений у пациентов, принимающих антиагреганты и НПВС, рекомендуют для постоянного приема использовать дозы АСК, не превы шающие 81 мг [42]. Эффективность АСК в лечении и профилактике атеро тромботических эпизодов показана для широкого диапа зона доз – от 75 до 1500 мг [43]. В экспериментальных ис следованиях установлено, что для полного блокирования ЦОГ1 в тромбоцитах достаточно использования дозы АСК, не превышающей 100 мг. Рекомендованным FDA для лечения атеротромбоза является диапазон доз АСК от 75 до 325 мг. Назначение низких доз АСК (75–150 мг/сут) для длительной терапии так же эффективно, как назначение средних (160–325 мг/сут) или высоких (500–1500 мг/сут) доз [44]. В качестве иллюстрации этого положения могут быть использованы результаты исследования CURE, показав шие, что у пациентов с нестабильной стенокардией добав ление к терапии клопидогрела улучшает прогноз незави симо от используемой дозы АСК (в рамках диапазона 75–325 мг). Так, частота комбинированной конечной точки сердечнососудистая смерть/ИМ/инсульт у принимавших АСК + клопидогрел в сравнении с этим показателем у па циентов на монотерапии АСК составила, соответственно, в подгруппе АСК ≤100 мг 10,5 vs 8,6% (ОР 0,81; 95% ДИ 0,68–0,97); в подгруппе АСК 101–199 мг – 9,8 vs 9,5% (ОР 0,97; 95% ДИ 0,77–1,22); в подгруппе АСК ≥200 мг – 13,6 vs 9,8% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,59–0,85) [41]. В исследовании CHARISMA, включавшем пациентов со стабильными проявлениями атеросклероза в коронарном, церебральном или периферическом бассейне (n = 12 319) либо имеющих высокий риск сердечнососудистых ослож нений (n = 3284), оценивалась эффективность комбиниро ванного приема клопидогрела 75 мг и АСК 75–162 мг в сравнении с монотерапией АСК. Было показано, что в группе двойной антитромбоцитарной терапии частота комбинированной конечной точки сердечнососудистая смерть/ИМ/инсульт была выше при использовании доз 3*2011 5 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 6 Актуальные вопросы АСК более 100 мг (14,5 vs 7,4% соответственно, р = 0,016) на фоне достоверного увеличения частоты больших крово течений (2,6 vs 1,7%, р = 0,04). В группе монотерапии АСК увеличения числа неблагоприятных событий в пределах принятого диапазона доз отмечено не было [45]. Целью исследования CURRENT OASIS 7 (n = 25 087) было определение оптимальных доз АСК и клопидогрела при раннем инвазивном лечении больных ОКС. Пациенты были рандомизированы для приема стандартной (насы щающая 300 мг, поддерживающая 75 мг) либо высокой (насыщающая 600 мг, поддерживающая 150 мг в первые 7 дней, затем 75 мг) дозы клопидогрела. Кроме того, в каждой из групп больные получали обычные (75–100 мг) либо более высокие (300–325 мг) дозы АСК. Длительность наблюдения составила 30 дней. У больных, подвергав шихся ЧКВ (n = 17 232), применение удвоенной дозы кло пидогрела сопровождалось достоверным уменьшением частоты комбинированной конечной точки сердечнососу дистая смерть/ИМ/инсульт (ОР 0,85; 95% ДИ 0,74–0,99; р = 0,036). У пациентов, не подвергшихся ЧКВ, доза кло пидогрела не влияла на исходы. Увеличение дозировки АСК также не было более эффективным (независимо от факта эндоваскулярного вмешательства): суммарная час тота сердечнососудистой смерти, ИМ и инсульта у боль ных, получавших стандартные и высокие дозы АСК, соста вила 4,4 и 4,2% соответственно [46]. В настоящее время в большинстве международных рекомендаций (см. табл. 1, 2), а также в рекомендациях ВНОК подчеркивается предпочтительность низких доз АСК (75–160 мг), рекомендуемых для длительного при ема. Однако вопрос об оптимальных дозах АСК трудно считать окончательно решенным. Увеличение дозы препа рата является одним из самых эффективных способов преодоления лабораторной резистентности к АСК. Есть особые подгруппы пациентов, у которых чувствительность к АСК может быть снижена. В первую очередь речь идет о пациентах с сахарным диабетом. Было показано, что у этой категории больных происходит снижение системной концентрации АСК в крови изза повышенного потребле ния, вызванного активацией в условиях гипергликемии процессов неспецифического ацетилирования аминокис лот и гидропероксидов клеточных мембран. Кроме того, было выявлено нарушение мегакариопоэза, ускоренный обмен тромбоцитов, приводящий к увеличению содержа ния в кровотоке юных форм тромбоцитов, характеризую щихся незаблокированной ЦОГ1 и высокой экспрессией ЦОГ2 мРНК. Возможным решением этой проблемы явля ется более частый прием АСК и применение более высо ких доз препарата. Пока выполнены лишь пилотные ис следования, посвященные этому вопросу. Так, в исследо вании ASPECT изучалась реактивность тромбоцитов при приеме различных доз АСК (81, 162 и 325 мг) у 120 боль ных стабильной ИБС (в том числе у 20 человек с сопутст вующим сахарным диабетом). Частота лабораторной ре зистентности к АСК была наиболее высокой у больных са харным диабетом, получавших АСК в минимальной дозе 81 мг. Увеличение дозы АСК до 325 мг позволило добить ся значительного снижения резистентности у больных са харным диабетом [47]. 6 3*2011 Медикаментозная профилактика АСКгастроэнтеропатий Одним из подходов к профилактике и коррекции АСКгастроэнтеропатий является эрадикация H. pylori. Проведение рутинной антибактериальной терапии перед назначением АСК нецелесообразно. Активное выявление инфицирования H. pylori и его последующая эрадикация показаны пациентам с ЯБ в анамнезе [42]. Эффективность таких мероприятий была, в частности, продемонстрирована в проспективном когортном иссле довании, в котором изучалась частота язвенных кровоте чений на фоне приема малых доз АСК (менее 160 мг/сут). Больные были разбиты на три группы: пациенты без анам неза ЯБ, которым АСК была назначена впервые (n = 548); ранее принимавшие АСК пациенты с язвенным кровотече нием в анамнезе и подтвержденным инфицированием H. pylori (n = 250); хеликобактернегативные пациенты, ра нее принимавшие АСК, с язвенным кровотечением в анам незе (n = 118). Пациенты не получали гастропротекторной терапии. Через 48 мес наблюдения частота язвенного кро вотечения в этих трех группах составила 0,5; 1,1 и 4,6% со ответственно, что подтверждает эффективность эради кации H. pylori в отношении профилактики осложнений АСКгастроэнтеропатии [48]. Необходимо подчеркнуть, что изолированная эрадика ция H. pylori не заменяет длительную гастропротекторную терапию. Подтверждают это положение результаты иссле дования F.K. Chan et al., в котором 250 пациентов, получав ших АСК и перенесших язвенное кровотечение, были ран домизированы в две группы: 1) прием 20 мг омепразола в течение 6 мес; 2) эрадикация H. pylori в течение 7 дней, за тем плацебо в течение 6 мес. Перед рандомизацией все пациенты в течение 8 нед или более получали 20 мг оме празола для терапии обострения ЯБ. Повторное кровоте чение произошло у 1,9% пациентов, получавших антибак териальную терапию, и у 0,9% больных на фоне приема омепразола (абсолютная разница 1%, 95% ДИ для разни цы 1,9–3,9%) [49]. Н2ингибиторы в стандартной дозе снижают синтез соляной кислоты на 38–67% в течение первых 24 ч приема и оказывают профилактическое действие в отношении по вреждения слизистой верхних отделов ЖКТ у пациентов, принимающих АСК. В рандомизированном исследовании у 404 пациентов с ЯБ или эзофагитом на фоне приема АСК через 12 нед образование язв встречалось значительно реже в подгруппе фамотидина (3,8%) в сравнении с плаце бо (23,5%; p = 0,0002) [50]. Эффективность ингибитора протонного насоса (ИПН) эзомепразола 20 мг/сут в предотвращении гастро дуоденальных язв на фоне длительного приема низких доз АСК (75–325 мг) была показана в многоцентровом рандо мизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании N.D. Yeomans et al. В исследование включа лись пациенты старше 60 лет без признаков ЯБ по данным эндоскопического исследования. Повторная эзофагогас тродуоденоскопия проводилась через 8 и 26 нед, фикси ровались случаи возникновения язв желудка и двенад цатиперстной кишки (ДПК), а также повреждения пищево да. В группе плацебо (n = 498) через 26 нед язвы были 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 7 Профилактика тромбоэмболических осложнений выявлены у 27 пациентов (5,4%), в группе эзомепразола (n = 493) – у 8 пациентов (1,6%) (р = 0,0007). Частота эро зивного эзофагита составила 18,3 и 4,4% соответственно (p < 0,0001). Кроме того, к 26й неделе терапии пациенты, получавшие эзомепразол, значительно реже испытывали такие симптомы, как изжога, отрыжка и боль в эпигастрии (p < 0,05) [51]. В многоцентровом рандомизированном исследовании OBERON (n = 2426) изучалась эффективность эзомепразо ла 20 или 40 мг в предотвращении язв желудка и ДПК на фоне приема низких доз АСК у пациентов с факторами риска язвообразования. В исследование включались хели кобактернегативные пациенты, получавшие АСК в дозе 75–325 мг не менее 5 раз в неделю и удовлетворявшие од ному из следующих условий: 1) возраст ≥18 лет и неослож ненная ЯБ в анамнезе; 2) возраст ≥60 лет и один или более факторов риска (стабильная ИБС, пять или более эрозий желудка или ДПК, начало терапии АСК менее 1 мес назад); 3) возраст старше 65 лет. Пациенты очень высокого сер дечнососудистого или желудочнокишечного риска ис ключались по этическим соображениям. Через 26 нед те рапии проводилось контрольное эндоскопическое иссле дование. Выявлено, что эзомепразол в дозе 20 или 40 мг одинаково эффективно предотвращал формирование язв желудка и ДПК в сравнении с плацебо. Частота выявления язв в подгруппе эзомепразола 40 мг составила 1,5% (95% ДИ 0,6–2,4), в подгруппе эзомепразола 20 мг – 1,1% (95% ДИ 0,3–1,9), в подгруппе плацебо – 7,4% (95% ДИ 5,5–9,3, р < 0,0001) для обеих подгрупп эзомепразола против пла цебо. В целом язвы желудка встречались чаще, чем язвы ДПК. При раздельном анализе локализации язв было пока зано, что снижение частоты формирования язв желудка и ДПК на фоне приема эзомепразола 40 мг в сравнении с плацебо составило 74 и 90% соответственно, на фоне при ема эзомепразола 20 мг в сравнении с плацебо – 83 и 90% соответственно (р < 0,0001 для обеих подгрупп) [52]. В настоящее время доступно очень ограниченное ко личество работ, в которых непосредственно сравнивает ся эффективность Н2блокаторов и ИПН у пациентов на терапии низкими дозами АСК. В небольшом рандомизиро ванном исследовании (n = 160) сравнивалась эффектив ность фамотидина в большой дозе (40 мг/сут) с пантопра золом 20 мг/сут в отношении профилактики формирова ния язв на фоне приема низких доз АСК (80 мг/сут). Через 48 нед наблюдения на фоне приема пантопразола не было зарегистрировано ни одного эпизода язвообразования, язвенного кровотечения или симптомов диспепсии, вы званных язвами или эрозиями. На фоне приема фамотиди на частота формирования язв составила 20% (95% ДИ для разницы рисков с пантопразолом 0,1184–1,0, р < 0,0001), кровотечения из верхних отделов ЖКТ были зафиксирова ны у 7,7% пациентов (95% ДИ для разницы рисков 0,0226–1,0, p = 0,0289); симптомы диспепсии отмечены у 12,3% пациентов (95% ДИ для разницы рисков 0,056–1,0, р = 0,0031) [53]. Данные обсервационных исследований указывают на то, что ИПН могут быть более эффективными в отношении профилактики ЖКК. В когортном исследовании, включав шем 987 пациентов, принимавших АСК и клопидогрел, ис пользование ИПН вело к более выраженному снижению ча стоты кровотечений из верхних отделов ЖКТ (ОР 0,04; 95% ДИ 0,002–0,21), чем при приеме Н2блокаторов (ОР 0,43; 95% ДИ 0,18–0,91) [54]. K.J. Lin et al. в 2011 г. опубликовали результаты крупно го популяционного исследования типа случай–контроль, в котором сравнивались различные стратегии профилактики кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема низ ких доз АСК, клопидогрела или двойной антитромбоцитар ной терапии. Авторы использовали базу данных The Health Improvement Network UK, содержащую данные более чем о 3 млн. пациентов. Было проанализировано 2049 случаев кровотечений из верхних отделов ЖКТ и 20000 контроль ных наблюдений. На фоне монотерапии низкими дозами АСК ОР кровотечений у принимавших ИПН не менее 1 мес в сравнении с не принимавшими ИПН составил 0,58 (95% ДИ 0,42–0,79), у принимавших Н2блокаторы – 1,02 (95% ДИ 0,67–1,56) [55]. Таким образом, препаратами выбора в лечении и профилактике АСКгастроэнтеропатий и их осложне ний являются ИПН. На рисунке представлен алгоритм назначения меди каментозной терапии, направленной на профилактику АСКгастроэнтеропатий [42]. Длительная терапия ИПН имеет свои особенности, ко торые заставляют усомниться в полной безопасности дли тельного применения препаратов этого класса. Частой клинической ситуацией является необходи мость применения двойной антитромбоцитарной тера пии, при этом чаще всего речь идет о совместном приеме АСК и клопидогрела. В соответствии с рекомендациями ACCF/ACG/AHA такая терапия требует обязательного про филактического назначения ИПН (см. рисунок). Фармако кинетические и фармакодинамические исследования по казали, что сопутствующий прием ИПН приводит к уменьшению влияния клопидогрела на реактивность тромбоцитов (больше всего данных такого рода получено для омепразола) [19]. В ряде наблюдательных и одном рандомизированном исследовании не была исключена возможность клинически значимого снижения антитром ботической эффективности клопидогрела на фоне приема ИПН, особенно при генетически обусловленном замедле нии превращения клопидогрела, являющегося пролекар ством, в активный метаболит [56, 57]. Учитывая, что актив ные метаболиты клопидогрела и ИПН присутствуют в плаз ме не более 2 ч, считается, что максимальный перерыв в их приеме (12 ч) может значительно уменьшить взаимодейст вие этих препаратов [56]. Прием ИПН вызывает подавление секреции соляной кислоты на 90–100% и компенсаторное повышение уровня гастрина. Существует мнение, что подобный эффект мо жет приводить к перестройке слизистой с развитием атрофического гастрита, который может быть чреват как нарушением пищеварительной функции, так и увеличени ем риска злокачественных новообразований желудка. Есть работы, в которых подтверждается снижение моторно эвакуаторной функции желудка на фоне длительного при ема ИПН, что, повидимому, и лежит в основе частого раз вития гастроэзофагеальной рефлюксной болезни после 3*2011 7 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 8 Актуальные вопросы Оценка факторов риска желудочнокишечного кровотечения Эрадикация H. pylori Анамнез осложнений язвенной болезни Анамнез язвенной болезни (без кровотечения) Желудочнокишечное кровотечение Двойная антитромбоцитарная терапия Сопутствующая терапия антикоагулянтами Да ИПН Нет Более одного фактора риска из следующих: • возраст >60 лет • прием противовоспалительных препаратов • симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или диспепсии Да ИПН Нет Нет необходимости в профилактике Алгоритм назначения медикаментозной терапии, направленной на профилактику АСКгастроэнтеропатий. проведения противоязвенной терапии [58]. У пожилых па циентов атрофические изменения слизистой могут приво дить к развитию дефицита витамина В12 [59]. В ряде работ показано, что длительный прием ИПН ас социируется с увеличением частоты новообразований же лудка (чаще речь идет о фундальных полипах, реже – о кар циноидах). В других исследованиях опровергается как по вышение риска развития атрофического гастрита, так и усиление канцерогенеза на фоне длительного приема ИПН. В последние годы был опубликован ряд исследова ний, в которых указывается на возможность развития ат рофического гастрита и кишечной метаплазии слизистой желудка на фоне сопутствующего инфицирования H. pylori. Вероятность снижения риска атрофического гастрита и метаплазии на фоне эрадикации H. pylori при этом спорна. Рандомизированных исследований, направленных на изу чение риска канцерогенеза у хеликобактерположительных пациентов в зависимости от приема ИПН, не проводилось. Тем не менее, учитывая довольно большую распростра ненность инфицирования H. pylori среди пациентов, имею щих показания к длительному приему ИПН, этот вопрос не может быть оставлен без внимания. Существует также мнение, что, не увеличивая риск раз вития рака желудка, ИПН могут маскировать его симпто мы, затрудняя диагностику. Однако достоверных данных о снижении выживаемости пациентов с раком желудка на фоне приема ИПН нет [60, 61]. Так или иначе, в настоящее время отсутствуют четкие данные об оптимальной длительности профилактического приема ИПН. Повидимому, такая терапия может продол жаться неопределенно долго, при этом следует использо вать минимальную дозу антисекреторных препаратов. Помимо уже обсужденных подходов к снижению риска АСКиндуцированных гастроэнтеропатий и их осложнений 8 3*2011 (обоснованное назначение АСК, использование мини мальной эффективной дозы АСК 75–100 мг, применение ИПН и эрадикация H. рylori при наличии соответствующих показаний) могут быть даны также некоторые рекоменда ции общего характера [62]: 1) следует минимизировать совместное использова ние АСК с НПВС, ГКС; 2) в случае необходимости кратковременного приема НПВС в качестве обезболивающих и жаропонижающих средств предпочтение следует отдавать препаратам с наи меньшим ульцерогенным действием – ибупрофену и пара цетамолу; 3) при необходимости комбинированной терапии с пероральными антикоагулянтами поддерживать междуна родное нормализованное отношение в диапазоне 2–2,5. В настоящее время среди практикующих кардиологов распространено мнение о целесообразности замены АСК на тиенопиридины у пациентов с АСКгастропатией или высоким риском ее развития. Основанием для такого мне ния послужили результаты исследования CAPRIE, опубли кованные в 1996 г. В этом исследовании пациенты, недав но перенесшие ИИ, ИМ или страдающие АПАНК, были ран домизированы в группы приема клопидогрела 75 мг/сут или АСК в относительно высокой дозе – 325 мг/сут. Сум марная частота кровотечений практически не различалась между группами (9,27% для клопидогрела vs 9,28% для АСК, p = 0,98). Частота всех ЖКК была значительно ниже у пациентов, принимавших клопидогрел (1,99%), чем в груп пе АСК (2,66%) (p < 0,002), при этом частота тяжелых ЖКК составила 0,49 vs 0,71% соответственно (p < 0,05). Часто та прочих побочных эффектов со стороны ЖКТ (таких как боль в животе, диспепсия, запоры, образование язв же лудка и ДПК) также была несколько ниже на фоне приема клопидогрела (27,1 vs 29,8%, p < 0,001) [63]. Однако в ря 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 9 Профилактика тромбоэмболических осложнений де последующих работ было показано, что использование более низких доз АСК сопровождается частотой ЖКК, со поставимой с таковой при приеме клопидогрела. Напри мер, в работе A. Lanas et al. ОР кровотечений из верхних отделов ЖКТ на фоне приема АСК 300 мг составил 3,8 (95% ДИ 2,8–5,1), АСК 100 мг – 1,8 (95% ДИ 1,4–2,2), клопидо грела – 2,8 (95% ДИ 1,9–4,2) [64]. F. Chan et al. показали, что в случае развития язвенного кровотечения на фоне приема АСК переход на прием клопидогрела является значительно менее рациональной тактикой в сравнении с продолжением терапии АСК в комбинации с эзомепразо лом: ОР развития повторного кровотечения в последующие 12 мес на фоне приема клопидогрела 75 мг/сут составил 8,6 (95% ДИ 4,1–13,1), у принимавших АСК 80 мг/сут + эзо мепразол 40 мг/сут – 0,7 (95% ДИ 0–2,0) (р = 0,001) [65]. Если серьезное язвенное кровотечение всё же произошло, вопрос о возобновлении терапии АСК должен решаться в индивидуальном порядке на осно ве сопоставления риска ишемических осложнений и повторных кровотечений. К сожалению, четко сформу лированных рекомендаций на этот счет не разработано. В большинстве крупных клиник приняты протоколы, со гласно которым после язвенного кровотечения терапия АСК должна быть прервана на всё время лечения обостре ния ЯБ (порядка 8 нед). К настоящему моменту известно одно небольшое рандомизированное исследование эф фективности и безопасности немедленного возобновле ния АСК после острого язвенного кровотечения [4]. В ис следование было включено 113 пациентов, получавших АСК по поводу ИБС или ЦВБ и перенесших эндоскопичес ки подтвержденное кровотечение из гастродуоденальных язв. После выполнения эндоскопического гемостаза паци енты были рандомизированы в группы приема АСК 80 мг/сут или плацебо. Все пациенты получали ИПН в виде инфузии в течение 72 ч, далее в пероральной форме в те чение 8 нед. Через 30 дней наблюдения повторное ЖКК было зарегистрировано у 18,9% больных, получавших АСК, и у 10,9% пациентов группы плацебо (р = 0,25). В группе те рапии АСК за этот же период умер всего 1 пациент (1,7%) по причине неблагоприятного сердечнососудистого со бытия, в группе плацебо умерло 8 пациентов (14,5%), из них 5 – по причине тромботических осложнений, 2 – по при чине повторного ЖКК, 1 – по причине пневмонии (р = 0,01 в сравнении с группой АСК). Результаты этого исследования подтверждают, что отмена АСК у пациентов высокого рис ка даже по причине язвенного кровотечения приводит к значительному увеличению смертности. В отличие от повреждения верхних отделов ЖКТ на фоне приема АСК аспирининдуцированная патология дистальных отделов кишечника изучена недостаточно. Большая часть информации получена при анализе наблю дательных исследований и результатов тех протоколов, где основными конечными точками являлись повреждения верхних отделов ЖКТ и/или сердечнососудистые ослож нения. В основном доступны данные исследований, в рам ках которых АСК не выделялась отдельно из группы НПВС. Прием этих препаратов приводит к воспалению слизи стой и повышению ее проницаемости, потере белка, маль абсорбции, диарее, язвообразованию, очевидной или скрытой кровопотере, стриктурам и перфорациям. Кроме того, прием НПВС может усугублять течение воспалитель ных заболеваний кишечника, дивертикулеза и ангиодис плазий [18, 66]. По данным литературы, повреждение слизистой тон кой кишки имеется у 71% пациентов, получающих НПВС; 88% пациентов, перенесших кровотечение из нижних от делов ЖКТ, принимают эти препараты. Относительный риск кровотечений на фоне приема НПВС, по разным ис точникам, составляет 1,9–18,4, перфораций – 2,5–8,1. Эти осложнения характеризуются высокой смертностью. Так, по данным наблюдательного исследования, выполненного в Испании, смертность у пациентов с кровотечением из нижних отделов ЖКТ была сопоставима с таковой при кро вотечениях из верхних отделов ЖКТ (5,3 и 5,7% соответст венно). Смертность при перфорациях была примерно рав ной и составляла в среднем 31%. Авторы подчеркивают при этом, что смертность пациентов, госпитализирован ных в связи с патологией верхних отделов ЖКТ, постепенно уменьшается, а при осложнениях НПВСиндуцированной патологии нижних отделов пищеварительного тракта оста ется на прежнем уровне [67–69]. Для диагностики патологии дистальных отделов тонкой кишки в настоящее время используются две методики – капсульная энтероскопия и двойная баллонная энтероско пия, причем первая методика связана с большим процен том ошибочных результатов, а вторая часто вызывает ос ложнения в виде кишечных кровотечений [70, 71]. К сожалению, антисекреторная терапия ИПН, а также применение мизопростола не оказывают терапевтическо го воздействия на дистальные отделы тонкой кишки [18]. Заключение Побочные эффекты со стороны ЖКТ являются основ ным фактором, ограничивающим использование АСК. Эф фективным способом предотвращения желудочнокишеч ных осложнений является использование минимально эффективных доз АСК у пациентов, которым прием этого антиагреганта безусловно показан. Пациентам с высоким риском ЖКК показано профилактическое назначение про тивоязвенной терапии, препаратами выбора в данной кли нической ситуации являются ИПН. Список литературы 1. Antithrombotic Trialists’ Collaboration // Br. Med. J. 2002. V. 324. P. 71. 2. Maulaz A.B. et al. // Arch. Neurol. 2005. V. 62. № 8. P. 1217. 3. Ferrari E. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. V. 45. P. 456. 4. Sung J.J. et al. // Ann. Intern. Med. 2010. V. 152. P. 1. 5. Robert A. // Gastroenterology. 1979. V. 77. P. 761. 6. Feldman M. et al. // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2000. V. 279. № 5. P. G1113. 7. Kelly J.P. et al. // Lancet. 1996. V. 348. P. 1413. 8. Rodriguez L.A.G. et al. // Clin. Pharmacol. 2001. V. 52. P. 563. 9. Wolfe M.M. et al. // N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. № 24. P. 1888. 10. Lanas A. et al. // Am. J. Gastroenterol. 2005. V. 100. № 8. P. 1685. 11. Nakayama M. et al. // J. Gastroenterol. 2009. V. 44. № 9. P. 912. 12. Cryer B. // Am. J. Manag. Care. 2002. V. 8. P. S701. 13. Weil J. et al. // Br. Med. J. 1995. V. 310. P. 827. 14. Каратеев А.Е. // Фарматека. 2006. № 6(121). С. 92. 15. Olivero J.J., Graham D.Y. // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1992. V. 193. P. 53. 3*2011 9 02Komarov.qxd 12.01.2012 13:21 Page 10 Актуальные вопросы 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Sorensen H.T. et al. // Am. J. Gastroenterol. 2000. V. 95. P. 2218. McQuaid K.R., Laine L. // Am. J. Med. 2006. V. 119. № 8. P. 624. Lanas A. // Rheumatology (Oxford). 2010. V. 49. Suppl. 2. P. ii3. ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: a Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use: a Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents // Circulation. 2010. V. 122. P. 2619. Serrano P. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. V. 16. № 11. P. 1945. Patrono C. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 353. № 22. P. 2373. Huang J.Q. et al. // Lancet. 2002. V. 359. № 9300. P. 14. Garcia Rodriguez L.A. et al. // Circulation. 2011. V. 123. № 10. P. 1108. Antman E.M. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. V. 44. P. e1. Van de Werf F. et al. // Eur. Heart J. 2008. V. 29. P. 2909. 2011 ACCF/AHA Focused Update Incorporated Into the ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/NonSTElevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2011. V. 123. P. e426. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent STsegment elevation. The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent STsegment eleva tion of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Sep. 21. [Epub ahead of print]. 2007 Focused Update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the Management of Patients With Chronic Stable Angina // Circulation. 2007. V. 116. P. 2762. Fox K. et al.; Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) // Eur. Heart J. 2006. V. 27. № 11. P. 1341. 2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Circulation. 2008. V. 117. P. 261. Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for CardioThoracic Surgery (EACTS); European Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI); Wijns W. et al. // Eur. Heart J. 2010. V. 31. № 20. P. 2501. 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/ SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS Guideline on the Management of Patients With Extracranial Carotid and Vertebral Artery Disease // Circulation. 2011. V. 124. P. e54. ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral artery diseases Document covering atherosclerotic disease of extracra nial carotid and vertebral, mesenteric, renal, upper and lower extremity arteries. The Task Force on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Artery Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Aug. 26. [Epub ahead of print]. Guidelines for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke or Transient Ischemic Attack. A Guideline for Healthcare 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association // Stroke. 2011. V. 42. P. 227. Rooke T.W. et al. // Circulation. 2011. V. 124. № 18. P. 2020. Aspirin for Primary Prevention of Cardiovascular Events in People With Diabetes. A Position Statement of the American Diabetes Association, a Scientific Statement of the American Heart Association, and an Expert Consensus Document of the American College of Cardiology Foundation // Circulation. 2010. V. 121. P. 2694. EffectivenessBased Guidelines for the Prevention of Cardiovascular Disease in Women – 2011 Update a Guideline From the American Heart Association // Circulation. 2011. V. 123. P. 1243. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke. A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Associa tion/American Stroke Association // Stroke. 2011. V. 42. P. 517. European Guidelines on CVD Prevention in clinical practice // Eur. Heart J. 2007. V. 28. P. 2375. Weil J. et al. // Br. Med. J. 1995. V. 310. P. 827. Mehta S. et al. // Lancet. 2001. V. 358. P. 527. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. V. 52. № 18. P. 1502. Patrono C. et al. // Chest. 2008. V. 133. P. 199S. Patrono C. et al. // Circulation. 1985. V. 72. № 6. P. 1177. Bhatt D.L. et al.; CHARISMA Investigators // N. Engl. J. Med. 2006. V. 354. № 16. P. 1706. http://assets.escardio.org/webcasts DiChiara J. et al. // Diabetes. 2007. V. 56. № 12. P. 3014. Chan F.K. // Gastroenterology. 2005. V. 128. P. A133. Chan F.K. et al. // N. Engl. J. Med. 2001. V. 344. № 13. P. 967. Taha A.S. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 119. Yeomans N.D. et al. // Gastroenterology. 2003. V. 124. Suppl. 1. P. A107. Scheiman J.M. et al. // Heart. 2011. V. 97. P. 797. Ng F.H. et al. // Gastroenterology. 2010. V. 138. № 1. P. 82. Ng F.H. et al. // Digestion. 2008. V. 77. P. 173. Lin K.J. et al. // Gastroenterology. 2011. V. 141. № 1. P. 71. Laine L., Hennekens C. // Am. J. Gastroenterol. 2010. V. 105. P. 34. Bhatt D.L. et al. // N. Engl. J. Med. 2010. V. 363. № 20. P. 1909. Lamberts R. et al. // Digestion. 2001. V. 64. № 4. P. 205. Райхлин Н.Т. и др. // Тер. архив. 2008. № 2. С. 86. Masayuki S. et al. // Clin. Biochem. Nutr. 2008. V. 42. № 2. P. 71. Thomson B.R. et al. // World J. Gastroenterol. 2010. V. 16. № 19. P. 2323. Антитромботическая терапия у больных со стабильными про явлениями атеротромбоза. (Рекомендации ВНОК и НОАТ) // Кардиоваск. тер. и профилакт. 2009. № 8(6). Прилож. 6. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee // Lancet. 1996. V. 348. P. 1329. Lanas A. et al. // Gut. 2006. V. 55. P. 1731. Chan F. et al. // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. P. 238. Laine L. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 24. P. 751. Lanas A. et al. // Gastroenterology. 1992. V. 103. P. 862. Lanas A. et al. // Gastroenterology. 1997. V. 112. P. 683. Lanas A. et al. // Curr. Pharm. Des. 2003. V. 9. P. 2253. Goldstein J.L. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005. V. 3. P. 133. Gerson L.B. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009. V. 7. P. 828. Продолжается подписка на научнопрактический журнал “Атмосфера. Новости кардиологии” Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства “Роспечать” – 340 руб., на один номер – 170 руб. 10 Подписной индекс 37211
