Руководство по лечению туберкулеза с множественной
реклама
Партнеры во имя здоровья Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью Партнеры во имя здоровья Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью Международное издание ® Международное издание Партнеры во имя здоровья Программа борьбы с инфекционными болезнями и за социальные перемены, Гарвардская медицинская школа Отдел проблем социальной медицины и неравенства в здравоохранении, Бригхеймский госпиталь Партнеры во имя здоровья Руководство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью Международное издание Партнеры во имя здоровья Программа борьбы с инфекционными болезнями и за социальные перемены, Гарвардская медицинская школа Отдел проблем социальной медицины и неравенства в здравоохранении, Бригхеймский госпиталь Ãëàâíûå ðåäàêòîðû: Александр Пасечников, Майкл Л. Рич Ðåäàêöèîííûé êîìèòåò: Джоя Мухерджи Адриенн Соччи Хулио Ака Феликс Алкантра Донна Барри Хайме Бейона Мерседес Бесерра Поль Фармер Дженнифер Фьюрин Ирина Гельманова Екатерина Гончарова Рочио Хуртадо Кейт Джозеф Салмаан Кешавжи Джим Ким Кэрол Митник Квонджун Сеунг Соня Шин Аскар Едильбаев Гвинет Джонс Фуад Мирзаев Оксана Пономаренко Габит Исмаилов Èçäàíèå: «Партнеры во имя здоровья» Program in Infectious Disease and Social Change Department of Social Medicine, Harvard Medical School 641 Huntington Avenue, Boston, Massachusetts 02115, USA Division of Social Medicine and Health Inequalities Brigham and Women’s Hospital 1620 Tremont Street, Boston, Massachusetts 02120 © Partners In Health, 2003 Отпечатано в Соединенных Штатах Америки ISBN: 0M97442222M0M7 Международное издание Издание Руководства осуществлено при частичной финансовой поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс, Институт «Открытое Общество» и Фонда Эли Лилли Компании Эли Лилли. Настоящее Руководство посвящается всем работникам общественного здравоохранения, чьи неустанные усилия помогают осуществлять нашу миссию, и нашим пациентам, которые вдохновляют нас на улучшение нашей работы. •V Âûðàæåíèÿ áëàãîäàðíîñòè Мы хотели бы поблагодарить всех, кто работал с нами рука об руку и внес значительный вклад в разработку и подготовку окончательного ваM рианта данного Руководства. Это Евгений Андреев, Саша Эпплтон, Александр Барнашов, Сергей Борисов, Офелия Даль, Хамиш Фрейзер, Валентина Чередниченко, Вера Голубчикова, Радж Гупта, Анн Хайсон, Дариус Джазаери, Кэролин Кейпер, Кэтрин Кемптон, Серена Кениг, Ферне Леандр, Петер Ли, Сергей Мишустин, Эдвард Нарделл, ГеннаM дий Перемитин, Синтия Роуз, Дженнифер Синглер, Александр СлуцM кий, Лана Слуцкая, Мэри Кей Смит Фоцци, Марсия Стауэлл, Айвар Стрелис, Анника Свитлэнд, Ральф Тимпери, Тамара Тонкель, Крис ВанM дерваркер, Галина Янова и Поль Зинтль. Данное Руководство – результат тесного сотрудничества различных орM ганизаций: «Партнеры во имя здоровья», Отдела проблем социальной медицины и неравенства в здравоохранении Бригхеймского госпиталя, Программы борьбы с инфекционными болезнями и за социальные переM мены Гарвардской медицинской школы, Лабораторного института штаM та Массачусетс, Национальной программы Перу по борьбе с туберкулеM зом, Томской областной противотуберкулезной службы и Управления исполнения наказаний Томской области, Россия. VI • Ñîäåðæàíèå • VII Âíèìàíèþ ÷èòàòåëÿ Cîäåðæàíèå Íàñòîÿùåå Ðóêîâîäñòâî ïðåäíàçíà÷åíî äëÿ âðà÷åé è äðóãèõ ìåäèöèíñêèõ ðàáîòíèêîâ, îñóùåñòâëÿþùèõ ëå÷åíèå è óõîä çà ïàöèåíòàìè ñ òóáåðêóëåçîì ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ (ÌËÓ-ÒÁ) â ðàìêàõ ïðîåêòîâ DOTS-Plus. Àâòîðû Ðóêîâîäñòâà ïðèëîæèëè âñå óñèëèÿ, ÷òîáû ïðåäñòàâëåííûé ìàòåðèàë áûë òî÷íûì, íàäåæíûì è ñîîòâåòñòâîâàë ïðèíÿòûì ñòàíäàðòàì. Îäíàêî, ñëåäóåò ó÷èòûâàòü, ÷òî ïî ìåðå ïðîâåäåíèÿ íîâûõ èññëåäîâàíèé è íàêîïëåíèÿ îïûòà ðåêîìåíäàöèè ïî ëå÷åíèþ è óõîäó çà áîëüíûìè ìîãóò èçìåíèòüñÿ. Ïîýòîìó âðà÷è è äðóãèå ðàáîòíèêè çäðàâîîõðàíåíèÿ äîëæíû èñïîëüçîâàòü âñå ñâîè çíàíèÿ è îïûò ïðè ðàçðàáîòêå ðåæèìîâ ëå÷åíèÿ êàæäîãî êîíêðåòíîãî ïàöèåíòà. Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XI Îðãàíèçàöèè, ó÷àñòâîâàâøèå â ñîñòàâëåíèè íàñòîÿùåãî Ðóêîâîäñòâà, à èìåííî, «Ïàðòíåðû âî èìÿ çäîðîâüÿ», Ïðîãðàììà áîðüáû ñ èíôåêöèîííûìè áîëåçíÿìè è çà ñîöèàëüíûå ïåðåìåíû, Ãàðâàðäñêàÿ ìåäèöèíñêàÿ øêîëà, Îòäåë ïðîáëåì ñîöèàëüíîé ìåäèöèíû è íåðàâåíñòâà â çäðàâîîõðàíåíèè Áðèãõåéìñêîãî ãîñïèòàëÿ, à òàêæå äðóãèå îðãàíèçàöèè è ëèöà, âíåñøèå ñâîé âêëàä â ïîäãîòîâêó Ðóêîâîäñòâà, íå íåñóò îòâåòñòâåííîñòè çà êàêèå-ëèáî îøèáêè, ïðîïóñêè èëè íåòî÷íîñòè èíôîðìàöèè, à òàêæå êàêîé-ëèáî âðåä, íàíåñåííûé ïîëüçîâàòåëÿì äàííîãî ðóêîâîäñòâà; êðîìå òîãî, íè îäíà èç óêàçàííûõ âûøå ñòîðîí íå íåñåò îòâåòñòâåííîñòè çà óäàëåíèå ëèáî íåòî÷íîñòè êàêîé-ëèáî ÷àñòè èíôîðìàöèè, à òàêæå íå íåñåò îòâåòñòâåííîñòü ïî ïðåòåíçèÿì ïî íàíåñåíèþ óùåðáà, ïîíåñåííîãî â ðåçóëüòàòå ïîäîáíîãî óäàëåíèÿ ëèáî íåòî÷íîñòè èíôîðìàöèè. Óïîìèíàíèå êîíêðåòíûõ ïðåïàðàòîâ è ïðîäóêòîâ â íàñòîÿùåì Ðóêîâîäñòâå íå îçíà÷àåò, ÷òî ýòè ïðåïàðàòû äîëæíû èñïîëüçîâàòüñÿ îáÿçàòåëüíî. Ðåêîìåíäóåòñÿ, ÷òîáû ïðè íàçíà÷åíèè ïàöèåíòàì êîíêðåòíûõ ïðåïàðàòîâ è ïðîäóêòîâ âðà÷è èñõîäèëè èç èìåþùèõñÿ ðåñóðñîâ. Íàñòîÿùåå ðóêîâîäñòâî ïðåäëàãàåòñÿ äëÿ èñïîëüçîâàíèÿ «êàê îíî åñòü», áåç ïðåäîñòàâëåíèÿ êàêèõ-ëèáî ãàðàíòèé; íè îäíà èç ïåðå÷èñëåííûõ âûøå ñòîðîí íå ãàðàíòèðóåò, ÷òî ïðåäñòàâëåííàÿ çäåñü èíôîðìàöèÿ ÿâëÿåòñÿ ïîëíîé, òî÷íîé è íå ñîäåðæèò îøèáîê. Âûáèðàÿ íàñòîÿùåå ðóêîâîäñòâî äëÿ ïðèìåíåíèÿ, âû òåì ñàìûì âûðàæàåòå ñâîå ñîãëàñèå è ïîäòâåðæäåíèå óñëîâèé íàñòîÿùåãî çàÿâëåíèÿ îá îòñóòñòâèè ãàðàíòèé. Перечень используемых сокращений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XIII Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .XVII 1: Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью . . . . . . . . . . .1 1.1 Механизм формирования . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 1.2 Современная эпидемиология туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3 1.3 Предотвращение развития лекарственной устойчивости . . . . . . . . .5 1.4 Диагностика туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .9 1.5 Лабораторное подтверждение диагноза туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью . . . . . . . . . . . . . . . .10 2: Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью . .13 2.1 Принципы лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 2.2 Эмпирические режимы лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .16 2.3 Стандартные режимы лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 2.4 Окончательный (индивидуализиованный) режим лечения . . . . . . .20 2.5 Частичная и средняя чувствительность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 2.6 Сведения о перекрестной устойчивости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 2.7 Отмена инъекционного препарата . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .30 2.8 Результаты посевов мокроты после четырех месяцев лечения сохраняются положительными или вновь стали таковыми . . . . . . .30 2.9 Завершение лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31 2.10 Определения исходов лечения для больных МЛУMТБ . . . . . . . . . . .32 2.11 Наблюдение за больными после завершения лечения . . . . . . . . . . .33 3: Обследование и мониторинг пациентов, проходящих курс лечения . . . . .35 3.1 Первичное обследование пациента . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 3.2 Контроль в ходе лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .37 3.3 Пациенты, уклоняющиеся от лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 3.4 Нарушение режима лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 3.5 Возобновление лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .41 4: Дополнительные методы лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 4.1 Кортикостероидные препараты . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 4.2 Хирургические вмешательства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 5: Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью в особых ситуациях . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 5.1 МЛУMТБ в педиатрии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 5.2 Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью при беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .51 VIII • Ñîäåðæàíèå 5.3 5.4 5.5 5.6 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью у больных диабетом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью при почечной недостаточности . . . . . . . . . . . . . . . .57 Лечение больных с туберкулезным поражением центральной нервной системы, вызванным МБТ с МЛУ . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью при наличии у пациентов психических заболеваний и наркозависимости . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .62 6: Мероприятия при неудачном исходе лечения по программе DOTS Plus .65 6.1 Определение неудачного исхода лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 6.2 Прекращение химиотерапевтического лечения . . . . . . . . . . . . . . . .66 6.3 Паллиативное лечение при неудачных исходах терапии . . . . . . . .66 7: Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении противотуберкулезными препаратами. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 7.1 Анафилаксия и другие аллергические реакции . . . . . . . . . . . . . . . .76 7.2 Депрессия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 7.3 Нарушения электролитного обмена . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78 7.4 ЖелудочноMкишечная непереносимость . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .85 7.5 Головные боли . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 7.6 Гепатит . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87 7.7 Гипотиреоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 7.8 Побочные эффекты со стороны костноMмышечной системы . . . . .88 7.9 Нефротоксичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 7.10 Ототоксичность . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 7.11 Периферическая нейропатия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 7.12 Психоз . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 7.13 Судорожные припадки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .92 8: Микобактериологические лабораторные исследования и поддержка . . . .93 9: Контакты с больными туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью и лечение латентной инфекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 9.1 Контакты взрослых с больными МЛУMТБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 9.2 Дети, контактирующие с больными МЛУMТБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 10. Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и ВИЧ/СПИД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 10.1 Связь между МЛУMТБ и ВИЧ/СПИД . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 10.2 Исходная оценка состояния больных с сочетанием ТБ и ВИЧM инфекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 10.3 Профилактика оппортунистических инфекций . . . . . . . . . . . . . . .102 10.4 Антиретровирусная терапия у больных с сопутствующим туберкулезом M общее воздействие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 10.5 Возможные взаимодействия препаратов при лечении сочетания ВИЧMинфекции и ТБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 Ñîäåðæàíèå • IX 10.6 Потенциальная лекарственная токсичность при лечении сочетания ВИЧMинфекции и ТБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 10.7 Лечение ВИЧMинфекции . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 10.8 Мониторинг лечения ТБ и ВИЧMинфекции у больных с сочетанной инфекцией . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 10.9 Основные особенности лечения ВИЧMинфицированных больных туберкулезом . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 Приложение 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 Приложение 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129 Приложение 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133 Приложение 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135 Приложение 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 Указатель терминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Таблицы и диаграммы Таблица I Коэффициенты и распространенность мутаций . . . . . . . . . . . . . . .1 Таблица II Определения типов лекарственной устойчивости МБТ . . . . . . . .3 Рис. 1. Эффект амплификации устойчивости на фоне лечения . . . . . . . .7 Рис. 2. Сравнение самостоятельного лечения с различными видами лечения под непосредственным наблюдением (DOT) . . . . . . . . . .8 Таблица 1 Отбор больных для исследования лекарственной чувствительности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10 Таблица 2 Дозировки противотуберкулезных препаратов в зависимости от веса тела (для взрослых пациентов) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .14 Таблица 2 Дозировки противотуберкулезных препаратов в зависимости от веса тела (для взрослых пациентов) (продолжение) . . . . . . .15 Таблица 3 Перекрестная устойчивость между противотуберкулезными препаратами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .28 Таблица 3 Перекрестная устойчивость между противотуберкулезными препаратами (продолжение) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .29 Таблица 4 Общепринятая практика обследования пациентов, получающих противотуберкулезные препараты второго ряда . .38 Таблица 5. Предлагаемый алгоритм возобновления лечения, прерванного по вине пациента. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 X • Ñîäåðæàíèå Таблица 6. Дозировки противотуберкулезных препаратов второго ряда в педиатрии . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 Таблица 7 Безопасность противотуберкулезных препаратов при беременности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 Таблица 8 Грудное вскармливание и противотуберкулезные препараты .55 Таблица 9 Дозировка противотуберкулезных препаратов при лечении МЛУMТБ у пациентов с почечной недостаточностью . . . . . . . . .58 Таблица 10 Показатели проникновения противотуберкулезных препаратов в ЦНС . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 Таблица 11 Побочные действия, вызывающие их препараты и принципы лечения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70 Таблица 12 Пример провокационной пробы для противотуберкулезных препаратов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 Таблица 13 Частота контроля содержания калия и схема восполнения его потерь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80 Таблица 14 Частота контроля содержания магния и схема восполнения его потерь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .82 Таблица 15 Частота контроля содержания кальция и схема восполнения его потерь . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Таблица 16 Методы исследования лекарственной чувствительности . . . . . .93 Таблица 17 Поддержание здоровья ВИЧMинфицированных больных . . . . .103 Таблица 19 Антиретровирусная терапия у больных с сочетанием ТБ и ВИЧMинфекции171 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .106 Таблица 20 Контроль за состоянием ВИЧMинфицированных больных с МЛУMТБ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 Таблица 21 Противотуберкулезные препараты и их побочные эффекты . .123 Таблица 22 Предлагаемые режимы при лечении моноM и полирезистентности . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 Схема 8.1 Пример составления схемы лечения для больных с моноM и полирезистентностью . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131 Таблица 23 Вспомогательные препараты для лечения побочных эффектов и осложнений . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 Ïðåäèñëîâèå • XI Предисловие Организация «Партнеры во имя здоровья» была создана группой работM ников здравоохранения США, занимавшихся оказанием первичной меM дицинской помощи, включая противотуберкулезную помощь, сельскоM му населению Гаити. С 1980Mх годов «Партнеры во имя здоровья» оказыM вают качественную медицинскую помощь обездоленным и маргиналиM зированным слоям населения в странах Западного полушария. «ПартнеM ры во имя здоровья» представляют собой ассоциацию врачей, социолоM гов, специалистов по общественному здравоохранению и общественных активистов. Благодаря этому, каждая из наших программ строится на базе полномасштабного партнерства с местным населением. «Партнеры во имя здоровья» стремятся обеспечить справедливость в получении меM дицинской помощи благодаря проведению клинически эффективных программ, учитывающих эпидемиологическую картину и особенности культуры в конкретном регионе. Практическую работу «Партнеров во имя здоровья» поддерживает научная группа: Программа борьбы с инM фекционными болезнями и за социальные перемены Гарвардской медиM цинской школы и Отдел проблем социальной медицины и неравенства в здравоохранении Бригхеймского госпиталя, Бостон, Массачусеттс. В 1996 году «Партнеры во имя здоровья», совместно с нашими перуансM кими коллегами из группы «Социос Эн Салюд» и Министерством здраM воохранения Перу, начали первую в мире программу по лечению МЛУM ТБ с опорой на общественное здравоохранение в беднейших районах сеM верной части г. Лимы. Организация «Социос Эн Салюд», возглавлявшая эту работу, объединяет в своих рядах врачей, медсестер, социологов, работников здравоохранения и активистов из числа местного населеM ния. Группа начала свою работу в районе Карабальо в северной части Лимы еще в 1995 году. «Социос Эн Салюд» и «Партнеры во имя здоM ровья» объединили свои усилия в борьбе с такими проблемами, как неM достаточность питания детей, детские болезни, болезни женщин, живуM щих в условиях бедности. Когда была выявлена проблема МЛУMТБ, две эти организации расширили взаимодействие с высокоэффективной ПеM руанской национальной противотуберкулезной программой (НПТ), чтоM бы разработать стратегию действий, позволяющих излечить пациентов, страдающих данной формой туберкулеза и предотвратить дальнейшее распространение МЛУMТБ. С 2000 года в сотрудничестве с НьюMЙоркским Институтом ЗдравоохраM нения организация «Партнеры во имя здоровья» начала Программу по XII • Ïðåäèñëîâèå лечению МЛУMТБ в пенитенциарном и гражданском секторах здравоохM ранения Томской области Российской Федерации. Подходы, нацеленные на лечение МЛУMТБ и основанные на принципах рекомендуемой ВОЗ стратегии DOTS, получили название «DOTSMPlus». На сегодня пока еще не существует стандартных рекомендаций DOTSM Plus, которым могли бы следовать противотуберкулезные программы. В «Справочнике по Программе DOTS5Plus: Руководство по лечению МЛУ5ТБ с опорой на учреждения общественного здравоохране5 ния»1, опубликованном в 2002 году организацией «Партнеры во имя здоM ровья» и Программой борьбы с инфекционными болезнями и за социальM ные перемены, обоснована необходимость перерастания стратегии DOTS в DOTSMPlus в ситуациях, когда появляется МЛУMТБ, и описаны необходимые этапы разработки и внедрения эффективных противотуM беркулезных программ на базе стратегии DOTSMPlus. Данное «Руково5 дство по лечению туберкулеза с множественной лекарственной ус5 тойчивостью» подготовлено специально для врачейMклиницистов, веM дущих пациентов с МЛУMТБ в рамках программы DOTSMPlus. Данный документ в более сжатой форме сосредоточен на клинических аспектах лечения и может быть использован совместно со «Справочником по Программе DOTSMPlus» для обеспечения комплексного программного подхода к решению проблемы МЛУMТБ в условиях недостатка соответM ствующих ресурсов. Настоящее Руководство основано на нашем опыте лечения МЛУMТБ в трех весьма различающихся между собой регионах мира – в Перу, в сельских районах Гаити и в Западной Сибири. Из опыта этих регионов стало ясно, что подход к лечению МЛУMТБ, предусматривающий опору на общественное здравоохранение, может быть успешно реализован даM же при недостатке ресурсов. Это позволяет надеяться, что наши протоM колы удастся использовать в других программах по борьбе с ТБ, реалиM зующих стратегию DOTSMPlus, как на национальном, так и на региоM нальном уровне. Настоящее Руководство можно получить в электронной форме на сайте «Партнеров во имя здоровья» по адресу: http://www.pih.org. В блиM жайшее время будут подготовлены версии на испанском, и, возможно, других языках. На этом же сайте находятся и другие материалы, в том числе формы бланков и документов, используемые в программах по борьбе с МЛУMТБ, а также вышеупомянутый справочник по лечению МЛУMТБ с опорой на общественное здравоохранение. Ïåðå÷åíü ñîêðàùåíèé • XIII Перечень используемых сокращений AAP Американская Академия Педиатрии AMK Амикацин AMX/CLV Амоксициллин/Клавулановая кислота CDC Центры по профилактике и борьбе с заболеваниями (США) CFZ Клофазимин CLR Кларитромицин CM Капреомицин CPX Ципрофлоксацин CrCl Клиренс креатинина CS Циклосерин D5W 5M% раствор декстрозы в воде DM Сахарный диабет DOT Лечение под непосредственным наблюдением DOTS Лечение под непосредственным наблюдением, коротким курсом DS Двойная доза E Этамбутол Ethio Этионамид FQ Фторхинолоны G6PD ГлюкозаM6Mфосфатдегидрогеназа Gati Гатифлоксацин GFR Уровень клубочковой фильтрации H Изониазид HbA1C Гемоглобин A1C HCT Гематокрит Hg Гемоглобин IgG Иммуноглобулин G KCl Калия хлорид KM Канамицин LFX Левофлоксацин MAC Комплекс Micobacterium avium MgSO4 Сульфат магния Moxi Моксифлоксацин NaCl Хлорид натрия XIV • Ïåðå÷åíü ñîêðàùåíèé NNRTI O2Sat OFX PAS PIH PO2 PPD Prothio R RFB RNA S SPX THA THZ TMP/SMX Z АГ АПФ АРТ в/в в/м ВААРТ ВОЗ ЖК и/р ИП ИРЛ КУБ МБТ мг МИК мкг МЛУ МЛУMТБ мэкв Ненуклеозидный ингибитор обратных транскриптаз Уровень насыщения кислородом Офлоксацин Парааминосалициловая кислота «Партнеры во имя здоровья» Парциальное давление кислорода Очищенная производная протеина Протионамид Рифампицин Рифабутин Рибонуклеиновая кислота Стрептомицин Спарфлоксацин Тиамиды (этионамид и протионамид) Тиоацетазон Триметоприм/сульфаметоксазол Пиразинамид Аминогликозиды АнгиотензинMпревращающий фермент Антиретровирусная терапия Внутривенно Внутримышечно Высокоактивная антиретровирусная терапия Всемирная организация здравоохранения ЖелудочноMкишечный Интраректально Ингибитор протеаз Индивидуальный режим лечения Кислотоустойчивые бактерии микобактерии туберкулеза миллиграмм Минимальная ингибирующая концентрация микрограмм множественная лекарственная устойчивость Туберкулез с множественной лекарственной миллиэквивалент Ïåðå÷åíü ñîêðàùåíèé • XV НПВП ОИ п/к ТБ ТСГ ФОВ1 ЦНС ЭКГ ЭЭГ Нестероидный противовоспалительный препарат Оппортунистические инфекции подкожно Туберкулез Тиреостимулирующий гормон устойчивостью Форсированный объем выдоха за секунду Центральная нервная система Электрокардиограмма Электроэнцефалограмма Ââåäåíèå• XVII Ââåäåíèå Ââåäåíèå Целью деятельности программ по борьбе с туберкулезом (ТБ) является излечение больных, а также предотвращение развития устойчивых к леM карственным препаратам штаммов Mycobacterium tuberculosis (МБТ). Тем не менее, лекарственнаяустойчивость МБТ – неизбежное явление даже в наиболее успешно реализуемых программах. Существует значиM тельное количество фактов, подтверждающих увеличение распростраM ненности и многообразия лекарственной устойчивости МБТ во многих регионах мира.2 Приобретение МБТ устойчивости к противотуберкулезным препаратам является одним из грозных последствий бессистемного, бесконтрольноM го лечения. Это было установлено уже вскоре после начала эры химиоM терапии в 40Mх годах ХХ века, когда у больных после монотерапии стрептомицином, единственным в то время противотуберкулезным преM паратом, впоследствии развивались рецидивы заболевания с явной устойчивостью к новому препарату.3,4,5,6 В скором времени стало понятно, что применение стрептомицина в комM бинации с параMаминосалициловой кислотой может предотвратить или отдалить возникновение лекарственной устойчивости. Лекарственная устойчивость МБТ была первопричиной того, что режимы лечения ТБ стали представлять собой долгосрочные курсы лечения более чем одM ним препаратом. Со временем были разработаны новые лекарства, и реM жимы лечения МЛУMТБ на сегодняшний день включают в себя от 4 до 6 противотуберкулезных препаратов, а начиная с 80Mх годов – антибактеM риальный препарат из группы фторхинолонов. Кроме того, надлежащее квалифицированное хирургическое лечение в сочетании с интенсивным использованием противотуберкулезных препаратов, обеспечило чрезM вычайно благоприятные результаты лечения. Многочисленные исслеM дования, проведенные как в странах с низкой (США,7,8 Канада,9 Новая Зеландия,10 Европа,11,12), так и в странах с высокой распространенностью ТБ (Южная Корея,13 Турция,14 ГонкMКонг,15 Перу16), описывают долю изM лечившихся больных в интервале от 68 до 100%. Стратегия DOTS, разработанная Всемирной Организацией здравохраM нения (ВОЗ), также стала значительным прорывом в лечении ТБ. НесM мотря на то, что акрониму DOTS приписывали несколько различных значений, для многих он означает краткий курс лечения под непосре5 дственным наблюдением. Строгое следование принципам стратегии DOTS, при непосредственном наблюдении за принятием всех доз протиM вотуберкулезных препаратов, снимает бремя ответственности за собM XVIII • людение курса лечения с пациента и предотвращает развитие лекарM ственной устойчивости у больных, чувствительных к медикаментам в начале лечения. Это часто признают основным приоритетом в борьбе с МЛУMТБ, тем не менее, тот факт, что стратегия DOTS не обеспечивает адекватное лечение МЛУMТБ17 и то, что множественная лекарственная устойчивость может поставить под угрозу программы борьбы с туберкуM лезом18, не вызывает в настоящее время сомнений у ВОЗ. Существуют реальные подтверждения того, что стратегия DOTS в случае МЛУMТБ может представлять опасность приобретения дополнительной лекарM ственной устойчивости19,20 в результате так называемой амплификации устойчивости.21 Российская Федерация является страной с одним из самых высоких уровней распространенности МЛУMТБ в мире22. Контроль и лечение МЛУMТБ стали одним из важных приоритетов благодаря осознанию проблемы, росту материальноMтехнической базы и распространению принципов доказательной медицины. Для того, чтобы взять под контM роль грозную проблему МЛУMТБ в России, необходимо интенсивное внедрение альтернативных и вспомогательных стратегий лечения с учеM том сложившейся ситуации. Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 1 1: Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ 1.1 Ìåõàíèçì ôîðìèðîâàíèÿ Развитие лекарственной устойчивости у МБТ является результатом случайных генетических мутаций. В любой достаточно большой попуM ляции МБТ существуют возникшие естественным путем микобактерииM мутанты. Подвижного фактора устойчивости, подобного плазмидам грамотрицательных палочек, в данном случае нет. Мутации не связаны между собой и происходят с низкой, но предсказуемой частотой в преM делах 1M2 делений на 10M6 M 10M8 МБТ. В Таблице 1 показаны коэффициM енты и распространенность мутаций, обусловливающих устойчивость к четырем противотуберкулезным препаратам первого ряда.23 Òàáëèöà I Êîýôôèöèåíòû è ðàñïðîñòðàíåííîñòü ìóòàöèé Препарат Коэффициент мутации Распространенность мутации Изониазид 1.8 x 10M8 3.1 x 10M6 Рифампицин 2.2 x 10M10 1.2 x 10M8 Стрептомицин 2.9 x 10M8 3.8 x 10M6 Этамбутол 1.0 x 10M7 3.1 x 10M5 Так как мутации не взаимосвязаны, одновременное использование несM кольких препаратов (полихимиотерапия) предотвращает приобретение устойчивости. Мутировавшие штаммы с устойчивостью к медикаменту А (например к изониазиду), будут уничтожены препаратом Б (например рифампицином), а штаммы, резистентные к медикаменту Б, окажутся уничтоженными лекарственным препаратом А, и так далее.23 При тяжеM лом туберкулезе полости распада могут содержать более чем 108 быстM ро делящихся, активных МБТ. Спонтанное возникновение мутаций, приводящих к сочетанию устойчивости к изониазиду и рифампицину, должно быть редким явлением M примерно 10M18 (результат выведен пеM ремножением коэффициентов мутаций: 10M8x10M10 = 10M18). Однако вероM ятность появления лекарственной устойчивости на фоне неадекватной химиотерапии резко увеличивается при первоначальном заражении штаммами с высоким содержанием лекарственно устойчивых МБТ. В связи с этим, больные с полостями распада в легких, где происходит быстрое размножение большого количества МБТ, подвержены более высокому риску приобретения устойчивости. 2 • Ãëàâà 1 В клинической практике развитие значительной лекарственной устойM чивости почти во всех случаях является следствием неадекватного леM чения. Неадекватное лечение, в свою очередь, может быть обусловлено несколькими причинами, в числе которых: • Несоблюдение больным режима лечения • Неправильное назначение схемы химиотерапии • Отсутствие необходимого ассортимента и количества химиопM репаратов • Сопутствующие заболевания, препятствующие созданию адекM ватных концентраций химиопрепаратов как в крови, так и в очаM гах туберкулезного поражения (синдром малабсорбции, фибM розноMсклеротические процессы в легких, обструктивные болезни легких) • Организационные просчеты противотуберкулезной программы Зачастую, несоблюдение больным режима лечения расценивают как наиболее широко распространенную причину приобретенной лекарM ственной устойчивости.24 Однако тот факт, что вклад больного, нарушаM ющего режим лечения, в процесс приобретения устойчивости значитеM лен, авторы данной главы оспаривают в ряде публикаций.25,26,27 В реальM ной жизни наиболее вероятными предпосылками возникновения больM шинства случаев приобретенной лекарственной устойчивости МБТ явM ляются организационные недостатки многих противотуберкулезных программ, отсутствие медикаментов и врачебные ошибки. Больные, у которых развилась устойчивость к одному препарату, более подвержены дальнейшему приобретению устойчивости (таким образом, могут последовательно появиться устойчивые к нескольким препаратам штаммы МБТ). Больные, у которых развилась лекарственная устойчивость, могут стать источником распространения устойчивых штаммов МБТ, в результате чего у следующих больных, в свою очередь, будет выявлена уже сфорM мировавшаяся или «первичная» лекарственная устойчивость. Термины M первичная, приобретенная, моно5, поли5 и множественная лекар5 ственная устойчивость M традиционно используют в западной литераM туре и их определения представлены в Таблице 2. Несмотря на это, мноM гие фтизиатрыMпрактики находят данные определения неадекватными. Например, если исследование лекарственной чувствительности не быM ло произведено в начале лечения, то во многих случаях невозможно отM личить действительно приобретенную устойчивость от первичной, что Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 3 приводит к бесполезности данных определений. Более того, часто путаM ют термины множественная лекарственная устойчивость и полире5 зистентность. Òàáëèöà II Îïðåäåëåíèÿ òèïîâ ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè ÌÁÒ Устойчивость, выявленная у больного, Ïðèîáðåòåííàÿ получавшего до этого противотуберкулезное ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü лечение в течение по меньшей мере одного месяца. Ïåðâè÷íàÿ ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü Выявление устойчивых штаммов МБТ у больного, который ранее от туберкулеза не лечился, либо получал препараты не более одного месяца Ñîâîêóïíàÿ ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü Распространенность лекарственной устойчивости среди всех категорий больных туберкулезом, независимо от предшествуM ющего лечения, в данной стране (местности) в данном году. Ìîíîðåçèñòåíòíîñòü Устойчивость к одному противотуберM кулезному препарату. Ïîëèðåçèñòåíòíîñòü Устойчивость к двум и более противотуM беркулезным препаратам, за исключением случаев одновременной устойчивости к изониазиду и рифампицину. Ìíîæåñòâåííàÿ Устойчивость, как минимум, к изониазиду и ëåêàðñòâåííàÿ óñòîé÷èâîñòü рифампицину. 1.2 Ñîâðåìåííàÿ ýïèäåìèîëîãèÿ òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ МЛУMТБ является глобальной проблемой во многих частях света с наM личием «горячих точек» с высоким уровнем этой формы туберкулеза. По данным первого глобального отчета ВОЗ, в 1997 году около 50 милM лионов людей были инфицированы штаммами МБТ, устойчивыми, как минимум, к одному противотуберкулезному препарату первого ряда. Глобальный размах проблемы МЛУMТБ получил оценку в недавнем исM следовании 54Mх географических областей28 , в котором приведены обосM нования того, что 11% выделенных у новых больных штаммов МБТ быM ли устойчивы по меньшей мере к одному препарату, а 1.8% были устойM 4 • Ãëàâà 1 чивы к изониазиду и рифампицину (МЛУMТБ). Среди ранее лечившихся больных доля лекарственноMустойчивых штаммов была выше: у 23.3% выявлена устойчивость хотя бы к одному препарату и у 9.3% M МЛУMТБ. Оценка распространенности МЛУMТБ в мире позволяет предположить, что в 2000 году этот вид лекарственной устойчивости МБТ имел место примерно у 270000 впервые выявленных больных, что составляло 3.2% от общего их числа.29 Российская Федерация претерпевает широкие социальноMэкономичесM кие и политические изменения, масштаб и глубина которых вызывает серьёзные последствия для всех слоев общества. Значительный удар был нанесен здоровью населения, что привело к резкому ухудшению осM новных показателей состояния здоровья. В ходе всесторонних социальM ноMэкономических трансформаций противотуберкулезная работа была серьезно подорвана и в настоящее время ситуация с туберкулезом в Российской Федерации достаточно серьезна. Российская Федерация обладает завидной инфраструктурой противотуM беркулезной службы и долгой историей эффективной борьбы с ТБ. Программа борьбы с ТБ имеет вертикальную структуру с широкой сетью учреждений. Несмотря на это, организационные изменения сисM темы здравоохранения, одновременно с сокращением бюджета, резко снизили способность системы справляться с увеличивающимся количеM ством больных ТБ. Еще в 1990Mх годах существовала нехватка противоM туберкулезных препаратов, и начиная с середины 1990Mх годов, с удвоением количества больных, положение резко ухудшилось. Проведенные в 1998M99 годах в двух областях Российской Федерации исследования показали, что уровень МЛУMТБ в них выше среднего. Так, в Ивановской области 9% впервые выявленных больных и 25.9% раM нее лечившихся имели МЛУMТБ. Аналогичные показатели распростраM ненности МЛУMТБ отмечены и в Томской области : 6.5% среди впервые выявленных больных и 26.7% среди ранее лечившихся.28,30 Распространенность ТБ в пенитенциарных учреждениях Российской Федерации остается достаточно высокой, несмотря на значительное снижение за последние 5 лет. В конце 90Mх годов смертность от ТБ в местах заключения почти в 30 раз превышала смертность среди остальM ного населения, а заболеваемость M в 54 раза. Уровень МЛУMТБ достигал угрожающих значений. Примерно 10% заключенных имели активный ТБ, и до 20% из них M МЛУMТБ31. Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 5 Взаимодействие между ТБ и ВИЧ описано в других разделах этой книM ги, тем не менее, стоит отметить, что многочисленные отчеты демонM стрируют удручающие результаты лечения больных с сочетанием МЛУM ТБ и ВИЧMинфекции.32 Быстрое установление диагноза и начало лечеM ния больного с комбинированной инфекцией, возможно, снизит урон от таких вспышек заболевания. Можно ожидать, что растущая эпидемия ВИЧMинфекции в Российской Федерации еще внесет свой вклад в распM ространение ТБ и МЛУMТБ. Неотложный характер ситуации требует незамедлительных действий в эффективном партнерстве с различными международными организациM ями, включая ВОЗ, Всемирный Банк и неправительственные организаM ции. Учитывая опыт действующих пилотных проектов борьбы с ТБ и привлечение новых ресурсов, можно надеяться, что Российская ФедеM рация будет в состоянии решить множество серьезных проблем, стояM щих перед здравоохранением страны, включая и проблему МЛУMТБ. Полноценная программа DOTS в Томской области реализуется с 1996 года, однако эффективная программа лечения МЛУMТБ в Томской обM ласти началась лишь в 2000 году. К этому моменту в гражданском секM торе насчитывалось более 600, а в пенитенциарном – около 200 больM ных с МЛУMТБ. К концу 2002 года в программу было включено 256 больM ных, из них более 100 больных в пенитенциарном учреждении г. ТомсM ка, ИК №1. Предварительные результаты продемонстрировали, что поM казатель излечения может превысить 80%. Однако, по прогнозам, даM же если все больные получат соответствующее лечение, понадобится несколько лет для того, чтобы увидеть значительное снижение как ТБ так и МЛУMТБ.33 1.3 Ïðåäîòâðàùåíèå ðàçâèòèÿ ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòè Методы предотвращения естественных мутаций, ведущих к формироваM нию лекарственной устойчивости МБТ, неизвестны. Однако продуманM ное и адекватное лечение больных ТБ может свести к минимуму селекM цию устойчивых штаммов МБТ, как у впервые начинающих лечение, так и у пациентов, его уже получавших.34 Помимо выбора правильной схемы химиотерапии, абсолютно необходимо обеспечить соблюдение режима лечения. И, наконец, очень важным является предотвращение распространения МЛУMТБ среди тех, кто имеет контакты (или возможM ность таковых) с больными МЛУMТБ. 6 • Ãëàâà 1 1.3.1 Ïðàâèëüíûé ðåæèì ëå÷åíèÿ Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 7 Ðèñ. 1. Ýôôåêò àìïëèôèêàöèè óñòîé÷èâîñòè íà ôîíå ëå÷åíèÿ Использование для лечения туберкулеза сочетания нескольких протиM вотуберкулезных препаратов, без сомнения, является на сегодняшний день стандартом. Режимы лечения ТБ при сохраненной лекарственной чувствительности МБТ также описаны на страницах этой книги. «ЗолоM тым стандартом» подхода к лечению туберкулеза являются надежные исследования лекарственной чувствительности МБТ и тщательный анаM лиз предшествующего лечения. В ожидании результатов исследования лекарственной чувствительносM ти МБТ при отсутствии подозрений на МЛУMТБ, целесообразно примеM нение режима, включающего только препараты первого ряда. ЭмпириM ческие и окончательные режимы лечения будут обсуждены более подM робно ниже. Неадекватные режимы лечения могут привести к амплификации устойM чивости МБТ к лекарственнным препаратам.21 Амплификация ( расшиM рение спектра лекарственной устойчивости) – хорошо известный феноM мен прибретения лекарственной устойчивости на фоне неадекватной химиотерапии. Эффект амплификации был зарегестрирован у больных в Перу,19 а также отмечен Rigouts and Portaels у больных в Руанде. ПроM ведение многочисленных повторных курсов лечения препаратами перM вого ряда у больных с неудачей лечения под непосредственным наблюM дением приводило во многих случаях к потере чувствительности ко всем препаратам первого ряда, что, в свою очередь, оказало отрицательM ное влияние на исход лечения.35 Хотя любой повторный курс лечения содержит в себе потенциальный риск неудачи и расширения спектра леM карственной устойчивости, риск становится минимальным если курс правильно составлен и включает от 4 до 5 медикаментов, к которым чувствителен выделенный у больного штамм МБТ. Раннее вмешательM ство и активные действия по лечению МЛУMТБ снижают смертность и оказывают значительный положительный эффект на здоровье общества в целом за счет снижения распространения МЛУMТБ.36 На рис. 1 предсM тавлен процесс амплификации в результате повторного лечения больM ных в соответствии с обычно применяемыми по рекомендациям ВОЗ* режимами. * Рекомендуемый ВОЗ стандартный режим лечения новых больных ТБ (Категория 1) представляет собой 2 месяца приема изониазида (H), рифампицина (R), пиразинамида (Z), и этамбутола (E) с последующими 4 месяцами приема H и R. Стандартный режим повM торного лечения (Категория 2) в большинстве стран состоит из 2 месяцев приема H, R, E, Z и стрептомицина (S), одного месяца приема H, R, E и Z и последующими 5Mю месяцами лечения H, R и E. 1.3.2 Îáåñïå÷åíèå ñîáëþäåíèÿ ðåæèìà ëå÷åíèÿ Режим лечения будет эффективным только в случае правильного приM менения. Лекарственная устойчивость МБТ может развиться если паM циент получает только часть назначенных препаратов, принимая уменьM шенные (неэффективные) дозы или пропуская прием одного или более медикаментов.34 Подход к лечению легочного туберкулеза, ориентироM ванный на пациента, с непосредственным наблюдением за лечением и использованием различных «средств» и «стимулов», позволяет заверM шить лечение без отрывов более чем в 90% случаев. Иные, не столь интенсивные методы лечения, включая лечение без наблюдения или модифицированные подходы к лечению под непосредственным наблюM дением, вряд ли позволят достигнуть адекватного уровня успешного выM полнения плана лечения. Несмотря на ограниченное количество инфорM мации, лечение под непосредственным наблюдением (DOT) является также экономически более эффективным по сравнению с лечением, проводимым больным самостоятельно.37 На рис. 2 приведено сравнение различных форм лечения под непосредственным наблюдением и самосM тоятельный прием лекарств. Ясно видны преимущества использования DOT вкупе со «средствами» и «стимулами» («усовершенствованное DOT»). Эта тема дополнительно обсуждается в посвященном лечению разделе данной главы. 8 • Ãëàâà 1 Ðèñ. 2. Ñðàâíåíèå ñàìîñòîÿòåëüíîãî ëå÷åíèÿ ñ ðàçëè÷íûìè âèäàìè ëå÷åíèÿ ïîä íåïîñðåäñòâåííûì íàáëþäåíèåì (DOT) Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 9 МЛУMТБ, в особенности больных с положительным результатом микроскопии мокроты.38 Второй по важности задачей является использование технических средств (инженерные меры контроля) для контроля за состоянием поM мещений пребывания больных и медперсонала и для защиты окружаюM щей среды. Естественная или механическая вентиляция, ультрафиолеM товое бактерицидное облучение и использование дорогостоящих высоM коэффективных сухих воздушных фильтров являются мерами, позволяM ющими снизить концентрацию взвешенных в воздухе частиц, содержаM щих инфекционные микроорганизмы. Инженерные меры не должны быть заменой административных мер контроля. На диаграмме представлены диапазоны и средние значения частоты успешного завершеM ния лечения по методикам, описанным в 27 исследованиях. «Усовершенствованное DOT»M это стандартное DOT с дополнением «средств» и «стимулов»; «модифицированное DOT»M наблюдение только за частью лечения (обычно во время первичной госпитализации); «без наблюдения» M самостоятельный прием лекарств. DOT M это лечение под непосредственM ным наблюдением; n M количество исследований. Диаграмма заимствована из статьи Chaulk and Kazandjian. 1.3.3 Èíôåêöèîííûé êîíòðîëü è ñíèæåíèå èíòåíñèâíîñòè ïåðåäà÷è èíôåêöèè Мероприятия по предотвращению распространения инфекции рекомендуется проводить везде, где можно столкнуться с МЛУMТБ. Адекватный инфекционный контроль включает значительное количество мероприятий. Для предотвращения распространения инфекции в первую очередь необходимо принять административные меры, которые включают разработку плана инфекционного контроля, подготовку медицинских работников, обучение больных, правильную организацию выявления и обследования больных с подозрением на туберкулез, включая меры по улучшению качества сбора мокроты и снижение возможности контаминации культур МБТ в лаборатории. Административные меры также включают раздельное содержание пациентов с подтвержденным или предположительным диагнозом Следующим по важности является использование персоналом индивиM дуальных средств защиты органов дыхания. Хирургические маски (марM левые или бумажные) не задерживают взвешенные в воздухе микрочасM тицы. Необходимо использовать маски, специально разработанные для фильтрации мелких частиц, хотя даже они не обеспечивают 100%Mную защиту, в основном изMза неплотного прилегания краев. ИндивидуальM ные маскиMреспираторы не обеспечивают адекватного инфекционного контроля в отсутствие других мероприятий. 1.4 Äèàãíîñòèêà òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ Единственный способ подтвердить диагноз МЛУMТБ M это исследовать лекарственную чувствительность выделенной от пациента культуры микобактерий и доказать ее устойчивость, как минимум, к изониазиду и рифампицину. У всех больных перед началом лечения рекомендуется исследовать чувствительность МБТ к изониазиду, рифампицину, этамбутолу и стрептомицину. Это обеспечит выявление всех больных МЛУMТБ. Если есть возможность, то в первичный скрининг можно включить определеM ние чувствительности и к другим препаратам, например канамицину, офлоксацину и этионамиду. При обнаружении МЛУMТБ может быть назначено исследование чувствительности ко всем препаратам второго ряда. Если у пациента на фоне лечения продолжается бактериовыделеM ние (по результатам микроскопии или посева мокроты) или наблюдаетM ся клиникоMрентгенологическое прогрессирование туберкулезного проM цесса, необходимо повторно исследовать лекарственную чувствительM ность МБТ. 10 • Ãëàâà 1 Если в какомMлибо регионе ресурсы для исследования лекарственной чувствительности ограничены, то более практичным является избираM тельный подход к исследованиям лекарственной чувствительности на основании индивидуальных показаний. В таких случаях, на посев и посM ледующее исследование устойчивости направляют образцы мокроты только от больных с подозрением на МЛУMТБ. В табл. 1 перечислены группы пациентов, у которых данный подход может оказаться полезM ным. Òàáëèöà 1 Îòáîð áîëüíûõ äëÿ èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè Кандидаты для проведения исследования • Пациенты, ранее лечившиеся по поводу ТБ • Пациенты, имевшие контакт с больным с подтвержденным диагнозом МЛУMТБ. • Пациенты, которые имели контакт с больными ТБ, умершими в ходе лечения под непосредственным наблюдением (DOT). • Работники учреждений здравоохранения. • Пациенты, инфицированные ВИЧ • Пациенты, у которых результаты микроскопии мокроты сохраM няются положительными (или вновь становятся положительными) после 4 месяцев лечения. • Пациенты, находившиеся в местах лишения свободы Достоверные результаты исследования лекарственной чувствиM тельности МБТ являются основой оптимального лечения МЛУMТБ. Многие региональные лаборатории имеют возможность исследовать лекарственную чувствительность только к препаратам первого ряда (H, R, E, S). Исследование чувствительности к препаратам второго ряда обычно проводят в специализированных центрах или международных референсMлабораториях. Во всех лабораториях необходим регулярный контроль качества результатов. 1.5 Ëàáîðàòîðíîå ïîäòâåðæäåíèå äèàãíîçà òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ Возможность проводить культуральные исследования и исследовать леM карственную устойчивость МБТ, по крайней мере, к изониазиду, риM фампицину, этамбутолу и стрептомицину, должна быть предусмотрена в рамках любой программы по борьбе с ТБ. В тех странах, где проведеM Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 11 ние таких исследований невозможно, параллельно с распространением стратегии DOTS следует создавать инфраструктуру для выполнения осM новных лабораторных исследований. Необходимо создать систему регуM лярного контроля качества всех лабораторных исследований со стороM ны специализированных национальных или международных референсM лабораторий. Исследование чувствительности МБТ к канамицину, капM реомицину, фторхинолонам, этионамиду, циклосерину, параMаминосаM лициловой кислоте и другим противотуберкулезным препаратам резеM рвного ряда следует проводить в специализированных центрах на терриM тории страны или в международных референсMлабораториях. СтандартM ные методики и критерии определения устойчивости к некоторым проM тивотуберкулезным препаратам второго ряда в настоящее время обсужM даются на международном уровне. К сожалению, для определения чувствительности к пиразинамиду требуются специальные методы, не всегда доступные учреждениям противотуберкулезной службы. Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 13 2: Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ 2.1 Принципы лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью Лечение больных МЛУMТБ опирается на следующие принципы: • Схемы лечения должны включать в себя предпочтительно пять препаратов, к которым у выделенного штамма МБТ сохранена чувствительность. Если лекарственная устойчивость МБТ еще не определена, или же имеется обширное двустороннее пораM жение легких, то во многих случаях в начале лечения назначаM ют и более пяти препаратов. • Больной принимает препараты шесть дней в неделю, обычно два раза в день (в целях снижения побочных эффектов некотоM рые препараты можно принимать три раза в день). • Используют максимально допустимые дозы препаратов (см. Таблицу 2). • В течение по меньшей мере 6 месяцев после того, как посевы мокроты становятся отрицательными , продолжается применеM ние инъекционного препарата (аминогликозид или капреомиM цин). • После того, как посевы мокроты становятся отрицательными, лечение должно продолжаться еще не менее 18 месяцев. Таким образом, общий курс лечения составляет 18M24 месяца. • Прием каждой дозы препаратов осуществляют под непосредM ственным наблюдением (DOT). В карточке пациента делается отметка о каждой дозе, принятой пациентом под наблюдением. • Перед началом лечения пациент должен подписать документ о своем согласии на проведение лечения. Пример формы такого документа можно найти на интернетMстранице организации «Партнеры во имя здоровья» по адресу http://www.pih.org. • Каждого пациента с МЛУMТБ необходимо зарегистрировать в специальной базе данных, которая также должна содержать сведения о лабораторных данных, режимах химиотерапии и реM зультатах лечения. Äîçèðîâêè ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ â çàâèñèìîñòè îò âåñà òåëà (äëÿ âçðîñëûõ ïàöèåíòîâ) (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 2 Примечание: Указаны суточные дозы. Два раза в день принимают обычно следующие препараты: ципрофлоксацин, офлоксацин, этионамид, протионамид, циклосерин, ПАСК, амоксициллин/клавулановую кислоту и кларитромицин. Например, суточную дозу этионамида (750 мг) обычно разбивают на два приема 5 500 мг утром и 250 мг вечером. Дозировки противотуберкулезных препаратов в зависимости от веса тела (для взрослых пациентов) Таблица 2 14 • Ãëàâà 2 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 15 16 • Ãëàâà 2 Более подробное описание указанных препаратов приведено далее, а также в Приложении 1. Вопросы купирования побочных эффектов расM смотрены в Главе 7 и в Приложениях 4 и 5. Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 17 Ниже представлены некоторые из возможных эмпирических режимов лечения. Обратите внимание, что в районах с высокой устойчивостью к KM следует использовать CM. Пример 1: У пациента, находящегося на лечении в Томской обласM ти зарегистрирована неудача в лечении по категории I. Какой реM жим рекомендуется для такого пациента до получения результатов определения чувствительности? 2.2 Ýìïèðè÷åñêèå ðåæèìû ëå÷åíèÿ Любой больной с подозрением на МЛУMТБ или с неэффективным станM дартным лечением по Категории I в ожидании результатов определения лекарственной чувствительности должен быть переведен на эмпиричесM кий режим лечения. При выборе эмпирического режима следует учитыM вать, какие препараты пациент принимал ранее, чувствительность к леM карственным препаратам у больных МЛУMТБ, с которыми он находился в контакте, а также данные других пациентов, у которых в аналогичных условиях была отмечена неудача лечения. Эмпирические схемы должM ны основываться также на результатах исследования чувствительности репрезентативных выборок культур МБТ, выделенных у групп больных, для которых планируется лечение по поводу МЛУMТБ (неэффективное лечение по Категории 1, хронические больные и т.д.). Эмпирические режимы могут быть различными, так как их применяют в различных ситуациях. В рамках каждой программы по борьбе с ТБ следует разработать соответствующие руководства, которые должны быть достаточно гибкими, чтобы не допустить использования неприемM лемых для когоMлибо из пациентов режимов лечения. Например, пациM енты, прошедшие несколько неэффективных курсов лечения по рекоM мендуемым ВОЗ схемам для Категорий 1 и 21 , скорее всего, не имеют штаммов МБТ, сохранивших чувствительность к какимMлибо препараM там первого ряда, поэтому эмпирические режимы для них должны исM пользовать все препараты второго ряда. В других случаях штаммы МБТ могут сохранить чувствительность к некоторым из препаратов первого ряда, поэтому их следует включить в схему лечения. Руководства по применению эмпирических режимов должны периодичесM ки обновляться. Эмпирический режим следует использовать до тех пор, пока не будут получены результаты исследования лекарственной чувствительности, после чего можно будет окончательно определить схеM му лечения. Большинство эмпирических режимов включает пять M семь препаратов с целью сохранения достаточно высокой вероятности того, что, по крайней мере, к четырем из них МБТ сохранят чувствительность. Рекомендуемый ВОЗ стандартный режим лечения новых больных ТБ (Категория 1) преM дусматривает прием H, R, Z и E в течение двух месяцев, с последующим приемом H и R в течение четырех месяцев. Стандартный режим повторного лечения (Категория 2) в больM шинстве стран предусматривает прием H, R, E, Z и S в течение двух месяцев, затем прием H, R, E и Z в течение месяца, а затем прием H, R, E в течение пяти месяцев. Ответ: В соответствии с приказом №109 МЗ РФ при наличии выM сокого риска лекарственной устойчивости до получения результаM тов микробиологического исследования необходимо начать лечеM ние согласно режиму IIb (H,R,E,Z,CM(или KM),FQ,Ethio). ОдM нако, в Томске, например, среди больных, имеющих неудачу в леM чении по категории I, отмечается очень высокий уровень МЛУ M 66% (согласно проведенному исследованию 1). Кроме того, среди штаммов МБТ с МЛУ наблюдается высокая устойчивость и к друM гим препаратам, таким как E(85%), Z(51%), KM(39%) и Ethio(45%). Поэтому, с учетом регионального спектра устойчиM вости, в Томской области мы рекомендуем следующую эмпиричесM кую схему лечения при подозрении на наличие МЛУ МБТ: Z, CM, FQ, Ethio, CS, PAS. После получения результатов определения лекарственной чувствительности МБТ эта схема может быть переM строена с учетом новых данных. Категория IIb должна назначаться лишь тем пациентам, у которых имеется подозрение на МЛУ, но низка вероятность устойчивости к E, Z, Km, FQ, и Ethio. ДиагносM тические категории и рекомендованные режимы согласно Приказу №109 приводятся ниже (таблица, из приказа № 109 МЗ РФ, приM ложение 8): 1 Seung KJ, Gelmanova IE, Peremitin GG, Golubchikova VT, Pavlova VE, Sirotkina OB, Yanova GV, Strelis AK. The effect of initial drug resistance on treatment response and acquired drug resistance during standardized shortMcourse chemotherapy for tuberculosis. Clin Infect Dis. 2004 Nov 1;39(9):1321M8. 1 18 • Ãëàâà 2 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 19 Îáçîð ýìïèðè÷åñêèõ/ñòàíäàðòíûõ ðåæèìîâ õèìèîòåðàïèè äëÿ ëå÷åíèÿ òóáåðêóëåçà ñîãëàñíî Ïðèêàçó ¹109, ïðèëîæåíèå 8 ДиагноM Характеристика стическая диагностической группы Категория I IIа IIb III Режим (I) назначают впервые выявленным больным с бактериовыдеM лением и/или распростM раненным либо осложнеM нным поражением разM личных органов Фаза интенсивная продолжения 4 H R*/4 H3 R3* 2 H R Z E/S 6 H R**/6 H3 R3** 6 HE***** 6 H R***/6 H Z E*** Режим (IIa)назначают при повторном курсе химиотерапии после перерыва в лечении или 5 H R E/5 H3R3E3 по поводу рецидива при 2 H R Z E S + 1 H R Z E 6 H R E***/6 H3 R3 E3*** невысоком риске лекарсM твенной устойчивости микобактерий туберM кулеза Режим B (IIb) назначают больным с высоким риском лекарственной устойчивости микобактеM рий до получения результатов микобактеM В соответствии с риологического исследоM режимами I, IIa или IV вания. (если наличие в зависимости от МЛУ практически не 3 H R Z E Pt Cap/K Fq лекарственной подвергается сомнению чувствительности и/или другие препа5 микобактерий раты в схеме могут ослабить лечение, необходимо рассмот5 реть вопрос о назна5 чении лечения по категории IV).**** Режим (III) назначают больным без бактериоM выделения, и/или с малыми (ограниченныM ми) и неосложненными формами туберкулеза ДиагноM Характеристика стическая диагностической группы Категория 2HRZE 2 H R Z/S*** 4 H R/ 4 H3 R3 6 H E**** IV Фаза интенсивная продолжения Режим (IV) назначают больным с выделением микобактерий, устойM чивых к изониазиду и рифампицину одновреM Минимум 5 препаратов, Минимум 3 препарата, менно. (если наличие к которым сохранена к которым сохранена чувствительность чувствительность МЛУ практически не подвергается сомнению, [Z E Prothio Cap/Km Fq] [E Prothio Fq] [Rb] [Cs] [PAS] [Rb] [Cs] [PAS] но не зарегистрировано, лечение по категории IV Длительность фазы Длительность фазы можно назначить до не менее 6 мес. не менее 12 мес. получения результатов определения лекарст5 венной чувствитель5 ности)**** Примечания: * При туберкулезе органов дыхания. ** При внелегочном туберкулезе, при туберкулезе любых локализаций у детей и подростM ков. *** При туберкулезе любых локализаций у детей и подростков. Пример 2: Для пациентов из контактов с больными активным МЛУMТБ. Ответ: эмпирический режим химиотерапии должен быть составM лен на основании спектра лекарственной устойчивости МБТ больM ного, являющегося источником заражения. ****Комментарии к Приказу №109, выделенные курсивом, были сделаны авторами с целью не допустить назначения лечения по категории IIb больным с наличием практиM чески достоверной МЛУ и высокой устойчивости *****В настоящее время назначение H E в фазе продолжения считается худшим варианM том по сравнению с назначением H R на фазе продолжения. Оптимальные режимы и индивидуальные комбинации препаратов приводятся с обозначением "/". В квадратных скобках приведены режимы и препараты, которые назначаются с учетом результатов определения лекарственной чувствительности. 20 • Ãëàâà 2 2.3 Ñòàíäàðòíûå ðåæèìû ëå÷åíèÿ Стандартные режимы лечения МЛУMТБ используют в тех случаях, когM да не представляется возможным определить лекарственную устойчиM вость выделенных у больного МБТ. Данные об эффективности стандаM ртных режимов и уровне вызываемой ими амплификации ограничены, они во многом зависят от картины лекарственной устойчивости в групM пе проходивших лечение и от того, какой режим лечения был использоM ван. Проведенное в Перу исследование охватило 466 пациентов, лечеM ние которых проводили в соответствии со стандартным режимом, преM дусматривающим прием К (3 месяца), E, Z, CPX, Ethio в течение 18 меM сяце после неудачи лечения по рекомендованным ВОЗ схемам для КатеM горий I и II. Режим лечения не корректировали в соответствии с резульM татами определения лекарственной устойчивости. Результаты исследоM вания не были особенно успешными M показатель излечения (при негаM тивации мокроты по микроскопии) составил 48,3%8. Кроме того, не быM ла изучена степень амплификации устойчивости к используемым в рамM ках данного режима препаратам. При использовании стандартных режимов лечения следует исходить из данных о лекарственной чувствительности МБТ в той группе пациенM тов, у которых эти режимы будут применяться. Режимы следует разраM батывать таким образом, чтобы они были адекватны при всех возможM ных вариантах лекарственной устойчивости. Лечение по таким режиM мам нужно начинать как можно раньше, до того как разовьется обширM ное поражение паренхимы легких. Если стандартный режим лечения МЛУMТБ будет неэффективен, следует исследовать лекарственную чувствительность МБТ и перевести пациента на индивидуальный реM жим лечения. Для определения роли стандартных режимов необходимы дальнейшие исследования, на сегодняшний день эти режимы рекоменM дуется применять с осторожностью. 2.4 Îêîí÷àòåëüíûé (èíäèâèäóàëèçèîâàííûé) ðåæèì ëå÷åíèÿ После получения результатов исследования чувствительности МБТ к противотуберкулезным препратам можно разработать окончательный индивидуальный режим лечения (ИРЛ). Если МЛУ МБТ не выявлено, для разработки режима лечения можно использовать материалы Приложения 2. Если исследование подтверждает МЛУMТБ, при разработке режима можно применить описываемый ниже подход. Несмотря на то, что данM ный подход называют индивидуализированным, существует базовый алM горитм, обеспечивающий единообразие режимов лечения. Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 21 Интерпретацию результатов исследования лекарственной чувствительM ности и разработку режима лечения осуществляют с помощью иерархиM ческой классификации противотуберкулезных препаратов с учетом их бактерицидных и бактериостатических свойств (стр. 22M26). ИерархиM ческий алгоритм разработан таким образом, что режимы, предлагаемые двумя врачами независимо друг от друга для одного и того же варианта лекарственной устойчивости, будут максимально совпадать. а. Разработка режима лечения МЛУ:ТБ в соответствии со спектром лекарственной устойчивости Противотуберкулезные препараты подразделяют на пять групп, описание которых приведено ниже. Группы расположены в завиM симости от противотуберкулезной активности препаратов и имеM ющихся доказательств их эффективности. При сохранении чувствительности МБТ к препаратом Группы 1, их сохраняют в схеме химиотерапии. Кроме того, все пациенты получают инъекM ционный препарат (Группа 2) и препарат из группы фторхинолоM нов (Группа 3), к которым чувствительны выделенные МБТ. В зависимости от варианта лекарственной устойчивости дополM нительно применяют препараты Группы 4. Обычно применяют пять препаратов, к которым у выделенных МБТ сохранена чувствительность. Если, вследствие наличия устойчивости или выраженных аллергических реакций, на базе первых четырех групп не удается составить набор из пяти препаратов, к котоM рым чувствительны выделенные МБТ, используют препараты пятой группы. В случае обнаружения частичной устойчивости или получения неоднозначных результатов исследования врачи должны руководствоваться общим правилом, гласящим: «приM меняйте лекарство, однако не рассчитывайте, что оно обязаM тельно принесет успех». б. Учет при разработке режима лечения возможной ампли: фикации лекарственной устойчивости Если существует высокая вероятность развития устойчивости МБТ к какомуMлибо препарату за время, прошедшее после взяM тия культуры для исследования лекарственной чувствительM ности, этот препарат не следует рассматривать как один из пяM ти основных препаратов в схеме. Однако этот препарат можно включить в режим как усиливающий, до тех пор, пока не станут известны результаты повторного исследования, после чего реM жим можно будет скорректировать соответствующим образом. 22 • Ãëàâà 2 Ниже обсуждаются свойства каждой группы противотуберкулезных препаратов. Группа 1: Пероральные препараты первого ряда (H, R, E, Z) • Следует использовать все препараты первого ряда, к которым у выделенных у больного МБТ сохранена чувствительность. Препараты первого ряда следует применять всегда, когда это возможно, поскольку они более эффективны и лучше переносятся пациентами, чем препараты второго ряда. • Для пациентов, у которых штаммы МБТ демонстрируют in vitro чувствительность к высоким дозам изониазида, прием 900 мг изониазида перорально дважды в неделю может обеспечить дозу, превышающую среднюю ингибирующую концентрацию (MIC) для штаммов, устойчивых к традиционным дозам этого препарата. Однако ввиду ограниченных данных по эффективM ности его применения против частично устойчивых штаммов МБТ, изониазид в высоких дозах следует рассматривать скорее как усиливающий препарат (Группа 5), а не как препарат перM вого ряда. • Ввиду высокой перекрестной устойчивости с рифампицином (82M94%), практически нет смысла использовать для лечения МЛУMТБ такой препарат как рифабутин. • Из препаратов первого ряда чаще всего для лечения МЛУMТБ используются пиразинамид и этамбутол. Их следует принимать в максимально допустимых дозах (пиразинамид M 30 мг/кг, этамбутол M 25 мг/кг веса тела). Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 23 Группа 2: Инъекционные препараты (S, KM, CM, AMK) • Инъекционные препараты обладают бактерицидным действием в отношении МБТ, при этом имеется множество данных подтM верждающих необходимость их применения. Препараты этого класса представляют собой ключевой компонент режима лечеM ния МЛУMТБ. • Инъекционные препараты применяют для лечения всех пациенM тов до тех пор, пока у них не будет отмечено существенного сниM жения численности микобактериальной популяции. В условиях Перу и Томска этот период составляет минимум шесть месяцев, в течение которых должны последовательно фиксироваться отM рицательные результаты культуральных исследований. При выборе инъекционного препарата следует учитывать сведения о предыдущих курсах лечения пациента, данные о чувствительности к препаратам, их относительную эффективность, а также перекрестную устойчивость между различными инъекционными препаратами. • Инъекционные препараты назначают в иерархическом порядке, с учетом их эффективности, побочных эффектов и стоимости. При сохранении чувствительности МБТ к стрептомицину обычно выбирают этот препарат. В случае устойчивости к стрептомицину выбирают канамицин. Если же выделенные у больного МБТ устойчивы как к стрептомицину, так и к канаM мицину, следует применять капреомицин. • Если выделенные у больного МБТ устойчивы к S, KM, CM, то слеM дует исследовать лекарственную чувствительность к амикацину. • Эмпирический выбор инъекционного препарата должен осноM вываться на сведениях о том, какие препараты пациент приниM мал ранее, и на данных о распространенных в данной местносM ти вариантах лекарственной устойчивости МБТ. • У пациентов с почечной недостаточностью, потерей слуха слеM дует иметь в виду возможность использования капреомицина. Хотя побочные действия капреомицина аналогичны побочным действиям аминогликозидов, развиваются они, согласно имеюM щимся данным, гораздо реже. • При значительном снижении клиренса креатинина дозы инъекM ционных препаратов должны быть подобраны в соответствии с рекомендациями. (Более подробно о корректировке дозироM вок препаратов у пациентов с почечной недостаточностью M см. раздел 5.4) 24 • Ãëàâà 2 Группа 3: Фторхинолоны (CPX, OFX, LFX, Moxi, Gati) • Фторхинолоны являются единственными пероральными препаM ратами второго ряда, обладающими бактерицидным действием. • Препараты этого класса имеют отличную активность in vitro и показали свою эффективность в ходе нескольких клинических исследований. • Для лечения пациентов, у которых выделены чувствительные к данному классу препаратов штаммы МБТ, применяют только один препарат из группы фторхинолонов. Фторхинолоны обладают бактерицидным действием против M. tubercuM losis. Поскольку фторхинолоны являются единственным классом препаM ратов второго ряда, сочетающим бактерицидное действие и возможM ность перорального приема, их следует включать в режим лечения всегM да, когда это возможно. При выборе фторхинолона учитывают в основM ном соображения стоимости и особенности дозировки. Левофлоксацин представляет собой активный компонент офлоксацина и имеет более высокую биодоступность. Препараты нового поколения фторхинолоM нов, например гатифлоксацин и моксифлоксацин, также обладают антиM бактериальной активностью. • Устойчивость МБТ к фторхинолонам возникает в результате одной или нескольких мутаций в гене, кодирующем ДНКMгираM зу. Многие исследователи считают, что перекрестная устойчиM вость между препаратами этого класса высока. • На момент подготовки настоящего Руководства у группы пациM ентов со штаммами МБТ, устойчивыми к ципрофлоксацину, быM ло отмечено сохранение чувствительности in vitro к фторхиноM лонам нового поколения, однако клиническое значение этого факта пока неясно. Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 25 Группа 4: Другие препараты второго ряда (Ethio, Prothio, CS, PAS) • Данные препараты второго ряда уже давно используются при лечении МЛУMТБ, однако являются в основном бактериостатиM ческими. • Переносимость этих препаратов не настолько хороша, как преM паратов первого ряда и фторхинолонов. Традиционные препараты второго ряда M этионамид (или протионамид), циклосерин и PAS M являются бактериостатическими; имеются обширM ные достоверные данные об их использовании для лечения ТБ. ВключеM ние этих препаратов в режимы лечения ТБ должно быть основано на данных об их эффективности, переносимости, спектре имеющейся лекаM рственной устойчивости и стоимости. • Этионамид является наиболее широко доступным из препараM тов этой группы и часто включается в режим лечения в первую очередь. Протионамид представляет собой аналогичный препаM рат; оба этих препарата принадлежат к семейству тиамидов (THA). • Циклосерин M противотуберкулезный препарат, эффективность которого доказана; он вызывает нейропсихические побочные эффекты, которые, хотя и поддаются лечению, тем не менее, требуют тщательного наблюдения. • ПараMаминосалициловая кислота является действенным бактеM риостатическим противотуберкулезным средством10, но давно известно о плохой переносимости этого препарата. Благодаря появлению новой лекарственной формы, гранул PASER®, пеM реносимость препарата несколько улучшилась. К сожалению, указанная лекарственная форма имеет высокую стоимость и требует хранения и транспортировки при пониженной темпераM туре. По этим причинам препарат включают в режимы лечения в последнюю очередь. На момент подготовки настоящего докуM мента ожидается появление нескольких новых лекарственных форм PAS. 26 • Ãëàâà 2 Группа 5: Препараты, которые можно использовать в качестве усиM ливающих (высокие дозы H, AMX/CLV, CFZ, CLR, THZ) • Имеются определенные данные о противотуберкулезной активM ности препаратов Группы 5 in vitro, а также в экспериментах на животных, однако объем клинических данных по их использоM ванию в режимах лечения МЛУMТБ минимален. Если выделенные у больного МБТ чувствительны к пяти или более проM тивотуберкулезным препаратам Групп 1M4, применение дополнительM ных препаратов не требуется. Однако при тяжелом течении ТБ, а также при высокой степени лекарственной устойчивости МБТ или при подозM рениях на нее, в режим лечения могут быть добавлены препараты ГрупM пы 5. Клинический эффект подключения препаратов Группы 5 пока не доказан. • Клофазимин и амоксициллин/клавулоновая кислота обладают антимикобактериальной активностью in vitro. Однако, посM кольку неизвестно, в какой степени их добавление способствуM ет повышению эффективности режимов лечения МЛУMТБ, укаM занные препараты рассматривают как усиливающие. Принимая во внимание низкую стоимость клофазимина, именно его выбиM рают в первую очередь, когда речь идет о препаратах данной группы. • Чувствительность к кларитромицину присутствует только у 15% выделенных у больных штаммов МБТ. Ввиду низкой вероM ятности наличия чувствительности к данному препарату, его обычно назначают в последнюю очередь. В этом случае необхоM димо исследовать лекарственную чувствительность к нему выM деленных у больного МБТ. • Высокие дозы изониазида (900 мг дважды в неделю) можно применять, если у данного штамма МБТ установлена чувствиM тельность к высоким дозам препарата in vitro. • Тиоацетазон при лечении МЛУMТБ используют редко ввиду тяM жести вызываемых побочных эффектов, слабой противотуберM кулезной активности и возможной перекрестной устойчивости с этионамидом. Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 27 2.5 ×àñòè÷íàÿ è ñðåäíÿÿ ÷óâñòâèòåëüíîñòü Штаммы МБТ могут сохранять частичную чувствительность к некотоM рым препаратам. Например, если при определении чувствительности методом пропорций рост штамма МБТ составляет более 1% от контM рольного, данный штамм считают устойчивым. (В России используется метод абсолютных концентраций и культура МБТ считается устойчиM вой, если в контроле отмечается рост более 20 колоний). Однако рост более 1%, номенее 100% от контрольного свидетельствует о сохранеM нии препаратом некоторой противотуберкулезной активности в отноM шении МБТ (или частичной чувствительности). (Более подробно о методах исследования лекарственной чувствительности МБТ M см. Приложение 3). В общем, если к данному препарату МБТ сохраняют только частичную чувствительность, его не следует включать в режим лечения. Однако при выявлении очень широкого спектра устойчивости, возможно исM пользование любого препарата, хотя бы частично подавляющего рост микобактерий, хотя полагаться на этот препарат, как на обеспечиваюM щее успех лечения средство, не следует. 2.6 Ñâåäåíèÿ î ïåðåêðåñòíîé óñòîé÷èâîñòè О перекрестной устойчивости между некоторыми используемыми для лечения ТБ антибактериальными препаратами уже давно хорошо извеM стно. Мутации, вызывающие устойчивость к одному препарату, могут также вызвать устойчивость к некоторым или ко всем препаратам данM ной группы, и даже, что более редко, к препаратам из других групп. Например, устойчивость к аминогликозиду канамицину с высокой стеM пенью вероятности означает наличие перекрестной устойчивости к амикацину. С другой стороны, перекрестная устойчивость между амиM ногликозидами канамицином и стрептомицином обычно низкая. Кроме того, выделенные у больных штаммы МБТ, устойчивые к высоким дозам канамицина, могут обладать устойчивостью к неявляющемуся аминогM ликозидом капреомицину (это пептидный антибиотик). В Таблице 3 приведены сводные данные о перекрестной устойчивости, полученные из специальной литературы, а также на основании исследований выдеM ленных у больных штаммов МБТ, проведенных в Лабораторном инстиM туте штата Массачусетс, 1999M2002). Ïåðåêðåñòíàÿ óñòîé÷èâîñòü ìåæäó ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûìè ïðåïàðàòàìè Ïåðåêðåñòíàÿ óñòîé÷èâîñòü ìåæäó ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûìè ïðåïàðàòàìè (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 3 Òàáëèöà 3 28 • Ãëàâà 2 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 29 30 • Ãëàâà 2 2.7 Îòìåíà èíúåêöèîííîãî ïðåïàðàòà Решение о прекращении применения инъекционного препарата следует принимать на основании результатов микроскопии и посевов мокроты, данных рентгенологических исследований и клинического состояния пациента. Критериями для принятия решения о прекращении применеM ния инъекционного препарата является следующее: • При получении минимум 3Mх ежемесячных отрицательных реM зультатов посевов (или на протяжении 6 месяцев лечения) при наличии выраженной положительной рентгенологической диM намики. • Хирургическое вмешательство не планируется. • Документально подтверждено, что остаются еще четыре препаM рата, к которым выделенные у данного больного МБТ сохраняM ют чувствительность. При отсутствии существенной положительной рентгенологической диM намики следует рассмотреть вопрос о продлении интенсивной фазы леM чения до получения таковой. Если режим лечения состоит всего из чеM тырех препаратов, включая инъекционный, последний следует примеM нять в течение по меньшей мере 12 месяцев, на протяжении которых поM севы должны быть отрицательными, а у пациентов с обширным поражеM нием легких или же высокой степенью устойчивости M в течение всего курса лечения. 2.8 Ðåçóëüòàòû ïîñåâîâ ìîêðîòû ïîñëå ÷åòûðåõ ìåñÿöåâ ëå÷åíèÿ ñîõðàíÿþòñÿ ïîëîæèòåëüíûìè èëè âíîâü ñòàëè òàêîâûìè Если результаты посевов или микроскопии мокроты продолжают остаM ваться или вновь становятся положительными после того как была досM тигнута их негативация, необходимо оценить клиническую ситуацию для определения дальнейших действий. • Сравнить результаты исследований лекарственной чувствиM тельности и определить, имеют ли новые культуры тот же спектр устойчивости, что и исходные, или же произошла ампM лификация лекарственной устойчивости. • Повторные одноM или многократные положительные результаM ты микроскопии или посевов следует расценивать как возможM ное свидетельство неудачи лечения; в любом случае, необходиM мо рассмотреть возможность изменения курса лечения данного пациента или же хирургического вмешательства. • Если есть основания полагать, что положительные результаты Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 31 посевов или микроскопии мокроты свидетельствуют об активM ном ТБ, курс лечения должен быть соответствующим образом скорректирован и продлен до тех пор, пока результаты бактериM ологических исследований не будут сохраняться отрицательM ными в течение 18 месяцев. В ожидании результатов исследоM вания лекарственной чувствительности предпочтительно вклюM чить в режим лечения дополнительные препараты (два или более). • Если спектр лекарственной устойчивости новой культуры окаM зался совершенно иным, это может быть следствием контамиM нации в лаборатории, или же, что менее вероятно, новой инфекM ции. • Если при посеве получено менее 10 колоний, то это может быть следствием контаминации. В этом случае необходимо повтоM рить исследование еще два или три раза; и при получении отриM цательных результатов можно будет сделать окончательный вывод о наличии контаминации. 2.9 Çàâåðøåíèå ëå÷åíèÿ Длительность лечения больных МЛУMТБ определяют с учетом данных бактериологических, клинических и рентгенологических исследований. При этом руководствуются следующими принципами: • Длительность курса лечения больных МЛУMТБ составляет миM имум 18 месяцев после достижения негативации мокроты • Пациентам с рентгенологически определяемым обширным поM ражением легких курс лечения может быть продлен до 24 месяM цев с того момента, как стали отрицательными и сохраняются таковыми результаты бактериологических исследований. Окончательный результат лечения должен быть зарегистрирован в журнале регистрации больных МЛУMТБ. Используют следующие форM мулировки исхода лечения: «излечение», «завершение курса лечения», «летальный исход», «лечение прервано», «неудачный исход лечения» и «перевод пациента». Стандартные международные определения исхоM дов лечения больных МЛУMТБ, сформулированные ВОЗ, Центрами по контролю и предупреждению заболеваний и организацией "Партнеры во имя здоровья", будут опубликованы в 2005 году. В настоящее время согласованы приводимые ниже определения. 32 • Ãëàâà 2 2.10 Îïðåäåëåíèÿ èñõîäîâ ëå÷åíèÿ äëÿ áîëüíûõ ÌËÓ-ÒÁ В соответствии с широким диапазоном схем и продолжительности курM сов лечения, используемых в настоящее время по всему миру, были разM работаны следующие определения исходов лечения МЛУMТБ. Данные определения основаны на использовании в качестве инструмента оценM ки микробиологического исследования. Излечение: Больной МЛУMТБ, завершивший курс лечения в соответM ствие с протоколом принятым в стране, со стойкими отрицательными результатами бактериологического исследования (как минимум 5 реM зультатов) в течение последних 12 месяцев лечения. Пациента можно также считать излеченным, если в течение этого периода был зарегистM рирован только один положительный результат бактериологического исследования в отсутствие сопутствующих рентгенологических или клинических признаков ухудшения. Тем не менее, если такой единичM ный положительной результат получен, для соответствия критериям изM лечения далее необходимо получить не менее трех отрицательных бактериологических результатов исследования мокроты, собранной с интервалом в 30 дней. Такое определение излечения дано для того, чтоM бы распределить исходы лечения больных с МЛУMТБ по категориям в соответствии с требованиями эпидемиологии и статистики. Лечение завершено: Больной МЛУMТБ, завершивший курс лечения в соответствии с протоколом принятым в стране, но не подходящий под определение излечения или неудачи лечения в связи с отсутствием реM зультатов бактериологического исследования. Летальный исход: Больной умер во время курса лечения МЛУMТБ (независимо от причины). Лечение прервано: Больной МЛУMТБ, лечение которого было прервано по любой причине на два месяца и более. К этой же категории исходов должен быть отнесен больной, снятый с лечения врачом по причине повторяющихся, но коротких (менее 2 месяцев) перерывов. Неудача лечения: Лечение больного МЛУMТБ признают неудачным, если один из трех последних посевов макроты дал положительный2 реM зультат. К неудачам лечения относят также случаи, когда у больных с Для позитивного анализа культуры необходимо >10 колоний на твердой питательной среде; две последовательные позитивные культуры должны быть получены в случае если <10 колоний обнаружено на первой культуре; если вторая культура тоже содержит менее <10 колоний, культура должна быть интерпретирована как позитивная. 2 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ • 33 четырьмя и больше бактериологическими исследованиями за последние 12 месяцев лечения более чем одно исследование дало положительный результат. Кроме того, неудачей лечения считают стойкое сохранение у больного МЛУMТБ положительных результатов культуральных исследоM ваний в процессе лечения, а также те случаи, когда врач принял решеM ние прекратить лечение. Лечение признается неудачным, если два или более посевов в течение последних 12 месяцев терапии положительны (при этом, в течение этих 12 месяцев должно быть проведено не менее 5 посевов). Неудача в леM чении также может быть определена, если лечение прекращено вследM ствие отсутсвия эффекта от проводимой терапии или вследствие выраM женных побочных реакций. В таких случаях неудачи в лечении должны регистрироваться отдельно. Нужно иметь в виду, что такое определение неудач в лечении не дает ответа на вопрос, когда нужно прекратить лечение. Это определение используется только для нужд статистического анализа с целью классиM фикации исходов лечения. Для ответа на вопросы, связанные с клиниM ческими аспектами неудач лечения см. гл.6. Переведен в другое лечебное учреждение: Больной МЛУMТБ, который был переведен в другое лечебное учреждение, где налажены регистраM ция и отчетность, но информация об исходе лечения этого пациента не получена. 2.11 Íàáëþäåíèå çà áîëüíûìè ïîñëå çàâåðøåíèÿ ëå÷åíèÿ По меньшей мере в течение двух лет после выздоровления необходимо контролировать результаты лечения. Наблюдение за излеченными больными МЛУMТБ следует проводить в соответствии со следующими принципами: • Контрольные осмотры (6, 12 и 24Mй месяц) для выявления симпM томов возможного рецидива. • Микроскопия и посевы мокроты каждые три месяца в течение первого года и каждые шесть месяцев в течение второго года. • Клиническое и рентгенологическое обследование при появлеM нии респираторной симптоматики. Ввиду частого сохранения у больных остаточных изменений в легких, после завершения противотуберкулезного лечения целесообразно проM должать прием симптоматических и патогенетических лекарственных средств, например, бронходилататоров. 34 • Ãëàâà 2 Обследование и мониторинг пациентов, проходящих курс лечения • 35 3: Îáñëåäîâàíèå è ìîíèòîðèíã ïàöèåíòîâ, ïðîõîäÿùèõ êóðñ ëå÷åíèÿ Первичное обследование очень важно для определения клинического состояния пациента и необходимости дополнительных назначений (стеM роиды, бронходилататоры, усиленное питание). Кроме того, при составM лении плана лечения пациента важно вовремя выявить сопутствующие заболевания, такие как почечная недостаточность, ВИЧ, диабет, депM рессия и др. 3.1 Ïåðâè÷íîå îáñëåäîâàíèå ïàöèåíòà В большинстве программ по борьбе с ТБ при приеме больных МЛУMТБ заполняют специальные формы, которые содержат все необходимые данные. Пример такой формы приведен в "Справочнике по программе DOTSMPlus", ее можно получить также по адресу http://www.pih.org. Информация, заносимая в форму при приеме больного, должна вклюM чать как минимум следующее: I. Анамнез 1. Демографические данные а) ФИО, возраст, пол б) Адрес в) Семейное положение г) Трудовой статус и пр. 2. История заболевания туберкулезом а) Стандартное определение типа пациента: впервые выявM ленный больной, больной после неудачного лечения, больной, возобновляющий лечение после отрыва, рециM див, переведенный из другого учреждения, прочие больM ные (включая случаи хронического ТБ) б) Дата первичного установления диагноза в) Даты начала и окончания всех предыдущих курсов лечеM ния, их исходы; сведения о соблюдении больным режима лечения г) Результаты микроскопических и культуральных исслеM дований 36 • Ãëàâà 3 д) Результаты исследований лекарственной чувствительM ности МБТ е) Побочные эффекты лечения и аллергические реакции на противотуберкулезные препараты ж) Хирургические вмешательства (резекции, дренирование плевральной полости) з) Осложнения (пневмоторакс, эмпиема, массивное кровоM харканье) и) Локализация ТБ: легочный, внелегочный, либо и то, и другое (для внелегочного ТБ указать локализацию) 3. Медицинский и социальный анамнез а) Хронические заболевания, включая ВИЧMинфекцию, диаM бет, почечную недостаточность, хронические заболеваM ния печени, хронические заболевания сердца б) Психиатрический анамнез в) Принимаемые в данный момент медицинские препараты, помимо противотуберкулезных г) Аллергологический анамнез д) Употребление алкоголя, наркотиков, курение е) Сведения о пребывании в местах лишения свободы ж) Даты последней менструации и метод контрацепции (для женщин детородного возраста) 4. Документально зарегистрированные и подозреваемые конM такты пациента с больными МЛУMТБ а) История лечения больных МЛУMТБ, с которыми контакM тировал пациент б) Состояние этих больных в настоящее время в) Данные исследования лекарственной чувствительности МБТ у больных МЛУMТБ, с которыми контактировал паM циент г) Насколько тесно пациент общался с данными больными 5. Жалобы: кашель, выделение мокроты, лихорадка, ночные поты, потеря массы тела (с указанием обычного веса до боM лезни и даты), одышка, аппетит, боли в брюшной полости, тошнота, рвота, диарея, запоры, головные боли, перифериM ческие боли в ногах, потеря слуха, депрессия, чувство бесM покойства. Обследование и мониторинг пациентов, проходящих курс лечения • 37 II. Физикальное исследование 1. Показатели жизненно важных функций 2. Частота сердечных сокращений 3. Артериальное давление 4. Частота дыхания 5. Рост и вес 6. Данные исследования состояния кожных покровов, головы, шеи, ротоглотки, сердечноMсосудистой системы, органов дыM хания, органов брюшной полости, конечностей, нервной системы. III. Данные лабораторных и дополнительных исследований 1. Исходная рентгенография грудной клетки 2. Лабораторные анализы а) Анализ мочи на беременность (содержание хорионичесM кого гонадотропина) б) Электролиты в) Мочевина и креатинин крови (при повышенных показаM телях креатинина рассмотреть возможность определеM ния суточного клиренса креатинина) г) Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы д) Анализ крови на антитела к ВИЧ иммуноферментным методом е) Содержание белка в моче ж) Показатели функции печени 3. Данные микроскопии и повевов мокроты, результаты исM следования лекарственной чувствительности МБТ. 4. Оценка психического состояния 5. Исходные результаты аудиометрии 3.2 Êîíòðîëü â õîäå ëå÷åíèÿ Осмотры пациента должны быть настолько частыми, насколько это неM обходимо. Своевременное и правильное лечение побочных эффектов является залогом соблюдения пациентом режима лечения. Кроме того, в период применения инъекционных препаратов необходимы ежемесячM ные контрольные посещения. После прекращения применения инъекциM онного препарата контрольные посещения можно делать реже, наприM мер, раз в два или три месяца. 38 • Ãëàâà 3 Обследование и мониторинг пациентов, проходящих курс лечения • 39 Во время каждого посещения необходимо осмотреть пациента, чтобы оценить наличие и степень дыхательной недостаточности, проявлений непереносимости препаратов со стороны желудочноMкишечного тракта, прогрессирующей потери слуха, звона в ушах и нейропсихических эфM фектов. Следует проводить физикальное исследование пациентов, а также общепринятые лабораторные исследования и любые анализы, неM обходимость которых будет определена в ходе осмотра. В таблице 4 приM ведены рекомендуемые для повсеместного использования контрольные лабораторные исследования; при необходимости можно проводить и другие тесты. Òàáëèöà 4 Îáùåïðèíÿòàÿ ïðàêòèêà îáñëåäîâàíèÿ ïàöèåíòîâ, ïîëó÷àþùèõ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ïðåïàðàòû âòîðîãî ðÿäà Èññëåäîâàíèå Ïåðèîäè÷íîñòü ïðîâåäåíèÿ Рентгенологическое Каждые 3 месяца исследование оргаM нов грудной клетки Êîììåíòàðèè Определение уровня Пациенты без риска заболеваM калия и креатинина ния почек: ежемесячно, пока в плазме крови применяют инъекционный преM парат. Пациенты с сахарным диM абетом, ВИЧ, почечной недосM таточностью, а также пациенты старше 50 лет: в течение первоM го месяца лечения креатинин и калий следует измерять еженеM дельно, а затем M не реже одного раза в месяц В случае повышения уровня креатинина следуM ет скорректировать дозу согласно Таблице 9 (посM ле корректировки дозы необходимо еженедельно проверять уровень креаM тинина, пока он не стабиM лизируется). Уровень тиреотропM ного гомона (ТТГ) У пациентов старше 50 лет следует опредеM лять в ходе первичного обследования Каждые 6 месяцев Показатели функции Если больной получает гепатоM печени токсичные препараты (H, R, Z, Eth) M каждый месяц 3.3 Ïàöèåíòû, óêëîíÿþùèåñÿ îò ëå÷åíèÿ Лечение больных МЛУMТБ обязательно должно проходить под непосреM дственным наблюдением (DOT). Однако даже при применении DOT часть пациентов не соблюдает режим лечения и не является для приема препаратов. Такие пациенты представляют серьезную проблему для участвующих в DOT работников, медсестер и врачей. При появлении первых признаков уклонения пациента от лечения медицинские работM ники должны проанализировать его причины. • Договориться о посещении пациента врачом, медсестрой и работником DOT и подробно обсудить, почему пациент пропусM кает прием препаратов. Если это вызвано неудобным для пациенM та расписанием выдачи лекарств, можно принять соответствуюM щие меры (например, доставлять препараты на работу и т.д.). • Необходимо уделить пристальное внимание развитию у пациM ента психиатрических симптомов. Психологическая поддержка часто оказывается очень действенной, как в виде посещения врачаMпсихиатра (консультанта), так и в виде групповой тераM пии. Если имеются тяжелые симптомы депрессии или психоза и нет возможности проконсультироваться у врачаMпсихиатра, лечащий врач, возможно, будет вынужден начать применять психотропные препараты еще до консультации специалиста. Очень часто пациент уклоняется от приема препаратов потому, что лечению побочных эффектов не уделяют достаточного вниM мания. В таких случаях борьбу с возникающими побочными эфM фектами следует проводить более активно. • Необходимо оценить потребление пациентом алкоголя и наркоM тиков. Хотя поведение больных в таких случаях с трудом поддаM ется контролю, информирование и консультации пациентов по проблемам, связанным с пагубными привычками, может окаM заться полезным. Дополнительную помощь могут оказать хороM шо зарекомендовавшие себя группы поддержки и «программы 12Mти шагов», такие как «Анонимные алкоголики», которые (есM ли они существуют) должны охватывать пациентов с отрицаM тельными результатами микроскопии мокроты. • Чтобы обеспечить соблюдение режима лечения, следует исM пользовать тактику предоставления пациентам «средств» и «стимулов». Разница между двумя этими понятиями состоит в том, что «средства» помогают пациенту соблюдать режим лечеM ния (например, проездные билеты для проезда до медицинскоM го учреждения), тогда как «стимулы» являются вознаграждениM 40 • Ãëàâà 3 ем за соблюдение режима. Стимулами могут явиться дополниM тельные билеты на транспорт, наборы продуктов (выдаваемые по окончании недели, в течение которой пациент соблюдал реM жим лечения), одежда, денежные пособия или же питание в учM реждении, где пациенты принимают препараты. Граница между «средствами» и «стимулами» часто размыта. Например, набор продуктов может служить для пациента как стимулом для проM должения лечения, так и средством, обеспечивающим питание пациента и способствующим повышению эффективности лечеM ния. К средствам и стимулам относятся также образовательные программы по ТБ для пациентов и членов их семей, консультаM ции социальных работников, комплексное медицинское обслуM живание, выделение для помощи конкретным больным ТБ раM ботников здравоохранения из числа местных жителей, лечение пациентов от наркозависимости, предоставление крова бездомM ным пациентам, доставка препаратов в школу, на дом, или на работу, чтобы пациенты не нарушали график приема препараM тов, а также оказание медицинской помощи с учетом местных культурных особенностей.69 • И, наконец, если исчерпаны все прочие возможности обеспеM чить соблюдение режима лечения, следует предложить пациенM ту подписать новый контракт, строго регламентирующий выM полнение назначений врача (например, допускается не более двух пропущенных приемов препаратов в течение месяца). Пример такого контракта можно найти на сайте "Партнеров во имя здоровья" (www.pih.org). В случае нарушения контракта лечение прекращается окончательно. 3.4 Íàðóøåíèå ðåæèìà ëå÷åíèÿ Если пациент прекращает лечение преждевременно, необходимо прилоM жить все усилия, чтобы разъяснить ему, насколько важно пройти полM ный курс лечения. Следует всесторонне обсудить с пациентом причины, по которым он хочет прекратить лечение и, по возможности, попытатьM ся разрешить сложные ситуации, которые заставляют пациента это сдеM лать. Часто необходимо более активное лечение побочных эффектов или же корректировка графика приема препаратов. По возможности следует избегать изменений режима лечения, поскольку это поставит под сомнение важность приема всех назначенных препаратов и может заставить других пациентов требовать аналогичных изменений своих режимов. У пациента, желающего прекратить лечение, необходимо оцеM Обследование и мониторинг пациентов, проходящих курс лечения • 41 нить тяжесть депрессивного состояния и степень злоупотребления алM коголем или наркотиками. Следует обдумать возможность использоваM ния средств и стимулов, которые способны обеспечить соблюдение паM циентом режима лечения. Если пациент отвергает все предложения и настаивает на прекращении лечения, он должен подписать соответствуM ющий документ об отказе от лечения (пример формы такого документа находится на сайте организации "Партнеры во имя здоровья" по адресу www.pih.org). 3.5 Âîçîáíîâëåíèå ëå÷åíèÿ В редких случаях врачи могут принять решение о возобновлении лечеM ния, прекращенного ранее по причине несоблюдения пациентом режиM ма приема препаратов. Конкретных указаний по возобновлению такими больными МЛУMТБ лечения не существует. Ниже приведен протокол, который отражает общее мнение о целесообразных в данной ситуации действиях: • Пациент должен подписать контракт о соблюдении режима леM чения (см. выше). • Собрать полные данные о предыдущем лечении и провести неM посредственное обследование пациента. • Взять материал для микроскопии и посевов мокроты на налиM чие МБТ. • При положительных результатах бактериологических исследоM ваний необходимо определить лекарственную чувствительM ность выделенных МБТ. • Провести рентгенологическое исследование и повторить исходM ные лабораторные анализы. • Продолжительность курса и режим терапии для пациентов, воM зобновляющих лечение, зависит от того, на каком месяце пациM ент прекратил лечение в предыдущий раз и от клинического состояния пациента на момент возобновления лечения (см. Таблицу 5). Пациенты, прекратившие лечение более шести месяцев назад, должны быть обследованы на предмет выявления признаков активности туберM кулезного процесса. При наличии активного ТБ необходимо начать ноM вый полноценный курс лечения. Если же признаков активного ТБ не выM явлено, то решение о возобновлении лечения следует принять на осноM вании анализа клинических проявлений заболевания. Если решено леM чение не возобновлять, следует проводить регулярное наблюдение за больным на предмет выявления признаков возможного рецидива. 42 • Ãëàâà 3 Дополнительные методы лечения • 43 4: Äîïîëíèòåëüíûå ìåòîäû ëå÷åíèÿ Òàáëèöà 5. Ïðåäëàãàåìûé àëãîðèòì âîçîáíîâëåíèÿ ëå÷åíèÿ, ïðåðâàííîãî ïî âèíå ïàöèåíòà. 4.1 Êîðòèêîñòåðîèäíûå ïðåïàðàòû Дополнительное применение кортикостероидных препаратов при лечеM нии больных МЛУMТБ способствует облегчению симптомов тяжелых сопутствующих заболеваний или некоторых видов осложнений туберM кулеза. Кортикостероидные препараты в качестве вспомогательной теM рапии при лечении туберкулеза с МЛУ МБТ целесообразно применять в следующих случаях: • Тяжелая дыхательная недостаточность • Поражение центральной нервной системы • ТБ гортани с риском обструкции дыхательных путей Свидетельств о том, какой из кортикостероидных препаратов предпочM тительнее, нет. Обычно используется преднизолон, начальная доза сосM тавляет около 1 мг/кг, с постепенным снижением до 10 мг в неделю. Для пациентов с кортикостероидной зависимостью резкое прекращение применения преднизолона может быть опасным. Кортикостероидные препараты также способствуют облегчению симпM томов у пациентов с обструктивным поражением легких. В таких случаM ях преднизолон применяется коротким курсом в течение однойMдвух неM дель, начиная с дозы около 1 мг/кг, с постепенным снижением до 5M10 мг в день. 4.2 Õèðóðãè÷åñêèå âìåøàòåëüñòâà Хирургические вмешательства в дополнение к химиотерапии у больных с локализованными поражениями легочной ткани способствуют значиM тельному улучшению результатов лечения при правильном выборе поM казаний и времени для хирургического вмешательства. Это требует наM личия опытных специалистов по торакальной хирургии и обеспечения должного ухода за больными в послеоперационном периоде.70,71,72,73,74 Авторы этой книги считают, что существующие клинические данные ставят резекционную хирургию выше других хирургических вмешаM тельств, в том числе коллапсохирургических: торакопластика, искусM ственный пневмоторакс и пневмоперитонеум. При отсутствии противопоказаний вопрос о хирургическом вмешательM стве следует рассматривать в следующих случаях: 44 • Ãëàâà 4 • Отсутствие клинического или бактериологического ответа на химиотерапию после 36 месяцев лечения; • Вероятность неудачного исхода лечения или рецидива заболе вания вследствие исходного высокого уровня лекарственной устойчивости (наличие устойчивости к препаратам второго ря да суперрезистентность) или обширного поражениея паренхи мы легких вне зависимости от результатов микроскопии и посе вов мокроты в ходе проводимого курса химиотерапии; • Формирование суперрезистентности на фоне лечения по систе ме DOTSPlus. • Тяжелые осложнения, связанные с поражением легочной па ренхимы (кровохарканье, бронхоэктазы, бронхоплевральный свищ, эмпиема плевры); • Рецидив туберкулеза после завершения курса лечения по сис теме DOTSPlus. Противопоказания к хирургическому лечению больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью: • Низкие функциональные резервы органов дыхания и сердечно сосудистой системы • Наличие тяжелых сопутствующих заболеваний с невозмож ностью компенсации развившихся нарушений Наличие бактериовыделения и двустороннего поражения легких не яв ляется противопоказанием для хирургического вмешательства75. Время проведения хирургического вмешательства Принципиальным в вопросе выбора времени для хирургического вмеша тельства является достижение максимально возможного снижения ак тивности туберкулеза на фоне проводимого курса лечения по програм ме DOTSPlus. Как правило, сроки наступления максимального тера певтического эффекта индивидуальны для каждого пациента и зависят от множества факторов, но в целом, снижение активности туберкулеза при таком лечении наблюдается в первые 26 месяцев. При этом жела тельно добиться наступления негативации мокроты еще до проведения операции. Если этого добиться все же не удается, рекомендуется про вести не менее чем трехмесячный курс химиотерапии76. Дело в том, что даже в тех случаях, когда не удается достичь негатива ции мокроты, значительное снижение массивности бактериовыделения и улучшение рентгенологической картины в легких наблюдаютя после Дополнительные методы лечения • 45 примерно 2M3 месяцев лечения DOTSMPlus и этот момент является наиM лучшим для проведения хирургического вмешательства. В более отдаM ленном периоде очень часто наблюдается восстановление массивности бактериовыделения, ухудшение рентгенологической картины и формиM рование суперустойчивости микобактерий туберкулеза, что создает меM нее благоприятные условия для проведения хирургического лечения.72 Планирование хирургического лечения для больных туберкулезом с суперустойчивостью с самого начала химиотерапии по системе DOTSM Plus и проведение его на 2M3 месяце позволяет существенно улучшить как ближайшие, так и отдаленные результаты лечения этой категории. Оценка состояния пациента перед проведением хирургической операции Как перед операцией, так и после ее проведения пациенты должны приM нимать набор противотуберкулезных препаратов, составленный на осM нове документально подтвержденных данных либо предположений о чувствительности данного штамма. При принятии решения о возможM ности хирургического вмешательства необходимо провести следующую оценку состояния пациента: • Полипозиционные рентгенограммы и компьютерное то: мографирование легких с применением контрастных препаратов. Если поражение локализовано, или же возникает вопрос о том, достаточно ли оно ограничено для проведения хиM рургического вмешательства, рентгенологический архив и реM зультаты компьютерной томографии должен проанализировать торакальный хирург, имеющий опыт хирургического лечения пациентов с ТБ. • Комплексное клиническое, лабораторное и инструмен: тальное обследование, включая определение газов крови, кислотноMщелочного состояния и электролитного состава крови. • Учитывая, что подавляющее большинство больных туберкулеM зом с МЛУ МБТ имеют хронические, распространенные проM цессы с нарушением функции легочноMсердечного аппарата, особое значение имеют следующие исследования: 1. Спирометрия с регистрацией объема форсированного выдоM ха за 1Mю секунду (ОФВ1 предоперационный M preFEV1). 2. Исследование диффузионной способности легких для СО (DLCO предоперационный M preDLCO). 46 • Ãëàâà 4 3. Cцинтиграфия легких с использованием макроагрегатов альбумина, меченных радиоизотопом TcM99m, для количестM венного определения легочной перфузии. После определения вышеперечисленных параметров рассчитываются следующие показатели: • Прогностический ОФВ1 M epoFEV1 (для пневмонэктомии, лобэкM томии или сегментарной резекции) • Прогностический DLCO M epoDLCO (для пневмонэктомии, лоM бэктомии или сегментарной резекции) Прогностический ОФВ1 для пневмонэктомии рассчитывается по следуM ющей формуле: epoFEV1 = preFEV1 x (1 5 доля перфузии в удаляемом легком) Показатель preFEV1 выражается либо в литрах, либо в процентах от должного. Последнее предпочтительнее, так как исключает ошибочную интерпретация данM ных для больных пожилого возраста, больных с низким ростом и женщин. Прогностический DLCO для пневмонэктомии рассчитывается аналоM гично. Прогностический ОФВ1 для лобэктомии или сегментарной резекции рассчитывается по формуле: epoFEV1 = preFEV1 x (19 5 количество удаляемых сегментов / 19) Прогностический DLCO для лобэктомии или сегментарной резекции рассчитывается аналогично. Интерпретация данных: • Уровень preFEV1 > 2 литров (или 80% от должного) является приемлемым для проведения пневмонэктомии. При этом риск послеоперационной дыхательной недостаточности невысок и необходимости в проведении других тестов не возникает. • Уровень preFEV1 > 1,5 литров является приемлемым для проM ведения лобэктомии или сегментарной резекции. При этом риск послеоперационной дыхательной недостаточности невыM сок и необходимости в проведении других тестов не возникает. • Если при вышеназванных показателях preFEV1 имеются рентM генологические признаки интерстициальных нарушений или отмечается чрезмерная одышка после физической нагрузки, реM комендуется провести исследование preDLCO. Дополнительные методы лечения • 47 • Если показатели preFEV1 или preDLCO < 80% от должного, необходимо рассчитать прогностические коэффициенты epoFEV1 и epoDLCO для пневмонэктомии и лобэктомии или сегментарной резекции соответственно. • Если показатель epoFEV1 или epoDLCO < 40%, риск послеоM перационных осложнений крайне высок. Поэтому мы рекоменM дуем в таких случаях воздерживаться от проведения хирургиM ческих вмешательств. • Если при чрезвычайно низких прогностических показателях, необходимость проведения хирургического лечения всеMтаки сохраняется, для более точной оценки послеоперационного риска необходимо проведение дополнительных исследований M нагрузочных тестов с записью ЭКГ, частоты сердечных сокраM щений в ответ на нагрузку, определением минутной вентиляM ции, максимального потребления кислорода и т.д. К сожалеM нию, большинство из них малодоступны в широкой практике, поэтому их описание мы здесь не приводим и отсылаем заинтеM ресованных читателей к специальным руководствам. Нужно отметить, что подробных данных по критериям послеоперационM ного риска развития дыхательной недостаточности у больных, подвергаM ющихся резекции легких по поводу туберкулеза, в литературе мы не встретили. Поэтому, здесь мы приводим рекомендации Британского ТоM ракального Общества, разработанные для хирургических вмешательств на легких по поводу рака. Мы надеемся, что читатели смогут использоM вать эти рекомендации с некоторой коррекцией на основе собственного опыта хирургических вмешательств по поводу туберкулеза легких. Литература: 1. BTS guidelines: guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 2001; 56:89M108 2. Beckles MA, Spiro SG, Colice GL, et al. The physiologic valuation of patients with lung canM cer being considered for resectional surgery. Chest 2003; 123:1055M1145 Помимо вышеперечисленного, при подготовке к хирургическому вмеM шательству необходимо выполнить бронхоскопию. Также полезно обследование на предмет выявления нарушений обмена веществ и питания с целью назначения необходимой корригирующей парентеральной и диетической терапии. 48 • Ãëàâà 4 Продолжительность лечения после проведения хирургической операции Для всех пациентов продолжительность курса лечения составляет 18M24 месяца, в течение которых результаты посевов мокроты на МБТ должны оставаться постоянно отрицательными. У пациентов, прошедM ших хирургическую операцию, продолжительность курса лечения в посM леоперационном периоде может быть продлена:77 • У пациентов с положительными результатами мазков или посеM вов мокроты на момент проведения операции последующее леM чение должно продолжаться минимум 18 месяцев, в течение коM торых должны фиксироваться последовательно отрицательные результаты посевов мокроты на МБТ; • У пациентов с отрицательными результатами мазков и посевов мокроты на момент проведения операции последующее лечение должно продолжаться минимум 18 месяцев после конверсии результатов посевов, и минимум 6 месяцев после проведения операции. • Если в посевах из резецированных отделов легкого обнаружиM ваются жизнеспособные микобактерии туберкулеза, целесообM разно продолжать лечение в течение 18M24 месяцев после проM ведения операции, вместо изначально установленного периода 18 месяцев после конверсии мокроты. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 49 устойчивостью в особых ситуациях 5: Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ â îñîáûõ ñèòóàöèÿõ 5.1 ÌËÓ-ÒÁ â ïåäèàòðèè У детей, страдающих МЛУMТБ, обычно имеет место первичная лекарM ственная устойчивость, являющаяся следствием контактов со взрослыM ми больными МЛУMТБ. Если есть возможность исследовать лекарственM ную чувствительность МБТ, то следует назначать лечение исходя из полученных результатов. Но поскольку туберкулез у детей обычно сопM ровождается незначительным бактериовыделением, бактериологичесM кие исследования часто оказываются у них отрицательными. Лечение детей с отрицательными результатами посевов мокроты, но с наличием клинических проявлений активного ТБ, и находившихся в контакте с больными МЛУMТБ, должно быть основано на результатах исследоваM ния лекарственной чувствительности МБТ у предполагаемых источниM ков инфекции.78 Опыт длительного применения противотуберкулезных препаратов втоM рого ряда у детей ограничен. При составлении режима лечения необхоM димо тщательно взвешивать степень риска и возможную пользу от приM менения каждого препарата. Крайне важно проведение откровенных беM сед с пациентом и членами его семьи, особенно в самом начале лечения. Поскольку МЛУMТБ представляет собой угрозу для жизни, нет препараM тов, которые были бы абсолютно противопоказаны детям. Большинство детей, проходивших лечение от МЛУMТБ, обычно нормально переносиM ли препараты второго ряда, включая аминогликозиды, циклосерин и этионамид.78 Следует отметить, что несмотря на известные данные о замедленном формировании под действием фторхинолонов хрящей у щенков собак гончих пород79, опыт лечения фторхинолонами детей, больных муковисM цидозом, не подтверждает наличия такого эффекта у людей.80,81 Как правило, дозы препаратов определяют в зависимости от веса ребенка (см. Таблицу 6). Поэтому при лечении детей особенно важен ежемесячM ный контроль веса тела с соответствующей корректировкой дозировок по мере его увеличения. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 51 устойчивостью в особых ситуациях Примечание: Оптимальные дозировки офлоксацина, левофлоксацина, моксифлоксацина и гатифлокса5 цина для детей пока не определены Òàáëèöà 6. Äîçèðîâêè ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ âòîðîãî ðÿäà â ïåäèàòðèè 50 • Ãëàâà 5 5.2 Òóáåðêóëåç ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ïðè áåðåìåííîñòè В ходе первичного обследования все женщины репродуктивного возрасM та, больные МЛУMТБ, должны пройти обследование на беременность. Во время лечения по поводу МЛУMТБ всем женщинам настоятельно реM комендуется пользоваться противозачаточными средствами. Поскольку эффективность пероральных противозачаточных средств может сниM жаться изMза их взаимодействия с противотуберкулезными препаратаM ми, для профилактики беременности можно использовать метод депониM рования медроксипрогестерона (DepoMProvera) внутримышечно каждые 13 недель, или же барьерные методы контрацепции (например, диафрагM мы или презервативы) в течение всего курса лечения. Всем пациентам следует рекомендовать пользоваться презервативами также в целях заM щиты от заболеваний, передающихся половым путем. В таблице 7 приведен перечень противотуберкулезных препаратов, обычно используемых при лечении МЛУMТБ и список известных на сеM годня ограничений для их использования при беременности. БеременM ность не является противопоказанием к лечению активного МЛУMТБ, поскольку оставленные без лечения активный ТБ и МЛУMТБ представM ляют огромный риск для жизни и здоровья беременной женщины и плода82,83. Áåçîïàñíîñòü ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ ïðè áåðåìåííîñòè (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 7 * А M безопасность установлена в ходе клинических испытаний на людях; В M исходя из результатов исследований на животных, препарат расценивают как предположительно безопасный; С M степень безопасности не определена, клинические испытания на людях не были проведены, а испытания на животных или не покаM зали никакого неблагоприятного воздействия, или также не были проведены; D M препарат небезопасен, существует риск, который может быть оправдан только в конкретной клинической ситуации. Áåçîïàñíîñòü ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ ïðè áåðåìåííîñòè Òàáëèöà 7 52 • Ãëàâà 5 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 53 устойчивостью в особых ситуациях 54 • Ãëàâà 5 Состояние беременных женщин необходимо всесторонне оценивать с учетом гестационного периода и тяжести протекания МЛУMТБ. Необходимо проанализировать соотношение ожидаемой пользы и поM тенциальных рисков, связанных с лечением; приоритетом должно быть достижение негативации мокроты, чтобы защитить здоровье матери и ребенка, как до, так и после родов. • Поскольку тератогенное действие противотуберкулезных препаM ратов проявляется в основном в первом триместре беременносM ти, при отсутствии симптомов, угрожающих жизни будущей матери, целесообразно отложить лечение до второго триместра. • В третьем триместре беременности риск тератогенного действия противотуберкулезных препаратов снижается, хотя применение аминогликозидов в этот период может отрицательM но сказаться на развитии органа слуха плода. В большинстве случаев, аминогликозиды при лечении беременных женщин не используют. • Если есть возможность, лечение следует начинать во втором или третьем триместре беременности, начиная с трехMчетырех пероральных препаратов, обладающих эффективностью против выделенных у больной МБТ, усиливая режим лечения добавлеM нием инъекционного и, возможно, других препаратов непосредM ственно после родов.110 Новорожденные подвержены высокому риску развития диссеминироM ванного ТБ. По возможности, матери с положительным результатом микроскопии мокроты должны избегать тесного контакта с ребенком, заботу о котором до того момента, когда результаты микроскопии мокM роты у матери станут отрицательными, должны взять на себя родственM ники. Мать может также носить респиратор типа NM95, однако степень надежности такой защиты пока не изучена. Действие противотуберкулезных препаратов при грудном вскармливаM нии окончательно не изучено. Поэтому, во избежание возможных небM лагоприятных эффектов, целесообразно искусственное вскармливание. На решение о переходе на искусственное питание влияют многие факM торы, включая финансовые возможности пациентов, безопасность питьM евой воды и результаты бактериологических исследований у матери. Если условия не позволяют перейти на искусственне питание, возможM но грудное вскармливание. Сводная информация о безопасности протиM вотуберкулезных препаратов при грудном вскармливании приведена в Таблице 8. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 55 устойчивостью в особых ситуациях Òàáëèöà 8 Ãðóäíîå âñêàðìëèâàíèå è ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ïðåïàðàòû Ñîâìåñòèìîñòü ñ ãðóäíûì Ïðåïàðàò âñêàðìëèâàíèåì (ïî äàííûì AAP)111 Êîíöåíòðàöèÿ â ãðóäíîì ìîëîêå â %, ïî ñðàâíåíèþ ñ òåðàïåâòè÷åñêèìè äîçàìè äëÿ ãðóäíûõ äåòåé111,112 H Да. Есть данные о судорожных припадках у грудных детей, которые удавалось купироM вать пиридоксином. Новорожденные с деM фицитом G6PD могут иметь повышенную чувствительность (гемолиз) к изониазиду. 6,4M25% Для профилактики периферической нейроM патии и судорожных припадков у детей реM комендуется использовать пиридоксин (виM тамин B6) R Да 0,57M7,3% E Да 2,8M6,9% Z Неизвестно 0,75M1,5% S Да. Всасываемость в ЖКТ слабая 0,95M22,5% AMK Да. Всасываемость в ЖКТ слабая Нет данных KM Да. Всасываемость в ЖКТ слабая 0,95M18% CM Неизвестно. Уровень концентрации в грудном молоке неизвестен. Нет данных CS Да 11M28% CPX Уровни концентрации в околоплодных водах и грудном молоке почти такие же, Нет данных как и в сыворотке107 PAS Неизвестно Ethio/ Prothio Данных по концентрации в грудном молоке нет111 CFZ Присутствует в грудном молоке Нет данных AMX/ CLV Амоксициллин экскретируется в грудное молоко в низких концентрациях. Степень экскреции клавулановой кислоты в грудное молоко неизвестна. Нет данных CLR Возможна экскреция в грудное молоко. Опыт по другим макролидам показывает безопасность Нет данных 0,05M0,95%84 56 • Ãëàâà 5 5.3 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ó áîëüíûõ äèàáåòîì В ходе лечения МЛУMТБ у больных, страдающих диабетом, необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, в противном слуM чае эффективность лечения значительно снижается. Чаще всего именM но врач, лечащий страдающего диабетом больного МЛУMТБ, несет отвеM тственность за то, чтобы при лечении были учтены особенности его состояния. Диабет часто становится причиной побочных эффектов при лечении МЛУMТБ, в особенности нарушения функции почек и перифеM рической нейропатии. При лечении страдающих диабетом больных МЛУMТБ рекомендуется руководствоваться следующими принципами: 1. Медицинское наблюдение • При лечении по программе DOTSMPlus необходимо уделять пристальное внимание проблемам диабета. Врач, ведущий пациента по поводу ТБ, должен работать в тесном сотрудниM честве с врачом, ведущим данного пациента по поводу диаM бета. 2. Обучение пациентов • Все врачи и медсестры, участвующие в лечении пациентов с диабетом, должны быть знакомы с основами диеты при наM личии этого заболевания • Контроль массы тела • Физические упражнения • Профилактика развития "диабетической стопы" • Распознавание пациентами симптомов гипоM и гипергликеM мии 3. Слежение за уровнем глюкозы • Целью должно быть сохранение уровня глюкозы в капилM лярнй крови на уровне 3.3M6.3 ммоль/л перед приемом пиM щи и 5.6M7.8 ммоль/л перед сном. Если у пациента ранее отM мечали гипогликемию, значения должны быть выше • До тех пор, пока данная цель не будет достигнута, пациент может нуждаться в интенсивном слежении за уровнем глюM козы • Если пациент получает стабильные дозы инсулина, для того, чтобы убедиться в достижении поставленной цели, уровень сахара в крови можно проверять четыре раза в неделю Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 57 устойчивостью в особых ситуациях • Если пациент принимает пероральные препараты для лечеM ния диабета, уровень сахара в крови можно проверять два раза в неделю 4. Регулярные контрольные исследования • Уровень калия и креатинина в сыворотке крови следует проM верять в течение первого месяца наблюдения еженедельно, а затем M не реже одного раза в месяц • При повышении уровня креатинина следует проверить клиM ренс креатинина и скорректировать дозировки противотуM беркулезных препаратов в соответствии с Таблицей 9. После корректировки дозировок уровень креатинина следуM ет проверять еженедельно, до тех пор, пока он не стабилизиM руется • Осмотр глазного дна проводить ежегодно 5. Скрининг и лечение при повышенном давлении • Измерять артериальное давление каждый месяц • При повышении артериального давления у пациентов, страM дающих диабетом, следует начать соответствующее лечение 6. Профилактика прогрессирования диабетической нефропатии • Определять дозы инъекционных препаратов согласно протоM колу для лечения больных с почечными осложнениями • У пациентов с альбуминурией M рассмотреть возможность применения ингибиторов АПФ (более 300 мг/сутки). 5.4 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ïðè ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòè У некоторых больных ТБ со временем могут развиваться нарушения выделительной функции почек. При наличии у пациента почечной недостаточности препараты второго ряда следует применять с крайней осторожностью. При этом дозировки и/или интервалы между приемами препаратов должны быть скорректированы в соответствии с Таблицей 9. Нормальные значения клиренса креатинина: Мужчины: 97 M 137 мл/мин Женщины: 88 M 128 мл/мин 58 • Ãëàâà 5 Òàáëèöà 9 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 59 устойчивостью в особых ситуациях Äîçèðîâêà ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ ïðè ëå÷åíèè ÌËÓ-ÒÁ ó ïàöèåíòîâ ñ ïî÷å÷íîé íåäîñòàòî÷íîñòüþ* Примечания: * Основано на публикации: American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Disease Society of America. Treatment of Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603M662. † Поскольку бактерицидный эффект многих противотуберкулезных препараM тов зависит от их концентрации, следует применять стандартные дозировки, которые подлежат изменению только в случае непереносимости препаратов. ‡ Препараты следует принимать в день гемодиализа, после сеанса (это также облегчит непосредственное наблюдение за приемом препаратов три раза в неделю). § Возможно, будет целесообразно контролировать концентрацию препаратов в сыворотке крови, с тем, чтобы их адекватная абсорбция поддерживалась без излишнего накопления; это также поможет избежать токсических эфM фектов. ¶ В настоящее время отсутствуют данные о пациентах, проходящх перитонеM альный диализ. Пока такие данные не появятся, следует начинать лечение с доз, рекомендуемых для находящихся на гемодиализе пациентов и провеM рять адекватность дозировок путем контроля концентрации препарата в сыM воротке крови. || Пока не установлено, будет ли адекватной суточная доза 250 мг. НеобходиM мо тщательно следить за появлением признаков нейротоксичности (если есть возможность, следует следить за концентрацией препарата в сыворотке и соответствующим образом корректировать его дозу). ** Ввиду высокого риска ототоксичности и нефротоксичности применять инъM екционные препараты для лечения пациентов со сниженной функцией почек следует осторожно. Также следует иметь в виду следующее: Парааминосалициловая кислота может способствовать усугублению почечного ацидоза. Следует избегать применения натриевой соли ПАСК, поскольку это может стать причиной избыточной натриевой нагM рузки. Вместо нее можно использовать лекарственные формы, в котоM рых не используется натриевая соль (например, Jacobus PASER ®), тем самым снимая опасность накопления натрия. Ципрофлоксацин выводится почками в меньшей степени, чем левофлокM сацин или офлоксацин, поэтому его использование при лечении пациенM тов с хронической почечной недостаточностью более оправдано.116 60 • Ãëàâà 5 Ниже приведен пример корректировки дозы препарата у пациента с поM чечной недостаточностью: Пациент M мужчина, уровень креатинина в сыворотке M 2,4 мг/100 мл, возраст M 59 лет, вес M 53 кг, показатель клиренса креатинина M 24,8. Какова должна быть доза капреомицина (CM)? Шаг 1: С помощью Таблицы 9 скорректировать дозу. В данном случае показатель (24,8 мл/мин) составляет менее 30 мл/мин. СогM ласно Таблице 9, доза капреомицина должна составлять 12M15 мг/кг. Данному пациенту следует принимать капреомицин в количестве от 12 х 53 = 636 мг до 15 х 53 = 795 мг. ЦелесообM разно выбирать в данных пределах такую дозировку, которую было относительно легко отмеривать из ампулы. В данном случае логично выбрать дозу 750 мг три раза в неделю. Шаг2: Периодически проверять уровень креатинина (еженедельно или даже более часто у пациентов с тяжелой почечной недосM таточностью) и при изменении параметров соответственно корректировать дозировку препарата. Примечание: У данного пациента следует проверить правильность доM зировки по каждому препарату и внести необходимые коррективы. 5.5 Ëå÷åíèå áîëüíûõ ñ òóáåðêóëåçíûì ïîðàæåíèåì öåíòðàëüíîé íåðâíîé ñèñòåìû, âûçâàííûì ÌÁÒ ñ ÌËÓ При наличии у больного МЛУMТБ симптомов, заставляющих подозреM вать поражение центральной нервной системы (ЦНС), режим лечения должен обеспечивать соответствующее проникновение препаратов в ЦНС. Для лечения таких больных МЛУMТБ следует применять циклосеM рин в максимальных дозах, поскольку он имеет наилучшие показатели проникновения в ЦНС среди всех остальных препаратов второго ряда. Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 61 устойчивостью в особых ситуациях Òàáëèöà 10 Ïîêàçàòåëè ïðîíèêíîâåíèÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ â ÖÍÑ Ïðåïàðàò Ïðîíèêíîâåíèå â ÖÍÑ117,118 Изониазид Хорошее проникновение, эквивалентно сыворотке Рифампицин Адекватное проникновение при наличии воспаления (10M20%). Пиразинамид Хорошее проникновение. Этамбутол Обычно проникновение низкое. При наличии воспаления 4M64% Стрептомицин Низкое проникновение. В случае менингиального воспаления гематоэнцефалический барьер преодолевает около 10 % дозы препарата. Канамицин Проникает только через воспаленные менингиальные оболочки. Амикацин Проникает только через воспаленные менингиальные оболочки. Капреомицин Проникает только через воспаленные менингиальные оболочки. Фторхинолоны Неплохое проникновение, составляющее у ципрофлоксацина и офлоксацина 5M10%, в случае воспаленных менингиальных оболочек M 50M90%. Этионамид Хорошее проникновение. Циклосерин Чрезвычайно высокое проникновение. ПАСК Низкое проникновение. 62 • Ãëàâà 5 Лечение туберкулеза с множественной лекарственной • 63 устойчивостью в особых ситуациях 5.6 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ ïðè íàëè÷èè ó ïàöèåíòîâ ïñèõè÷åñêèõ çàáîëåâàíèé è íàðêîçàâèñèìîñòè надлежащим образом лечение под непосредственным наблюдением преM доставляет пациенту возможность поддержки со стороны медицинских работников, что существенно помогает в преодолении зависимости. Целесообразно, чтобы перед началом лечения МЛУMТБ все пациенты проходили обследование у психиатра. Такая исходная оценка позволяет фиксировать все имеющиеся на момент начала лечения психические заM болевания и обеспечивает основу для последующего сравнения на слуM чай, если в ходе лечения появляются какиеMлибо новые психиатричесM кие симптомы. Все психические заболевания, выявленные в начале или в процессе лечения, требуют принятия соответствующих мер. Очень часто у больных МЛУMТБ депрессия и чувство беспокойства имеются уже в момент начала лечения. Зачастую это связано с хроническим хаM рактером заболевания и связанными с ним социальноMэкономическими трудностями. Наибольшее количество побочных эффектов у пациентов с психическиM ми заболеваниями, алкогольной или наркозависимостью возникает при применении циклосерина. Однако если циклосерин является важным компонентом лечения, его необходимо использовать, обеспечив надлеM жащее наблюдение за пациентом на предмет выявления побочных эфM фектов. Не следует откладывать лечение в ожидании психиатрического обслеM дования. Если обследование у психиатра невозможно, исходную психиM атрическую оценку состояния пациента должен провести лечащий врач. Допустимо отложить психиатрическое обследование до того, как результаты микроскопии мокроты станут отрицательными, чтобы ограM ничить контакт с больным МЛУMТБ врачаMпсихиатра и других медициM нских работников, а также пациентов психиатрической клиники. Для лечения пациентов, страдающих психическими расстройствами, или при наличии побочных реакций, возможно применение психотропM ных препаратов, индивидуальных сеансов и/или групповой психотераM пии. Врач, ведущий пациента по поводу ТБ, должен участвовать во всех этих мероприятиях. Групповая психотерапия отлично зарекомендовала себя как средство поддержки больных МЛУMТБ и может оказаться поM лезной не только для страдающих психическими заболеваниями пациM ентов. Пациенты с алкогольной или наркозависимостью представляют собой серьезную проблему. В таких случаях также требуется соответствуюM щее лечение. Следует всячески поощрять полный отказ больных от употребления алкоголя и наркотиков. При этом активное употребление алкоголя или наркотиков не является абсолютным противопоказанием к лечению МЛУMТБ. Однако в случае неоднократных перерывов в лечеM нии изMза употребления пациентом алкоголя или наркотиков, лечение МЛУMТБ следует прекратить до тех пор, пока не удастся полностью изM лечить пациента от алкогольной или наркозависимости. Проводимое Все врачи, ведущие пациентов по поводу МЛУMТБ, должны работать в тесном сотрудничестве с врачомMпсихиатром, при этом должна быть орM ганизована система неотложной психиатрической помощи в случае разM вития у пациентов психозов, суицидальных настроений, а также иных ситуаций, когда пациент представляет угрозу для себя или для окружаM ющих. Должен быть обеспечен круглосуточный доступ в психиатричесM кие клиники. Если потребуется госпитализация пациента с положиM тельными результатами микроскопии мокроты, необходимо принять меM ры по инфекционному контролю. Протоколы и конкретные мероприятия при лечении побочных эффектов психиатрического характера приведены в Главе 7 и Приложении 4. 64 • Ãëàâà 5 Мероприятия при неудачном исходе лечения • 65 по программе DOTS Plus 6: Ìåðîïðèÿòèÿ ïðè íåóäà÷íîì èñõîäå ëå÷åíèÿ ïî ïðîãðàììå DOTS Plus 6.1 Îïðåäåëåíèå íåóäà÷íîãî èñõîäà ëå÷åíèÿ Простого определения для неудачного исхода лечения не существует. Индивидуальные режимы лечения зачастую имеют циклический харакM тер и, в случае отсутствия результатов, режим химиотерапии и план леM чения подвергают повторной оценке и формулируют новый план действий. Часто схему лечения дополняют новыми препаратами и расM сматривают возможность дополнительных лечебных мероприятий, чаM ще всего хирургических вмешательств. Пересмотр схемы лечения необM ходим, если к четвертому месяцу лечения сохраняются или становятся положительными результаты микроскопии мокроты или посевов МБТ. При отсутствии эффекта от лечения новые препараты никогда не вводят в схему по одному. Следует добавлять не меньше двух или, при возможM ности, трех новых препаратов, к которым, скорее всего, будет чувствиM телен данный штамм МБТ. Нужно отметить, что на практике редко удается найти какиеMнибудь ноM вые препараты для пересмотра режимов химиотерапии в случаях развиM тия неудачи в лечении больных по программе DOTS Plus: как правило, к этому моменту весь арсенал бывает уже использован. В качестве реM зерва для повышения эффективности лечения в подобной ситуации приM ходится расчитывать только на хирургию. Хотя четкое определение неудачного исхода лечения сформулировать невозможно, но во многих случаях в ходе лечения наступает момент, когда становится ясно, что улучшения состояния пациента добиться не удастся. К признакам неудачи лечения относятся: • Устойчиво положительные результаты микроскопии и посевов мокроты после 8 месяцев лечения • Невозможность применения хирургического вмешательства вследствие обширного двустороннего поражения легких . • Формирование на фоне лечения высокой степени лекарственM ной устойчивости МБТ при невозможности введения двух доM полнительных препаратов в схему лечения. • Ухудшение общего состояния больного, обычно включающее потерю веса и дыхательную недостаточность. Чтобы заявить о неудаче лечения не обязательно наличие всех этих признаков, но если имеется любой из них, то благоприятный исход маM ловероятен. 66 • Ãëàâà 6 Медицинские работники всегда должны проверить, принимал ли пациM ент все назначенные препараты, включая опрос непосредственно контM ролировавших лечение сотрудников. Если медицинский персонал увеM рен в том, что больной принимал все препараты надлежащим образом, и при этом исчерпаны возможности введения новых препаратов и невозM можно хирургическое вмешательство, то лечение следует прекратить. 6.2 Ïðåêðàùåíèå õèìèîòåðàïåâòè÷åñêîãî ëå÷åíèÿ Проведение химиотерапии может быть прекращено по двум важным причинам. Первая M качество жизни пациента. Препараты, используемые для лечеM ния МЛУMТБ, вызывают серьезные побочные эффекты. Поэтому проM должение приема этих препаратов, когда неудачный исход лечения очеM виден, приносит пациенту дополнительный вред. Вторая причина состоM ит в том, что продолжение химиотерапии при ее очевидной неэффективM ности вызывает амплификацию лекарственной устойчивости инфициM ровавшего пациента штамма МБТ, которым затем могут заразиться друM гие больные. Члены занимавшейся лечением данного больного медицинской бригаM ды, включая всех врачей, медсестер и непосредственно контролировавM ших лечение работников, должны обсудить возможность прекращения химиотерапии. Приняв решение о прекращении лечения, следует реM шить, в какой форме сообщить об этом больному и членам его семьи. В некоторых случаях предпочтительнее предварительно переговорить с родственниками больного, чтобы заручиться их поддержкой и понимаM нием. При других обстоятельствах лучше сначала сообщить о прекраM щении химиотерапии самому больному, а только потом его семье. ОбычM но для этого требуется несколько посещений в течение нескольких неM дель. При посещении больного на дому представляются лучшие возM можности переговорить с членами его семьи в привычной для них обсM тановке. 6.3 Ïàëëèàòèâíîå ëå÷åíèå ïðè íåóäà÷íûõ èñõîäàõ òåðàïèè После принятия решения о прекращении химитерапии можно использоM вать различные мероприятия с целью поддержки больного. Очень важM но продолжать посещения больного, который не должен чувствовать сеM бя покинутым. К числу поддерживающих мер относятся: Мероприятия при неудачном исходе лечения • 67 по программе DOTS Plus • Облегчение дыхательной недостаточности. При недостаM точности дыхательной функции можно давать больному кислоM род. Обычно, он показан больным с pO2 менее 55 мм рт.ст. или O2Sat менее 89% и требует титрования, чтобы уровень O2Sat превысил 90%. Обычно сначала кислород подают со скоростью 2M4 л/мин через носовую канюлю. Если больному необходимо более 5 л кислорода в минуту, его следует подавать через масM ку. У некоторых пациентов может развиться гиперкапния, поэM тому перед тем как начать давать кислород или же увеличиM вать объем его подачи, следует провести соответствующую проверку. • Предоставление дополнительного питания больному • Регулярные посещения больного. После прекращения хиM миотерапии лечащий врач и члены бригады поддержки должны продолжать регулярные посещения больного. • Продолжение применения вспомогательных препара: тов. Следует продолжать применять все вспомогательные преM параты. • Госпитализация, уход за больным на дому или же в ле: чебнице. Забота об умирающем на дому может представлять для членов его семьи значительные трудности. Если семья решит, что больной должен умереть у себя дома, следует обесM печить услуги сиделки. Если уход на дому невозможен, необхоM димо обеспечить уход за умирающим в больнице. • Меры по инфекционному контролю. Пациент, химиотераM певтическое лечение которого было прекращено ввиду очевидM ной неудачи, часто остается в течение длительного времени эпиM демически опасным; при этом зачастую выделяемые им МБТ усM тойчивы ко многим препаратам. В таких случаях очень важны мероприятия по инфекционному контролю, которые следует проM водить как в домашних условиях, так и в лечебных учреждениях. 68 • Ãëàâà 6 Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 69 7: Êóïèðîâàíèå ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ, âîçíèêàþùèõ ïðè ëå÷åíèè ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûìè ïðåïàðàòàìè. Своевременное выявление и активный подход к лечению побочного действия противотуберкулезных препаратов второго ряда помогает обеспечить выполнение пациентами назначенного курса лечения. МеM дицинский работник должен уметь распознавать часто встречающиеся побочные эффекты противотуберкулезной терапии. Приведенные ниже описания и протоколы лечения можно использовать как руководство для лечения побочных эффектов противотуберкулезных препаратов. В Таблице 11 перечислены наиболее распространенные побочные эффекM ты, препараты, которые могли их вызвать, а также предложены принциM пы их лечения. В Приложении 4 представлены блокMсхемы лечения поM бочных эффектов. В Приложении 5 указаны дозы лекарственных препаM ратов, часто используемых при их лечении. Òàáëèöà 11 Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ, âûçûâàþùèå èõ ïðåïàðàòû è ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 11 Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ, âûçûâàþùèå èõ ïðåïàðàòû è ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ 70 • Ãëàâà 7 Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 71 Òàáëèöà 11 Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ, âûçûâàþùèå èõ ïðåïàðàòû è ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ 119 (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 11 Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ, âûçûâàþùèå èõ ïðåïàðàòû è ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ 119 (ïðîäîëæåíèå) 72 • Ãëàâà 7 Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 73 (ïðîäîëæåíèå) Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ, âûçûâàþùèå èõ ïðåïàðàòû è ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ Òàáëèöà 11 119 Ïîáî÷íûå äåéñòâèÿ, âûçûâàþùèå èõ ïðåïàðàòû è ïðèíöèïû ëå÷åíèÿ 119 (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 11 74 • Ãëàâà 7 Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 75 76 • Ãëàâà 7 Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 77 Указанные побочные эффекты противотуберкулезных препаратов, как и наиболее значительные нежелательные воздействия, подробно описаM ны ниже. В Приложении 1 приведен список всех препаратов, используM емых при лечении МЛУMТБ, а также распространенные и редко встречаM ющиеся побочные действия, вызываемые их применением. случаях вызвавший анафилаксию препарат можно вводить по схеме деM сенсибилизации, в стационарных условиях120,121,122,123,124 под пристальным наблюдением врача с опытом работы в области аллергологии и иммуноM логии. Десенсибилизацию проводят только в тех случаях, когда выбор других способов лечения чрезвычайно ограничен. 7.1 Òàáëèöà 12 Ïðèìåð ïðîâîêàöèîííîé ïðîáû äëÿ ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ Àíàôèëàêñèÿ è äðóãèå àëëåðãè÷åñêèå ðåàêöèè Анафилаксия является одной из наиболее тяжелых форм лекарственM ной аллергии, хотя встречается исключительно редко. Чрезвычайно важно, чтобы диагностировать и купировать анафилактические реакM ции умели все работники, оказывающие медицинскую помощь больным МЛУMТБ. Анафилаксия развивается в течение нескольких минут после введения аллергена и имеет следующие типичные проявления: симптоM мы обструкции дыхательных путей, стридор, свистящее дыхание, отек языка, ощущение «комка» в горле, охриплость. Этим симптомам могут сопутствовать шок, кожный зуд, крапивница (с ангионевротическим отеком или без него), тошнота, рвота, судороги и диарея. При анафилакM сии необходимо принять срочные меры по поддержанию жизненно важM ных функций, восстановлению проходимости дыхательных путей и стаM билизации кровообращения (см. Протокол 12), ввести адреналин и неM медленно госпитализировать больного. Другие тяжелые аллергические реакции могут развиться в период от нескольких дней до нескольких недель после введения препарата. Сыпь, лихорадка и гепатит являются тяжелыми аллергическими реакциями, которые могут быть вызваны химиотерапией. Еще одним побочным действием ряда противотуберкулезных препаратов является синдром СтивенсаMДжонсона. Он характеризуется некрозом эпидермиса и, в 90% случаев, поражением слизистых оболочек. При развитии любой из перечисленных аллергических реакций следует прекратить прием всех противотуберкулезных препаратов. Лечение алM лергических реакций включает, помимо указанного выше адреналина, кортикостероиды и антигистаминные препараты. Крайне важно опредеM лить, какой именно препарат вызвал аллергическую реакцию. После улучшения состояния больного антибактериальную терапию можно воM зобновить, последовательно добавляя препараты с постепенным увелиM чением их дозировок (см. Таблицу 12), причем первым назначают наиM более вероятный аллерген (т.н. «провокационная проба»). Методику, описанную в таблице 12, не следует использовать для препаM ратов, которые могли вызвать анафилактическую реакцию. В редких Ïðåïàðàò 1-é äåíü (ìã) 2-é äåíü (ìã) 3-é äåíü (ìã) 4-é äåíü Изониазид 25 50 100 5 мг/кг Рифампицин 50 100 150 10 мг/кг Пиразинамид 125 250 500 25M30 мг/кг Этамбутол 100 200 400 20M30 мг/кг Стрептомицин Канамицин Капреомицин Амикацин 125 250 500 15M20 мг/кг Ципрофлоксацин 125 250 500 20 мг/кг Офлоксацин 100 200 400 800 мг Этионамид Протионамид 62,5 125 250 15 мг/кг Циклосерин 62,5 125 250 15 мг/кг ПАСК 100 утром 200 вечером 500 утром 1000 вечером 2000 утром 2000 вечером 150 мг/кг Примечание: приведенную схему следует использовать только в отношении препа5 ратов, вызывающих слабую или умеренную аллергическую реакцию. При тяжелых реакциях необходимо применять меньшие дозы и в течеM ние более длительного периода. 78 • Ãëàâà 7 7.2 Äåïðåññèÿ Клинически депрессия проявляется рядом симптомов, сохраняющихся в течение более двух недель и препятствующих нормальному физиолоM гическому и социальному функционированию индивида. К ним относят подавленное настроение, потерю интереса к любимым занятиям, упадок сил, снижение психомоторных реакций (замедление речи, мышления, движений), нарушения сна и аппетита, чувство вины, беспомощности или безнадежности, утрата способности сосредоточиться. Возможны психозы или мысли о самоубийстве. При приеме CS, H, Ethio и AMX/CLV у больных описаны изменения настроения, в то время как состояние депрессии связывают в первую очередь с приемом CS. ПриM чинами депрессий могут явиться также психосоциальные раздражители (в том числе нищета, социальное отчуждение, насилие в семье), гипотиM реоз, алкогольная или наркотическая зависимость (включая прием бенM зодиазепинов). 125 Депрессивные состояния перед началом курса лечеM ния чаще встречаются у хронических больных. В то же время хорошо известно, что социальное отчуждение больных ТБ часто обостряет у них чувство отчуждения и собственной ничтожности. При определении подходов к лечению больного в состоянии депрессии следует исследовать другие причины или факторы, способствующие развитию депрессии, в том числе различные психосоциальные раздраM жители. Необходимо использовать традиционные методы психотераM пии, включая группы поддержки, где медицинскому работнику отводитM ся ключевая роль в проведении интенсивного наблюдения и поддержки больного и его семьи. При проявлениях у больного суицидальных настроений, угрожающей безопасности окружающих крайней степени агрессивности, необходиM мо принять срочные меры и рассмотреть вопрос о госпитализации. При необходимости можно также начать лечение антидепрессантами. НеобM ходимость прекращения приема противотуберкулезных препаратов в связи со стойкой депрессией возникает крайне редко. 125,126,127 (См. ПроM токол 2 в Приложении 4). 7.3 Íàðóøåíèÿ ýëåêòðîëèòíîãî îáìåíà Хотя при пониженном содержании калия и магния в сыворотке крови симптомы часто отсутствуют, иногда у больных может появиться чувство усталости, боли в мышцах, судороги, ощущения жжения и зуд, слабость в нижних конечностях, психологическая и поведенческая неуM равновешенность, сонливость и спутанность сознания. Более тяжелые Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 79 нарушения могут привести к тетании, параличу и сердечной аритмии с угрозой для жизни больного. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать уровень электролитов у больных, теряющих жидкости в связи с частой рвотой и/или диареей, а также у всех пациентов, полуM чающих парентеральные противотуберкулезные препараты (см. График контроля в Таблице 4). Потери электролитов чаще обусловлены приеM мом капреомицина. Объем общих потерь калия (K+) и магния (Mg++) моM жет быть намного выше, чем можно судить по их уровню в сыворотке крови. Гипокалиемия (содержание калия в сыворотке менее 3,5 мэкв/л)*3 и гиM помагниемия (содержание магния в сыворотке менее 1,5 мэкв/л)*3 досM таточно часто наблюдаются у больных, проходящих лечение по поводу МЛУMТБ, и обуславливаются следующими причинами: • Нарушением реабсобции электролитов вследствии прямого воздействия аминогликозидов и капреомицина на почечные канальцы; • рвотой и диареей. После установления диагноза гипокалиемии или гипомагниемии следует: • провести лечение лежащих в их основе причин, таких как рвоM та и диарея; • по возможности прекратить прием способных вызвать сердечM ную аритмию препаратов (таких как дигоксин, трициклические антидепрессанты); • провести электрокардиограмму у больных со значительными нарушениями электролитного баланса; при удлинении интерM вала QMT необходимо прекратить прием всех препаратов, его вызывающих, в том числе некоторых фторхинолонов, галопериM дола, флуконазола и цисаприда128 Лечение гипокалиемии и гипомагниемии: • при легких электролитных расстройствах возможно пероральM ное введение препаратов калия и магния; • в течение всего курса приема аминогликозидов или капреомиM цина может потребоваться заместительная электролитная теM рапия; • гипокалиемия поддается лечению только при одновременном восполнении дефицита ионов магния. 80 • Ãëàâà 7 Перед началом направленного на восполнение электролитов лечения необходимо удостовериться в нормальной функции почек, хотя даже больным с почечной недостаточностью показана замещающая терапия, но в меньших дозах. Препараты калия и магния можно вводить внутриM венно и перорально. По возможности, недостаток калия следует восполнять специальной диM етой или пероральными препаратами, содержащими соли калия (калийM нормин, регидрон). Аспаркам, панангин и оротат калия непригодны для заместительной терапии, так как содержат относительно мало калия. Внутривенная терапия показана пациентам с желудочноMкишечными расстройствами или при значительном дефиците калия (См. Протокол 14 в Приложении 4). При заместительной терапии имеется риск резкого подъема концентраM ции электролитов в крови. Чтобы избежать это, предпочтителен пероM ральный путь восполнения потерь электролитов. Если избран внутриM венный путь, то необходимо разделить суточную дозу на несколько приM емов и вводить электролиты как можно медленнее, под контролем артеM риального давления, пульса и сердечного ритма. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триампур или амилоM рид) можно использовать в качестве вспомогательной терапии при знаM чительных потерях калия под действием аминогликозидов и капреомиM цина. Необходимо соблюдать большую осторожность при одновременM ном введении калийсберегающих диуретиков и препаратов калия, так как это может привести к гиперкалиемии. Важно отметить, что гипомагниемия часто является причиной гипокаM лиемии и гипокальциемии. Гипокалиемия (как и гипокальциемия) заM частую поддается коррекции только при одновременном лечении гипоM магниемии.129,130 Так как уровень магния в сыворотке крови не всегда отражает общее соM держание магния в организме, часто необходимо эмпирическое введеM ние магния при гипокалиемии, даже если уровень магния в сыворотке находится в пределах нормы. В настоящее время, в связи с ростом числа программ лечения ТБ, вклюM чающих длительное применение аминогликозидов и капреомицина, идет разработка схем восполнения потерь калия, магния и кальция. НиM же приведены наши рекомендации, используемые в проекте DOTSMPlus в Перу и в Томске. Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 81 Êàëèé Пероральный прием • Хлорид калия можно применять в виде раствора или обычных таблеток. • Можно разделить суточную дозу на два или три приема. • Дополнить режим питания бананами, апельсинами/томатаM ми/соком грейпфрута, печеным картофелем с кожурой, компоM тами из сухофруктов, гороховыми кашами и супами, творогом. Внутривенное введение • Количество вводимого хлорида калия не должно превышать 20 мэкв в час. • Обычно используют раствор, содержащий 40 мэкв в 1 литре 0.9% раствора NaCl, максимально M до 60 мэкв/л. Òàáëèöà 13 ×àñòîòà êîíòðîëÿ ñîäåðæàíèÿ êàëèÿ è ñõåìà âîñïîëíåíèÿ åãî ïîòåðü Ñîäåðæàíèå êàëèÿ Êîëè÷åñòâî ââîäèìîãî â ñûâîðîòêå êðîâè KCl â ìýêâ (ãðàììàõ) (ìýêâ/ë) ×àñòîòà êîíòðîëÿ (ïðè ðâîòå èëè äèàðåå áîëåå ÷àñòî) 4,0 или выше M Ежемесячно 3,7 M 4,0 M Ежемесячно 3,4 M 3,6 20M40 мэкв (1.5 M3.0 г) Ежемесячно 3,0 M 3,3 60 мэкв (4.5 г) 1 раз в две недели 2,7 M 2,9 80 мэкв (6.0 г) Еженедельно 2,4 M 2,6 80 M 120 мэкв (6.0 M 9.0 г) Каждые 1 M 6 дней 2,0 M 2,3 60 мэкв (4.5 г) в/в и 80 мэкв (6.0 г) перорально Каждые 6 M 24 часа 60 мэкв (4.5 г) в/в и 100 мэкв (7.5 г) перорально Каждые 6 часов при интенM сивном восполнении внутриM венным путем. РекомендуетM ся не продолжать инъекциM онную терапию, пока содерM жание калия в крови не преM высит 2,4. менее 2,0 82 • Ãëàâà 7 Замечания по дозировкам препаратов калия: Дозы калия обычно выражают в мэкв. 40 мэкв калия приблизительно содержится в: 3.9 г. ацетата калия 4.0 г. бикарбоната калия 3.0 г. хлорида калия 4.3 г. цитрата калия 9.4 г. глюконата калия 5.4 г. одноосновного фосфата калия 3.5 г. двухосновного фосфата калия Ацетат, бикарбонат, хлорид, цитрат и глюконат калия можно назначать перорально. Для инфузионной заместительной терапии используют хлорид, ацетат и фосфат калия. В 10 мл 10% хлорида калия содержится 1 г. хлорида калия, что соответствует 13.3 мэкв калия. Ìàãíèé Пероральный прием • Используют: . глюконат магния . оксид магния • Различные препараты содержат различное количество элемен. тарного магния. В приведенной ниже таблице указана суточная дозировка. При подсчете мы предполагаем, что в таблетке 400 мг должно содержаться 240 мг элементарного магния. Если ис. пользуемые вами препараты содержат меньшее количество эле. ментарного магния, вы можете увеличить количество таблеток. • При суточной дозе более 2000 мг зачастую легче перейти на внутривенное или внутримышечное введение препарата. Внутривенное введение • Максимальная концентрация: 5 г (25% . 20 мл) или 40 мэкв MgSO4 в 1 литре 0,9% раствора NaCl или 5% раствора глюко. зы. • Не допускается введение более 150 мг в минуту. • Если ситуация не носит экстренный характер: . 2 г в 100 мл ввести в течение 1.2 часов . 4 г в 250 мл ввести в течение 2.4 часов Внутримышечное введение • 1 г (или до 250 мг/кг) MgSO4 (25% . 4 мл), не разбавляя, каж. дые 6 часов. • Преимуществ перед внутривенным введением магния не имеет. • Назначают при невозможности перорального или внутривенно. го введения. Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 83 Òàáëèöà 14 ×àñòîòà êîíòðîëÿ ñîäåðæàíèÿ ìàãíèÿ è ñõåìà âîñïîëíåíèÿ åãî ïîòåðü Óðîâåíü ìàãíèÿ â ìýêâ/ë Êîëè÷åñòâî â ìã (ïîëíàÿ ñóòî÷íàÿ äîçà) ×àñòîòà êîíòðîëÿ 1,5 или выше Не требуется Ежемесячно 1,1 M 1,4 1000 мг M 1200 мг Ежемесячно 0,8 M 1,0 2000 мг (возможно внутривенное Каждые 1M2 недели или внутримышечное введение) менее 0,8 3000 мг M 6000 мг (вводить внутриM Каждые 1 M 6 дней венно или внутримышечно) Êàëüöèé • При появлении симптомов гипокальциемии необходимо экстренно ввести внутривенно в течение 10 мин 2 г глюконата кальция (180 мг элементарного кальция или 20 мл 10% раствоM ра глюконата кальция), а затем в течение 4M6 часов ввести внутM ривенно капельно 6 г глюконата кальция (в 500 мл 5% раствоM ра декстрозы). От внутривенного введения кальция следует постепенно уходить. При переходе с внутривенной на пероральM ную терапию начальная доза составляет 1M2 г элементарного кальция три раза в день. • При длительном лечении доза обычно составляет 0,5M1,0 г пероM рально три раза в день. • Необходимо лечение сопутствующей гипомагниемии. • При оценке концентраций сывороточного кальция необходимо сделать поправку на низкое содержание альбумина (нет необM ходимости корректировать содержание ионизированного кальM ция). Если количество сывороточного альбумина ниже 4,0 г/100 мл, то общее содержание сывороточного кальция опредеM ляют посредством добавления к измеренному содержанию еще 0,8 мг/100 мл на каждый 1 г альбумина, недостающий до его концентрации 4,0 г/100 мл. Истинную гипокальциемию опреM деляют по следующей формуле:130 Истинное содержание сывороточного кальция при гипоальбу: минемии =0,8 x (4,0 : измеренный альбумин) + измеренный сы: вороточный кальций 84 • Ãëàâà 7 Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 85 Òàáëèöà 15 ×àñòîòà êîíòðîëÿ ñîäåðæàíèÿ êàëüöèÿ è ñõåìà âîñïîëíåíèÿ åãî ïîòåðü Óðîâåíü êàëüöèÿ (îáùåå ñîäåðæàíèå ìàãíèÿ ñ ïîïðàâêîé íà ãèïîàëüáóìèíåìèþ) Äîçà êàëüöèÿ 8,5 мг/100 мл и более (более 4,2 мэкв/л) M M 7,5 M 8,4 500 мг 3 раза в день Ежемесячно 7,0 M 7,4 1000 мг 3 раза в день 1M2 недели Менее 7,0 Рекомендуется внутривенM ное введение, с постепенM 1 M 4 дня ным уменьшением дозы до 1000 мг 3 раза в день ×àñòîòà êîíòðîëÿ Использование для лечения гипокалиемии и гипомагниемии калийсбеM регающих диуретиков. • Некоторые мочегонные средства уменьшают выведение калия и магния почками: M амилорид (5M10 мг в сутки) M спиронолактон (25M50 мг в сутки) • Часто необходимо продолжение приема препаратов калия и магния, но в меньших дозах. • Побочные эффекты калийсберегающих диуретиков: учащенное мочеиспускание, обезвоживание, гинекомастия (не вызываетM ся амилоридом), раздражение желудочноMкишечного тракта. Дополнительные замечания • Необходимо обязательное лечение рвоты и диареи, которые моM гут способствовать нарушению баланса электролитов. • Отдельные наблюдения указывают на то, что капреомицин приM водит к электролитным нарушениям чаще, чем другие инъекциM онные препараты. Поэтому следует рассмотреть вопрос о замеM не капреомицина на амикацин или канамицин (при сохранении к ним чувствительности МБТ). • Слежение за уровнем электролитов и восполнение их потерь необходимо продолжать до окончания курса инъекционной теM рапии (интенсивной фазы). • Электролитные нарушения у наших больных всегда устраняM лись после отмены способного их вызвать инъекционного преM парата. Если электролитные нарушения сохраняются после отM мены инъекционного препарата, необходимо искать другую их этиологию. 7.4 Æåëóäî÷íî-êèøå÷íàÿ íåïåðåíîñèìîñòü Диапазон клинических проявлений желудочноMкишечной непереносиM мости достаточно широк и охватывает множество явлений: от тошноты и метеоризма до язвы желудка и устойчивой абдоминальной боли. СлаM бо выраженные симптомы, включая тошноту, частый жидкий стул и меM теоризм, чаще всего наблюдают в первые месяцы после начала лечения. Часто отмечают и гастрит, особенно у больных, ранее неоднократно леM чившихся от туберкулеза. Симптомы гастрита включают чувство жжеM ния и дискомфорта в эпигастрии, кислый вкус во рту. Симптомы обостM ряются в утренние часы и перед приемом пищи. Признаки язвы желудM ка включают острые боли, возникающие после приема пищи, кровавую рвоту и/или мелену. На более поздних этапах лечения могут появитьM ся симптомы нарушения всасывания жиров и непереносимости лактоM зы, обусловленные длительным воздействием антибиотиков на кишечM ную микрофлору. ЖелудочноMкишечные спазмы, иногда сильные, моM жет вызвать отложение под слизистой оболочкой кристаллов клофазиM мина. ЖелудочноMкишечная симптоматика чаще всего возникает при приеме таких препаратов, как ПАСК, этионамид (протионамид), клофазимин, изониазид, этамбутол и пиразинамид. Тяжелые приступы тошноты и рвоты могут быть также следствием гепатита. Для исключения инфекM ционных причин диареи необходимы анализы на C. difficile и эндемичM ные для данного региона патогенные микроорганизмы. АльтернативныM ми причинами гастрита могут быть H. pylori, курение и злоупотреблеM ние алкоголем, прием некоторых лекарственных средств (нестероидных противовоспалительных препаратов, аспирина, кортикостероидов).131 Ранние симптомы желудочноMкишечных расстройств общего характера можно свести к минимуму. У каждого больного с гастритом, выявленM ным до начала лечения МЛУMТБ, необходимо начинать лечение Н2MблоM каторами. В дополнение к этому прием этионамида (или протионамида) начинают с уменьшенных доз 250M500 мг, постепенно увеличивая их в течение однойMдвух недель до полной дозы. Уже при начальных симптоM мах следует применить активную тактику лечения гастрита. В равной степени важно обеспечить ослабление симптомов в течение первых несM кольких недель после начала курса терапии. Противорвотные и антаM 86 • Ãëàâà 7 Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 87 цидные средства широко применяют по показаниям или постоянно. АнM тациды следует принимать за три часа до или после приема противотуM беркулезных препаратов, так как они нарушают всасывание фторхиноM лонов. Состояния больного часто улучшается благодаря лечению Н2M блокаторами или ингибиторами протоновой помпы. на. (См. Протокол 6 в Приложении 4). Чрезвычайно редко наблюдаемые случаи менингита требуют незамедлительных терапевтических действий. У больных с сильной рвотой и/или диареей необходимо оценить и при необходимости скорректировать содержание электролитов и степень обезвоживания организма. Следует иметь в виду и другие возможные причины развития неподдающихся купированию желудочноMкишечных симптомов. Только в очень тяжелых случаях можно измененять режим лечения противотуберкулезными препаратами. В таких случаях вреM менная отмена (или уменьшение дозы) этионамида или ПАСК может быть эффективным средством устранения симптомов перед попыткой возврата к прежним дозам. В случае острого гастрита и/или подозреM ния на наличие язвы желудка следует рассмотреть возможность срочM ной госпитализации больного и проведение эндоскопического исследоM вания.130 (См. Протоколы 4, 5 и 9 в Приложении 4). Характерными признаками гепатита являются тошнота, рвота, желтушM ное окрашивание кожи и слизистых оболочек, желтизна склер, моча цвета пива, обесцвеченный стул и пониженный аппетит. Туберкулез сам по себе может быть причиной гепатита. Из противотуберкулезных препаратов гепатит способны вызвать изониазид, рифампицин, пиразиM намид, этионамид и ПАСК. Другими этиологическими факторами являM ются инфекции (например, вирусы гепатитов А, B, C, D, E; цитомегалоM вирус, лептоспироз, вирус ЭпштейнаMБарра, вирусы простого герпеса, желтой лихорадки и краснухи), злоупотребление алкоголем, а также прием некоторых лекарств (например, противоэпилептических препаM ратов, парацетамола, сульфаниламидов, эритромицина). РекомендуетM ся регулярная проверка функции печени; в первые месяцы лечения можно наблюдать незначительное преходящее повышение уровня транM саминаз в сыворотке крови. Однако для клинически значимого гепатита характерна постоянная симптоматика, а диагноз подтверждает повышеM ние трансаминаз сыворотки или прямого билирубина. Незначительное повышение трансаминаз часто является допустимым. Многие клиниM цисты не приостанавливают лечение до тех пор, пока уровень трансамиM наз не превысит норму в 3M4 раза.132 Длительная диарея может быть следствием прямого воздействия ПАСК, кроме того, любой антибиотик может вызвать так называемый дисбактериоз. Дисбактериоз M это изменение микробного пейзажа флоM ры кишечника, проявляющееся спастическими болями, диареей и метеM оризмом. Наиболее распространенным подходом к лечению является применение препаратов, содержащих живые культуры бактерий, в норM ме присутствующие в здоровом кишечном тракте (например, лактобакM терии, ацидобактерии и другие схожие микроорганизмы). 7.5 Ãîëîâíûå áîëè Головные боли, локальные и разлитые, часто возникают во время перM вых месяцев терапии, но их взаимосвязь с лечением неясна. ПсихосоциM альные раздражители часто способствуют усилению головной боли. Для предотвращения головных болей, головокружений, а также наруM шений сна, появляющихся в начале лечения, лечение циклосерином наM чинают с более низких доз, порядка 250M500 мг, постепенно увеличивая, в течение однойMдвух недель, до полной терапевтической дозировки. Большинство головных болей поддается лечению нестероидными проM тивовоспалительными препаратами, при их неэффективности часто поM могают малые дозы трициклических антидепрессантов или противовосM палительных препаратов с добавлением анальгетиков, например, кодеиM 7.6 Ãåïàòèò После подтверждения диагноза гепатита с клиническими проявлениями необходимо немедленно прекратить прием всех противотуберкулезных препаратов и других гепатоксических препаратов. При соответствуюM щей клинической картине следует рассмотреть другие возможные приM чины возникновения гепатита. После нормализации уровня трансамиM наз необходимо постепенно возобновить противотуберкулезную тераM пию, последовательно добавляя новый препарат каждые триMчетыре дня, постоянно проверяя уровень трансаминаз в сыворотке перед добавM лением каждого препарата. Препарат, который по всей вероятности вызвал гепатит, может быть исключен. В этом случае надо постараться заменить его менее гепатоксическим препаратом. При возобновлении лечения препараты, применение которых наиболее часто вызывает геM патит, следует назначать в последнюю очередь. Если вызвавший гепаM тит препарат имеет для лечения данного пациента определяющее значеM ние, то его можно назначить в уменьшенных дозах, которые лучше пеM реносятся больным. (См. Протокол 7 в Приложении 4) 88 • Ãëàâà 7 7.7 Ãèïîòèðåîç Причиной гипотиреоза являются нарушения секреции и/или превраM щения гормонов щитовидной железы. К симптомам гипотиреоза отноM сятся чувство усталости, сонливость, зябкость, сухость кожи, ломкость волос, запоры, а также, в отдельных случаях, депрессии и психозы. ОбM щий осмотр может выявить увеличение щитовидной железы и замедM ленные рефлексы глубоких сухожилий. Диагноз первичного гипотиреоM за подтверждается при уровне тиреотропного гормона в сыворотке кроM ви свыше 10,0 МЕ/мл. Как этионамид (или протионамид), так и ПАСК ингибируют синтез гормонов, поэтому наибольшее число случаев гипоM тиреоза вследствие лечения МЛУMТБ отмечено у больных, получающих оба препарата одновременно. К числу других причин относятся дефицит йода, прием некоторых лекарств (препараты литиия, амиодарон), провеM денное ранее лечение изотопами йода, дисфункция щитовидной железы в период беременности, болезнь Хашимото.133 После исключения других этиологических факторов необходимо начать прием левотироксина. По нашему опыту гипотиреоз, связанный с приM емом противотуберкулезных препаратов, хорошо контролируется и не требует обязательного отказа от тиамидов (Eth, Pth) или ПАСК. ДисфуM нкция щитовидной железы исчезает по окончании курса лечения МЛУM ТБ, следовательно, гормонозамещающую терапию можно прекратить через несколько месяцев после окончании лечения МЛУMТБ.134,135 (См. Протокол 8 в Приложении 4). 7.8 Ïîáî÷íûå ýôôåêòû ñî ñòîðîíû êîñòíî-ìûøå÷íîé ñèñòåìû Преходящие артралгии, артриты и боли в мышцах наиболее часто возM никают у больных МЛУMТБ во время первых месяцев лечения и связаны с пиразинамидом, фторхинолонами и тиамидами. Подагра, псевдоподагM ра и дегенеративные заболевания суставов могут иметь сходную симпM томатику. Такие симптомы обычно проходят со временем и могут быть устранены с помощью противовоспалительных препаратов. 7.9 Íåôðîòîêñè÷íîñòü Нефротоксичность лучше всего диагностировать по повышению содерM жанию креатинина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровM нем. Поэтому рекомендуется регулярно исследовать содержание креаM тинина в сыворотке крови, в особенности при парентеральном введении противотуберкулезных препаратов, что позволит выявить их бессимпM томное нефротоксическое действие. Симптоматика нефротоксических Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 89 эффектов может включать любое из следующих проявлений: олигурию или анурию, отеки, анасарку, одышку, а также уремические симптомы, такие как изменения психики и поведения, отклонения сознания (спуM танность, сонливость) или серозит. Помимо аминогликозидов и капреоM мицина острую почечную недостаточность могут вызывать сепсис, приM ем некоторых лекарств (например, нестероидные противовоспалительM ные препараты, ингибиторы АПФ, сульфаниламиды, диуретики), васM кулиты.136 Риск нефротоксического действия может быть сведен до минимума при увеличении потребления жидкости и отмене других препаратов, облаM дающих аналогичным действием у получающих лечение парентерально больных. Помимо этого, всем больным МЛУMТБ с выявленной перед наM чалом лечения почечной недостаточностью необходима коррекция доз противотуберкулезных препаратов согласно Таблице 9 (по клиренсу креатинина). Поскольку нарушения кислотноMщелочного и электролитM ного баланса являются серьезными последствиями почечной недостаM точности, при обнаружении повышенного уровня креатинина и/или азота мочевины в сыворотке необходим биохимический анализ крови. Следует рассмотреть другие возможные причины почечной недостаточM ности и, по возможности, исключить все препараты, обладающие нефM ротоксическим действием из схемы лечения. При незначительном повыM шении уровня креатинина и/или мочевины в крови парентеральную теM рапию можно продолжить. Если выделенные у больного МБТ чувствиM тельны к капреомицину, его следует применить вместо аминогликозиM дов. В некоторых случаях почечной недостаточности можно перейти на введение инъекционного препарата три раза в неделю. При тяжелой поM чечной недостаточности следует полностью прекратить парентеральное введение препаратов и решить вопрос о госпитализации больного. ЛечеM ние включает поддерживающую терапию с коррекцией нарушений баM ланса электролитов и жидкости. (См. Протокол 10 в Приложении 4.) В таких случаях рекомендуется привлечь специалистаMнефролога. 7.10 Îòîòîêñè÷íîñòü Ототоксичность связана с поражением VIII пары черепноMмозговых нерM вов, что обычно приводит к нарушению слуха и/или ощущению шума в ушах. При этом могут иметь место и другие вестибулярные симптомы (нистагм, атаксия, потеря равновесия). Такие симптомы чаще всего разM виваются у больных, получивших значительные суммарные дозы амиM ногликозидов и/или капреомицина; отмечено, что кларитромицин такM же обладает ототоксическим эффектом. Одновременный прием фуросеM 90 • Ãëàâà 7 мида, особенно на фоне почечной недостаточности, может усилить отоM токсический эффект этих препаратов. Хотя нарушение слуха необратимо, прогрессирование потери слуха можно остановить отменой вызвавшего ухудшение препарата. Тем не менее, у больных с высокой устойчивостью МБТ и/или при тяжелом состоянии больного, продолжение инъекционной терапии, несмотря на нарушение слуха, может быть оправдано. В таких случаях можно замеM нить аминогликозиды капреомицином (при сохранении к нему чувствиM тельности МБТ). Также следует иметь в виду возможность введения инъекционных препаратов три раза в неделю. 7.11 Ïåðèôåðè÷åñêàÿ íåéðîïàòèÿ Периферическая нейропатия связана с поражением нервов, располоM женных вне центральной нервной системы. Это побочное действие мноM гих противотурбекулезных препаратов, в том числе аминогликозидов, изониазида, тиамидов, фторхинолонов, капреомицина, циклосерина и этамбутола. Причинами периферической нейропатии также могут быть сахарный диабет, ВИЧ, алкоголизм, гипотиреоз, прием других лекарств (например, дифенина, амиодарона, дапсона и некоторых противоракоM вых препаратов), а также витаминная недостаточность (например, В12, фолиевой кислоты, тиамина). Хотя исследования нервной проводимосM ти являются стандартом диагностики, диагноз можно поставить и на осM новании клинических данных. Симптомы включают нарушения чувствительности (например, онемение, покалывание, жжение, боль, утрату температурной чувствительности), чаще всего локализованные в нижних конечностях, а также нарушение походки, слабость, снижеM ние или отсутствие рефлексов глубоких сухожилий. Иногда расстройM ства чувствительности могут затрагивать верхние конечности или друM гие части тела.137 Кроме профилактического назначения пиридоксина, необходимо приM нять меры по устранению у больных с неполноценным питанием авитаM миноза. При установлении диагноза периферической нейропатии следуM ет помнить о других возможных ее причинах. Схемы лечения включают физиотерапию и трициклические антидепрессанты (при отсутствии противопоказаний). Важно отметить, что при парентеральном введении противотуберкулезных препаратов перед назначением трициклических антидепрессантов необходимо проверить уровень электролитов. Прием антидепрессантов следует начать с малой дозы, например, с 25 мг амитM риптилина каждый день перед сном, ожидая ответа на лечение в течеM ние не менее одной недели. Купирование побочных эффектов, возникающих при лечении • 91 При отсутствии терапевтического эффекта можно увеличить дозу до 75 мг перед сном. При отсутствии ответа на трициклический антидепресM сант может быть эффективным применение габапентина (400 M 1200 мг три раза в день).138,139,140 (См. Протокол 11 в Приложении 4.) 7.12 Ïñèõîç Психозы относятся к группе симптомов, отражающих нарушение псиM хических процессов или утрату связи с окружающей действительM ностью. Зрительные или слуховые галлюцинации, паранойя, кататония, бред и нарушения поведения являются основными проявлениями псиM хозов. Медицинские работники должны уметь распознать признаки психотических состояний, поскольку в начальной стадии заболевания психозы легче поддаются лечению. Помимо циклосерина вызвать псиM хоз могут изониазид, фторхинолоны и тиамиды.124,141,142 Иными этиологиM ческими факторами могут стать психосоциальные раздражители, депрессия, гипотиреоз, а также побочное действие некоторых медикаM ментов (бензодиазепины и некоторые антидепрессанты), потребление наркотиков и злоупотребление алкоголем.125 Профилактический прием пиридоксина помогает снизить риск невролоM гических и психотических побочных действий противотуберкулезных препаратов. Обычная доза пиридоксина для принимающих циклосерин больных составляет 150 мг в день. После установления диагноза психоза необходимо попытаться выявить иные его причины, помимо действия противотуберкулезных препараM тов. Следует решить вопрос о необходимости круглосуточного наблюдеM ния или возможной госпитализации всех больных с ярко выраженными симптомами, включая суицидальные настроения и склонность к насиM лию по отношению к окружающим. Лечение психоза следует начинать при самых ранних его проявлениями (например, введение 1M5 мг галопеM ридола). Применение циклосерина должно быть прервано во время наM чальной стабилизации и продолжено после исчезновения признаков психоза, обычно в меньших дозах. Некоторые пациенты не смогут возобновить прием циклосерина изMза плохой переносимости, в таких случаях необходимо рассмотреть вопM рос о включении в схему лечения других противотуберкулезных препаM ратов. После устранения всех симптомов лечебные мероприятия по поM воду психоза можно постепенно прекратить. Если прием циклосерина будет продолжен, некоторым больным в течение всего курса лечения МЛУMТБ потребуется прием антипсихотических средств. В таких случаM 92 • Ãëàâà 7 Микобактериологические лабораторные исследования и поддержка • 93 ях прервать терапию психоза обычно возможно только после завершения курса лечения МЛУMТБ.126,143,144,145 (См. Протокол 13 в Приложении 4.) 8: 7.13 Ñóäîðîæíûå ïðèïàäêè Лечение на основе результатов исследования лекарственной чувствиM тельности МБТ in vitro M "золотой стандарт" лечения туберкулеза в клиниках Соединенных Штатов и стран Европы.148,149,150 Изучение леM карственной чувствительности должны проводить только специализиM рованные лаборатории, персонал которых имеет опыт выделения и идентификации микобактерий, проводит значительное количество исM следований и знает о проблемах, связанных с этими лабораторными исследованиями.151 Судорожные припадки возникают вследствие патологической электриM ческой активности головного мозга. Диагноз часто можно установить по клиническим данным, без снятия электроэнцефалограммы. КлиниM ческая картина может включать ауру, потерю сознания, непроизвольM ные сокращения или вялость мышц, недержание мочи и кала, и, накоM нец, послеприпадочное нарушение сознания или сонливость. После установления диагноза необходимо определить, какие причины могли вызвать судорожный припадок. К их числу может относиться прием циклосерина, изониазида и фторхинолонов, а также инфекции (в том числе туберкулезное поражение ЦНС), гипогликемия, нарушения электролитного баланса, гипоксия, синдром алкогольной абстиненции, применение других лекарственных средств (например, пенициллина, трициклических препаратов), уремия и нарушения функции печени. 124 Профилактика судорожных припадков включает прием пиридоксина, а также регулярный контроль концентрации препаратов в сыворотке кроM ви на протяжении всего курса лечения МЛУMТБ у больных, принимавM ших противоэпилептические препараты до начала лечения. Это обусловлено возможностью взаимодействия последних с некоторыми противотуберкулезными препаратами (например, с изониазидом, риM фампицином, циклосерином и фторхинолонами). При развитии судоM рожного припадка, после исключения других возможных причин, следуM ет начать противоэпилептическую терапию. Если циклосерин не являM ется основным компонентом лечебного режима, необходима его отмена и назначение другого препарата. Если отмена циклосерина невозможна, его прием можно возобновить после того, как на фоне противоэпилептиM ческого лечения будет достигнута стабилизация состояния больного (такое лечение следует продолжать в течение всего курса лечения МЛУMТБ). После завершения курса лечения противоэпилептическую терапию можно прекратить.146,147 (См. Протокол 15 в Приложении 4). Ìèêîáàêòåðèîëîãè÷åñêèå ëàáîðàòîðíûå èññëåäîâàíèÿ è ïîääåðæêà Существует несколько традиционных методов исследования лекарM ственной чувствительности и, следовательно, определения лекарственM ной устойчивости к противотуберкулезным препаратам152. Наиболее часто применяемые методы перечислены в таблице 16 (также см. ПриM ложение 3). Òàáëèöà 16 Ìåòîäû èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè Ìåòîäû èññëåäîâàíèÿ ëåêàðñòâåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè: Метод абсолютных концентраций. Метод коэффициента резистентности. Метод пропорций и варианты этого метода. Метод бумажных дисков. Радиометрический метод BACTEC 460®. Исследование чувствительности можно проводить используя обеззараM женную (деконтаминированную) мокроту пациента (прямое исследо5 вание) или предварительно выращенную культуру МБТ (непрямое исследование). Второй вариант более приемлем, поскольку он обеспеM чивает дозированный засев метаболически активных МБТ. Прямое исM следование можно проводить, только если микроскопия мокроты дала положительный результат, кроме того, этот метод имеет ряд других принципиальных ограничений. Поэтому в настоящее время при исследоM вании лекарственной чувствительности чаще используют непрямой метод. 94 • Ãëàâà 8 Наиболее распространенный непрямой метод M это метод пропорций. При использовании этого метода определяют процентное соотношение между числом колоний, выросших на среде содержащей противотуберM кулезный препарат, и числом колоний, выросших на контрольной среде (не содержащей противотуберкулезных лекарств). Когда рост на среде, содержащей противотуберкулезный препарат, составляет менее 1% от роста на контрольной среде, штамм МБТ считают чувствительным к данному препарату. Радиометрический экспрессMметод BACTEC 460R предназначен для выM деления, идентификации и определения чувствительности микобактеM рий.153,154 О размножении клеток судят по выделению в процессе их росM та углекислого газа, меченного радиоизотопом углерода 14С. РезультаM ты исследования лекарственной чувствительности (к ограниченному количеству лекарственных препаратов, для которых существуют комM мерческие наборы) бывают готовы в течение 7M14 дней.155 Настоящее издание не является руководством по культивированию миM кобактерий и исследованию лекарственной чувствительности. Однако читатель может найти более подробную информацию о наиболее распM ространенных методах исследования в Приложении 3. Контакты с больными туберкулезом с множественной лекарственной • 95 устойчивостью и лечение латентной инфекции 9: Êîíòàêòû ñ áîëüíûìè òóáåðêóëåçîì ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ è ëå÷åíèå ëàòåíòíîé èíôåêöèè К группам риска в отношении МЛУMТБ относятся следующие лица: • проживающие совместно с больными МЛУMТБ; • работники здравоохранения; • заключенные; • сотрудники тюрем; • производственные коллективы. 9.1 Êîíòàêòû âçðîñëûõ ñ áîëüíûìè ÌËÓ-ÒÁ Из всех групп риска наибольшей опасности заболеть МЛУMТБ подвергаM ются лица, проживающие совместно с больным МЛУMТБ. При наличии симптомов все лица, которые имели контакт с больным с подтвержденM ным МЛУMТБ, должны пройти обследование, включающее: • осмотр врача; • рентгенографию грудной клетки; • микроскопию и посев мокроты. При отрицательном результате обследования можно провести пробное лечение антибиотиком широкого спектра действия, но не действующим на МБТ (например, десятидневный курс триметоприма/сульфаметокM сазола). Если симптомы не исчезают, следует провести компьютерную томографию грудной клетки и/или бронхоскопию с целью взятия матеM риала для микроскопии и посева. При положительном результате микM роскопии мокроты можно приступить к эмпирическому курсу лечения МЛУMТБ до получения результатов исследования лекарственной чувствительности. У больных с сохраняющейся симптоматикой при отсутствии достоверM ного диагноза туберкулеза следует ежемесячно проводить микроскоM пию и посевы мокроты, а также частые физикальные обследования, включая, по показаниям, рентгенографию органов грудной клетки. ПоM добное тщательное наблюдение за больным можно прекратить только в том случае, если в течение трех месяцев результаты посевов мокроты остаются отрицательными, а симптомы исчезают. Пациентам с выраженными клиническими проявлениями заболевания при наличии у них ВИЧMинфекции или других иммунодефицитных сосM тояний, даже при отрицательном результате бактериологического и рентгенологического исследований, следует назначить эмпирический 96 • Ãëàâà 9 курс лечения с учетом результата исследования лекарственной чувствительности МБТ, выделенных у больного МЛУMТБ, с которым они находились в контакте. 9.2 Äåòè, êîíòàêòèðóþùèå ñ áîëüíûìè ÌËÓ-ÒÁ Дети, проживающие совместно с больными МЛУMТБ, должны пройти туберкулиновый кожный тест, рентгенографическое исследование орM ганов грудной клетки, а также бактериологическое исследование мокM роты. У детей до пяти лет необходимо исследовать промывные воды жеM лудка (микроскопия и посев). Исследование промывных вод желудка необходимо и у детей старшего возраста, при подозрении, что ребенок не может отхаркивать мокроту. При положительном результате микросM копии и посевов диагностического материала следует приступить к эмM пирическому курсу лечения с учетом лекарственной устойчивости у больного МЛУMТБ, с которым контактировал ребенок. При отрицательном результате исследования промывных вод желудка для получения диагностического материала можно провести бронхоскоM пию. Если результат исследования промывных вод желудка и бронхов остается отрицательным, исследование можно повторить. Для принятия решения о назначении курса эмпирического лечения очень полезно проведение компьютерной томографии грудной клетки в тех случаях, когда у находящихся в контакте с больным детей имеются выраженные симптомы, но результат как рентгенологического исследоM вания, так и микроскопии мокроты и промывных вод желудка является отрицательным. Если томография выявляет наличие очага, следует проM вести бронхоскопию, что повысит вероятность получения образца для исследования на лекарственную чувствительность. Если результаты томографии, микроскопии промывных вод желудка или мокроты отрицательны, а клиническая картина остается стабильM ной, необходимо вести тщательное наблюдение за больным, включаюM щее ежемесячный осмотр педиатра, микроскопию промывных вод жеM лудка или мокроты, рентгенологические исследования грудной клетки на протяжении трех месяцев при сохранении отрицательных результаM тов посевов мокроты и исчезновении клинических симптомов. Если имеет место клиническое ухудшение, следует приступить к проведению эмпирической терапии с учетом свойств штамма МБТ, выделенного у контактировавшего с ребенком больного. Контакты с больными туберкулезом с множественной лекарственной • 97 устойчивостью и лечение латентной инфекции Эффективность использования противотуберкулезных препаратов для профилактики или лечения латентной инфекции полирезистентными штаммами МБТ пока не совсем ясна. До получения дополнительных данных мы не рекомендуем как общепринятую практику профилактиM ческое лечение лиц, контактирующих с больными МЛУMТБ. 98 • Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью и ВИЧ/СПИД • 99 10. Ñî÷åòàíèå òóáåðêóëåçà ñ ìíîæåñòâåííîé ëåêàðñòâåííîé óñòîé÷èâîñòüþ è ÂÈ×/ÑÏÈÄ Лечение МЛУMТБ усложняется при наличии у больных сопутствующей ВИЧMинфекции. Даже при адекватной терапии МЛУMТБ показатели смертности у таких больных остаются высокими. Симптоматика, диагM ностика и лечение туберкулеза у ВИЧMинфицированных лиц представляM ют значительную сложность. В данном разделе обсуждены некоторые из этих сложностей, а также предложено клиническое руководство по леM чению больных, у которых ВИЧ сочетается с туберкулезом или МЛУMТБ. Влияние ВИЧ на восприимчивость к туберкулезу • Риск развития ТБ у ВИЧMинфицированных лиц в 100 раз выше, чем при отсутствии этой инфекции. Ежегодный показатель рисM ка развития активного ТБ у ВИЧMинфицированных лиц с полоM жительными результатами кожных туберкулиновых проб сосM тавляет 7M10%.156,157 • ВИЧMинфицированные пациенты составляют группу повышенM ного риска, как в отношении реактивации, так и реинфекции ТБ.158,159 Влияние туберкулеза на развитие ВИЧMинфекции • Исследования in vitro показывают, что туберкулез увеличивает скорость репликации ВИЧ до 160 раз.160 • Риск летального исхода у ВИЧMинфицированных больных, страM дающих ТБ, в два раза выше, чем у ВИЧMинфицированных лиц без ТБ, независимо от числа CD4. 159,161 • Средняя длительность развития СПИДа у ВИЧMинфицированM ных больных с сопутствующим туберкулезом составляла 6 меM сяцев по сравнению с 14,5 месяцами для ВИЧMинфицированных больных без туберкулеза (контрольная группа).162,163 ИзMза тесной взаимосвязи между ТБ и ВИЧMинфекцией мы рекомендуем проводить скрининг всех больных ТБ на наличие факторов риска зараM жения ВИЧ. При выявлении таких факторов следует провести консульM тации больного и исследование на ВИЧ. Все вновь выявленные ВИЧMинM фицированные лица должны быть обследованы на ТБ. 100 • Ãëàâà 10 Клинические, рентгенологические и лабораторные признаки сочетания ТБ/ВИЧ • ТБ у ВИЧMинфицированных больных с высоким уровнем CD4 может иметь типичные проявления, включая положительный результат микроскопии мокроты и обнаружение полостей расM пада при рентгенологическом исследовании легких. • При более низком уровне CD4 клиническая картина ТБ может протекать атипично M с поражением средней и нижней долей легких, в виде милиарного туберкулеза, внелегочного туберкуM леза (менее 50% при числе CD4 менее 100) и с микобактериеM мией (до 49% на поздних стадиях болезни).164,165 У больных с перечисленными клиническими проявлениями посевы мокроты на МБТ могут дать положительный результат даже при отсутM ствии рентгенологически определяемых изменений в легких. 10.1 Ñâÿçü ìåæäó ÌËÓ-ÒÁ è ÂÈ×/ÑÏÈÄ Наличие ВИЧ у пациентов с МЛУMТБ несет в себе риск смертельного исхода. Хотя связь между МЛУMТБ и ВИЧ/СПИДом еще целиком не изучена, имеется ряд обстоятельств, которые могут свидетельствовать об этой взаимосвязи и которые требуют дальнейших исследований. • Внутрибольничное инфицирование стало важным фактором развития МЛУMТБ у больных СПИДом в связи с их более часM той госпитализацией и более длительным пребыванием в больM нице, и, соответственно, более длительным контакте с циркулиM рующими штаммами МЛУMТБ. • Иммуносупрессия у ВИЧMинфицированных больных приводит к увеличению вероятности неудачи при лечении ТБ по стандартM ным схемами, амплификации устойчивости к противотуберкуM лезным препаратам и, соответственно, к развитию МЛУMТБ. • Большая часть недавно начавших циркулировать штаммов МБТ отличается лекарственной устойчивостью, поэтому ВИЧM инфицированные пациенты с распространенным туберкулезом составляют группу с повышенным риском реинфекции, что моM жет объяснить более высокую заболеваемость МЛУMТБ в этой группе. 158,159 • Монорезистентность к рифампицину, о которой чаще сообщаM ют у ВИЧMинфицированных больных, независимо связана с неM соблюдением лечебного режима, тяжелыми формами иммуноM супрессии, положительным результатом микроскопии мокроM ты, ранее проведенным лечением рифабутином, противогрибM ковой терапией и диареей.166,167 Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной • 101 устойчивостью и ВИЧ/СПИД • У пациентов с ВИЧMобусловленной энтеропатией отмечено наM рушение всасывания противотуберкулезных препаратов. В их число входят рифамицины, этамбутол, пиразинамид, этионаM мид, циклосерин и изониазид.168,169,170 В связи с данными обстоятельствами работники здравоохранения должM ны подозревать возможность наличия МЛУMТБ у всех ВИЧMинфицироM ванных больных. Мы рекомендуем исследовать лекарственную чувствиM тельность МБТ у всех больных с сочетанием ВИЧMинфекции и TБ, так как недостаточно быстро выявленная МЛУ у ВИЧMинфицированных паM циентов часто приводит к смертельному исходу и, кроме того, ВИЧ явM ляется фактором риска в отношении заболевания МЛУMТБ. 10.2 Èñõîäíàÿ îöåíêà ñîñòîÿíèÿ áîëüíûõ ñ ñî÷åòàíèåì ÒÁ è ÂÈ×èíôåêöèè Как уже было сказано, бактериологические исследования мокроты и исM следования лекарственной чувствительности МБТ являются обязательM ными для всех ВИЧMинфицированных пациентов с диагнозом «туберкуM лез». Ускоренные диагностические методы определения МЛУMТБ могут улучшить результат лечения, так как позволят быстрее выявить ВИЧM инфицированных пациентов с лекарственно устойчивым ТБ. В дополнение к истории заболевания ТБ, описанной в предыдущих глаM вах, при оценке состояния больных с сопутствующей ВИЧMинфекцией следует выяснить следующее: • детальную историю течения у пациента ВИЧMинфекции, вклюM чая оппортунистические инфекции и ВИЧMассоциированные заM болевания. • уровень CD4 и вирусную нагрузку (если это возможно) • данные о ранее проведенной антиретровирусной терапии. • сведения о предшествующих госпитализациях, проживании в условиях скученности или о подтвержденных контактах с больM ными МЛУMТБ. Физикальное обследование должно быть направлено на выявление признаков иммуносупрессии и оценку режима питания, неврологичесM кого состояния пациента, а также выявление возможных признаков внелегочного ТБ. Первичное лабораторное обследование ВИЧMинфицированных пациенM тов должно включать (при наличии ресурсов): • подсчет CD4; • определение вирусной нагрузки; 102 • Ãëàâà 10 • общий клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы; • полный биохимический анализ крови (включая показатели функции почек и печени); • обследование на сифилис; • серологические тесты на гепатиты В и С ; • исследование на наличие IgG к Toxoplasma gondii (особенно при числе CD4 менее 200) Хотя больной должен находиться под наблюдением врачаMинфекциоM ниста, противотуберкулезная программа также должна предусматриM вать ведение отчетности, периодическую помощь в осуществлении практических мер по медицинскому обслуживанию, а также текущий контроль профилактики и лечения оппортунистических инфекций. ЗадаM чи по медицинскому обслуживанию больных перечислены в Таблице 17. 10.3 Ïðîôèëàêòèêà îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé В программу борьбы с ТБ может быть включена и помощь в адекватном проведении профилактики оппортунистических инфекций во время леM чения больного по поводу ТБ (см. Таблицу 18). Планирование профилактики будет зависеть от статуса больного в отM ношении ТБ и ВИЧ. Учитывая частые побочные реакции ВИЧMинфициM рованных на сульфаниламиды (в 6M8 раз выше, чем у населения в цеM лом), профилактическое лечение оппортунистических инфекций сульфаниламидами в идеале следует проводить за 2M4 недели до протиM вотуберкулезной и/или антиретровирусной терапии, в зависимости от клинической ситуации. Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной • 103 устойчивостью и ВИЧ/СПИД Òàáëèöà 17 Ïîääåðæàíèå çäîðîâüÿ ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ áîëüíûõ Ìåðîïðèÿòèå Вакцинция пневмонии ×àñòîòà ïðîâåäåíèÿ против Êîììåíòàðèè Каждые 5M6 лет Вакцинация против гриппа Ежегодно Вакцинация против гепатиM та А (при наличии HCV+; у лиц, употребляющих инъекционные наркотики и/или имеющих гомосекM суальные контакты) Две инъекции с интерваM лом не менее 6 месяцев; месяцы проведения инъекM ций: 0, 6 M 18 Вакцинация против гепатита В Три инъекции с интерваM лом не менее 6 месяцев; месяцы проведения инъM екций: 0, 1, 6 Мазок по Папаниколау Ежегодно Определение содержания холестерина (при лечениии Каждые 6 месяцев ингибиторами протеазы) При положительном анализе на наличие антител к гепатиту А вакцинация не показана Необходимо только для пациентов, принимаюM щих ингибиторы протеаз Консультирование по повоM Во время каждого посещеM ду сохраняющегося риска ния передачи инфекции Должны предоставлятьM Консультирование с целью ся традиционные систеM Исходя из личной необхоM оказания социальной и мы поддержки для больM димости больного эмоциональной поддержки ных с сочетанием ТБ и ВИЧMинфекции Напоминание больному об Документировать при Необходимо распростM обязательном использоваM каждом очередном осмотM ранение бесплатных нии контрацепции ре пациента презервативов Оценка веса больного Каждые шесть месяцев Предоставление дополM нительного питания паM циентам с выявленной алиментарной недостаM точностью 104 • Ãëàâà 10 Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной • 105 устойчивостью и ВИЧ/СПИД 10.4 Àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ ó áîëüíûõ ñ ñîïóòñòâóþùèì òóáåðêóëåçîì - îáùåå âîçäåéñòâèå Òàáëèöà 18. Ïðîôèëàêòèêà îïïîðòóíèñòè÷åñêèõ èíôåêöèé ó ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ áîëüíûõ. Проведение антиретровирусной терапии (АРТ) у ВИЧMинфицированных больных с сопутствующим ТБ обеспечивает увеличение показателя выM живаемости и снижение прогрессирования от ВИЧMинфекции к СПИДу. В исследовании, проведенном на группе из 188 ВИЧMинфицированных пациентов, 45% прошли курс лечения по высокоактивным антиретроM вирусным терапевтическим схемам (ВААРТ) одновременно с противоM туберкулезной терапией. Результатом ВААРТ стало значительное снижение уровня смертности и развития других СПИДMассоциированM ных заболеваний (3,5% против 24,5%, относительный риск 0,14).172 ИсM следование в Аргентине показало, что в группе из 48 больных МЛУ ТБ и ВИЧ, получавших одновременно ВААРТ, смертность составила 31,2%, в то время как среди больных МЛУ ТБ и ВИЧ, не получавших ВААРТ M 90,7%.173 Хотя преимущества ВААРТ для больных с сочетанной инфекцией очеM видны, ее проведение также связано с побочными явлениями, которые могут вызвать необходимость прекращения лечения как туберкулеза, так и ВИЧMинфекции. Исходя из этого, мы даем следующие рекомендаM ции, основанные на оценке как риска, так и преимуществ, связанных с проведением антиретровирусной терапии у больных с сочетанием ТБ и ВИЧMинфекции. У больных с поздней стадией СПИДа (число CD4 ниже 200) необходимо приступить к ВААРТ в течение первых двух месяцев лечения ТБ, а у клинически стабильных пациентов с количеством CD4+ клеток выше 200 можно отложить проведение ВААРТ до фазы продолжения противотуберкулезной терапии (через два месяца)174 (см. Таблицу 19). Почти у 36% больных с сочетанием ТБ и ВИЧMинфекции в связи с ВАM АРТ, проводящейся на фоне противотуберкулезного лечения, может развиться иммуновосстановительный синдром175. Данный синдром M паM радоксальное ухудшение состояния больного ТБ M является следствием восстановления у получающего лечение пациента способности дать боM лее сильный иммунный ответ, приводящий к оживлению воспалительM ной реакции, что, в свою очередь, может вызвать ухудшение состояния больного. Это явление пока вызывает противоречивые объяснения и требует дальнейших исследований. Выполнение рекомендаций, привеM денных в Таблице 19, снизит возможность развития иммуновосстановиM тельного синдрома. 106 • Ãëàâà 10 Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной • 107 устойчивостью и ВИЧ/СПИД Òàáëèöà 19 Àíòèðåòðîâèðóñíàÿ òåðàïèÿ ó áîëüíûõ ñ ñî÷åòàíèåì ÒÁ è ÂÈ×-èíôåêöèè171 10.5 Âîçìîæíûå âçàèìîäåéñòâèÿ ïðåïàðàòîâ ïðè ëå÷åíèè ñî÷åòàíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè è ÒÁ Ниже мы описываем известные взаимодействия между лекарственныM ми средствами, применяющимися при АРТ и при лечении ТБ. • Рифамицины M индукторы цитохрома РM450. Это приводит, в частности, к снижению концентрации как ингибиторов протеM аз, так и ненуклеозидных ингибиторов обратных транскриптаз. (См. рекомендации по одновременному применению рифамициM нов и АРТ.176) • Хинолоны и диданосин: диданосин, препарат без кишечноM растворимой оболочки, содержит антацид на алюминиевой или магниевой основе. При одновременном приеме с хинолонами диданосин может привести к снижению всасывания хинолонов. В этой связи его следует принимать за шесть часов до или за два часа после приема хинолинонов. • Лечебные режимы на основе кларитромицина и ритонавира приводят к повышению концентрации кларитромицина в плазM ме, однако коррекция дозы необходима только для пациентов с клиренсом креатинина менее 60 мл/мин. • Одновременное применение кларитромицина и эфавиренца или невирапина приводит к индукции метаболизма кларитроM мицина и снижению его концентрации в плазме (площадь под кривой "концентрацияMвремя") на 35M39% соответственно. СоM ответственно, эффективность кларитромицина может быть снижена. • При одновременном приеме с рифабутином происходит снижеM ние концентрации кларитромицина в плазме (площадь под кривой "концентрацияMвремя") на 50%, что может увеличить концентрацию рифабутина в плазме до 77%. 10.6 Ïîòåíöèàëüíàÿ ëåêàðñòâåííàÿ òîêñè÷íîñòü ïðè ëå÷åíèè ñî÷åòàíèÿ ÂÈ×-èíôåêöèè è ÒÁ Для ВИЧMинфицированных пациентов в целом характерна более высоM кая частота возникновения побочных эффектов вследствие применения как противотуберкулезных, так и антиретовирусных препаратов. По реM зультатам нескольких исследований больных с сочетанием ВИЧMинфекM ции и ТБ, частота возникновения побочных явлений у ВИЧMинфицироM ванных пациентов с ТБ была 26M39% по сравнению с 3M22% в контрольM ных группах.177,178 108 • Ãëàâà 10 Известные побочные эффекты, наиболее ярко проявляющиеся у больных с сочетанной инфекцией. • Периферическая нейропатия. Проявления периферической нейропатии могут усиливаться у больных, принимающих антиM ретровирусный препарат D4T (ставудин). В одном исследоваM нии отмечено, что у 55% из 22 пациентов данное осложнение возникало при одновременном применении изониазида и ставудина.179 Периферическая нейропатия также связана с приM менением аминогликозидов, циклосерина и пиразинамида. Необходимо тщательно следить за приемом больными данных препаратов на предмет возможного возникновения перифериM ческой нейропатии. • Кожные реакции. Тиоацетазон является противотуберкулезM ным препаратом, оказывающим значительное токсическое действие на ВИЧMинфицированных больных. У 28,6% из них отмечают тяжелые кожные реакции после приема этого препаM рата. Применение тиоацетазона у ВИЧMинфицированных больM ных абсолютно противопоказано. • Побочные эффекты со стороны желудочно:кишечного тракта. Исследования показали, что у 50% больных с сочетанM ной инфекцией развиваются желудочноMкишечные или невроM логические побочные эффекты, связанные с противотуберкуM лезными препаратами. При использовании в лечении больных с МЛУMТБ ПАСК и этионамида это воздействие может быть усиM лено антиретровирусными препаратами со сходными побочныM ми эффектами. • Нефротоксичность. Нефротоксичность, связанная с длиM тельным использованием инъекционных препаратов, также явM ляется тревожным фактором при лечении данной группы больM ных и требует частого контроля состояния ВИЧMинфицированM ных пациентов. • Нейропсихиатрические побочные явления. Сочетание циклосерина и эфавиренца может увеличить частоту нейропсиM хиатрических побочных эффектов, однако официальные данM ные по этому вопросу пока отсутствуют. 10.7 Ëå÷åíèå ÂÈ×-èíôåêöèè Начало и последующий контроль за проведением антиретровирусной терапии должны осуществляться совместно с врачомMинфекционистом. В задачу данного пособия не входит описание лечебных режимов для лечения ВИЧMинфекции. Однако следует отметить, что аккуратный приM Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной • 109 устойчивостью и ВИЧ/СПИД ем всех назначенных препаратов для успешного лечения ВИЧMинфекM ции является даже более важным, чем для успешного лечения ТБ. ИсM следования показали, что для подавления репликации ВИЧ необходимо выполнение болеее чем 95% назначений. В отличие от противотуберкуM лезной терапии, при которой часто допускают перерыв в приеме препаM ратов по воскресеньям, при терапии ВИЧMинфекции обязательно полное соблюдение лечебного режима (прием препаратов 7 дней в неделю) в связи с риском развития лекарственной устойчивости вируса. Точное время для начала АРТ у больных с сочетанием ВИЧMинфекции и ТБ до сих пор остается спорным и требует дальнейших исследований. Рекомендации по срокам начала лечения больных с сочетанием этих инM фекций, приведенные в Таблице 19, основаны на том, что риски развиM тия новых СПИДMопределяющих заболеваний и наступления смерти опM ределяются, в основном, иммунологическим статусом больного. 10.8 Ìîíèòîðèíã ëå÷åíèÿ ÒÁ è ÂÈ×-èíôåêöèè ó áîëüíûõ ñ ñî÷åòàííîé èíôåêöèåé Сложность антиретровирусной и противотуберкулезной терапии, для каждой из которых характерны свои особые токсические реакции (некоM торые из которых могут усиливаться при одновременном лечении ТБ и ВИЧMинфекции), требует пристального наблюдения за данной группой пациентов. В дополнение к описанным выше мерам по контролю за лечеM нием МЛУMТБ и медицинскому обслуживанию ВИЧMинфицированных больных рекомендуются следующие мероприятия с учетом фактора ВИЧ: Контроль за числом CD4 и вирусной нагрузкой Пациенты, не получающие АРТ; • Подсчет CD4 следует проводить при установлении диагноза и затем каждые 3M4 месяца (в зависимости от индивидуальных особенностей больного и имеющихся ресурсов). Пациенты, получающие АРТ; • Подсчет CD4 следует проводить каждые 3M6 месяцев в течение курса лечения. • Измерение вирусной нагрузки следует проводить непосредM ственно перед началом антиретровирусной терапии и затем в течение 2M8 недель, с последующим тестированием каждые 3M4 месяца при достижении вирусологического ответа. В периM од от второй до восьмой недели вирусная нагрузка у больных должна снизиться на 1 ед. по логарифмической шкале (в десять раз). Если этого не произошло, необходимо проанализировать отсутствие вирусологического ответа (оценить соблюдения леM 110 • Ãëàâà 10 Сочетание туберкулеза с множественной лекарственной • 111 устойчивостью и ВИЧ/СПИД чебного режима, эффективность и всасывание назначенных препаратов или определить устойчивость вируса). • При правильно выбранном лечении вирусная нагрузка обычно понижается по прошествии 16M20 недель до неопределяемого уровня (менее 50 РНК копий/мл); на этот результат влияет исходное число CD4, исходная вирусная нагрузка, эффективM ность назначенных препаратов, соблюдение режима лечения, ранее проведенная антиретровирусная терапия и сопутствуюM щие оппортунистические инфекции. Также необходимо иметь в виду следующее: • Вирусную нагрузку не следует измерять в течение или на проM тяжении четырех недель после любой острой интеркуррентной инфекции, иммунизации или болезни, сопровождающейся выM раженными симптомами. • Снижение уровня CD4 считается значительным, если оно сосM тавляет более 30% от уровня CD4 перед началом лечения. Значимым изменением концентрации РНК ВИЧ считается разница в поM казателе по сравнению с предыдущим уровнем не менее чем в три раза (0,5 по логарифмической шкале). Òàáëèöà 20 Êîíòðîëü çà ñîñòîÿíèåì ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ áîëüíûõ ñ ÌËÓ-ÒÁ Ãðóïïà CD4 П о л у ч а е т Каждые лечение по 3M6 п о в о д у месяцев МЛУMТБ, АРТ не проM водится П о л у ч а е т Каждые л е ч е н и е 3M6 по поводу месяцев МЛУMТБ, проводится АРТ Äîïîëíèòåëüíûé ëàáîðàòîðíûé êîíòðîëü Измерение обычно провоM Ежемесячное измерение дят только при наличии креатинина во время ввеM соответствующей возM дения инъекционных преM можности паратов Âèðóñíàÿ íàãðóçêà Измерить исходный уроM вень (до начала АРТ), затем через 2M8 недель оценить, имеется ли пониM жение вирусной нагрузки по меньшей мере в 10 раз ( > 1 log). После получеM ния вирусологического отM вета проводить контроль каждые 3M6 месяцев. Ежемесячное измерение креатинина во время ввеM дения инъекционных преM паратов. Полный анализ крови и исследования функции печени каждые 3 месяца. Дополнительные рекомендации см. в ТаблиM це 17. 10.9 Îñíîâíûå îñîáåííîñòè ëå÷åíèÿ ÂÈ×-èíôèöèðîâàííûõ áîëüíûõ òóáåðêóëåçîì Для снижения высокой смертности среди больных с сочетанием ТБ и ВИЧMинфекции необходимы интенсивные лечебные меры. Лечение ВИЧMинфицированных больных МЛУMТБ представляет еще большую сложность и требует следующих действий: • Своевременное и точное установление диагноза туберкулеза у ВИЧMинфицированных больных. • Обследование на ВИЧ всех больных с диагнозом туберкулеза. • Составление адекватных режимов лечения ТБ, включающих исследования на лекарственную чувствительность и формируM ющихся на их основе. • Использование эффективной комбинации препаратов (не меM нее трех) для антиретровирусной терапии, проводимой под неM посредственным наблюдением лиц с опытом лечения ВИЧMинM фекции. • Контроль за взаимодействием лекарственных препаратов и куM мулятивной лекарственной токсичностью. • Мониторинг, профилактика и лечение оппортунистических инM фекций. • Введение рекомендуемых вакцин и проведение лечебноMоздороM вительных мероприятий. • Консультирование с целью оказания больным психосоциальной и эмоциональной поддержки и предотвращения вторичной инM фекции. • Поддержание режима питания по показаниям. Ëèòåðàòóðà • 113 Ëèòåðàòóðà 1 A DOTSMPlus Handbook: Guide to the CommunityMBased Treatment of MDR TB. Partners In Health/Program in Infectious Disease and Social Change, Harvard Medical School. Boston, 2002. 2 Friedman LN. Tuberculosis Current Concepts and Treatment. CRC Press: New York; 2001 p475M496. 3 Steenken W Jr. Streptomycin and Dihydrostreptomycin in pulmonary tuberculosis. Ed Riggins and Hinshaw, Streptomycin and the Tubercle Bacillus, 1949. 4 Florey ME. The Clinical Application of Antibiotics. Vol II. Streptomycin and other Antibiotics Active against Tuberculosis. London: Oxford University Press, 1961. 5 Medical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis: a Medical Research Council Investigation. Brit Med J 1948;2:769M82. 6 Long ER. The Chemotherapy of Tuberculosis. Baltimore, MD: Williams & Wilkins Co, 1958. 7 Telzak EE, Sepkowitz K, Alpert P, et al. MultidrugMresistant tuberculosis in patients without HIV infection. N Engl J Med 1995;333(14):907M11. 8 Narita M, Alonso P, Lauzardo M, Hollender ES, Pitchenik AE, Ashkin D. Treatment experience of multidrugMresistant tuberculosis in Florida, 1994M1997. Chest 2001;120(2):343M8. 9 Avendano M, Goldstein RS. MultidrugMresistant tuberculosis: long term followMup of 40 nonMHIVM infected patients. Can Respir J 2000;7(5):383M9. 10 Cameron RJ, Harrison AC. Multidrug resistant tuberculosis in Auckland 1988M95. N Z Med J 1997;110(1041):119M22. 11 Geerligs WA, van Altena R, de Lange WMC, Sooligen TS, van her Werf TS. Multidrug resistant tuberculosis: longMterm treatment outcome in the Netherlands. Int J Tuberc Lung Dis 2000;4(8):758M64. 12 Viskum K, KokMJensen A. MultidrugMresistant tuberculosis in Denmark 1993M1995. Int J Tuberc Lung Dis 1997;1(4):299M301. 13 Park SK, Kim CT, and Song SD. Outcome of chemotherapy in 107 patients with pulM monary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. Int J Tuberc Lung Dis 2(11), 877M884. 98. 14 Tahaoglu K, Torun T, Sevim T, et al. The treatment of multidrugMresistant tuberculoM sis in Turkey. N Engl J Med 2001;345(3):170M4. 15 Yew WW, Chan CK, Chau CH, et al. Outcomes of patients with multidrugMresistant pulmonary tuberculosis treated with ofloxacin/levofloxacinMcontaining regimens. Chest 2000;117(3):744M51. 16 Mitnick C, Bayona J, Palacios E, et al. CommunityMbased therapy for multidrugM resistant tuberculosis in Lima, Peru. N Engl J Med 2003;348(2):119M28. 17 Espinal MA, Kim SJ, Suarez PG, et al. Standard shortMcourse chemotherapy for drugM resistant tuberculosis: treatment outcomes in 6 countries. JAMA 2000; 283:2537–45 114 • Ëèòåðàòóðà Ëèòåðàòóðà • 115 18 World Health Organization. AntiMtuberculosis drug resistance in the world: the WHO/IUATLD global project on antiMtuberculosis drug resistance surveillance 1994M1997, WHO, Geneva, 1997. 19 Farmer PE, Bayona J, Becerra M, et al. The Dilemma of MDRMTB in the global era. Int J Tuberc Lung Dis 1998; 2(11):869M878. 20 Rigouts L, Protaels F. DNA fingerprinting of Mycobacterium tuberculosis do not change during the development of resistance to various antiMtuberculosis drugs. Tuberc Lung Dis 1994;75:160. 21 Kritski AL, de Jesus LSR, Andrade MK, et al. Retreatment tuberculosis cases: facM tors associated with drug resistance and adverse outcomes. Chest 1997; 111:1162M 1167. AntiMtuberculosis drug resistance in the world: the WHO/IUATLD Global Project on AntiMTuberculosis Drug Resistance Surveillance. Report 3. Geneva, World Health Organization, 2005 (WHO/HTM/TB/2004.343). 22 36 Mukherjee J, Rich M, Socci A, et al. Programmes and principles in treatment of mulM tidrugMresistant tuberculosis. Lancet. 2004;363:474M81. 37 Chaulk PC, Kazandjian VA. Directly Observed Therapy for Treatment Completion of Pulmonary Tuberculosis: Consensus Statement of the Public Health Tuberculosis Guidelines Panel. JAMA 25 march 1998; 279(12): 943M948 38 Guidelines for the prevention of tuberculosis in health care facilities in resourceMlimM ited settings. Geneva, World Health Organization, 1999 (WHO/TB/99.269). 39 McClatchy JK, Kanes W, Davidson PT, Moulding TS. CrossMResistance in M. tuberM culosis to kanamycin, capreomycin and viomycin. Tubercle 1977; 58:29M34. 40 Cooksey RC, Morlock GP, McQueen A, Glickman SE, Crawford JT. Characterization of streptomycin resistance mechanisms among mycobacterium tuberculosis isolates from patients in New York City. Antimicrob Agent Chemother 1996; 40:1186M88. 41 Socios En Salud database 2002. 42 Alangaden G, Kreiswirth BN, Aouad A, et al. Mechanism of resistance to amikacin and kanamycin in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42(5):1295M97. 23 Iseman Clinical tuberculosis Iseman MD. A clinician’s guide to tuberculosis. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2000. p. 326. 24 Chan ED, Iseman MD, Current medical treatment for tuberculosis. BMJ 30 Nov 2002; 525: 1282M86 43 Allen BW, DA Mitchison. Amikacin in the treatment of pulmonary tuberculosis. Tubercle 1983; 64:111M118. 25 Farmer PE. Social scientists and the new tuberculosis. 1997;44(3):347M358. Soc Sci Med 44 26 Farmer PE, Robin S, Ramilus SL, Kim JY. Tuberculosis, poverty, and “compliance”: lessons from rural Haiti. Sem Resp Infect 1991;6(4):254M260. Tsukamura M, Toyama H, Mizuno S, Tsukamura S. [Cross resistance relationship among capreomycin, kanamycin, viomycin and streptomycin resistances of M. tuberculosis.] Kekkaku 1967; 42:399M404. 45 27 Farmer PE. Infections and Inequalities: The Modern Plagues. Berkeley: University of California Press, 1998. Tsukamura M. CrossMresistance relationships between capreomycin, kanamycin and viomycin resistances in tubercle bacilli from patients. Am Rev RespirDis 1969; 99:780M782. 28 World Health Organization. AntiMtuberculosis drug resistance in the world Report No. 2 Prevalence and trends: the WHO/IUATLD global project on antiMtuberculosis drug resistance surveillance, WHO, Geneva, 2000. 46 Tsukamura M, Mizuno S. CrossMresistant relationships among the aminoglucoside antibiotics in Mycobacterium tuberculosis. / Gen Microbio 1975;88(2):269M 47 29 Dye C, Espinal MS, Watt CJ, Mbiaga C, Williams B. Worldwide incidence of mulM tidrugMresistant tuberculosis. JID 2002; 185: 1197M202. Morse WC, Sproat EF, Arrington CW, Hawkins JA. M. tuberculosis in vitro suscepM tibility and serum level experiences with capreomycin. Ann NYAcad Set 1966; 135(2):9S35S. 30 World Health Organization. AntiMtuberculosis drug resistance in the world Report No. 2 Prevalence and trends: the WHO/IUATLD global project on antiMtuberculosis drug resistance surveillance, WHO, Geneva, 2000. 48 Maranetra KN. Quinolones and multidrugMresistant tuberculosis. Cbemo5thera5 pyl996545(s):12518. 49 31 The Global Impact of DrugMResistant Tuberculosis. 1999. Harvard Medical School/ Open Society Institute. Boston, USA. 32 Bastian I, Portaels F. MultidrugMresistant Tuberculosis. Kluwer Academic Publishers: London; 2000. pp50M51. RuizMSerrano MJ, Alcala L, Martinez L, et al. In vitro activities of six fluoroM quinolones against 250 clinical isolates of M. tuberculosis susceptible or resistant to firstMline antiMtuberculosis medications. Antimicrob AgentsChemother 2000; 44(9):2567M2568. 50 Alangaden G, Manavathu EK, Vakulenko SB, Zvonok NM, Lerner SA. Characterization of fluoroquinoloneMresistant mutant strains of Mycobacterium tuberculosis selected in the laboratory and isolated from patients. Antimicrob Agents Chemother 1995; 39(8):1700M1703. 51 Grimaldo ER, Tupasi TE, Rivera AB, et al. Increased resistance to ciprofloxacin and ofloxacin in multidrugMresistant mycobacterium tuberculosis isolates from patients seen at a tertiary hospital in the Philippines. Int] Tuberc Lung Dis 2001 Jun; 5(6):546M50. 33 Tonkel TP, Peremitin GG, Golubchikova VT, et al. Analysis of drug resistance increase in those suffering from respiratory TB for the period of 1997M2001. 4th World Congress on Tuberculosis. Washington, D.C., USA. June 2002. 34 Friedman LN. Tuberculosis: Current Concepts and Treatment. CRC Press: New York; 2001. p 339. 35 Mitnick, CD. Control of MultidrugMResistant Tuberculosis in the Northern Shantytowns of Lima, Peru. Sc.D. thesis, Boston, MA: Harvard University, 2000 116 • Ëèòåðàòóðà 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 Zhao BY, Pine R, Domagala J, Drlica K. Fluoroquinolone action against clinical isoM lates of Mycobacterium tuberculosis: effects of a CM8 methoxyl group on survival in liquid media and in human macrophages. Antimicrob Agents Chemother 1999; 43(3):661M6. Dong Y, Xu C, Zhao X, Domagala J, Drlica K. Fluoroquinolone action against mycobacteria: effects of CM8 substituents on growth, survival, and resistance. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42(ll):2978M84. Lounis N, Ji B, TruffotMPernot C, Grosset J. Which aminoglycoside or fluoroM quinolone is more active against Mycobacterium tuberculosis in mice? Antimicrob Agents Chemother 1997; 41(3):607M10 Tsukamura, M. [CrossMresistance of tubercle bacilli.] Kekkaku 1977 Feb; 52(2):47M9. Lefford MJ. The ethionamide susceptibility of East African strains of Mycobacterium Tuberculosis resistant to thiacetazone. Tubercle 1969; 50:7M13. Canetti G. Present aspects of bacterial resistance in tuberculosis. Am Rev RespirDis 1965; 92:687M703 Lefford MJ. The ethionamide susceptibility of British preMtreatment strains of Mycobacterium tuberculosis. Tubercle 1966;46:198M206. Canetti G, Kreis B, Thibier R, Gay P, Le Lirzin M. Current data on primary resistance in pulmonary tuberculosis in adults in France. 2d survey of the Centre d’Etudes sur la Resistance Primaire: 1965M1966. Rev Tuberc Pneumol (Paris). 1967; 31(4):433M74. Lee H, Cho SN, Bang HE, et al. Exclusive mutations related to isoniazid and ethionM amide resistance among Mycobacterium tuberculosis isolates from Korea. Int] Tuberc Lung Dis 2000; 4(5):441M7. Banerjee A, Dubnau E, Quemard A, et al. inhA, a gene encoding a target for isoniM azid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis. Science 1994;263(5144):227M 30. DeBarber AE, Mdluli K, Bosman M, Bekker LG, Barry CE 3rd. Ethionamide activaM tion and susceptibility in multidrugMresistant Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(17):9677M82. Bartmann K. Kreuzresistenz zwischen aMAthylthioisonicotanamid (1314 Th) und Thiosemicarbazon. Tuberkuloseartz 1960; 14:525. Trnka L, Mison P, Bartmann K, Otten H. Experimental evaluation of efficacy. In: Bartmann K, ed. Anti5tuberculosis medications, Handbook of Experimental Pharmacology, v.84. Berlin: SpringerMVerlag, 1988. p. 56. Chien HP, Yu MC, Ong TF, Lin TP, Luh KT. In vitro activity of rifabutin and rifampin against clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis in Taiwan. / Formos Med Assoc 2000; 99(5):408M11. Sintchenko V, Chew WK, Jelfs PJ, Gilbert GL. Mutations in rpoB gene and rifabutin susceptibility of multidrugMresistant Mycobacterium tuberculosis strains isolated in Australia. Pathology 1999; 31(3): 257M60. Yang B, Koga H, Ohno H, et al. Relationship between antimycobacterial activities of rifampicin, rifabutin and KRMM1648 and rpoB mutations of Mycobacterium tubercu5 losis. ] Antimicrob Chemother 1998; 42(5): 621M8. Williams DL, Spring L, Collins L, et al. Contribution of rpoB mutations to developM ment of rifamycin crossMresistance in Mycobacterium tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42(7): 1853M7. Ëèòåðàòóðà • 117 69 Chaulk, CP, Kazandjian, VA. Directly observed oherapy for oreatment completion of pulmonary tuberculosis: consensus statement of the Public Health Tuberculosis Guidelines Panel. JAMA 25 March 1998; 279(12): 943M948 70 Pomerantz BJ, Cleveland JC, Olson HK, Pomerantz M. Pulmonary resection for multiMdrug resistant tuberculosis. / Thorac Cardiovasc Surg 2001; 121(3):448M53. 71 Mishkinis K, Kaminskaite A, Purvanetskene B. [Treatment of multidrug resistant tuberculosis in Santakiskes tuberculosis hospital. 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 Probl Tuberk. 2000;(3):9M11. Iseman MD. Management of multidrugMresistant tuberculosis. Chemotherapy 1999;45 Suppl 2:3M11. Sung SW, Kang CH, Kim YT, Han SK, Shim YS, Kim JH. Surgery increased the chance of cure in multiMdrug resistant pulmonary tuberculosis. Eur J Cardiothorac Surg 1999; 16(2):187M93 Robinson TD, Barnes DJ. A role for surgery in the management of multidrugMresistM ant tuberculosis (MDRTB). Aust N Z J Med 1998; 28(4):473 4. S. K. Park et al. A retrospective study for the outcome of pulmonary resection in 49 patients with multidrugMresistant tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis, 2002;6(2):143–149. Pomerantz M, Madsen LA, Goble M, Iseman MD. Surgical management of resistant mycobacterial tuberculosis and other mycobacterial pulmonary infections. Ann Thorac Surg 1991; 52(5):1108M12. Iseman MD, Madsen LA, Goble M, Pomerantz M. Surgical intervention in the treatM ment of pulmonary disease caused by drugMresistant Mycobacterium tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1990; 141(3):623M5. Swanson DS, Starke JR. Drug resistant tuberculosis in pediatrics. PediatClm North Am 1995: 42(3):553M81. Takizawa T, Hashimoto K, Minami T, Yamashita S, Owen K. The comparative arthropathy of fluoroquinolones in dogs. Hum Exp Toxicol 1999; 18(6):392M9. Warren RW. Rheumatologic aspects of pediatric cystic fibrosis patients treated with fluoroquinolones. Pediatr Infect Dis ] 1997; 16(l):118M22; discussion 123M6. Hampel B, Hullmann R, Schmidt H. Ciprofloxacin in pediatrics: worldwide clinical experience based on compassionate use— safety report. Pediatr Infect Dis] 1997; 16(l):127M9; discussion 160M2. FigueroaMDamian R, ArredondoMGarcia JL. Neonatal outcome of children born to women with tuberculosis. Arch Med Res 2001; 32(1):66M9. Brost BC, Newman RB. The maternal and fetal effects of tuberculosis therapy. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24(3):659M73. Wilson EA, Thelin TJ, Ditts Jr PV. Tuberculosis complicated by pregnancy. Am] Obstet Gynecol 1973;115:526M9. Snider Jr DE, Layde PM, Johnson MW, Lyle MA. Treatment of tuberculosis in pregM nancy. Am Rev Respir Dis 1980;122:65M79. Levene CI, Carrington MJ. The inhibition of proteinMlysine 6Moxidase by various lathM yrogens: evidence for two different mechanisms. Biochem ] 1985;232:293M6. Bobrowitz ID. Ethambutol in pregnancy. Chest 1974;66:20M4. 118 • Ëèòåðàòóðà 88 Lewit T, Nebel L, Terracina S. Ethambutol in pregnancy: observation on embryogenM ics. Chest 1974;66:25M6. 89 Nishimura H, Tanimura T. Clinical aspects of teratogenicity of drug. Amsterdam: Excerpta Medica, 1976:131. 90 USP DI. Capreomycin. In DSP DI, Vol 1. Drug information for the health care pro5 fessional, ed. 14. Rockville, MD: Pharmacopial Convention, 1994, p. 708. 91 Gabrovska DS, Rusev GK. [Antibiotic action on the embryonic development of the fetuses of amphibians.] Eksp Med Morfol 1978;17:54M9. 92 Loebstein R, Addis A, Ho E, et al. Pregnancy outcome following gestational exposure to fluoroquinolones: a multicenter, prospective, controlled study. Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1336M9. 93 Peloquin CA. Pharmacological issues in treatment of tuberculosis. Ann NY AcadSci 2001,157M 64. 94 Weinstein L, Murphy T. The management of tuberculosis during pregnancy. Clin Perinatol 1974;1(2):395M405. 95 Fujimora H, Yamada F, Shibukawa N, et al. The effect of tuberculostatics on the fetus: an experimental production of congenital anomaly in rats by ethionamide. Proc Congenital Anom Res Assocjpn 1965;5:34M5. 96 Dluzniewski A, GastolMLewinska L. The search for teratogenic activity of some tuberM culostatic drugs. Diss Pharm Pharmacol 1971;23:383M92. 97 Khan I, Azam A. Study of teratogenic activity of trifluoperazine, amitriptyline, ethionamide, and thalidomide in pregnant rabbits and mice. Proc EurSoc Study Drug Toxic 1969510:235542. 98 Bignall JR. Study of possible teratogenic effects of ethionamide. Bull IntUnion Tuberc 1965536:53. 99 Jotti D, Corato P, Cattini GC. La terapia antitubercolare in gravidanza in rapporto ai possibili danni sulla gastazione e sul feto. Archivio e Maragliano di Patologia e Clinica. 1968; 24(3): 335M45. 100 Sanguigno N. Considerations on ten years’ use of cycloserine. International Symposium on Cycloserine^ 1970, 178M9. 101 Varpela E. On the effect exerted by firstMline tuberculosis medicines on the foetus. Acta Tuberc Scan 1964;35:53M69. 102 Lowe CR. Congenital defects among children born to women under supervision or treatment for pulmonary tuberculosis. Br J Prev Soc Med 1964518:1456. 103 Marcus JC. NonMteratogenicity of antituberculosis drugs. S.A. Medical Journal 1967;75859. 104 Wilson EA, Thelin TJ, Ditts PV. Tuberculosis complicated by pregnancy. AmJObstet Gynecol 19735115:52659. 105 Good JT, Iseman MD, Davidson PT, Lakshminarayan S, Sahn SA. Tuberculosis in association with pregnancy. Am] Obstet Gynec 1981;140:492M8. 106 Farb H, West DP, PedvisMLeftick A. Clofazimine in pregnancy complicated by leprosy. Obstet Gynecol 1982 Jan; 59(l):122M3. 107 Bothamley G. Drug treatment for tuberculosis during pregnancy: Safety consideraM tions. Drug Sd/2001;24(7):553M65. Ëèòåðàòóðà • 119 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 Einarson A, Phillips E, Mawji F, et al. A prospective controlled multicentre study of clarithromycin in pregnancy. Am] Perinatol 1998;15:523M5. Morris AB, Kanyok TP, Scott J, Peloquin CA, Berning SE. Rifamycins. In: Yu VL, Merigan Jr TC, Barriere SL, ed. Antimicrobial Therapy and Vaccines. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1999; p. 928. Duff P. Antibiotic selection in obstetric patients. Infect Dis Clin North Am 1997; 11(1):1M12. Tran JH, Montakantikul P. The safety of antituberculosis medications during breastM feeding. J Human Lact 1998;14(4):337M40. Holdiness MR. Clinical pharmacokinetics of antituberculosis medications. Clin Pharmacokinet 1984;9:511M44. McKenzie SA, Macnab AJ, Katz G. Neonatal pyridoxine responsive convulsions due to isoniazid therapy. Arch Dis Child 19765^51:567. Burka ER, Weaver Z, Marks P. Clinical spectrum of hemolytic anaemia associated with glucoseM6Mphosphate dehydrogenase deficiency. Ann Int Medl966;64:817525. Eli Lilly & Co. Capreomycin, product insert. Bureau of Tuberculosis Control. Clinical Policies and Protocols. 3rd ed. New York: Department of Health, 1999. Holdiness MR. Cerebrospinal fluid pharmokinetics of antituberculosis drugs. Clin Pharmacokinet 1985;10:532M534. Daley CL. Mycobacterium tuberculosis complex. In: Yu VL, Merigan Jr, TC, Barriere, SL, eds., Antimicrobial Therapy and Vaccines. Philadelphia: Williams & Wilkins, 1999, 531M536. World Health Organization. Guidelines for establishing DOTS5PLUS pilot proj5 ects for the management of multidrug5resistant tuberculosis (MDR5TB). Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2000. WHO/CDS/TB/2000.279. Freeman TM. Anaphylaxis: diagnosis and treatment. Prim Care 1998;25(4):809M17. Gruchalla RS. Drug allergies. Prim Care 1998; 25(4):791M807. Greenberger PA. Drug challenge and desensitization protocols. Immunol Allergy Clin North Am 1998; 18(4):759M72. Burks A. Anaphylaxis and food hypersusceptibility. Immunol Allergy Clin North Am 1999; 19(3):533M52. Braunwald E. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGrawMHill, 2001. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM IV). 4th edition. Washington, DC: 1997. Kaplan H, Sadock B. Comprehensive Textbook of Psychiatry. 6th ed. Baltimore: Williams and Wilkins, 1995. Klein DN, Kocsis JH, McCullough JP, Holzer CE 3rd, Hirschfeld RM, Keller MB. Symptomatology in dysthymic and major depressive disorder. Psychiatr Clin North Am 1996; 19(l):41M53. Weiner ID, Wingo CS. Hypokalemia—consequences, causes, and correction J Aw SocNepfcro/1997; 8 (7):1179M88. 120 • Ëèòåðàòóðà 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 Agus ZS. Hypomagnesemia. / Am Soc Nephrol 1999; 10(7):1616M22. Woodley M, Whelan A. Manual of Medical Therapeutics, The Washington Manual. 27th ed. Department of Medicine, Washington University, 1998. Henderson JM. Gastrointestinal Pathophysiology. Philadelphia: LippincottMRaven, 1996. BondessonJD, Saperston AR. Hepatitis. EmergMed Clin North Am 1996; 14(4):695M718. Laycock JF, Wise PH. Essential Endocrinology. 3rd ed. New York: Oxford University Press, 1996. Braverman LE, Utiger RD, eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2000. Drucker D, Eggo M, Salit E, Burrow GN. EthionamideMinduced goitrous hypothyM roidism. Ann Intern Med 1984;100(6):837M39. Lortholary O, Tod M, Cohen Y, Petitjean O. Aminoglycosides. Med Clin North Am 1995; 79(4):761M87. Holdiness MR. Neurological manifestations and toxicities of the antiMtuberculosis medications: a review. Med Toxicol 1987; 2(1):33M51. Chalk CH. Acquired peripheral neuropathy. Neurol Clin 1997; 15(3): 501M28. Bromberg MB. Peripheral neurotoxic disorders. Neurol Clin 2000; 18(3): 681M94. Vaillancourt PD, Langevin HM. Painful peripheral neuropathies. Med Clin North Am 1999; 83(3):627M42, vi. Lansdown FS, Beran M, Litwak T. Psychotoxic reaction during ethionamide therapy. Am Rev Respir Dis 1967; 95(6):1053M5. Patel AM, McKeon J. Avoidance and management of adverse reactions to antiMtuberM culosis medications. Drug Saf1995; 12(l):lM25. Hilty DM, Lim RF, Hales RE. The psychotic patient. Prim Care 1999; 26(2):327M48. Stoudemire A, Fogel BS, Greenberg DB. Psychiatric Care of the Medical Patient. 2nd ed. New York: Oxford University Press, 2000. Wiedorn W, Ervin F. SchizophrenicMlike psychotic reactions with admin istration of isoniazid. AM A Archives of Neurology and Psychiatry 1954; 72:321M4. Anonymous. Consensus statements: medical management of epilepsy. Neurology 1998; 51(5 Suppl. 4):S39M43. Lesprit P, Zagdanski AM, de La Blanchardiere A, et al. Cerebral tuberculosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Report of 6 cases and review. Medicine (Baltimore) 1997; 76(6):423M31. Centers for Disease Control and Prevention. Management of persons exposed to mulM tidrugMresistant tuberculosis. MMWR 1992; 41(RRM11):59M71. Rieder HL, Watson JM, Raviglione MC, et al. Surveillance of tuberculosis in Europe. Eur Respir] 1996; 9(5):1097M104. Goble M, Iseman MD, Madsen LA, Waite D, Ackerson L, Horsburgh CR Jr. Treatment of 171 patients with pulmonary tuberculosis resistant to isoniazid and rifampin. NEnglJMed 1993; 328(8):527M32. Ëèòåðàòóðà • 121 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 Siddiqi SH, Hawkins JE, Laszlo A. Interlaboratory drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis by a radiometric procedure and two conventional methM ods./ Clin Microbiol 1985; 22(6):919M23. Collins CH, Grange JM, Yates MD. Tuberculosis Bacteriology: Organization and Practice. Boston: ButterworthMHeinemann, 1997. Hawkins JE. Nonweekend schedule for BACTEC drug susceptibility testing of Mycobacterium tuberculosis.} Clin Microbiol 1986; 23(5):934M7. Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems. Bactec TB System. Product and Procedure Manual. MAM0029. Towson: Becton Dickinson Diagnostic Instrument Systems, 1995. Massachusetts State Laboratory Institute. Mycobacteriology Guide to Laboratory Services. Boston: Massachusetts Department of Public Health, 1993. Selwyn PA, Hartel D, Lewis VA, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among intravenous drug users with human immunodeficiency virus infection. NEnglJMed. 1989 Mar 2; 320(9):545M50. Guelar A, Gatell JM, Verdejo J, et al. A prospective study of the risk of tuberculosis among HIVMinfected patients. AIDS 1993 Oct; 7(10):1345M9. Small PM, Shafer RW, Hopewell PC, et al. Exogenous reinfection with multidrugM resistant Mycobacterium tuberculosis in patients with advanced HIV infection. NEnglJMed 1993 Apr 22; 328(16):1137M44. Sonnenberg P, Murray J, Glynn JR, et al. HIVM1 and recurrence, relapse, and reinfecM tion of tuberculosis after cure: a cohort study in South African mineworkers. Lancet 2001 Nov 17; 358(9294):1687M93. Goletti D, Weissman D, Jackson RW, et al. Effect of Mycobacterium tuberculosis on HIV replication. Role of immune activation. / Immunol 1996 Augl;157(3):1271M8. Whalen C, Horsburgh CR, Horn D, Lahart C, Simberkoff M, Ellner J. Accelerated course of human immunodeficiency virus infection after tuberculosis. Am] Respir Crit Care Med 1995 Jan; 151(l):129M35. Badri M, Ehrlich R, Wood R, Pulerwitz T, Maartens G. Association between tubercuM losis and HIV disease progression in a high tuberculosis prevalence area. IntJ Tuberc Lung Dis 2001 Mar; 5(3):225M32. Whalen C, Horsburgh CR Jr, Horn D, Lahart C, Simberkoff M, Ellner J. Site of disM ease and opportunistic infection predict survival in HlVMassociated tuberculosis. AIDS 1997; 11:455M460. Modilevsky T, Sattler FR, Barnes PF. Mycobacterial disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Arch Intern Med 1989 Oct; 149(10):2201M5. Perriens JH, St Louis ME, Mukadi YB, et al. Pulmonary tuberculosis in HIVMinfectM ed patients in Zaire. A controlled trial of treatment for either 6 or 12 months. N EnglJ Med 1995 Mar 23; 332(12):779M84. Munsiff SS, Joseph S, Ebrahimzadeh A, Frieden TR. RifampinMmonoresistant tuberM culosis in New York City, 1993M1994. Clin Infect Dis 1997 Dec;25(6):1465M7. Ridzon R, Whitney CG, McKenna MT, et al. Risk factors for rifampin monoMresistant tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1998 Jun; 157(6 Ptl):1881M4. Patel KB, Belmonte R, Crowe HM. Drug malabsorption and resistant tuberculosis in HIVMinfected patients. N EnglJ Med 1995 Feb 2; 332(5):336M7. 122 • Ëèòåðàòóðà 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 Peloquin CA, MacPhee AA, Berning SE. Malabsorption of antimycobacterial medicaM tions. N EnglJ Med 1993 Oct 7; 329(15):1122M3. Berning SE, Huitt GA, Iseman MD, Peloquin CA. Malabsorption of antituberculosis medications by a patient with AIDS. N EnglJ Med 1992 Dec 17;327(25):1817M8. Guidelines for Preventing Opportunistic Infections among HIVMinfected Persons M 2002. Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious Disease Society of America. MMWR June 14, 2002: 51 (RR08): 1M46. Dean GL, Edwards SG, Ives NJ, et al. Treatment of tuberculosis in HIVMinfected perM sons in the era of highly active antiretroviral therapy. AIDS 2002Jan4;16(l):75M83. Waisman JL, Palmero DJ, Albert! FA, Guemes Gurtubay JL, Francos JL,Negroni R. [Improved prognosis in HIV/AIDS related multiMdrug resistant tuberculosis patients treated with highly active antiretroviral therapy]. Medicina (B Aires). 2001; 61(6):810M4. World Health Organization. Scaling up antiretroviral therapy in resource limited settings : guidelines for a public health approach : executive summary. Geneva: WHO, 2002. Narita M, Ashkin D, Hollender, ES, Pitchenik AE. Paradoxical worseningof tubercuM losis following antiretroviral therapy in patients with AIDS. Am ] Respir Crit Care Med 1998 Jul; 158(1):157M61. Updated Guidelines for the Use of Rifabutin or Rifampin for the Treatment and Prevention of Tuberculosis Among HIVMInfected Patients Taking Protease Inhibitors or Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors. MM WR March 10, 2000. Vol 49, No 09;185M9. Chaisson RE, Schecter GF, Theuer CP, Rutherford GW, Echenberg DF, Hopewell PC. Tuberculosis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome: clinical features, response to therapy, and survival. Am Rev Respir Dis 1987 Sep; 136(3):570M4. Soriano E, Mallolas J, Gatell JM, et al. Characteristics of tuberculosis in HIVMinfectM ed patients: a caseMcontrol study. AIDS 1988 Dec; 2(6):429M32. Breen RA, Lipman MC, Johnson MA. Increased incidence of peripheral neuropathy with coMadministration of stavudine and isoniazid in HIVMinfected individuals. AIDS 2000 Mar 31; 14(5):615. Guidelines for Using Antiretroviral Agents among HIVMinfected Adults and Adolescents. MMWR May 17, 2002/51(RR07). 181 Hong Kong Chest Service, British Medical Research Council. Five year followMup on the response of a controlled trial of five, 6 month regimens of chemotherapy for tuberM culosis. Am Rev Respir Dis1987;136:1339M1342. 182 Mitchison DA, Nunn AJ. Influence of initial drug resistance on the response to shortM course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1986;133:432M430. Ïðèëîæåíèå 1 • 123 Ïðèëîæåíèå 1 Îïèñàíèå ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûõ ïðåïàðàòîâ è ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ èõ ïðèìåíåíèÿ (Врачи должны также принимать во внимание информацию, указанную произM водителем в инструкции каждой отдельной лекарственной упаковки, а также распорядительные документы фармакологического комитета, Министерства здравоохранения Российской Федерации и Рабочей Группы Высокого Уровня по МЛУMТБ) Òàáëèöà 21 Ïðîòèâîòóáåðêóëåçíûå ïðåïàðàòû è èõ ïîáî÷íûå ýôôåêòû Íàçâàíèå ïðåïàðàòà Îïèñàíèå Ïîáî÷íûå ýôôåêòû Обладает бакM терицидным действием. Гидразид изоM никотиновой кислоты. ИнM гибирует синM тез миколовых кислот, наибоM лее эффективM но действует на МБТ в проM цессе деления. МетаболизиM руется в печеM ни. Часто встречающиеся: гепатит (у 10M20% больных отмечают повышение трансаминаз; прекращение приема H показано при развитии клинической симпM томатики гепатита; риск развития гепатита увеличиM вается при потреблении алкоголя); периферическая нейропатия (дозозависимая; риск увеличивается при истощении, алкоголизме, диабете, одновременном приеме аминогликозидов или тиамидов). Менее распространенные: лихорадка, желудочноM кишечные расстройства, гинекомастия, сыпь (2%). Редкие: агранулоцитоз, анемия, энцефалопатия, эозинофилия, аллергические реакции, нарушения паM мяти, ретробульбарный неврит, аутоиммунные реакM ции, психозы, судорожные припадки, тромбоцитопеM ния, васкулит. Лекарственные взаимодействия: повышает конM центрацию фенитоина. Рифампин Обладает бакM (рифампицин) т е р и ц и д н ы м действием, явM ляется проM дуктом Strep5 tomyces spp. Подавляет белковый синM тез путем блоM кады транM скрипции и с и н т е з а мРНК. МетаM болизируется в печени. Часто встречающиеся: окрашивание выделений организма в оранжевый цвет, преходящее повышеM ние трансаминаз. Менее распространенные: желудочноMкишечные расстройства (1,5%), гепатит. Редкие: холестатичесM кая желтуха, сонливость, усталость, повышение темM пературы (0,5%), гинекомастия, головные боли, зуд, сыпь (0,8%), почечная недостаточность, тромбоцитоM пения (особенно при одновременном приеме этамбуM тола), крапивница. Лекарственные взаимодействия: снижает эффекM тивность пероральных противозачаточных средств, снижает концентрацию ингибиторов протеазы, снижаM ет эффективность препаратов, метаболизм которых осуществляется через ферментную систему P450 (СРХ, кортикостероидов, дапсона, диазепама, дигиM токсина, флуконазола, галоперидола, метадона, пероM ральных препаратов гипогликемического действия, фенитоина, хинидина, теофиллина, варфарина). Изониазид 124 • Ïðèëîæåíèå 1 Íàçâàíèå ïðåïàðàòà Ïðèëîæåíèå 1 • 125 Îïèñàíèå Ïîáî÷íûå ýôôåêòû Пиразинамид Обладает бактериM цидными свойствами. Производное никотиM намида. Механизм действия неизвестен. ЭффекM тивен в кислой среде (казеозные массы, внутриклеточно расM положенные МБТ). Метаболизируется в печени, выводится с мочой. Часто встречающиеся: артропатия, гепатотоксичность, гиперуриM кемия. Менее распространенные: желудочноM кишечные расстройства, ухудшение течеM ния сахарного диабета, сыпь. Редкие: дизурия, лихорадка, аллергические реакM ции, общее недомогание. Лекарственные взаимодействия: нет данных. Этамбутол Обладает бактериоM статическим действиM ем при приеме в средM них дозах (15 мг/кг). Подавляет липидный обмен и метаболизм клеточных стенок. Выводится с мочой. Менее распространенные: боль в сустаM вах, желудочноMкишечные расстройства, головные боли, общее недомогание. Редкие: дезориентация, головокружение, повышение температуры (0,3%), галлюциM нации, периферическая нейропатия, плевM рит, сыпь (0,5%), ретробульбарный невM рит (0,8%, дозозависимый и обратимый, риск развития которого повышается на фоM не почечной недостаточности). Лекарственные взаимодействия: нет данных. Аминогликозиды: Амикацин Канамицин Стрептомицин Обладают бактериM цидным действием. Подавляют белковый синтез путем нарушеM ния функций рибоM сом. Менее эффекM тивны в кислой среде и в отношении внутM риклеточно располоM женных МБТ. ВывоM дятся с мочой. S обM ладает наиболее низM кой нефроMтоксичM ностью. АМК харакM теризуется более выM сокой микоMбактериM цидной активностью in vitro по сравнению с другими аминоM гликозидами. Часто встречающиеся: болезненность в месте инъекции. Менее распространенные: ототоксичM ность (потеря слуха в зависимости от сумM марной дозы и пиковых концентраций, поM вышенный риск при почечной недостаточM ности, может носить необратимый харакM тер), лицевая парестезия, нефротоксичM ность (в зависимости от суммарно дозы и пиковых концентраций, увеличивает риск развития почечной недостаточности, иногM да необратимой), периферическая нейроM патия, сыпь, вестибулярная токсичность (тошнота, рвота, головокружение). Редкие: анафилаксия, гемолитическая анемия, нейромышечная блокада, панциM топения. Лекарственные взаимодействия: усиM ление ототоксичности при приеме некотоM рых диуретиков. Íàçâàíèå ïðåïàðàòà Îïèñàíèå Ïîáî÷íûå ýôôåêòû Капреомицин Обладает бактеM р и ц и д н ы м действием. Полипептид, выделенный из Streptomyces capreolus. ВывоM дится с мочой. Часто встречающиеся: болезненность в месM те инъекции. Менее распространенные: ототоксичность и нефротоксичность (в зависимости от суммарM ной дозы и пиковых концентраций, повышенM ный риск при почечной недостаточности). Редкие: нарушения электролитного баланса, эозинофилия, аллергические реакции, нейроM мышечная блокада. Лекарственные взаимодействия: повышенM ный риск нейромышечной блокады при анестеM зии эфиром. Фторхинолоны: ПоMвидимому, обладают бактеM рицидными свойM ствами. ЯвляютM ся ингибиторами ДНКMгиразы. АдM министрацией по контролю качеM ства продуктов питания и лекарM с т в е н н ы х средств США не рекомендованы к применению в период беременM ности, т.к. исслеM дования на жиM вотных показали связь с артропаM тиями. ВыводятM ся с мочой. ЛеM вофлоксацин боM лее активен, поэM тому может явM ляться препараM том выбора. Менее распространенные: диарея, головокM ружение, желудочноMкишечные расстройства, головные боли, бессонница, повышенная чувствительность кожи к свету (8% при примеM нении SPX), сыпь, вагинит. Редкие: артралгия, интерстициальный нефM рит, учащенное сердцебиение, психозы, судоM рожные припадки, повышение трансаминаз (действие на ЦНС наблюдается почти исключиM тельно у больных пожилого возраста). ПосM кольку с SPX связывают аритмии и неожиданM ные смерти вследствие сердечной недостаточM ности, во многих странах его перестали примеM нять; его использования следует избегать. Лекарственные взаимодействия: CPX, OFX увеличивают период полураспада теофиллина с увеличением риска токсического действия. CaSO4 или FeSO4 и антациды с Al, Mg могут препятствовать абсорбции фторхинолонов в ЖКТ. Изменяются (повышаются или понижаM ются) концентрации фенитоина. Усиливается гипогликемический эффект глибурида. ИмеютM ся данные о повышении концентраций кумадиM на при применении CPX и OFX. Пробеницид увеличивает концентрации CPX, OFX. ПримеM нение SPX противопоказано у больных, приниM мающих любые препараты, увеличивающие инM тервал QMT. Ципрофлоксацин Офлоксацин Левофлоксацин Спарфлоксацин Моксифлоксацин Гатифлоксацин 126 • Ïðèëîæåíèå 1 Íàçâàíèå ïðåïàðàòà Тиамиды: Îïèñàíèå Ïðèëîæåíèå 1 • 127 Ïîáî÷íûå ýôôåêòû Íàçâàíèå ïðåïàðàòà Îïèñàíèå Ïîáî÷íûå ýôôåêòû Могут обладать бакM териостатическим Этионамид либо бактерицидM ным действием в заM Протионамид висимости от концеM нтрации, получаеM мой в очаге поражеM ния и от чувствиM тельности МБТ. Производные изониM котиновой кислоты. Метаболизируются в печени, выводятся почками Часто встречающиеся: желудочноMкиM шечные расстройства (тошнота, рвота, боM ли в животе, потеря аппетита), металличесM кий привкус во рту, гипотиреоз (особенно в комбинации с ПАСК). Менее распространенные: артралгии, дерматит, гинекомастия, гепатит, импотенM ция, периферическая нейропатия, повыM шенная чувствительность кожи к свету. Редкие: ретробульбарный неврит, психоM зы, судорожные припадки (риск воздейM ствия на ЦНС повышается при одновременM ном приеме этанола, H, CS и других препаM ратов, действующих на центральную нервM ную систему). Лекарственные взаимодействия: спосоM бствуют преходящему увеличению концеM нтрации H. Рифабутин Рифапентин Обладают бактериM цидным действием. Производные рифамM пицина. Схожие или менее выраженные побочные действия, как у R, включая снижение эфM фективности препаратов, метаболизируюM щихся с помощью цитохрома Р450. Лекарственные взаимодействия: RFB в меньшей степени влияет на уровни протеазM ных ингибиторов по сравнению с R. RFB и RFP снижают уровни ингибиторов протеаз. Протеазные ингибиторы повышают концеM нтрации RFB. Тиацетазон Обладает слабым бактерицидным действием. ИнгибиM рует синтез миколоM вых кислот. Часто встречающиеся: желудочноMкишечM ные расстройства (тошнота, рвота), аллерM гические реакции. Редкие: кожные реакции (синдром СтивенM саMДжонсона, повышенный риск у ВИЧMинM фицированных больных), желтуха, обратиM мая супрессия костного мозга. Лекарственные взаимодействия: может усиливать ототоксичность аминогликозидов Аналог аланина. Действует бактериM остатически, наруM шая синтез клеточM ной стенки (вытесM няет протеогликаM ны). Выводится почM ками Часто встречающиеся: неврологические и психиатрические отклонения, включая гоM ловные боли, раздражительность, тремор. Менее распространенные: аллергичесM кие реакции, психозы, периферическая нейропатия, судорожные припадки (повыM шенный риск воздействия на ЦНС при одM новременном приеме этанола, H, CS и друM гих препаратов, действующих на центральM ную нервную систему). Неврологические побочные действия могут быть ослаблены при одновременном приеме пиридоксина. Лекарственные взаимодействия: взаиM модействует с фенитоином. Амоксициллин/ клавулановая кислота Доказан бактерицидM ный эффект in vitro. БетаMлактамовый анM тибиотик, ингибитор бетаMлактамаз. Часто встречающиеся: желудочноMкишечM ные расстройства. Менее распространенные: аллергичесM кие реакции. Лекарственные взаимодействия: нет данных. Кларитромицин П а р а а м и н о 5 Обладает бактериосM салициловая татическим действиM кислота ем. МетаболизируM ется в печени, выводится почками. Часто встречающиеся: расстройства ЖКТ (тошнота, рвота, диарея), аллергичесM кие реакции (5M10%), гипотиреоз (особенM но в комбинации с этионамидом). Менее распространенные: гепатит, наM рушения электролитного обмена. Редкие: Иммунопатологические реакции, например, «волчаночный синдром». Лекарственные взаимодействия: пониM женное ацетилирование H, пониженная абM сорбция R в негранулированной форме, снижение усвояемости витамина В12. Доказано действие на бактерии комплекса М. аvium и бактериM цидное действие in vitro в отношении чувствительных штаммов M. tubercu5 losis. ПолусинтетиM ческое производное эритромицина. Характеризуется хорошей переносимостью. Нечасто встречающиеся побочные действия: желудочноMкишечные расстройM ства (боли в животе, диарея, металлический привкус во рту). Редкие: ототоксичность. Лекарственные взаM имодействия: увеличивает концентрацию в крови теофиллина и карбамазепина. ОдновреM менное применение терфенадина противопоM казано. Клофазимин Обладает бактериосM татическим действиM ем. Производное имиM нофеназина (яркоM красной окраски). Ингибирует транM скрипцию посредM ством связывания гуM анина в микобактериM альной ДНК. Часто встречающиеся: изменения цвета коM жи и радужной оболочки глаз, расстройства ЖКТ. Менее распространенные: повышение чувствительности кожи к свету, нарушения всасывания в ЖКТ, тяжелые расстройства кишечника изMза отложения кристаллов преM парата. Лекарственные взаимодействия: нет данM ных. Циклосерин Ïðèëîæåíèå 2 • 129 Ïðèëîæåíèå 2 Ëå÷åíèå òóáåðêóëåçà ñ ìîíî- è ïîëèðåçèñòåíòíûìè øòàììàìè В данном приложении представлены рекомендуемые схемы лечения для больM ных с моноM и полирезистентными штаммами. Туберкулезные штаммы считаютM ся моноM и полирезистентными, если имеется устойчивость к одному или больM шему числу основных противотуберкулезных препаратов, но не к изониазиду и рифампицину. Очевидно, что назначение краткосрочного курса химиотерапии больным с устойчивостью к изониазиду и другим препаратам представляет риск для неудачи в лечении и развития МЛУMТБ. Подобные принципы составления схем лечения и методы лечения моноM и полирезистентности представлены в Главе 2. Среди больных с различным спектром устойчивости не были проведены опредеM ляющие рандомизированные и контрольные исследования. Лечение назначаетM ся с учетом существующих данных, общих принципов, клиникоMлабораторных данных и мнения специалистов. Стандартные режимы для лечения моноM и полирезистентности должны примеM няться только при отсутствии возможного развития устойчивости к препаратам в предлагаемых режимах после того, как будет проведено исследование на опреM деление лекарственной чувствительности. При подозрении на наличие приобреM тенной устойчивости (амплификации) к одному из препаратов, режим должен быть составлен исходя из принципа, чтобы включить в него, по меньшей мере, 4 препарата, к которым предполагается или подтверждается сохранение чувствиM тельности. В Таблице 22 представлены стандартные режимы лечения моноM и полирезистеM нтных спектров. У больных с распространенным туберкулезным процессом леM чение может быть продолжено по решению врачей или в схему лечения может быть добавлен инъекционный препарат (если он ранее не назначался) в течение первых 4M6 месяцев. Предполагается, что к пиразинамиду сохранена чувствиM тельность; однако при подозрении устойчивости к пиразинамиду возможно усиM ление схемы лечения. Как уже упоминалось выше, при подозрении амплификаM ции данная таблица НЕ должна применяться. Кроме того, для эффективного применения принципов, приведенных в Таблице 22, результаты лабораторных исследований должны быть достоверными. В России устойчивость к одному рифампицину без наличия устойчивости к изоM ниазиду встречается довольно редко. В некоторых программах лечение больных с подобным спектром устойчивости проводится как лечение МЛУMТБ. Авторы данной книги считают это приемлемым отступлением от принципов, указанных в нижеприведенной таблице. Наличие на рентгенограмме полостей распада или большого инфильтрата и/или фиброзов размером более половины площади легких считается обширM ным туберкулезным процессом. 130 • Ïðèëîæåíèå 2 Ïðèëîæåíèå 2 • 131 Òàáëèöà 22 Ïðåäëàãàåìûå ðåæèìû ïðè ëå÷åíèè ìîíî- è ïîëèðåçèñòåíòíîñòè Ñïåêòð Ïðåäëàãàåìûå ðåæèìû (åñëè óñòîé÷èâîñòè íå ïðîïèñàíî èíà÷å, íàçíà÷àòü ежедневно) H или RMZME (+/M Fq HS или инъекциM онный препарат, к которому сохранена чувствительность) Äëèòåëüíîñòü ëå÷åíèÿ Ïðèìå÷àíèÿ 9 месяцев Исследования, проведенные BMRC181 покаM зали, что назначение режимов в течение шести месяцев стало результатом > 95% усM пеха, несмотря на первоначальную устойчиM вость к H, при назначении четырех препараM тов в интенсивной фазе, и R плюс E или S M в фазе продолжения. Другие исследования показали хорошие результаты при назначеM нии Z на протяжении всего курса лечения.182 При распространенном процессе, или когда результат чувствительности к Z неизвестен, в схему лечения необходимо включить фторM хинолон или инъекционный препарат, к коM торому сохранена чувствительность. HE или HES RMZMFq (+/M инъекционный препарат, см. примечание) 9 месяцев R HMZMS (ежедневно или три раза в неделю) M или M HMZMEMFq 9 M 12 мес. Для того чтобы исключить применение инъекционного препарата, необходимо назначить HMZMEMFq. RE HMZMS (ежедневно или три раза в неделю) M или M HMZMFq 9 M12 мес. RS HMZMEMFq MилиM HMZMEMKM (или CM) 12 мес. Исследования, подтверждающие назначение данной схемы лечения, не проводились, однако учитывая данные, полученные в результате назначения режимов при моноусM тойчивости к Н, и тот факт, что фторхинолоM ны считаются более эффективными по сравнению с Е, данную схему лечения с назM начением RMZMFq следует рассматривать как адекватную. Больным с распространенными процессами или когда результат чувствительности к Z неизвестен, в начале первых 4M6 месяцев в схему лечения можно включить инъекционM ный препарат. 12 мес. Для того чтобы исключить применение инъекционного препарата, необходимо назначить HMZMEMFq. 12 мес. 9M12 мес. Исследования, подтверждающие эффективM ность предложенных режимов, не проводиM лись, однако с учетом данных о монорезистеM нтности к R, данные режимы следует рассматривать как адекватные. Сокращения: ATS = Американское Торакальное Общество; BMRC = Британский Медицинский НаучM ный Совет; E = этамбутол; Fq = фторхинолон; H = изониазид; Z = пиразинамид; R = риM фампицин; S = стрептомицин; KM = канамицин; CM = капреомицин. Приведенный ниже пример показывает, почему должны учитываться данные анамнеза и почему невозможен простой перенос принципов из Таблицы 22 на клиническую практику. Ñõåìà 8.1 Ïðèìåð ñîñòàâëåíèÿ ñõåìû ëå÷åíèÿ äëÿ áîëüíûõ ñ ìîíîè ïîëèðåçèñòåíòíîñòüþ Пример: На втором месяце лечения по категории I по схеме HREZ посев мокM роты больного был направлен на проведение определения лекарственной чувствительности по причине сохранения бактериовыделения. Интенсивная фаза была продлена на один месяц, после чего больной получал HR. РезультаM ты определения чувствительности были получены на четвертом месяце лечеM ния, которые показали наличие устойчивости к HE и чувствительности к S. РеM зультаты чувствительности к Z неизвестны. На четвертом месяце лечения у больного сохраняется бактериовыделение по мазку. Какую схему лечения слеM дует назначить? Ответ: Больной получал, по меньшей мере, один месяц монотерапию R, а при условии, что к Z имеется устойчивость, можно предположить, что больной поM лучал монотерапию в течение четырех месяцев. В данном случае при составлеM нии схемы лечения нельзя следовать принципам, приведенным в Таблице 22; вместо этого, следует предположить, что у больного развилась устойчивость к R, поэтому необходимо составить схему лечения по ДОТСMПлюс с учетом принципов лечения МЛУMТБ, приведенных в Главе 2. Ïðèëîæåíèå 3 • 133 Ïðèëîæåíèå 3 Ìåòîäû îïðåäåëåíèÿ ëåêàðñòâåííîé ÷óâñòâèòåëüíîñòè ÌÁÒ. Тесты на лекарственную чувствительность проводят для того, чтобы опредеM лить, насколько выделенный у пациента штамм МБТ чувствителен к тому или иному противотуберкулезному препарату и для того, чтобы выработать соотвеM тствующий режим лечения. Являясь одной из составных частей программы борьбы с МЛУMТБ, работа по определению лекарственной чувствительности должна проводиться в специализированных лабораториях на широком спектре препаратов. Существует несколько методов исследования лекарственной чувствительности МБТ, но все они построены на общих принципах. Как правиM ло, выделенный у пациента изолят выращивают в среде, содержащей изучаемый противотуберкулезный препарат. Рост МБТ в этой среде сравнивают с ростом контрольного образца бактерий, которые достоверно чувствительны к данному препарату. Поскольку рост МБТ происходит очень медленно, для получения реM зультатов требуется довольно продолжительное время. К традиционным метоM дам исследования лекарственной чувствительности относятся метод абсолютM ных концентраций, метод пропорций, метод коэффициента резистентности, а также метод бумажных дисков. Кроме методов с применением традиционных сред используют также радиометрические методы определения лекарственной устойчивости. Традиционные методы 1. Метод абсолютных концентраций С помощью этого метода определяют минимальную ингибирующую концеM нтрацию (МИК), т.е. минимальную концентрацию препарата, достаточM ную для подавления роста МБТ. Для этого используют серию сред с разM личными концентрациями исследуемого препарата. На питательные среM ды засевается материал, выделенный у больного, после чего проводится наблюдение за ростом культур. Устойчивость регистрируется тогда, когM да на определенной пробирке с «критической концентрацией» препарата вырастает более 20 колоний, по сравнению с контрольным штаммом, исM следованным на аналогичных критических концентрациях. 2. Метод пропорций Данный метод состоит в культивировании выделенного от больного изоляM та в чистой питательной среде и в средах с различными концентрациями противотуберкулезных препаратов. Количество колоний микроорганизM мов, полученных в чистой среде, сравнивается с количеством колоний на чашках с различными концентрациями исследуемых препаратов. Штамм считается устойчивым к исследуемому препарату, если количество колоM ний на чашке с исследуемым препаратом равно 1 проценту или более от коM личества колоний в питательной среде, не содержащей данный препарат. 134 • Ïðèëîæåíèå 3 Ïðèëîæåíèå 4 • 135 3. Метод коэффициента резистентности Данный метод заключается в сравнении МИК выделенного штамма и моM дальной средней величиной нескольких лекарственноMчувствительных стандартных штаммов. Выделенный и стандартные штаммы выращивают в чистой среде и среде, содержащей исследуемый препарат. Для каждого штамма определяют минимальную ингибирующую концентрацию. СоотM ношение устойчивости оценивается как соотношение МИК штамма больM ного к МИК контрольного лабораторного штамма. Штаммы с соотношениM ем устойчивости, равным 1 или 2, являются чувствительными. Ïðèëîæåíèå 4 4. Метод бумажных дисков Метод состоит в использовании бумажных дисков, пропитанных различM ными противотуберкулезными препаратами. Бумажные диски помещают в среды с исследуемым и контрольным штаммами. Рост микобактерий вокM руг дисков впоследствии оценивается у контрольных и исследуемых штаммов. Протокол 3: Лечение депрессии Радиометрический метод (BACTEC) Метод заключается в использовании радиоизотопов, помогающих определить метаболическую активность микобактерий. Использование этого метода позвоM ляет получить результаты в более короткие сроки, чем традиционные методы. Содержащие 14СMмеченый субстрат жидкие среды инокулируются исследуемым и контрольным штаммом. При этом используют флаконы, содержащие чистую среду и среды, в которые внесены лекарственные препараты. Каждый день на протяжении некоторого времени измеряют различия в метаболической активM ности штаммов, которую оценивают по суточной шкале роста. Если показатель роста в среде, содержащей препарат, меньше чем рост 1 : 100 разведения контM рольного штамма, то штамм, полученный от пациента, считают чувствительным к данному препарату. Для более глубокого ознакомления с методами определения лекарственной чувствительности читайте: • Collins CH, Grange JM, Yates MD. Tuberculosis Bacteriology: Organization and Pracitce. Boston: ButterworthMHeinemann, 1997/ • Heifets LB, Cynamon MH. Drug Susceptibility in the Chemotherapy of Mycobacterial Infections. Boca Raton: CRC Press, 1991. • Laszlo A. Tuberculosis bacteriology laboratory services and incremental protocols for developing countries. Clin Lab Med 1996; 16(3): 697M716. Протокол 1: ÊÎÍÒÐÎËÜÍÛÅ ÏÐÎÒÎÊÎËÛ DOTS-PLUS Контроль питания больного Протокол 2: Ведение больных с положительными результатами тестов мазков мокроты и культуральных исследований по истечении пяти и более месяцев после начала лечения Протокол 4: Лечение диареи Протокол 5: Гастрит Протокол 6: Лечение головных болей Протокол 7: Диагностика и лечение гепатита Протокол 8: Лечение гипотиреоза Протокол 9: Лечение тошноты и рвоты Протокол 10: Лечение почечных осложнений Протокол 11: Диагностика и лечение периферической невропатии Протокол 12: Лечение анафилаксии и аллергических реакций Протокол 13: Лечение психозов Протокол 14: Лечение гипокалиемии и нарушений электролитного баланса Протокол 15: Лечение припадков. Части I и II Протокол 16: Лечение лихорадки. Части I и II Протокол 17: Кровохарканье. Части I и II Протокол 18: Лечение дыхательной недостаточности. Части I и II 136 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðîòîêîë 1: Êîíòðîëü ïèòàíèÿ áîëüíîãî. Анорексия M это постоянное отсутствие у больного аппетита и даже желания притрагиM ваться к пище. Важно определить, в течение какого времени у больного наблюдается аноM рексия, каковы скорость и объемы потери массы тела, какие наблюдаются симптомы и признаки, указывающие на этиологию этого состояния (например, тошнота, рвота, диаM рея, желтуха). Результаты ежемесячного взвешивания больных служат надежным индиM катором ответа на противотуберкулезную терапию. У многих больных масса тела снижаM ется в первые несколько недель после начала приема препаратов второго ряда. Однако усM тойчивое снижение веса в ходе лечения без последующего его восстановления требуют пристального внимания и неотложных мер, в соответствии со следующей тактикой. Ïðèëîæåíèå 4 • 137 Ïðîòîêîë 2: Âåäåíèå áîëüíûõ, ó êîòîðûõ íàáëþäàþòñÿ ÁÊ ïîëîæèòåëüíûå ðåçóëüòàòû òåñòîâ ìàçêîâ ìîêðîòû è êóëüòóðàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïî èñòå÷åíèè ÷åòûðåõ è áîëåå ìåñÿöåâ ïîñëå íà÷àëà ëå÷åíèÿ. Хотя наличие положительных результатов культуральных исследований или микроскопии мазков по истечении четырех и более месяцев с начала лечения еще не свидетельствует о неэффективности терапии, необходимо обращать особое внимание на больных с устойчиM во сохраняющимися положительными результатами анализов. ВоMпервых, необходимо исключить возможность контаминации (перекрестный засев) диагностического материаM ла. Для этого нужно взять два дополнительных образца диагностического материала от больного и проверить его на наличие кислотоустойчивых бактерий и на рост культур, сравM нить спектр устойчивости нового образца со спектром устойчивости, полученным в самом начале курса лечения, и, поMвозможности, провести генотипирования методом RFLP для сравнения генотипов. ВоMвторых, следует проверить, насколько соблюдается порядок проM ведения контролируемого лечения, чтобы исключить вероятность нарушения лечебного режима. И наконец, наличие положительных результатов культуральных тестов и исследоM ваний мазков мокроты может свидетельствовать о неправильно выбранной схеме лечения. В таких случаях необходимо изменить лечебный режим и, возможно, рассмотреть вопрос о хирургическом вмешательстве согласно приведенной ниже информации. 138 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðèëîæåíèå 4 • 139 Ïðîòîêîë 3: Ëå÷åíèå äåïðåññèè. Ïðîòîêîë 4: Ëå÷åíèå äèàðåè. В повседневной жизни под словом "депрессия" часто имеется в виду подавленное состояM ние, пониженный эмоциональный фон. Клиническое понимание депрессии предполагает определенный психиатрический диагноз. К симптомам тяжелого депрессивного состояM ния относятся нарушения сна, потеря интереса к видам деятельности, которые ранее приносили пациенту удовлетворение, чувство вины, вялости, снижение внимания, потеря аппетита, психомоторная заторможенность (замедленность движений и мышления), мысM ли о самоубийстве и т.д. Ухудшение настроения M нормальная реакция у хронического больного туберкулезом. Но дополнительные сопутствующие факторы (побочные действия лекарственных препаратов, потеря работы, настороженное отношение к больноM му туберкулезом со стороны окружающих) могут в значительной степени ухудшить его психологическое состояние и привести к клинической депрессии. Если у больного отмеM чаются значительные отклонения в поведении и настроении, которые отрицательно скаM зываются на его повседневной жизни, то необходимо своевременно провести обследоваM ние на предмет клинической депрессии. Диарея характеризуется частым водянистым стулом. Так как многие пациенты испольM зуют термин "диарея" для описания более частых, чем обычно, позывов и менее оформM ленного по сравнению с обычным стула, прежде чем приступить к лечению, следует выM яснить у больного, действительно ли стул водянистый и дефекация случается более трехMчетырех раз в день. Слабый стул и диарея относятся к наиболее частым побочным эффектам многих противотуберкулезных препаратов. Если у пациента лихорадка или стул с кровянистыми выделениями, следует избегать применения препаратов, подавляM ющих перистальтику. 140 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðèëîæåíèå 4 • 141 Ïðîòîêîë 5: Ëå÷åíèå ãàñòðèòà Ïðîòîêîë 6: Ëå÷åíèå ãîëîâíûõ áîëåé. Гастритом называется воспаление желудка, которое может вызываться разными причинаM ми (инфекции, алкогольное отравление, неправильное питание, применение лекарственM ных средств, включая нестероидные противовоспалительные средства и противотуберкуM лезные препараты). Все эти причины необходимо учитывать. Если гастрит не лечить, дальнейшее прогрессирование заболевания может привести к язвенной болезни желудка и желудочным кровотечениям. Рвота с присутствием коричневой массы может представM лять собой скоагулировавшуюся кровь, возникшую в результате желудочноMкишечного кровотечения. Хотя головные боли относятся к числу наиболее частых побочных эффектов лечения туM беркулеза, важно исключить другие возможные причины возникновения головной боли, включая менингит и мигрени. 142 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðèëîæåíèå 4 • 143 Ïðîòîêîë 7: Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå ãåïàòèòà. Ïðîòîêîë 8: Ëå÷åíèå ãèïîòèðåîçà. Гепатит M это воспалительное заболевание печени различной этиологии, включая инфекM ции (вирусные, амебные), аутоиммунные заболевания, алкоголизм, побочные действия лекарственных средств, включая противотуберкулезные препараты. Поэтому перед тем как назначить лечение, необходимо провести обследование печени и периодически провоM дить его на протяжении всего курса. При любых симптомах гепатита (тошнота, тяжелая рвота, пожелтение склер, желтуха, темная моча, светлый стул) необходимо немедленно провести исследование сыворотки крови на содержание «печеночных» ферментов. Гипотиреоз, связанный с подавлением функции щитовидной железы, может быть диагносM тирован по повышению уровня тиреостимулирующего гормона (ТТГ) свыше 10 в сыворотM ке крови. При лечении МЛУMТБ гипотиреоз чаще всего встречается при комбинированM ном применении этионамида и ПАСК. Гипотиреоз можно контролировать замещающей терапией левотироксином без прекращения лечения противотуберкулезными препаратаM ми. Симптомы гипотиреоза исчезают по окончании курса лечения МЛУMТБ. 144 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðèëîæåíèå 4 • 145 Ïðîòîêîë 9: Ëå÷åíèå òîøíîòû è ðâîòû. Ïðîòîêîë 10: Ëå÷åíèå ïî÷å÷íûõ îñëîæíåíèé Хотя побочные действия противотуберкулезных препаратов в виде тошноты и рвоты встречаются довольно часто, они не являются противопоказанием к адекватному лечению МЛУMТБ. Симптомы должны постоянно держаться под контролем, а дозы препаратов, утраченные с рвотными массами, своевременно возмещаться. При рвоте необходимо контролировать уровни электролитов и избегать обезвоживания организма. Упорные тошнота и рвота подлежат более глубокому исследованию их причин, включая вероятность гепатита. Несмотря на то, что во многих работах максимальный рекомендованный срок введения паM рентеральных препаратов составляет шесть месяцев, а максимальные кумулятивные дозы аминогликозидов < 150 г, исследованная нами когорта относительно молодых пациентов с несколькими сопутствующими заболеваниями в Перу продемонстрировала поразительную устойчивость к значительно более высоким общим дозам инъекционных препаратов. В наM чале лечения следует провести анализ уровня азота мочевины крови и креатинина, и слеM дить за этими показателями регулярно на протяжении всего курса лечения по DOTSMPlus. 146 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðèëîæåíèå 4 • 147 Ïðîòîêîë 11: Äèàãíîñòèêà è ëå÷åíèå ïåðèôåðè÷åñêîé íåâðîïàòèè. Ïðîòîêîë 12: Ëå÷åíèå àíàôèëàêñèè è àëëåðãè÷åñêèõ ðåàêöèé. Термин "невропатия" относится к дегенеративным, инфекционным или воспалительным процессам, поражающим нервные волокна. Периферическая невропатия затрагивает нервные ткани вне центральной нервной системы. При наличии симптомов периферичесM кой невропатии важно рассмотреть вероятность иной этиологии помимо действия протиM вотуберкулезных препаратов (в том числе, алкоголизм, диабет, действие других лекарM ственных средств и т.д.). Существует множество побочных реакций на препараты, однако, наиболее важно уметь во время распознать анафилактический шок. Анафилаксия может закончиться смертельM ным исходом, и реакция развивается в считанные минуты после введения препарата. СреM ди симптомов: затрудненное дыхание (часто хрипы), шок, желтушность, крапивница (возM можна ангиоэдема), тошнота, рвота, судороги и диарея. Иногда может сопровождаться лихорадкой, артралгией (болью в суставах) и миалгией (болью в мышцах). 148 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðîòîêîë 13: Ëå÷åíèå ïñèõîçîâ. Психотические проявления представляют собой целую группу симптомов, вызывающих распад личности или потерю контакта с действительностью. У пациентов могут возникать галлюцинации или бред. Возникновение психотических симптомов у больных МЛУMТБ может быть связано с уже имеющимся психическим заболеванием, приемом противотуM беркулезных препаратов (особенно, циклосерина) и иных лекарственных средств. ПсихоM тические расстройства могут проявляться в ответ на такие факторы как социальноMэконоM мические проблемы, прием дополнительных препаратов, употребление наркотиков и т.д. Ïðèëîæåíèå 4 • 149 Ïðîòîêîë 14: Ëå÷åíèå ãèïîêàëèåìèè è íàðóøåíèé ýëåêòðîëèòíîãî áàëàíñà. Гипокалиемия означает низкое содержание калия в крови (<3,5 мэкв/л). Она может быть связана с другими нарушениями электролитного баланса, в том числе, с гипомагниемией. Чаще всего, гипокалиемия вызывается тяжелой рвотой и диареей. Некоторые противотуM беркулезные препараты (в особенности, аминогликозиды и капреомицин) способствуют потере калия и магния в почечных канальцах. Поскольку гипокалиемия не имеет выраM женных клинических симптомов и признаков и может угрожать жизни больного, рекоM мендуется регулярно проводить тесты на содержание калия в крови в течение всего вреM мени, пока больному вводятся инъекции. В данном протоколе нормальными считаются следующие уровни содержания: калий = 3,5 M 5,0 мэкв/л и магний = 1.5 M2.5 мэкв/л 150 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðèëîæåíèå 4 • 151 Ïðîòîêîë 15: Ëå÷åíèå ïðèïàäêîâ, ÷àñòü I Ïðîòîêîë 15: Ëå÷åíèå ïðèïàäêîâ, ÷àñòü II Термин "судорожный припадок" применяется в отношении неврологической дисфункции, связанной с нарушением электрической активности головного мозга. В то время как эпиM лепсия описывается как синдром последовательных эпизодов, судорожный припадок моM жет возникать как отдельный эпизод. Правильное лечение предполагает своевременное выявление припадков у больных, находящихся на противотуберкулезной лекарственной терапии. Спектр признаков может быть различным, а сами признаки иногда идентифициM ровать достаточно трудно. Конвульсивные припадки сопровождаются нарушениями моторной функции, в то время как иные виды припадков могут затрагивать сенсорные функции или свидетельствовать о нарушении когнитивной функции. Помимо прочей этиM ологии, припадки часто связаны с применением некоторых противотуберкулезных препаM ратов, а также с туберкулезом центральной нервной системы. Основными целями лечения являются стабилизация пациента во время эпизода и профиM лактика повторения припадков. 152 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðîòîêîë 16: Ëå÷åíèå ëèõîðàäêè. ×àñòü I. Лихорадка определяется как повышение температуры тела свыше нормальных значений (37ОС), хотя разброс температурных значений в пределах одногоMдвух градусов от нормы обычно не считается значительным. При появлении лихорадки у пациента, получающего лечение по поводу МЛУMТБ, следует исключить множество возможных причин ее возникновения. Ïðèëîæåíèå 4 • 153 Ïðîòîêîë 16: Ëå÷åíèå ëèõîðàäêè, ÷àñòü II ÂÎÇÌÎÆÍÀß ÏÐÈ×ÈÍÀ ÏÐÈÇÍÀÊÈ ÒÀÊÒÈÊÀ ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ Бактериальные инфекции Грибковые инфекции АБСЦЕСС, ГЕМАТОМА • Лейкоциты в моче. • Лечение с учетом результатов • Положительное окрашиM исследования чувствительM вание по Граму. ности • Положительный посев мочи. • Лейкоциты в моче. • Флуконазол 200 мг в день в каM • Отрицательный посев честве первой дозы, затем мочи. 100 мг в день в течение 4 дней В месте инъекции: • Ощущение боли • Жар • Отечность • Провести аспирацию толстой иглой, либо надрез и дренаж. • При абсцессе применить оксаM циллин 500 мг четыре раза в день (нафциллин, клофацилM лин или иную противостафилоM кокковую терапию) • Припухлость ГАСТРОЭНТЕРИТ, ЭНТЕРОКОЛИТ Вирусной этиологии • Диарея, обычно, без приM • Давать соли для возмещения меси слизи или крови. потери жидкости. • Отрицательные резульM таты анализа кала. Бактерии/ паразиты • Диарея, возможно, с приM • Давать соли для возмещения месью слизи или крови потери жидкости • Лейкоциты в фекалиях. • Лечение согласно результатам анализов. • Возможна C. difficile • При подтвержденном диагнозе при обнаружении лейкоM или подозрении на C. difficile цитов в фекалиях, лейкоM проводят лечение метронидаM цитозе, лихорадке золом в дозе 500 мг три раза в день в течение 10M14 дней. 154 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðèëîæåíèå 4 • 155 Ïðîòîêîë 17: Êðîâîõàðêàíüå. ×àñòü I Ïðîòîêîë 17: Êðîâîõàðêàíüå. ×àñòü II Кровохарканье связано с выделением крови из легких, трахеи, бронхов и гортани. Так как кровохарканье имеет разную выраженность M от прожилок крови в мокроте до потерь знаM чительного количества крови (кровотечение), важно определить кровопотерю и временM ной интервал, в течение которого это произошло. Во время эпизода кровотечения необхоM димо безотлагательно определить показания артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и документировать полученные данные. Прежде чем присM тупить к курсу лечения по системе DOTSMPlus, у всех больных с кровохарканьем необхоM димо определить группу крови, поскольку может потребоваться переливание крови. ОБСЛЕДОВАНИЯ • Рентгенографическое исследование грудной клетки. • Гематокрит (ГТ). • Определение группы крови, резус фактора крови и подбор доноров. • При лихорадке и обильной мокроте: тест на кислотоустойчивые бактерии и кульM туральное исследование, окрашивание мокроты по Граму и культуральное исслеM дование. ЛЕЧЕНИЕ Фаза I Незначительное и среднее кровотечение Фаза II В случае тяжелого кровотечения • Постельный режим • Постоянное наблюдение • Не применять нестероидные противовоспалительные препараты и аспирин • При наличии признаков респираторной суперинфекM ции, назначить соответствующую антибиотикотераM пию. • Применять противокашлевые супрессанты, содержаM щие кодеин 15M60 мг каждые 6 часов • 1M2 литра нормального физраствора в\в в течение перM вого часа. • Поддерживать объем жидкости (нормальный физрастM вор 0,9%). • Поместить больного в полусидячее положение. • При необходимости дать кислород. • Часто проверять показатели жизненных функций. • При истощенности или коагулопатии ежедневно подM кожно вводить витамин K 5 мг M3 дня Фаза III • Переливание крови согласно группе. Если гематокрит < 30% • Постоянно проверять гематокрит Фаза IV При рецидивирующих кровотечениях и в отсутствии улучшения • Провести бронхоскопию и определить участок кровотеM чения. • Возможна хирургическая операция в связи с бронхоэкM тазами, кавернами, иными поражениями легочных ткаM ней, эрозией кровеносных сосудов, аспергилломой, коM торые могут быть причиной кровотечений. 156 • Ïðèëîæåíèå 4 Ïðîòîêîë 18: Îïðåäåëåíèå è ëå÷åíèå äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ÷àñòü I Ïðèëîæåíèå 5 • 157 Ïðîòîêîë 18: Îïðåäåëåíèå è ëå÷åíèå äûõàòåëüíîé íåäîñòàòî÷íîñòè, ÷àñòü II ОБСЛЕДОВАНИЕ • Рентгенография грудной клетки. • Полный анализ крови. • Анализ мокроты на кислотоустойчивые бактерии, культуральные исследования, микM роскопия мокроты с окрашиванием по Граму. • При возможности, пульсовая оксиметрия. • При тяжелых симптомах определение газов артериальной крови. ВОЗМОЖНАЯ ПРИЗНАКИ ТАКТИКА ПРИЧИНА Фаза I • Ингаляция бронходилаM Бронхоспазм • Хрипы, затрудненный выдох. таторов. • Возможно, связан с респираM • Лечение при подозрении торной. суперинфекцией на суперинфекцию. Фаза II• Стероиды внутрь или в/в. Фаза III• Возможно длительное применение ингаляционM ных препаратов бронхоM дилатационногодействия и/или стероидов. Фаза IV• Бронходилататоры в инM галяциях (небулайзеры). Пневмоторакс Эмболия легочной артерии • Острая боль, внезапное начаM • Дать O2. ло, предшествующая травма • Госпитализировать. • Признаки на рентгеновских • Консультация хирурга снимках грудной клетки дренаж. или • Возможна лихорадка, боли в • Дать O2. груди, тахикардия, признаки • Госпитализировать. Если возM на ЭКГ, признаки на рентгеноM можно, определить вентиляционM вских снимках и/или уменьM ноMперфузионное отношение. АнM шение соотношения сатурации тикоагулянты, если нет противоM О2 и РаО2. показаний Респираторная • Лихорадка, кашель с мокротой. • Лечение антибиотиками согласM инфекция • Возможен бронхоспазм но выделенной флоре и ее • Наличие инфильтрата на рентM чувствительности. генограмме. • O2 при необходимости. • Лейкоциты, положительный посев мокроты Рецидив • Кашель с мокротой, лихорадка, Подтвердить бактериовыделение туберкулеза ночная потливость, потеря масM по микроскопии и/или культуM ральным исследованиям. По бактеM сы тела, снижение аппетита • Рентгенограмма может выяM риовыделению и/или культуM ральным исследованиям M см. вить новый инфильтрат • Бактериовыделение по резульM Протокол 2. татам микроскопии и/или культуральному исследованию. Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé 158 • Ïðèëîæåíèå 5 Ïðèëîæåíèå 5 Ïðèëîæåíèå 5 • 159 Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé (ïðîäîëæåíèå) $ • Ïðèëîæåíèå 5 Ïðèëîæåíèå 5 • 161 Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé (ïðîäîëæåíèå) 162 • Ïðèëîæåíèå 5 Ïðèëîæåíèå 5 • 163 Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé (ïðîäîëæåíèå) Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé (ïðîäîëæåíèå) $" • Ïðèëîæåíèå 5 Ïðèëîæåíèå 5 • 165 Òàáëèöà 23 Âñïîìîãàòåëüíûå ïðåïàðàòû äëÿ ëå÷åíèÿ ïîáî÷íûõ ýôôåêòîâ è îñëîæíåíèé (ïðîäîëæåíèå) $$ • Ïðèëîæåíèå 5 Óêàçàòåëü òåðìèíîâ • 167 Óêàçàòåëü òåðìèíîâ AMK – см. амикацин AMX/CLV – см. амоксициллин/ клавулановая кислота BUN – см. мочевина CFZ – см. клофазимин CLR – см.кларитромицин CM – см. капреомицин CPX – см.ципрофлоксацин CS – см. циклосерин E – см. этамбутол FQ – см. фторхинолоны H – см. Изониазид HAART – см. высокоактивная ан5 тиретровирусная терапия аллергические реакции, 76, 147 (Прил.4, Протокол 12) десенсибилизация, 77 см. также конкретные реакции провокационная проба, 77т аллопуринол, 75т альбумин, 83 альбуминурия, 57 амикацин дозировки, взрослые пациенты, 14т дозировки, педиатрические, 50т и беременность, 52т и грудное вскармливание, 55т и инфекции ЦНС, 61т и почечная недостаточность, 58т использование при лечении, 23 перекрестная устойчивость, 28т побочные действия, 124т амилорид, 75т, 80,84 аминогликозиды и беременность, 52т, 54 и грудное вскармливание, 55т и нарушения электролитного баM ланса, 79, 80 и ототоксичность, 55т, 74 и педиатрия, 49 и перекрестная устойчивость, 28т и периферическая нейропатия, 90 и почечные осложнения, 74т, 88, 89 использование при лечении, 13, 23 побочные действия, 124т см. также по отдельным препа5 ратам амиодарон и гипотиреоз, 88 и периферическая нейропатия, 90 амитриптилин 90, 161т, 164т амоксициллин/клавулановая кислота дозировки, взрослые пациенты, 15т дозировки, педиатрические, 50т и беременность, 53т и грудное вскармливание, 55т и почечная недостаточность, 58т использование при лечении, 26 побочные действия, 127т анальгетики, 86, 164т анасарка, 89 анафилаксия, 76, 147 (Прил.4, ПроM токол 12) ангионевротический отек, 76 антациды дозировки, 159т и ЖК непереносимость, 86 и фторхинолоны, 125т и противотуберкулезные препараM ты 73т антигистаминные препараты 76, 164т антипсихотические препараты, 162т АРТ – см. высокоактивная анти5 ретровирусная терапия артралгия, 75, 88, 165т 168 • Óêàçàòåëü òåðìèíîâ артрит, 88, 165т аспирин, 85 атаксия, 89 бензодиазепины, 78, 91, 163т билирубин, 87 бред, 91, 148 (Прил.4, Протокол 13) бронходилататоры, 35, 166т бронхоплевральный свищ, 44 бронхоскопия, 95, 96 бронхоэктазия, 44 взаимодействие между препараM тами, 123т вирус простого герпеса, 87 вирус ЭпштейнаMБарра, 87 ВИЧ, 99 (Гл.10) исходные лабораторные исследоваM ния, 102 лечебные меры вмешательства для пациентов с ВИЧ, 103т, 108, 109 лечение ВИЧ/ТБ, 106т, 105 нарушение всасывания, 101 синдром ВИЧMистощения, 106т ритонавир, 107 оппортунистические инфекции, 102, 103т токсичность препараM тов,107 иммуносупрессия, 100 диданосин, 107 D4T(ставудин), 108 ненуклеозидные ингибиторы обратM ных транскриптаз, 90 невирапин, 107 воздействие на ЖКТ, 85 вспомогательные препараты, 159т гастрит, 73т, 85, 140 (Прил.4, ПроM токол 5) диарея, 76, 79, 84, 86, 139 (Прил.4, Протокол 4), 149 (Прил.4, ПротоM кол 14) Óêàçàòåëü òåðìèíîâ • 169 снижение аппетита, 78, 87, 136 (Прил.4, Протокол 1), 138 (Прил.4, Протокол 3) тошнота, 73т, 144 (Прил.4, протоM кол 9) язвы, 85, 140 (Прил.4, Протокол 5), 146т вспомогательное лечение, 43 (Гл.4) вспомогательные препараты, 156т (Прил.4) высокоактивная ретровирусная тераM пия, 105 вялость мышц, 92 габапентин, 90, 146 (Прил.4, ПротоM кол 11) галоперидол, 91, 123 дозировки, 162т гастрит, 140 (Прил.4, Протокол 5) см. также воздействие на ЖКТ гатифлоксацин и почечная недостаточность, 58т использование при лечении, 24 перекрестная устойчивость,30т побочные действия, 125т гепатит, 74т, 76, 87, 102, 142 (Прил.4, Протокол 7) вакцина, 103т гинекомастия, 84, 123, 126 гиперурикемия, 124т гипоM и гипергликемия, 56, 92 гипокалиемия, 79, 81т, 84, 149 (Прил.4, Протокол 14) гипокальциемия, 80, 83, 84т гипоксия, 92 гипомагниемия, 79, 83т, 84, 149 (Прил.4, Протокол 14) гипотиреоз, 88, 143 (Прил.4, ПротоM кол 8), 71т вспомогательные препараты, 165т и депрессия, 78 и периферическая нейропатия, 90 глюкоза крови, 56 головные боли, 86, 141 (Прил.4, ПроM токол 6) головные боли, 86, 164т грудное вскармливание, 55т дапсон взаимодействие между препаратаM ми, 123т гастриты, 85 периферическая нейропатия, 90 профилактика оппортунистических инфекций, 103 депрессия, 138 (Прил.4, Протокол 3), 72т, 78 вспомогательные препараты, 159т и гипотиреоз, 88 десенсибилизация, 77 дефицит йода, 88 диабет, 56 и периферическая нейропатия, 70т, 123т, 145 (Прил.4, Протокол 11) и почечная недостаточность, 56, диагностика МЛУMТБ, 9 (Гл.1) диарея, 139 (Прил.4, Протокол 4) препараты для лечения, 160т см. также побочные действия на ЖКТ дигоксин, 79 дисбактериоз 85, 161т диуретики дозировки, 165т и нарушение электролитного баM ланса, 80, 82, 84 и ототоксичность и аминогликозиM ды, 124т и почечные осложнения, 89 запоры, 88 злоупотребление алкоголем – см. заM висимости изониазид высокие дозы, 23, 27 дозировки, взрослые пациенты, 15т и беременность, 52т и гепатит, 87 и грудное вскармливание, 55т и депрессии, 72т, 78 и ЖКТMнепереносимость, 85 и инфекции ЦНС, 61т и периферическая нейропатия, 71т, 90, 108 и почечная недостаточность, 58т и припадки, 92 и психозы, 91 перекрестная устойчивость, 29т ингибиторы АПФ и альбуминурия, 57 и гипертония при диабете, 57 и почечные осложнения, 89 инфекционный контроль, 8, 67 инъекционные препараты завершение, 30 и беременность, 52т и нарушения электролитного баM ланса, 149 (Прил.4, Протокол 14) и ототоксичность, 71т, 89 и почечная токсичность, 88, 58т и сопутствующая ВИЧMинфекция, 108 использование при лечении, 13, 23 см. также по конкретным препараM там исследование промывных вод желудM ка, 96 кальций, 83, 84т см. также нарушения электролит5 ного баланса капреомицин дозировки в педиатрии, 50т дозировки, взрослые пациенты, 14т 170 • Óêàçàòåëü òåðìèíîâ и беременность, 52т и грудное вскармливание, 55т и инфекции ЦНС, 61т и ототоксичность, 71т, 89 и периферическая нейропатия, 69т, 90 и почечная недостаточность, 58т, 74т и почечные осложнения, 89 и электролиты, 75т, 84, 149 (Прил.4, Протокол 14) использование при лечении, 23 перекрестная устойчивость, 28т побочные действия, 125т кататония, 91 категории I и II, 16 кларитромицин дозировки, взрослые пациенты, 15т и АРТ, 107 и беременность, 53т и грудное вскармливание, 55т и оппортунистические инфекции, 104т и ототоксичность, 71т, 89 использование при лечении, 26 побочные действия, 127т клофазимин дозировки, взрослые пациенты, 15т и беременность, 53т и грудное вскармливание, 55т и ЖКТMнепереносимость, 73т, 85 и почечная недостаточность, 58т использование при лечении, 26 побочные действия, 127т кодеин, 164т кожные реакции вспомогательные препараты, 164т и THZ, 127т и гипотиреоз, 88 и сопутствующая ВИЧMинфекция, 108 Óêàçàòåëü òåðìèíîâ • 171 крапивница, 76, 123т, 147 (Прил.4, Протокол 12) синдром СтивенсаMДжонсона, 76, 127т сыпь, 76 см. также дерматологическое действие компьютерная томография, 45, 95, 96 конверсия и продолжительность леM чения, 13, 31 возобновление лечения, 41, 42т постоянное бактериовыделение, 30, 137 (Прил.4, Протокл 2) консультирование, 39, 62, 78, 101, 103 контакты, 95 (Гл.9) в педиатрии, 96 взрослые, 95 эмпирические режимы лечения, 16 контрацептивы взаимодействия между препаратаM ми, 51, 123т и пациенты с ВИЧ, 103т кортикостероиды дозировки, 166т и неблагоприятные действия, 166т как вспомогательное лечение, 43 креатинин и диабет, 57 и почечная недостаточность, 58т, 60, 74т и почечные осложнения, 88, 145 (Прил.4, Протокол 10) и сопутствующая ТБ ВИЧMинфекM ция, 110т клиренс креатинина, 23 контроль креатиниа, 38 кровавая рвота, 73т, 85 кровавый стул, 73т кровохарканье, 44, 154 (Прил.4, ПроM токол 17) культуральные исследования и диагностика, 9 и тесты на лекарственную чувствиM тельность, 93, 133 насилие в семье, 78 недержание, 92 несоблюдение режима лечения, 40 неудачные исходы лечения, 65 (Гл.6) лечение H2Mблокаторами обезвоживание вспомогательные препараты, 160т и нарушения электролитного баM ланса, 78 тошнота и рвота, 73т обследование пациентов с ВИЧ, 101 общий анализ крови, 37, 102 отеки, 89 дозировки, 160т и гастрит, 73т, 85 лечение антидепрессантами и депрессии, 78 и головные боли, 86 и периферическая нейропатия, 70т, 90 и психозы, 91 дозировки, 161т лечение грибковых инфекций препараты, дозировки, 160т лечение противорвотными препараM тами дозировки, 159т непереносимость в ЖКТ, 73т, 85 лечение противосудорожными препаM ратами, 71т, 163т лечение эпилепсии дозировки, 163т и гепатит, 87 и судорожные припадки, 92 лихорадка, 76, 152 (Прил.4, ПротоM кол 16) метроксипрогестрона депонирование, 35 нарушение режима лечения, 40 нарушения электролитного баланса, 75т, 78, 149 (Прил.4, Протокол 14) вспомогательные препараты, 165т и ЖКТMнепереносимость, 86 и нефротоксичность, 89 и периферическая нейропатия, 90 и припадки, 92 парацетамол (ацетаминофен ) и гепатит, 87 и периферическая нейропаM тия, 71т пациенты с гипертонией, 57 первичное обследование, 35 перекрестная устойчивость, 27, 28т побочные действия, 53 (Гл.7), 107т (Прил.1), 121 (Прил.4) и беременность, 52т и грудное вскармливание, 54, 55т и диабет, 56 и пациенты с ВИЧ, 107 и педиатрия, 49 поддерживающий уход при неудачном исходе лечения, 66 после завершения лечения, 33 пораженная легочная ткань (и хирурM гическое вмешательство), 44 потеря равновесия, 89 потеря слуха, 23, 37, 71т, 89 препараты для лечения диареи, 160т препараты для лечения язвы, 159т, 160т 172 • Óêàçàòåëü òåðìèíîâ противовоспалительные препараты дозировки, 165т и гастрит, 140 (Прил.4, протокол 5) и головные боли, 86 и опорноMдвигательный аппарат, 88 противотуберкулезные препараты взаимодействие с препаратами для лечения ВИЧ, 107 дозировки в педиатрии, 50т дозировки, взрослые пациенты, 14т использование при лечении, 22 перекрестная устойчивость, 28т см. также по конкретным препа5 ратам рвота, 85, 144 (Прил.4, Протокол 9) сахарный диабет – см. диабет седативные препараты, 161т сердечные аритмии, 79 снотворные, 162т, снятие ЭЭГ, 92 соблюдение режима лечения и АРТ, 108 и контроль побочных эффектов, 37 и монорезистентность к рифампиM цину, 100и устойчивость, xviii контракт о соблюдении режима, 40 меры по обеспечению соблюдения режима, 39, 69 пропуск приема лекарств, 39 спутанность сознания и нарушения электролитного баM ланса, 78 и почечные осложнения, 88 и судорожные припадки, 92 средства обеспечивающие соблюдеM ние режима лечения, 40 стимулы, обеспечивающие соблюдеM ние режима лечения, 39 Óêàçàòåëü òåðìèíîâ • 173 судороги и анафилаксия, 76, 147 (Прил.4, Протокол 12) и ЖКТMнепереносимость, 85 и нарушения электролитного обмена, 78 тесты на лекарственную чувствительM ность, 93(Гл.8), 133 (Прил.3) и пациенты с ВИЧ, 101 отбор больных , 10 течение аллергии, 76 ТЛЧ M см. тесты на лекарствен5 ную чувствительность триметаприм/сульфаметоксазол, 95, 104т употребление наркотиков – см. алкоM гольная и наркотическая зависиM мости уровень клубочковой фильтрации (GRF), 58, 60 услуги сиделок для умирающих, 67 флуконазол, 160т фторхинолоны и беременность, 52т использование при лечении, 24 побочные действия, 125т см. также по конкретным препараM там функциональные нарушения печени, 87 фуросемид, 89, 165т хирургические вмешательства, 43 центральная нервная система, 60 и кортикостероиды, 43 и судорожные припадки, 92, 150 (Прил.4, Протокол 15) циклосерин дозировки в педиатрии, 50т дозировки, взрослые пациенты, 15т и беременность, 53т и головные боли, 86 и грудное вскармливание, 55т и депрессии, 72т, 78 и инфекции ЦНС, 61т и мальабсорбция, 101 и периферическая нейропатия, 71т, 90, 108 и почечная недостаточность, 58т и припадки, 71т, 108 и психозы, 63, 71т, 92, 148 (Прил.4 Протокол 13), 162т и сопутствующая ВИЧMинфекция, 108 использование при лечении, 25 побочные действия, 126т ципрофлоксацин дозировки в педиатрии, 50т дозировки, взрослые пациенты, 14т и беременность, 53т и грудное вскармливание, 55т и инфекции ЦНС, 61т и почечная недостаточность, 58т использование при лечении, 24 перекрестная устойчивость, 28т, 17т побочные действия, 125т цисаприд, 79 цитомегаловирус, 87 ЦНС – см. центральная нервная система чувство беспокойства, 62, 161т чувство жжения в области эпигастрия, 85 и периферическая нейропатия, 90 при мочеиспускании 152 электрокардиограмма, 79 эпинефрин, 76, 166т эритромицин, 87 этамбутол дозировки, взрослые пациенты, 14т и беременность, 52т и гепатит, 87 и грудное вскармливание, 55т и ЖКТMнепереносимость, 85 и инфекции ЦНС, 61т и периферическая нейропатия, 71т, 90 и почечная недостаточность, 58т и ретробульбарный неврит, 75т использование при лечении, 22 мальабсорбция, 101 побочные действия, 124т этионамид дозировки в педиатрии, 49, 50т дозировки, взрослые пациенты, 15т и беременность, 53т и гепатит, 87 и гипотиреоз, 72т, 88, 126т, 143 (Прил.4, Протокол 8) и грудное вскармливание, 55т и депрессии, 78 и ЖКТMнепереносимость, 85 и инфекции ЦНС, 61т и мальабсорбция, 101 и перекрестная устойчивость, 29т и почечная недостаточность, 58т и сопутствующая ВИЧMинфекция, 101, 108 использование при лечении, 25 побочные действия, 127т
