Анализ стоимости хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации. Клинико-экономический анализ применения комбинированной терапии (будесонид/формотерол с тиотропием бромида) и монотерапии (тиотропием бромида) у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ. Клинико-экономический анализ применения двух вариантов комбинированной терапии (будесонид/формотерол и флутиказон/салметерол) у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ. Москва, 2014. Список сокращений БА – бронхиальная астма ВОЗ – Всемирная организация здравоохранения ГКС - глюкокортикостероиды ДИ – доверительный интервал ДРГ – диагностически - родственные группы ЕВ – емкость вдоха ЖНВЛП - жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды КБ – кокрановская библиотека ЛП – лекарственный препарат МНН – международное непатентованное название М-рецепторы – мускариновые рецепторы НДС – налог на добавленную стоимость ОМС – обязательное медицинское страхование ОФВ1 - объём форсированного форсированного выдоха ОР – отношение рисков выдоха за первую секунду маневра ПСВ – пиковая скорость выдоха РФ – Российская Федерация СМП – скорая медицинская помощь СО – систематическая ошибка США – Соединенные Штаты Америки ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких ФФОМС – Федеральный фонд обязательного медицинского страхования ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких 2 DALY - Disability-Adjusted Life Year, год жизни, измененный или потерянный в связи с нетрудоспособностью СЕА - cost effectiveness analysis, анализ затраты-эффективность COI – cost of illness, стоимость заболевания ICER - incremental cost-effectiveness ratio SGRQ-C - St. George’s Respiratory Questionnaire for COPD. 3 Резюме Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем здравоохранения. Она стоит на четвертом месте по уровню болезненности и смертности в США. Исходя из данных, опубликованных Всемирным банком и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), предполагается, что ХОБЛ выйдет на пятое место в 2020 г. по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе [1]. Рост распространенности ХОБЛ в последнее десятилетие, особенно отчетливо проявляющийся в развитых и развивающихся странах, по мнению ученых, обусловлен, прежде всего, увеличением табакокурения по всему миру и изменениями возрастной структуры населения («постарением населения»). По данным проведенных международных исследований среди людей старше 40 лет распространенность ХОБЛ составляет 9–10 %. Среди курильщиков этот показатель достиг 15,4 %, в то время как средняя распространенность ХОБЛ в общей популяции регистрируется на уровне 7,6 % [2]. Табакокурение относится к одному из наиболее агрессивных и распространенных факторов риска возникновения ХОБЛ. Существующие различные сведения о распространенности ХОБЛ обусловлены различиями в методах исследования, диагностических критериях и подходах к анализу данных [3, 4]. Могут использоваться следующие методы исследования: • самостоятельное сообщение пациентом о наличии у него установленного врачом диагноза ХОБЛ или эквивалентного состояния; • спирометрия с бронхолитиком или без него; • вопросники для выявления респираторных симптомов. Наиболее достоверным методом является спирометрия с бронхолитиком с использованием показателя постбронходилатационного отношения ОФВ1/ФЖЕЛ, а не фиксированного значения отношения [5,6]. 4 Наиболее объективной характеристикой эпидемиологической значимости заболевания являются показатели заболеваемости и смертности. За последние года смертность от ХОБЛ по сравнению со смертностью от сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний неуклонно растет [7]. В РФ ХОБЛ занимает первое место (55%) в структуре болезней органов дыхания, существенно опережая бронхиальную астму (19%) и пневмонию (14%). По официальным данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ в 2007 г. в стране было зарегистрировано 2,4 млн. больных ХОБЛ, в 2012 г. – 2,6 млн. больных ХОБЛ. Учитывая последние данные эпидемиологических исследований, число незарегистрированных больных ХОБЛ в России может превышать 11 млн. человек [8]. По данным ВОЗ показатель смертности при ХОБЛ в Российской Федерации составляет 16,2 на 100 000 населения, что сравнимо с большинством европейских стран: в Германии 12,5, в Италии 13,7, в Великобритании 23,1 [9]. В связи с высокой распространенностью, существенным экономическим и социальным ущербом в последние годы большую актуальность приобрели исследования, направленные на оценку ущерба, наносимого ХОБЛ, а также исследования, направленные на поиски рациональной терапии этого заболевания. Цель: провести оценку экономического бремени хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации, провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ комбинированной терапии (будесонид/формотерол с тиотропием бромида) и монотерапии (тиотропием бромида), а также провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения двух вариантов комбинированной терапии (будесонид/формотерол и флутиказон/салметерол) у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ. 5 Задачи исследования: Провести поиск и проанализировать отечественные и зарубежные научные публикации по оценке затрат на лечение ХОБЛ; Провести поиск и проанализировать научные публикации по клинической эффективности и безопасности применения у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ фиксированной комбинации будесонид/формотерол с тиотропием бромида в сравнении с использованием тиотропия бромида; Провести поиск и проанализировать научные публикации клинической эффективности и безопасности применения у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ комбинации будесонид/формотерол в сравнении с использованием комбинации флутиказон/салметерол; Провести анализ экономического бремени ХОБЛ в масштабах населения Российской Федерации; Построить фармакоэкономическую модель для расчета прямых медицинских затрат на использование комбинированной терапии будесонид/формотерол + тиотропия бромид и монотерапии тиотропием бромида у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ; Построить фармакоэкономическую модель для расчета прямых медицинских затрат на использование двух вариантов комбинированной терапии - будесонид/формотерол и флутиказон/салметерол - у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ; Оценить типичную практику ведения и объем медицинской помощи, оказываемой больным с ХОБЛ при развитии тяжелых обострений; Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения двух схем терапии – комбинированной и монотерапии; Провести сравнительный фармакоэкономический анализ применения двух вариантов комбинированной терапии; 6 Провести изменению анализ исходных чувствительности параметров при полученных результатов проведении к сравнительного фармакоэкономического анализа применения двух схем терапии. Дизайн исследования: моделирование, метод клинико-экономического анализа «стоимость болезни» (COI – cost of illness) и «затраты-эффективность» (СЕА - cost effectiveness analysis). Гипотеза исследования: 1. ХОБЛ в связи с большой распространенностью, высокими показателями заболеваемости и смертности оказывает значительное влияние на бюджет стран с разными система здравоохранения и разными методами оплаты медицинских услуг. 2. Применение комбинированной терапии (будесонид/формотерол + тиотропия бромид) является эффективным методом лечения тяжелой и крайне тяжелой форм ХОБЛ – снижает частоту возникновения тяжелых обострений, и с учетом показателя «затраты-эффективность» является экономически оправданным по сравнению с применением только тиотропия бромида для лечения пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ. 3. Применение комбинации будесонид/формотерол у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ является более эффективным методом лечения – снижает частоту возникновения тяжелых обострений. Методика исследования: С целью подтверждения рабочей гипотезы исследования в методике предусматривалось проведение анализа существующей доказательной базы по оценке затрат на ведение пациентов с ХОБЛ, клинической эффективности и безопасности применения у больных с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ 7 фиксированной комбинации будесонид/формотерол с тиотропием бромида в сравнении с тиотропия бромида и применению двух вариантов комбинированной терапии – будесонид/формотерол и флутиказон/салметерол. Для оценки влияния ХОБЛ на бюджет использовался вид клиникоэкономического анализа – анализ «стоимости болезни» (COI – cost of illness). В данном анализе учитывались только прямые затраты государства. Для проведения анализа «затраты-эффективность» (СЕА - cost effectiveness analysis) строилась фармакоэкономическая модель и рассчитывались прямые затраты на лекарственную терапию 1 пациента с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ в течение 3х месяцев (для сравнения применения будесонид/формотерол + тиотропия бромид и тиотропия бромида) и в течение 1 года (для сравнения применения двух вариантов комбинированной терапии), дополнительно учитывались затраты, связанные с ведением пациентов с тяжелыми обострениями. Проведена оценка показателя «затраты-эффективность» по количеству предотвращенных тяжелых обострений. Также был проведен анализ чувствительности модели к вариабельности значений основных исходных параметров. Результаты: ХОБЛ является одной из важных причин болезненности и смертности по всему миру, приводящей к существенному экономическому и социальному ущербу, уровень которого возрастает. Экономическое бремя ХОБЛ в РФ (прямые затраты без учета затрат на медикаментозную терапию) для первого варианта (статистические данные 2007 г.) расчетов составило 54,6 млрд. рублей, для второго варианта (статистические данные экстраполированы на 2012 г.) расчетов – 61,6 млрд. рублей. Структура прямых затрат государства на лечение ХОБЛ в РФ была следующей – 77% затрат на госпитализацию, 21% затрат на амбулаторнополиклиническое обслуживание, 2% затрат на СМП. 8 Наибольшая доля затрат на лечение ХОБЛ связана с обострениями заболевания. Использование фиксированной комбинации будесонид/формотерол и тиотропия бромида уменьшило частоту возникновения тяжелых обострений на 62% (ОР 0,38; ДИ 95%, 0,25-0,57; Р < 0,001) и снизило количество госпитализаций и вызовов скорой помощи на 65% (ОР 0,35; ДИ 95%, 0,16-0,78; Р < 0,011) по сравнению с группой пациентов, принимавших только тиотропия бромид. Для первой группы пациентов затраты на лекарственные препараты на 1 пациента на 3 месяца составили 9 578,7 руб., для второй – 5 199,94 руб.. Применение комбинированной терапии для лечения тяжелой и крайне тяжелой форм ХОБЛ увеличивает затраты на лекарственные препараты за счет прибавления стоимости препарата будесонид/формотерол и уменьшает затраты на использование сальбутамола. Общие затраты на ведение 1 случая тяжелого обострения составили 99 419,4 руб. Таким образом, затраты на лечение обострений в 1ой группе составили 12 328 руб., во второй – 32 410,7 руб. Применение комбинированной терапии при лечении тяжелой и крайне тяжелой форм ХОБЛ снижает затраты на лечение тяжелых обострений. Суммарные затраты на лечение 1го пациента в течение 3х месяцев составили для 1ой группы 21 906,7 руб., для 2ой группы – 37 610,7 руб. Разница в затратах составила -15 704 руб. Использование комбинированной терапии у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ является доминирующей альтернативой. Применение фиксированной комбинации будесонид/формотерол по сравнению с комбинацией флутиказон/салметерол у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ приводит к статистически значимому снижению частоты возникновения тяжелых обострений на 26,6% (частота обострений для 1ой группы составила 0,8 случаев на 1го пациента в год, во 2ой группе – 1,09; ДИ 0,69 - 0,79, Р<0,0001). 9 Для первой группы пациентов затраты на лекарственные препараты на 1 пациента на 1 год составили 19 091,91 руб., для второй – 16 408,40 руб. Применение комбинации будесонид/формотерол увеличивает затраты на лекарственные препараты на 1го пациента в течение 1 года. Затраты на лечение обострений в 1ой группе составили 79 535,5 руб., во второй – 108 367,1 руб. Применение комбинированной терапии будесонид/формотерол при лечении тяжелой и крайне тяжелой форм ХОБЛ снижает затраты на лечение тяжелых обострений. Суммарные затраты на лечение 1го пациента в течение 1 года составили для 1ой группы 98 627,4 руб., для 2ой группы – 124 775,5 руб. Разница в затратах составила -26 148,1 руб. Использование комбинированной терапии будесонид/формотерол у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ является доминирующей альтернативой. Анализ чувствительности показал, что данные модели наиболее чувствительны к изменению стоимости 1 случая госпитализации. Заключение: На современном этапе ХОБЛ является одной из важных причин болезненности и смертности по всему миру, приводящей к существенному экономическому и социальному Распространенность, ущербу, болезненность и уровень которого смертность, возрастает. обусловленная этим заболеванием, значительно варьируют в разных странах и подгруппах населения внутри одной страны и, как правило, зависят от распространенности табакокурения. В ближайшем десятилетии прогнозируется дальнейший рост распространенности ХОБЛ и наносимого ею ущерба в связи с продолжающимся распространением табакокурения и других факторов риска заболевания, а также изменением возрастной структуры населения в развитых и развивающихся странах. Правильная трактовка понятия ХОБЛ, применение единых диагностических критериев, стандартизация проводимых эпидемиологических и 10 экономических исследований являются необходимыми условиями оценки истинного ущерба, наносимого этим заболеванием. Результаты проведенного исследования показали, что при доказанной эффективности и безопасности применение фиксированной комбинации будесонид/формотерол совместно с тиотропием бромида при лечении пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ позволит снизить затраты на данную группу пациентов. При этом применение фиксированной комбинации будесонид/формотерол по сравнению с комбинацией флутиказон/салметерол у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формами ХОБЛ является более эффективной и менее затратной схемой терапии. 11 Список использованной литературы 1. C. J., Lopez A. D. Murray et al. Alternative projections of mortality and disability by course 1990–2020: Global Burden of Disease Study // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 1498–1504. 2. Fukuchi Y., Nishimura M., Ichinose M. et al. COPD in Japan: the Nippon COPD epidemiology study // Respirology. 2004. Vol. 9. P. 458–465. 3. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, Badamgarav E, Buist AS, Mannino DM. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J 2006. 4. Halbert RJ, Isonaka S, George D, Iqbal A. Interpreting COPD prevalence estimates: what is the true burden of disease? Chest 2003;123(5):1684_92. 5. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, et al. Interpretative strategies for lung function tests. Eur Respir J 2005;26(5):948_68. 6. Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general US population. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:179_87. 7. Chapman K., Mannino D., Soriano J. et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. 2006. Vol. 27. P. 188–207. 8. Российское респираторное общество. Официальный сайт. http://www.pulmonology.ru/ 9. Mannino DM, Buist AS. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends. Lancet. 2007 Sep 1; 370(9589):765-73. 10. Rodriguez-Roisin R, Rabe KF, et al. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease [Internet]. Bethesda, MD: NHLBI; 2008. 11. Aalbers R, Ayres J, Backer V, Decramer M, Lier PA, Magyar P, Malolepszy J, Ruffin R, Sybrecht GW. Formoterol in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomized, controlled, 3-month trial. Eur Respir J 2002;19:936–943. 12 12. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWallack RL, Menjoge SS, Serby CW, Witek T Jr. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2002;19:217–224. 13. Mahler DA, Donohue JF, Barbee RA, Goldman MD, Gross NJ, Wisniewski ME, Yancey SW, Zakes BA, Rickard KA, Anderson WH. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999;115:957–965. 14. van Noord JA, Aumann JL, Janssens E, Verhaert J, Smeets JJ, Mueller A, Cornelissen PJ. Effects of tiotropium with and without formoterol on airflow obstruction and resting hyperinflation in patients with COPD. Chest 2006;129:509– 517. 15. Niewoehner DE, Rice K, Cote C, Paulson D, Cooper JA Jr, Korducki L, Cassino C, Kesten S. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilator: a randomized trial. Ann Intern Med 2005;143:317–326. 16. Calverley PM, Boonsawat W, Cseke Z, Zhong N, Peterson S, Olsson H. Maintenance therapy with budesonide and formoterol in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;22:912–919. 17. Szafranski W, Cukier A, Ramirez A, Menga G, Sansores R, Nahabedian S, Peterson S, Olsson H. Efficacy and safety of budesonide/formoterol in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2003;21:74–81. 18. Calverley PMA, Anderson JA, Celli B, Ferguson GT, Jenkins C, Jones PW, Yates JC, Vestbo J; TORCH Investigators. Salmeterol and fluticasone propionate and survival in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2007;356:775–789. 19. Calverley PM, Pauwels R, Vestbo J, Jones P, Pride N, Gulsvik A, Anderson J, Maden C. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449–456. 20. Cazzola M, Hanania NA. The role of combination therapy with corticosteroids and long-acting β2-agonists in the prevention of exacerbations in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006;1:345–354. 13 21. Barnes PJ. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005. Br J Pharmacol 2006;148:245–254. 22. Bourbeau J, Christodoulopoulos P, Maltais F, Yamauchi Y, Olivenstein R, Hamid Q. Effect of salmeterol/fluticasone propionate on airway inflammation in COPD: a randomised controlled trial. Thorax 2007;62:938–943. 23. Cazzola M, Ando F, Santus P, Ruggeri P, Di Marco F, Sanduzzi A, D'Amato M. A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patients with severe-to-very severe COPD. Pulm Pharmacol Ther 2007;20:556–561. 24. Aaron SD, Vandemheen KL, Fergusson D, Maltais F, Bourbeau J, Goldstein R, Balter M, O'Donnell D, McIvor A, Sharma S, et al. Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone–salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;146:545–555. 25. Singh D, Brooks J, Hagan G, Cahn A, O'Connor BJ. Superiority of “triple” therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD. Thorax 2008;63:592–598. 26. В.В. Омельяновский. Сравнительный фармакоэкономический анализ применения рофлумиласта в составе комплексной терапии при хронической обструктивной болезни легких. Отчет о научно-исследовательской работе, 2012 год. 27. Lopez AD, Shibuya K, Rao C, Mathers CD, Hansell AL, Held LS, et al. Chronic obstructive pulmonary disease: current burden and future projections. Eur Respir J 2006;27(2):397-412. 28. Murray CJL, Lopez AD, editors. In: The global burden of disease: a comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990 and projected to 2020. Cambridge, MA: Harvard University Press; 1996. 29. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990-2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997;349(9064):1498_504. 14 30. Воробьев П.А., Авксекнтьева М.В., Борисенко О.В. и др. Клиникоэкономический анализ. Издание 3-е, дополненное, с приложениями. М.: НЬЮДИАМЕД; 2008 31. WHO Medicines strategy 2000–2003 // WHO. 1999. 70 p. 32. Авксекнтьева М.В., Ильина Н.И. и др. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации. Отчет по исследованию за 2008-2009 годы. М.: 4ТЕ АРТ, 2010. 33. Статистические материалы Министерства здравоохранения РФ, «Общая заболеваемость взрослого населения РФ за 2012 год», часть IV. 34. Программа государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2014 год и на плановый период 2015 и 2016 годов. Постановление правительства Российской Федерации. 35. Рекомендации по способам оплаты специализированной медицинской помощи в стационарных условиях и в дневных стационарах на основе групп заболеваний, в том числе клинико-статистических групп (КСГ) и клиникопрофильных групп (КПГ) за счет средств системы обязательного медицинского страхования. Федеральный фонд обязательного медицинского страхования 36. Welte T, Miravitlles M., et al. Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. - Oct 2009; 180(8); 741-50. 37. Larsson K., Janson C., lispers L., et al. Combination of budesonide/formoterol more effective than fluticasone/salmeterol in preventing exacerbations in chronic obsrtructive pulmonary disease: the PARHOS study. Journal of Internal Medicine. 2013, 273; 584-594. 38. Rune Nielsen, Hannu Kankaanranta, et al. Cost effectiveness of adding budesonide/formoterol to tiotropium in COPD in four Nordic countries. Respiratory Medicine, 2013-11-01, Volume 107, Issue 11, Pages 1709-1721. 39. Mittmann N, Hernandez P, et al. Cost effectiveness of budesonide/formoterol added to tiotropium bromide versus placebo added to tiotropium bromide in patients 15 with chronic obstructive pulmonary disease: Australian, Canadian and Swedish healthcare perspectives. Pharmacoeconomics - May 2011; 29(5); 403-14. 40. Государственный реестр лекарственных средств. Официальный сайт. [электронный ресурс]. Дата обращения в период 26 февраля 2014. (http://grls.rosminzdrav.ru/). 41. Данные сайта http://quote.rbc.ru/ на март 2013 года. 42. Masa J.F., Sobradillo V., Villasante C. et al. Costs of chronic obstructive pulmonary disease in Spain: estimation from a population-based study // Arch. Bronconeumol. 2004. Vol. 40. P. 72–79. 43. Chapman KR, Mannino DM, Soriano JB, Vermeire PA, Buist AS, Thun MJ, et al. Epidemiology and costs of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2006;27(1):188_207. 44. Jansson SA, Andersson F, Borg S, Ericsson A, Jonsson E, Lundback B. Costs of COPD in Sweden according to disease severity. Chest 2002;122(6):1994_2002. 45. European Respiratory Society. European Lung White Book: Huddersfield, European Respiratory Society Journals, Ltd; 2003. 46. Figueras M., Brosa M., Gisbert R. The cost of chronic bronchitis in Spain: Incidence approach // Revista Espanola de Farmacoeconomia. 1999. N 2. P. 33–34. 47. Jansson S., Andersson F., Borg S. et al. Costs of COPD in Sweden according to disease severity // Chest. 2002. Vol. 122. P. 1994–2002. 48. Miravitlles M., Murio C., Guerrero T. et al. Costs of chronic bronchitis and COPD: A one year follow-up study // Ibid. 2003. Vol. 123. P. 784–791. 49. Halpin Proc Am Thoracic Soc 2006; 3: 227. 50. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity and mortality chartbook on cardiovascular, lung and blood diseases. Bethesda, Maryland: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institutes of Health. Accessed at: http://www.nhlbi.nih.gov/resources/docs/cht_book.htm; 2004. 16 51. U.S. Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. National Heart Lung and Blood Institute. Morbidity and Mortality: 2007 Chartbook on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases. 52. Hilleman D., Dewan N., Malesker M. et al. Pharmacoeconomic evaluation of COPD // Ibid. 2000. Vol. 118. P. 1278–1285. 53. WHO Disease and injury country estimates. World Health Organization (2009). 54. Serra-Batlles J., Plaza V., Morejon E. et al. Costs of asthma according to the degree of severity // Eur. Respir. J. 1998. Vol. 12. P. 1322–1326. 55. Dal Negro R., Berto P., Tognella S. et al. Global Outcomes in Lung Disease Study Group. Cost-of-illness of lung disease in the TriVeneto Region, Italy: the GOLD Study // Monaldi Arch. Chest. Dis. 2002. Vol. 57. P. 3–9. 56. Mapel D.W., Hurley J.S., Frost F.J. et al. Health care utilization in chronic obstructive pulmonary disease // Arch. Intern. Med. 2000. Vol. 160. P. 2653–2658 17