УДК: 616.72 – 002 – 085.276: 616. 1/.4 ШАМУИЛОВА МАРИНА МИИРОВНА
реклама
На правах рукописи УДК: 616.72 – 002 – 085.276: 616. 1/.4 ШАМУИЛОВА МАРИНА МИИРОВНА Морфофункциональная характеристика и особенности фармакотерапии остеоартроза у больных с кардиоваскулярной патологией 14.01.04 – «Внутренние болезни» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего государственном профессионального медико-стоматологическом образования университете» «Московском им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ) Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Верткин Аркадий Львович Официальные оппоненты: Мартынов Анатолий Иванович - заслуженный деятель науки РФ, заслуженный врач РФ, академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор (заместитель генерального директора по науке и новым технологиям ГУП «Медицинский центр Управления делами Мера и Правительства г. Москвы») Шостак Надежда Александровна - заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор (заведующая кафедрой факультетской терапии им. академика А.И. Нестерова «Российского национального исследовательского медицинского университета имени Н. И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ») Стрюк Раиса Ивановна - доктор медицинских наук, профессор (заведующая кафедрой внутренних болезней стоматологического факультета ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ») Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины» Минздравсоцразвития РФ Защита состоится «____» ___________2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская дом 20, стр. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздравсоцразвития РФ» (127206, г.Москва, ул. Вучетича, д. 10а) Автореферат разослан «____»______________ 2012 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Ющук Е.Н. 2 АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ Увеличение продолжительности жизни и несомненные успехи медицинской науки изменили парадигму оказания лечебно-профилактической помощи в начале XXI века. Тенденции снижения смертности от острых кардиоваскулярных осложнений, увеличение продолжительности жизни больных с кардиоваскулярными болезнями обнажило целый ряд патологий, изменяющих двигательную активность лиц старше 50 лет. Среди них остеоартроз (ОА), самое известное и часто встречающееся в мире заболевание суставов, занимает лидирующие позиции (L. Sandell, OARSI, 2010). В США более чем у половины людей в возрасте старше 65 лет и практически у каждого старше 75 - диагностируется ОА. Ряд исследователей считает, что к 2020 году ОА будут страдать 71 % населения в возрасте старше 65 лет (S.A. Oliveria et al., 2005). Эпидемиологические исследования F. Cecchi, A. Mannoni et al. (2008) демонстрируют, что до 45% женщин и почти 49% мужчин в возрасте старше 65 лет отмечают боли в крупных суставах. Точных данных о распространенности ОА в РФ нет, однако известно, что в структуре инвалидизации населения эта патология занимает третье место (14,1%) вслед за сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями (Роспотребнадзор, 2011). Ситуация осложняется еще и тем, что по мнению U. Tuominen, M. Blomand, J. Hirvonen (2007) все пациенты c ОА имеют патологию внутренних органов, а подавляющее большинство (А P. Paavolainen, K. Hietanieni, P. Rissanen, 2008) - сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Установлено, что летальность от ССЗ прямо пропорциональна степени рентгенологических изменений при ОА. Именно это было убедительно показано в популяционном исследовании, проведенном в Финляндии: ОА суставов кистей у мужчин был ассоциирован с повышенной смертностью именно от кардиоваскулярных заболеваний (J. Haara et al. 1983). В другом популяционном исследовании, проведенном на коренном населении Аризоны Y. Jacobsson et al. с сотрудниками доказали, что наличие двух и более припухших суставов является 3 предиктором сердечно-сосудистой смертности, независимо от других факторов риска (2001). Заболевания сосудов могут способствовать прогрессированию ОА и утяжелению суставных повреждений. Заболевание субхондральных сосудов может быть ускорено при ОА, или может ускорить прогрессирование ОА за счет нарушения питания хрящевой ткани и прямых ишемических эффектов на кость, поскольку при прогрессировании ОА описаны множественные мелкие инфаркты в костной ткани (H. Jonsson, G. P. Helgadottir, 2011). На эту тему в доступной литературе обнаружено единственное исследование (S. Carlson, 2008) образцов суставных тканей 104 пациентов с ОА, подвергшихся суставной артропластике, где у трети из них, наблюдались гистологические признаки выраженного воспаления и ангиогенеза. Кроме того, в воспаленном синовии больных ОА был обнаружен сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Хорошо известно, что в основе патогенеза ССЗ лежит хронический воспалительный процесс в сосудистой стенке. Многочисленные его посредники (цитокины – «цитокиновый штурм») и среди них - интерлейкины, α-фактор некроза опухоли по мнению I.J. Kullo et al. (2000) и P.M. Ridker et al. (2001) являются факторами риска и маркером атеросклероза. Более того, одним из основных элементов атеротромбоза является также увеличение синтеза провоспалительных цитокинов. Так, у больных ИБС, по сравнению со здоровыми лицами, обнаружено существенное повышение уровней таких интерлейкинов (ИЛ), как ИЛ -2, ИЛ -4, ИЛ -6, ИЛ -12 и ИЛ -18, причем уровень ИЛ -6 был выше у пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) (T.B. Martins et al., 2006). Можно полагать, что цитокины могут оказывать свое влияние и на другие органы, в том числе и на суставы. Тем более, что по мнению ряда исследователей, неспецифическим связь ОА с воспалением ССЗ – может быть гиперактивностью обусловлена именно провоспалительных цитокинов (P. Suri, J. N. Katzet et al., 2010). Косвенным свидетельством данного предположения является тот факт, что при ОА отсутствуют классические 4 макроскопические признаки воспаления и выраженная инфильтрация воспалительными клетками тканей сустава, а провоспалительные цитокины, и, в частности ИЛ -1β, фактор некроза опухоли α (ФНО-α) выявляются в синовиальной жидкости в избыточном количестве (J.C. Fernandes, J.P. Pelletier et al., 2002). Помимо этого, цитокины взаимодействуя с ферментами, свободными радикалами и продуктами распада матрикса способствуют уменьшению содержания протеогликанов в хряще, нарушению архитектоники матрикса, появлению микротрещин и надрывам хряща. Так, под воздействием ИЛ -1 хондроциты резко усиливают синтез матриксной металлопротеазы-9 (ММР), прекращают синтез протеогликанов и коллагенов хряща. В ответ на стимуляцию ИЛ -1β хондроциты синтезируют ферменты, необходимые для образования оксида азота (NO) (индуцибельную синтазу NO) и простагландинов (ЦОГ-2) (N.H. Khoo et al., 2011). Таким образом, уровень цитокинов может служить диагностическим маркером быстропрогрессирующего ОА (P. Garnero, 2007). Однако работ, оценивающих взаимосвязь гиперактивности провоспалительных медиаторов при ССЗ и ОА и их взаимовлиянии на клиническое течение этой сочетанной патологии не проводились. Многочисленные клинические рекомендации по лечению ОА (EULAR, 2006; OARSI, 2010; ACR, 2006) в качестве средств первой линии указывают на НПВП. Меньшую доказательность имеют симптоматические медленно действующие препараты (СМДП) (хондроитин сульфат, глюкозамин и диацериин). Однако, сочетание ОА и ССЗ имеет существенные ограничения в назначении НПВП в связи с высокой частотой развития не желательных эффектов терапии – НПВП-гастропатия (OARSI evidence-based expert consensus guidelines, 2008), увеличение риска острых тромбоэмболических осложнений (P McGettigan, D.Henry, 2011) и остеопоротических переломов (T.P. Van Staa et al., 200) и угнетение синтеза протеогликанов (S.Rashad, P.Revell, A. Hemingway еt al., 1989). 5 Указанные эффекты предъявляют иные требования к планированию фармакотерапии ОА у больных с ОА и ССЗ. Следует отметить, что в приведенных рекомендациях и доступной литературе нет четких пояснений в отношении планирования терапии больных ОА в сочетании с ССЗ, а рандомизированные клинические исследования, оценивающие эффективность СМДП при ОА, как правило, исключают больных пожилого возраста с соматической коморбидностью. Это также открывает панель вопросов об эффективности и безопасности СМДП у больных с ССЗ. Приведенный перечень проблем и открытых вопросов и определил цель нашего исследования. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Определение распространенности, морфофункциональной характеристики, клинического и прогностического значения остеоартроза и способов его медикаментозной коррекции у пациентов с кардиоваскулярной патологией. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Определить распространенность болевого синдрома в суставах у пациентов, обращающихся за медицинской помощью. 2. Оценить встречаемость рентгенологических и симптомов практическое остеоартроза значение у клинико- пациентов с кардиоваскулярной патологией. 3. Провести ретроспективный анализ особенностей коморбидного фона у пациентов, перенесших артропластику коленного сустава по поводу остеоартроза. 4. Провести сравнительный гистоморфологический анализ состояния хрящевой ткани у пациентов c кардиоваскулярной патологией и гистологическое исследование операционного материала при эндопротезировании. 5. Изучить особенности патогенетической взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и остеоартроза. 6 6. Разработать программу лечения остеоартроза у кардиологических больных и оценить ее клиническую эффективность. НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые была проведена оценка болевого синдрома в суставах на разных этапах оказания медицинской помощи: скорой медицинской помощи (СМП), областные больницы, городские клинические больницы, диагностические центры, городские поликлиники. В исследовании проведен клинико-рентгенологический скрининг остеоартроза у 1200 пациентов с соматическими заболеваниями. Выявлено, что более 80% имеют болевой синдром в одном из крупных суставов, в том числе у 60% - выявлены рентгенологические признаки остеоартроза. В то же время, у подавляющего большинства, обратившихся к терапевту с остеоартрозом, имеет место кардиоваскулярная патология, не редко в сочетании с сахарным диабетом типа 2. Ретроспективный анализ больных показал, что среди пациентов, перенесших артропластику коленного сустава, подавляющее большинство имеет кардиоваскулярную патологию, в большинстве случаев сочетанную. В структуре заболеваний лидирует артериальная гипертензия, в более чем половине случаев в сочетании с различными формами ишемической болезни сердца и/или сахарного диабета типа 2. Практически все пациенты имеют избыточную массу тела. Впервые проведен сравнительный гистоморфометрический анализ состояния хрящевой ткани в группах умерших от кардиоваскулярной патологии и без таковой. Продемонстрировано, что практически все умершие от кардиоваскулярной патологии имеют ту или иную степень патологических изменений в хрящевой ткани. В отличие от группы умерших без соматической патологии продемонстрирована достоверно меньшая толщина хрящевой ткани. В исследовании продемонстрировано поражение микроциркуляторного русла, окружающего сустав, при исследовании операционного материала, во всех случаях артропластики при тяжелом остеоартрозе. Более чем у 90% 7 отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки, сужение просвета сосудов. Совокупность указанных признаков косвенно позволяет судить о наличии атеросклеротических изменений в сосудистом русле тканей, окружающих сустав (коленный или тазобедренный). В рамках исследования патогенетической взаимосвязи остеоартроза и кардиоваскулярной патологии была оценена роль эндотелиальной дисфункции, с помощью аппарата EndoPAT (постокклюзионная гиперемия) в прогрессировании деструктивных поражений хрящевой ткани. Констатирована более тяжелая степень эндотелиальной дисфункции у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями при наличии остеоартроза. Установлена достоверная корреляция индекса реактивной гиперемии с тяжестью клинических симптомов остеоартроза, что свидетельствует о нарастании эндотелиальной дисфункции при нарастании интенсивности боли и степени функциональных ограничений. В тоже время, установленная гиперактивность провоспалительных цитокинов у больных с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией, в свою очередь, также достоверно зависит от интенсивности болевого синдрома в суставах и степени функциональной недостаточности. Проведенный анализ рутинного фармакологического анализа пациентов с кардиоваскулярной патологией и ОА выявил, что большинство пациентов получают НПВП, в основном диклофенак, причем чаще в непрерывном режиме. Доказано, что наличие остеоартроза (даже в случае если пациент не принимает нестероидные противовоспалительные препараты) увеличивает риск эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки верхних отделов желудочнокишечного тракта и желудочно-кишечного кровотечения. А в случае приема нестероидных противовоспалительных препаратов данные изменения увеличиваются практически в два раза. Также у данных больных, чаще выявляются более низкий уровень гемоглобина; выше уровень протромбинового индекса и фибриногена. В исследовании продемонстрирована неэффективность биологически активных добавок в терапии остеоартроза, в то время как комбинированная 8 терапия остеоартроза, включающая нестероидные противовоспалительные препараты (в особенности лорноксикам) в сочетании с симптоматическими медленнодействующими препаратами, оказывается более эффективной и безопасной у больных с кардиоваскулярной патологией. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Впервые в исследовании продемонстрировано, что ОА является облигатным компонентом в структуре коморбидности больных с соматической патологией. Причем высокая распространенность ОА у данной категории больных отмечается и в молодом, и в пожилом возрасте. При этом, индекс коморбидности Чарльстона у лиц с ОА в возрасте до 50 лет составляет – 1,9 баллов; в возрасте старше 60 лет – 2,4 балла; а у пациентов, перенесших артропластику по поводу тяжелого остеоартрита – 3,2. Роль кардиоваскулярной патологии в прогрессировании патологических изменений хрящевой ткани доказана и при гистологическом исследовании хряща, где у больных с кардиоваскулярной патологией гистологические признаки ОА выявлены у 96,7% больных. У пациентов с ССЗ и ОА гиперактивность провоспалительных медиаторов приводит к большей степени эндотелиальной дисфункции. У больных с ССЗ без ОА констатированная степень эндотелиальной дисфункции меньше, чем при наличии ОА, а уровень провоспалительных цитокинов незначительно превышает верхнюю границу нормы. Доказано, что при наличии интенсивного болевого синдрома вследствие ОА, у пациентов с артериальной гипертензией констатируется достоверно более высокое АД, чем у пациентов с незначительной болью, а для достижения целевого уровня АД требуется многокомпонентная комбинация гипотензивных препаратов, в более высоких дозах. Клинико-фармакологический анализ пациентов с сочетанием ОА и кардиоваскулярной патологии выявил, что наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений были у пациентов, которые получали НПВП и СМДП, наибольшие – у тех, кто не получал 9 фармакотерапии и кто принимал БАД, при этом последняя стратегия ведения больных оказывалась и самой затратной. Проведенное сравнительное исследование эффективности и безопасности фармакотерапии ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией доказало, что наиболее оптимальной терапией является назначение лорноксикама в сочетании с комбинированным (глюкозамин и хондроитин) СМДП. Такая комбинация приводит к большему нивелированию болевого синдрома и степени функциональной недостаточности, к более длительному сроку ремиссии в отношении болевого синдрома, а также оказалась более безопасной и в отношении течения кардиоваскулярной патологии, и риска развития НПВП – гастропатии и сохранности хрящевой ткани. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ. 1. Остеоартроз у пациентов с кардиоваскулярной патологией имеет высокую распространенность и низкую выявляемость. 2. Кардиоваскулярная патология является фактором, усугубляющим преимущественно нестероидными деструкцию хрящевой ткани. 3. Рутинная терапия остеоартроза, противовоспалительными нежелательных препаратами, эффектов у приводит больных с к целому ряду кардиоваскулярными заболеваниями, в т.ч. и к дополнительной деструкции хрящевой ткани 4. Комбинированная терапия остеоартроза обеспечивает не только нивелирование клинических симптомов данного заболевания, но и повышает эффективность лечения основного заболевания. ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ ДИССЕРТАНТА В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ Диссертантом самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, инструментальное и лабораторное их обследование, автор участвовал в патологоанатомических вскрытиях и гистоморфометических исследованиях, заполнял специально разработанные для данного исследования учетные формы и клинические карты. Автор самостоятельно разработала схемы фармакотерапии, апробированные в данной работе. Автором лично проведена 10 статистическая обработка обобщенного материала, сделаны научные выводы и изложены практические рекомендации. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности консультативно-диагностического центра ГКБ № 50 ДЗ города Москвы, кардиологических, терапевтических и эндокринологических отделений ГКБ №20, №50, №81 и №86 и ревматологического отделения ГКБ № 81 ДЗ Москвы и в учебно-методической работе со студентами и курсантами факультета последипломного образования на кафедре терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России (издание методических рекомендаций по теме диссертации, 1 глава в учебнике для студентов медицинских ВУЗов). АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ Материалы диссертации доложены на 1st European Congress of the Aging Male (Warsaw, Poland, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), Объединенном Российском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), I, II, III и IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2006, 2007, 2008, 2009), Круглом столе «Мужское здоровье как демографический фактор» комитета по социальной политики Федерального собрания РФ (Москва, 2007), Конгрессе «Человек и лекарство» (2007, 2008, 2009, 2010 и 2011 г.г.), V международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине» (Ереван, 2011 г.) и на межкафедральной клинической конференции кафедры терапии, клинической фармакологии и скорой медицинской помощи МГМСУ, кафедры нервных болезней МГМСУ, ЦНИИ гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы и сотрудников НИИ ревматологии РАМН. ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 42 печатные работы, в том числе 20 в изданиях, рецензируемых и рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, по 1 главе 11 в 2-х монографиях (в соавторстве), 1 глава в учебнике для студентов медицинских ВУЗов. СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа изложена на 220 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы с результатами исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 31 рисунком, 21 таблицей, имеются 4 клинических примера. Список литературы включает 161 источник (56 отечественных и 105 зарубежных). МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ На первом этапе исследования нами было проанализировано три выборки пациентов с целью уточнения встречаемости жалоб на болевой синдром в одном или нескольких суставах у пациентов с кардиоваскулярной патологией. Выборку №1: составили 1011 пациентов, в том числе 498 мужчин и 513 женщин, обратившихся на СМП по поводу болевого синдрома. Набор больных был осуществлен в различных Федеральных округах РФ на базе региональных отделений Национального научно-практического общества скорой медицинской помощи. Среди них станции СМП Братска, Норильска, Усть-Илимска, Копейска, Перми, Саратова, Курска, Петродворца, Иваново, Твери, Нальчика, и Пятигорска. Средний возраст больных составил 54,1±4,46 лет. Выборку №2: составили 950 пациентов, имеющих хронический болевой синдром и принимающих НПВП. Набор больных осуществлялся в 34 центрах в городах: Москва, Воронеж, Астрахань, Липецк, Санкт-Петеребург, Ставрополь, Зеленокумск, Георгиевск, Кисловодск, Белгород, Сочи, Богородск, Сергач, Н. Новгород, Лысково, Иваново, Тула и Московской области. Среди центров были областные больницы, городские клинические больницы, диагностические центры, городские поликлиники. Средний возраст пациентов составил 52,6 ±3,4 года. Среди пациентов было 33,2% мужчин и 66,8% женщин. Выборку № 3: составили 627 пациентов в возрасте от 45 до 75 лет (средний возраст составил 56,7±6,3 лет; женщин было 384 и мужчин - 243) с болевым 12 синдромом (в том числе острым и рецидивом хронической боли), находившимся на стационарном лечении в многопрофильном стационаре скорой медицинской помощи. Из них 434 (69,2%) наблюдались в терапевтической клинике, 81 (12,9%) – в неврологии и 112 (17,9%) – в отделениях хирургического профиля. У всех пациентов болевой синдром послужил причиной вызова дежурного врача. Критериями исключения для выборки №3 были: головная боль, причиной которой был гипертонический криз; боли коронарного происхождения; заболевания крови; наличие лихорадки более 38С; наличие аллергии на НПВП в анамнезе; наличие бронхообструкции; беременность; тяжелые нарушения функции печени и почек (табл.1). Таблица 1. Характеристика больных первого этапа Характеристики Выборка №1 Место набора СМП пациентов Выборка №2 Областные больницы, городские клинические больницы, диагностические центры, городские поликлиники РФ 950 52,6 ±3,4 870 (91,6%) 80 (8,4%) - Выборка №3 Многопрофильный стационар г.Москва Общее число 1011 627 Средний возраст 54,1±0,46 56,7±6,3 ССЗ 690 (68,2%) 513 (81,8%) ССЗ и СД типа 2 173 (17,1%) 74 (11,8%) ХОБЛ 148 (14,6%) 34 (5,4%) Иные основные 6 (0,95%) заболевания Среди основной патологии пациентов превалировали ССЗ, в 8 – 17% случаях на фоне СД типа 2. Реже встречались пациенты с ХОБЛ и иными заболеваниями. Для оценки распространенности и значения ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией, а также выявления наиболее частого коморбидного фона пациентов с ОА было обследовано 1740 пациентов, составивших три группы. Среди пациентов I группы было 326 мужчин и 874 женщины, средний возраст которых составил 63,1±7,8 года (табл. 2). 13 Таблица 2. Клиническая характеристика пациентов Характеристики I группа II группа III группа Популяционная Пациенты в Пациенты, Пациенты в характеристика терапевтическом госпитализированные возрасте 30 -50 группы стационаре, в стационар по лет с поступившие по поводу остеоартроза соматической СМП патологией Число пациентов, 1200 365 175 n= Средний возраст 63,1±7,8 года 64,7±7,8 года 43,4±3,7 года Пол Мужчины 326 (27,2%) 78 (21,4%) 46 (26,3%) Женщины 874 (72,8%) 287 (78,6%) 129 (73,7%) ИМТ, кг/м² 32,4±4,8 29,4± 5,9 27,6±4,3 Соматическая патология пациентов представлена на рис.1 . Рисунок 1 . Структура соматической патологии пациентов I группы При формировании II группы было обследовано 420 пациентов, обратившихся по поводу болевого синдрома в суставах (городские поликлиники САО, медицинские пункты предприятий САО). У 365 пациентов был диагностирован ОА коленного и/или тазобедренного сустава, которые и составили II группу. Средний возраст пациентов составил 64,7±7,8 года, среди них было 287 (78,6%) женщин и 78 (21,4%) мужчин. Целью обследования пациентов данной группы было установление коморбидного фона пациентов с ОА и сравнение интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности суставов в зависимости от коморбидного фона. 14 На следующем этапе исследования нами был проведен скрининг ОА у лиц с соматической патологией от 30 до 50 лет. Эти пациенты составили III группу. В эту группу включено 175 пациентов, средний возраст которых составил 43,4±3,7 года. Среди них было 46 (26,3%) мужчин и 129 (73,7%) женщин. У 113 (64,6%) была диагностирована артериальная гипертензия (АГ): 1 стадии – 39 (22,3%); 2 стадии – 61 (65,1%); 3 стадии – 13 (7,4%). У 62 (35,4%) был констатирован метаболический синдром. Целью обследования данной группы явилось изучение распространенности ОА у пациентов молодого возраста с соматической патологией. У всех больных был проведен скрининг болевого синдрома в суставах, рентгенологическое исследование коленного и/или тазобедренного сустава. Интенсивность болевого синдрома в суставах и степень функциональной недостаточности была оценена с помощью шкалы WOMAC. Наличие узелков Гебердена-Бушара, вне зависимости от наличия болевого синдрома и функциональной недостаточности в крупных суставах, являлось критерием включения в данную группу. Мы изучили морфологические изменения коленных суставов у больных, смерть которых наступила в связи с соматической патологией, в сравнении с пациентами, смерть которых наступила в результате черепно-мозговой травмы. В исследование (табл. 3) включен гистологический материал 44 умерших пациентов. Таблица 3. Характеристика больных Характеристики Средний возраст Мужчин Пол Женщин ОНМК Причина смерти Инфаркт миокарда Хроническая алкогольная интоксикация Травмы, катастрофы * p>0,05 Группа А (n=30) 59,3±14,3 14 (46,7%) 16 (53,3%) 12 (40%) 13 (43,3%) 5 (16,7%) Группа В (Контроль, СМЭ) (n=14) 56,7±13,8* 9 (64,3%) 5 (35,7%) - 14 (100%) 15 В группу А были включены больные (n=30), смерть которых наступила от соматической патологии (ОНМК, острый инфаркт миокарда, хроническая алкогольная интоксикация), в группу В – от черепно-мозговой травмы (ЧМТ) (n=14) (секционный материал получен из морга судебно – медицинской экспертизы). Средний возраст в момент смерти достоверно в группах не отличался. Далее на базе отделений травматологии многопрофильных стационаров Москвы и ортопедии двух среди случаев артропластики нами были отобраны 26 пациентов с тяжелым ОА и кардиоваскулярной патологией для морфологического исследования операционного материала. Изучали состояние артерий в тканях, окружающих коленный и тазобедренный сустав. Средний возраст больных составил 64,6±5,3 года. Среди всех, в 15 случаях было эндопротезирование коленных суставов, в 11 случаях – тазобедренного. У всех пациентов было анамнестическое и инструментальное подтверждение ИБС и деформирующий остеоартроз III стадии, инвалидность (по совокупности заболеваний) II – III группы. Морфологическое исследование проводили в Московском городском центре патологоанатомических исследований при Городской клинической больнице № 33 им. проф. А.А.Остроумова и кафедре патологической анатомии МГМСУ (руководитель центра и зав. кафедрой – профессор О.В.Зайратьянц). Для изучения особенностей патогенетической взаимосвязи ОА и кардиоваскулярной патологии нами было изучено 60 случаев больных с кардиоваскулярной патологией, причем в 30 случаях больные имели ОА. Клинико-демографическая характеристика больных представлена в таблице 4. Статистически достоверных отличий в возрасте, числе мужчин, ИМТ, числа больных с ХСН - не было. Средняя давность острого инфаркта миокарда в группах также не отличалась. Уровень общего холестерина крови колебался в пределах 5 - 8 ммоль/л у всех пациентов. 16 Таблица 4. Клинико-демографическая характеристика больных характеристики Больные с ССЗ и ОА, n=30 Больные с ССЗ без ОА, n=30 Средний возраст, годы 57,4±3,8 56,3±6,3* Мужчины 9 (30%) 12 (40%)* Женщины 21 (70%) 18 (60%)* 25,2±0,9 24,6±2,7* Пол ИМТ, кг/м2 ИБС. Постинфарктный кардиосклероз 100 % Артериальная гипертензия Давность ОИМ, годы 4,6±2,3 3,7±2,8* ХСН II-III ФК по NYHA 13 (43,3%) 15 (50%)* Общий холестерин, ммоль/л 6,7±2,3 6,2±1,4* Балл по SCORE 12,3±3,1 11,9±3,4* * p>0,05 Оценка эндотелиальной дисфункции проводилась с помощью аппарата EndoPAT. Методика оценки основана на технологии плетизмографии, измеряющий сигнал периферического артериального тонуса. Программное обеспечение EndoPAT рассчитывает отношение постокклюзии к предокклюзии, определяя, таким образом, индекс EndoPAT - индекс реактивной гиперемии (RHI), нормальным показателем которого считаются значения превышающие 1,67. Далее всем больным проводилась оценка уровня провоспалительных цитокинов. В исследовании проведена оценка следующих медиаторов: фактор некроза опухоли (ФНО- α) (норма: 0 - 8,1 пг/мл), интерлейкин – 1 (ИЛ-1) (норма: 0 - 5 пг/мл), рецепторы к ИЛ - 2 (норма: 220 - 700 U/ml), ИЛ - 6 (норма: 0 - 4,1 пг/мл). Количественное определение уровня цитокинов ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, рецепторов к ИЛ-2 в сыворотке крови проводили методом твердофазного хемилюминисцентного иммунометрического анализа с ферментативной меткой с 17 использованием тест-систем фирмы “DPC” на автоматическом анализаторе «Immulite» DPC (США) IMMULITE. Далее было проанализировано 710 пациентов терапевтического стационара, у которых на основании клинико – рентгенологических данных был установлен ОА коленного и/или тазобедренного сустава и они составили Ι группу. Среди них 127 (17,9%) мужчин и 583 (82,1%) женщины, средний возраст 63,2±7,7 года (табл. 5). Таблица 5. Клиническая характеристика больных Пациенты из I группы с ССЗ Характеристика с ОА, n=710 без ОА, n=490 Средний возраст, годы 63,2±7,7 61,6±6,9 ИМТ, кг/м² 34,2±5,4 29,8±4,8 Сочетание 3 и более 153 (21,5%) 83 (16,9%) терапевтических заболеваний Контрольная группа (без ОА) включала 490 пациентов, средний возраст которых составил 61,6±6,9 год. У данных пациентов на основании клиникорентгенологических исследований ОА диагностирован не был. Главным критерием формирования группы контроля было отсутствие приема НПВП, как минимум в течение последних 12 месяцев. Группы достоверно не отличались по возрасту, числу и структуре соматической патологии. У всех пациентов был проведен анализ фармакологического анамнеза ОА и ретроспективно оценена эффективность проведенной терапии. В первой группе мы провели исследование интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности по шкале WOMAC. Также предложили пациентам оценить динамику состояния суставов (боль и функциональную недостаточность) за последний год по бально-рейтинговой шкале. Затем мы проанализировали затраты пациентов на фармакотерапию ОА. Цены учитывались за 2009 г., на сайте http://www.eapteka.ru/. В нашем исследовании не было пациентов, которые получали внутрисуставные инъекции. Далее всем пациентам с кардиоваскулярными заболеваниями, в т.ч. и в сочетании с СД типа 2 было проведено суточное мониторирование АД, 18 холтеровское мониторирование, изучен липидный спектр. Проанализирована фармакотерапия кардиоваскулярных заболеваний. У пациентов с СД типа 2 изучен уровень глюкозы крови, гликозилированного гемоглобина, проанализирована фармакотерапия. Оценка сравнительной эффективности и безопасности различных схем терапии ОА у пациентов с соматической патологией проводилась в трех параллельных группах. Общее количество включенных больных – 120. Оценивалась монотерапия НПВП: сравнивали диклофенак и лорноксикам; комбинированная терапия хондроитином и глюкозамином в сочетании с диклофенаком. Критерии включения: возраст от 40 до 70 лет; наличие подтвержденной кардиоваскулярной патологии: ишемической болезни сердца (ИБС), артериальной гипертензии (АГ) или их сочетания; хронический болевой синдром не менее 40 баллов по ВАШ; хроническая боль вследствие деформирующего остеоартроза коленного сустава; длительность болевого синдрома не менее 2 лет, информированное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: острая коронарная патология, острые нарушения ритма сердца, гипертонический криз на момент включения в исследование; оперативные пособия на коленных суставах в анамнезе; наличие симптомов тяжелой энцефалопатии различного генеза; необходимость внутрисуставного введения гормонов; лечение кортикостероидами, гиалуроновой кислотой в течение последнего месяца; тяжелые заболевания печени, почек; сердечно-сосудистая недостаточность; сахарный диабет типа 1; тяжелая анемия средней тяжелой степени; обострение язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 12 месяцев; аллергическая реакция на НПВП. Больные в группах были сопоставимы по возрасту, полу и индексу массы тела (табл.6). Пациенты 1 группы применяли лорноксикам, в режиме «по потребности», 2 – комбинированный препарат хондроитина (500 мг) и глюкозамина (500 мг) (АРТРА) и диклофенак в дозе 100 мг в сутки на старте, с 19 дальнейшей титрацией дозы. Режим приема диклофенака - «по потребности». 3 – только диклофенак. Режим приема диклофенака натрия «по потребности». Таблица 6. Характеристика групп в исследовании эффективности терапии ОА Группы Характеристика n=90 Средний возраст, годы Пол Мужчины Женщины ИМТ (кг/м²) Стенокардия напряжения (ΙΙ-ΙΙΙ ФК.) и АГ Постинфарктный кардиосклероз и АГ Мерцательная аритмия и АГ Последствия перенесенного ишемического инсульта Сахарный диабет типа 2 ХОБЛ ДГПЖ 1 группа 2 группа 3 группа 30 63,2±3,4 4 26 (86,7%) 31,4±2,3 10 (33,3%) 30 63,3±5,4 8 12 30,2±3,1 10 (33,3%) 30 62,4 ±4,8* 5 25 (83,3%)* 30,8±3,6* 10 (33,3%)* 10 (33,3%) 10 (33,3%) 10 (33,3%)* 10 (33,3%) 2 (6,7%) 10 (33,3%) 2 (6,7%) 10 (33,3%)* 2 (6,7%)* 3 (10%) 4 (13,3%) 2 (6,7%) 4 (13,3%) 3 (10%) 2 (6,7%) 4 (13,3%)* 3 (10%)* 2 (6,7%)* * p>0,05 При включении пациентов в исследование в качестве инициальной терапии в I группе был назначен лорноксикам в дозе 32 мг в сутки; во II и III диклофенак в дозе 100 мг в сутки. Далее, в зависимости от субъективной оценки интенсивности болевого синдрома пациентом, дозы препаратов титровались – уменьшались или увеличивались. Прием препаратов продолжался до полного купирования болевого синдрома. При рецидивировании болевого синдрома на протяжении 12 месяцев схема фармакотерапии повторялась. Во II группе был следующий режим дозирования комбинированного препарата хондроитина (500 мг) и глюкозамина: по 1 таблетке 2 раза в день в течение трех первых недель; по 1 таблетке 1 раз в день весь следующий период наблюдения. Оценка эффективности терапии осуществлялась на основании динамики интенсивности болевого синдрома и степени функциональной недостаточности суставов. Использовалась стандартизованная шкала WOMAC. Также фиксировалась длительность болевого синдрома в периоды рецидивирования. 20 В случае отсутствия рецидива болевого синдрома в контрольных точках исследования, какими являлись 1, 6, 9 и 12 месяцы лечения, во время которых осуществлялись визиты пациентов, проводилась оценка интенсивности боли по шкале WOMAC. При этом принимались значения из оценки боли во время последнего рецидива, предшествующего каждой контрольной точке. Группы были сопоставимы и по исходным значениям интенсивности болевого синдрома и по степени функциональной недостаточности, оцененной по шкале WOMAC (рис. 2). 1000 баллы, WOMAC 1 группа 2 группа 3 группа 500 0 Интенсивность боли Степень функциональной недостаточности Рисунок 2. Исходная характеристика интенсивности боли и степени функциональной недостаточности в группах (баллы, WOMAС) Оценка безопасности в отношении гастроэнтерологических побочных эффектов осуществлялась по динамике симптомов диспепсии и результатам ЭГДС с определением количества пациентов с язвенным или эрозивным поражением слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) в течение года. Оценка диспепсии проводилась по следующим симптомам: боль, дискомфорт в эпигастральной области, вздутие живота, расстройство стула, изжога, потребность в диете. Динамика оценивалась на основании описания пациентом симптомов по аналоговой шкале от 0 до 3 баллов: 0 баллов симптома нет; 1 балл - симптом слабый; 2 балла - симптом средней силы; 3 балла - симптом выражен. К анализу принимались значения симптомов диспепсии в конце периода, предшествующего контрольной точке последнего эпизода рецидивирования боли. Оценка безопасности в отношении побочных эффектов на сердечнососудистую систему осуществлялась по динамике клинических характеристик (степень выраженности отеков на ногах и изменение веса), а также 21 артериального давления (АД), Эхо-КГ характеристик, изменений или появлений новых эпизодов ишемии и/или нарушений ритма при холтеровском мониторировании ЭКГ. Оценка безопасности в отношении действия препаратов на состояние хрящевой ткани проводилась по результатам МРТ коленного сустава. Статистический анализ материала проводился в программе Microsoft Exel 2011 для Mac. В программе были созданы базы значений. Статистическую обработку результатов выполняли с расчетом ошибки средней арифметической. Достоверность отличий в различных группах определяли по t- критерию. Вероятность ошибки обозначали символом р. Статистическая значимость считалась приемлемой при р<0,05. ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ Среди пациентов, обратившихся на СМП по поводу болевого синдрома в 553 (54,7%) случаях были констатированы боли в суставах. В большинстве случаев отмечена интенсивная боль в коленных суставах 326 (58,95%), в 113 (20,4%) причиной обращения была интенсивная боль в тазобедренных суставах, в остальных – боль в коленных и тазобедренных суставах. Среди пациентов, страдающих болевым синдромом и принимающих НПВП в 34 центрах РФ, в 353 (37,2%) случаях констатированы боли в суставах, причем в 83,5% случаев обусловленные ОА (по мнению врача, включившего пациента в исследование). В этой группе также преобладали пациенты с болью в коленных суставах – 44,8%, боли в тазобедренных суставах были в 23,5% случаев, оставшиеся пациенты - с болью в коленных и тазобедренных суставах. Среди пациентов многопрофильного стационара в выборке №3, 142 (22,6%) пациента обратились за помощью к дежурному врачу по поводу интенсивной боли в суставах (рис.3). Здесь отмечена предыдущая тенденция, чаще констатированы интенсивные боли в коленных суставах. 22 Рисунок 3. Встречаемость боли в суставах среди пациентов, обратившихся за медицинской помощью по поводу болевого синдрома Наиболее интенсивный болевой синдром в суставах отмечен у пациентов выборки №1, обратившихся на СМП, по цифровой-рейтинговой шкале интенсивность составила 74,6±8,7 балла (рис.4). Рисунок 4. Интенсивность болевого синдрома в суставах в выборках Интенсивность болевого синдрома в выборках №2 и №3 была сопоставима и составила – 62,9±11,3 и 58,4±6,3, соответственно, р>0,05. Тем не менее, во всех выборках боль классифицировалась как интенсивная (более 40 баллов). В назначении обезболивающей терапии нуждались все пациенты в выборках. Во всех случаях (n=2588 сумма всех пациентов выборок №1-3) использовались НПВП, чаще метамизол натрия и комбинированные препараты, его содержащие – 937 (36,2%); диклофенак – 786 (30,4%), реже назначались мелоксикам, нимесулид, кеторолак, лорноксикам и пр. 23 Таким образом, среди пациентов, обращающихся за медицинской помощью по поводу болевого синдрома - 22 – 55% (в зависимости от звена здравоохранения) больных имеют болевой синдром в суставах, чаще это болевой синдром в коленных суставах. У большинства больных отмечена интенсивная боль, требующая немедленного обезболивания. В терапии используются НПВП, чаще метамизол натрия и диклофенак. Среди пациентов терапевтического стационара 75,1% больных предъявляли жалобы на боль в суставах и/или функциональную недостаточность (ФН), чаще в коленном или тазобедренном суставе (табл.7). Рентгенологические пациентов. признаки ОА констатированы у 710 (59,2%) Таблица 7. Диагностика остеоартроза в группах Характеристики I группа II группа III группа Число пациентов, n= 1200 365 175 Клинические признаки ОА 901 (75,1%) 365 (100%) 117 (боль и/или функциональная (66,9%) недостаточность) Рентгенологические признаки ОА 710 (59,2%) 365 (100%) 83 (47,4%) Ранее диагностированный ОА 132 (11%) 56 (15,3%) 3 (1,7%) Среди пациентов II группы клинические и рентгенологические признаки ОА были выявлены у всех пациентов, согласно критерию отбора пациентов в группу. В молодой группе пациентов с соматической патологией 67% больных имели клинические симптомы ОА, рентгенологические – 47,4%. Следовательно, у пациентов с соматической патологией в возрасте от 30 до 50 лет ОА диагностируется практически в половине случаев, у больных старшего возраста в 60%. Таким образом, у пациентов с соматической патологией – ОА является частым компонентом полиморбидности. При анализе коморбидности пациентов с ОА отмечено преобладание заболеваний кардиоваскулярной системы. В более молодой группе пациентов с ОА (30-50лет, n=83) были отмечены только кардиоваскулярные болезни: АГ в 38,6% и метаболический синдром в 61,4% случаев. В более старших возрастных группах кардиоваскулярная патология отмечена практически у 80% пациентов, в т.ч. в сочетании с СД типа 2 в 39,4% и 16,1% случаев (табл. 8). 24 Таблица 8. Структура соматической патологии у пациентов с ОА в группах Пациенты с ОА I группа II группа III группа Число пациентов, n= 710 365 83 Кардиоваскулярные болезни 430 (60,6%) 240 (65,6%) 83 (100%) Кардиоваскулярные болезни и СД 280 (39,4%) 59 (16,1%) типа 2 Другие заболевания 160 (22,5%) 66 (18,1%) Таким образом, у пациентов с ОА риск кардиоваскулярной патологии составляет порядка 80%, а шанс (Odds) пациентов с кардиоваскулярной патологией иметь ОА составляет 1,2 (р=0,02), то встает вопрос насколько ОА может влиять на течение ССЗ? Частота ХСН также выше у пациентов с ОА, схожая тенденция отмечена и по ИМТ, и по уровню холестеринаи (табл. 9). Таблица 9. Некоторые заболеваний в I и II группе Характеристики Хроническая сердечная недостаточность ИМТ, кг/м² Уровень холестерина крови, моль/л * p>0,05 характеристики I группа Пациенты с Пациенты без ОА, n=710 ОА, n=490 478 (67,3%)* 206 (42,1%) 34,2±5,4* 7,4±1,3* 29,8±4,8 5,8±1,7 кардиоваскулярных II группа n=365 197 (53,9%) 29,4± 5,9 6,9±2,1 Характеризуя течение ОА у пациентов с кардиоваскулярной патологией, следует отметить, что большинство пациентов испытывают интенсивный болевой синдром (рис.5). Рисунок 5. Характеристика симптомов ОА по шкале WOMAC в группах 25 Болевой синдром оценен на 586,6 баллов в I группе, 639,4 балла – во II и 418,7 баллов – в III. В тоже время, степень функциональной недостаточности (ФН) оценена по всем группам, в среднем на 643,3±158,2 балла. Приведенные результаты соответствуют высокой интенсивности симптомов ОА, в сравнении с литературными данными. К примеру, N.J. Olsen, V.K. Branch et al. (2010) упоминают интенсивность болевого синдрома на уровне 310 – 450 баллов по шкале WOMAC. Следует заключить, что сочетание кардиоваскулярной патологии и ОА отягощает течение того и другого заболевания, что выражается в более тяжелом клиническом проявлении симптомов ОА, и в повышении риска смерти от кардиоваскулярных заболеваний. Далее был изучен анамнез пациентов, перенесших артропластику коленного сустава. Как видно из таблицы 10, все мужчины имели сочетанную соматическую патологию. Среди женщин, перенесших артропластику, более 92% также имели сочетанную соматическую патологию, преимущественно кардиоваскулярную. Таблица 10. Структура коморбидности у пациентов с артропластикой Нозология Мужчины, n=33 Женщины, n=127 ИБС. Стенокардия напряжения I-III Ф.К. 9 (27,3%) 36 (28,3%) ИБС. Постинфарктный кардиосклероз 11 (33,3%) 42 (33,1%) ИБС. Мерцательная аритмия 3 (9,1%) 7 (5,5%) Артериальная гипертензия 33 (100%) 127 (100%) СД типа 2 14 (42,4%) 48 (37,8%) ИМТ> 25 кг/м² 33 (100%) 119 (93,7%) ХОБЛ 2 (6,1%) 3 (2,4%) Сочетание болезней 33 (100%) 117 (92,1%) Таким образом, среди пациентов, перенесших артропластику коленного сустава, подавляющее большинство имеет сочетанную соматическую патологию. В структуре соматических заболеваний лидируют кардиоваскулярные заболевания: АГ, в более чем половине случаев в сочетании с различными формами ИБС и/или СД типа 2. Практически все пациенты имеют избыточную массу тела. При изучении морфологических изменений в коленных суставах у 44 умерших пациентов (группа А) в большинстве случаев (29 (96,7%)) обнаружены 26 гистологические признаки ОА, в то время как в группе В - лишь в 21,4% случаев (табл. 11). Таблица 11. Гистологическое заключение морфолога о состоянии хряща Изменения хрящевой ткани Группа А Группа В Слабовыраженные Умеренно выраженные 2 (6,7%)* 13 (43,3%)* 2 (14,3%) 1 (7,1%) Выраженные * p>0,05 14 (46,7%)* - Выраженные признаки ОА отмечены у 46,7% пациентов группы А, тогда, как в группе В данные изменения отмечены не были. У пациентов группы А средняя толщина хрящевой ткани составила 114,2±31,1 у.е., в В - 176,8±31,7 у.е., достоверность межгрупповых различий р=0,016. Таким образом, практически у всех пациентов, умерших от соматической патологии выявлены гистологические признаки ОА, причем в 46,7% случаев – выраженные. Толщина хрящевой ткани коленного сустава у них, достоверно меньше в сравнении с пациентами, умершими от ЧМТ без соматической патологии. При гистологическом исследовании операционного материала хрящевой ткани суставов (операционный материал при эндопротезировании) во всех случаях были обнаружены выраженные дистрофически-деструктивные изменения (табл. 12). Таблица 12. Гистологические признаки поражения хрящевой ткани Признак Выраженные дистрофически-деструктивные изменения хряща Разрушение хрящевой ткани Разрастание соединительной (грануляционной) ткани Деструкция костной ткани, прилежащей к хрящу Абс. 26 % 100 25 19 96,2 73,1 24 92,3 27 Следует обратить особое внимание на деструкцию костной ткани, прилежащей к хрящу, выявленную практически у всех пациентов, как на свидетельство особого патогенетического взаимодействия ОА и остеопороза. При гистологической характеристике исследуемого материала, а именно – микроциркуляторного русла мягких тканей, окружающих сустав, в большинстве случаев (24 (92,3%) наблюдения) гистолог указывал на наличие выраженного атеросклероза (по факту обнаружения нестабильной атеросклеротической бляшки), вероятно, на фоне артериальной гипертензии и/или сахарного диабета 2-го типа (гиперпластический артерио– и артериолосклероз) (табл.13). Таблица 13. Гистологические признаки поражения сосудов Гистологические признаки Абс. % Не стабильные атеросклеротические 24 92,3 бляшки в мелких артериях Склероз и гиалиноз артериол 26 100 Не поврежденные артерии 0 0 Таким образом, поражение микроциркуляторного русла отмечалось во всех исследуемых случаях. У большинства (более 90%) отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки, сужение просвета сосудов. Совокупность указанных признаков косвенно позволяет судить о наличии атеросклеротических изменений в сосудистом русле тканей, окружающих сустав (коленный или тазобедренный). При анализе эндотелиальной функции у всех включенных пациентов (n=60) констатирована эндотелиальная дисфункция, наличие которой подтверждает и тяжесть кардиоваскулярных заболеваний. Индекс реактивной гиперемии (RHI) у пациентов с ССЗ в подгруппе с ОА составил 1,28±0,7, без ОА - 1,54±0,8. Несмотря на отсутствие достоверности, можно констатировать разную степень эндотелиальной дисфункции в зависимости от наличия ОА, при этом у больных с ОА отмечается большая степень дисфункции эндотелия. Среди пациентов с ОА констатирована достоверно большая активность провоспалительных медиаторов (цитокинов) (табл.14). 28 Таблица 14. Концентрация цитокинов в группах Показатель С ОА Без ОА Фактор некроза опухоли- α, пг/мл 16,7±3,2 7,8±4,7* ИЛ – 1, пг/мл 5,8±1,4 3,7±2,9 Рецепторы к ИЛ – 2, U/мл 1026,8±278,5 584,9±129,2* ИЛ – 6, пг/мл 19,5±2,8 6,3±2,4* * - р<0,05 Как видно из таблицы 14, уровень ФНО, рецепторов к ИЛ-2 и ИЛ-6 были достоверно выше у пациентов с ОА. Причем концентрация превышала значения у пациентов без ОА практически в два раза. Следует предположить, что при наличии ОА высокая активность провоспалительных медиаторов может быть взаимосвязана, как с нарастанием тяжести эндотелиального повреждения, так и с нарастанием деструктивных процессов в хрящевой ткани. Мы проанализировали зависимость индекса RHI от уровня рецепторов к ИЛ - 2 среди больных с ОА (рис. 6). Рисунок 6 . Корреляция индекса RHI и уровня рецепторов к ИЛ-2 Получена отрицательная корреляция средней силы с концентрацией рецепторов к ИЛ-2 - r= - 0,57, p=0,034. Слабая корреляция с ФНО- α – (r=0,46), р=0,045; недостоверная слабая корреляция с ИЛ-1 – (r=-0,1), р=0,8; достоверная слабая корреляция с ИЛ-6 – (r=-0,42), р=0,04. 29 Таким образом, нами установлена достоверная взаимосвязь гиперактивности провоспалительных медиаторов и степени эндотелиальной дисфункции. При этом, достоверно большая активность провоспалительных медиаторов у больных с ОА сопровождается и большей степенью эндотелиальной дисфункции. Клинико-прогностическое значение установленного нами факта, скорее всего, свидетельствует о нарастании риска острых кардиоваскулярных осложнений, что и было показано в исследованиях F. Perticone, R.Ceravolo, A.Pujia et al. (2001 - 2008). Анализ корреляции индекса RHI и интенсивности боли по шкале WOMAC выявил достоверную отрицательную слабую корреляцию (r=-0,3, p=0,04), в тоже время констатирована отрицательная корреляция индекса реактивной гиперемии и степени ФН (r=-0,28, p=0,036) (табл. 15). При анализе корреляции уровня провоспалительных медиаторов с симптомами ОА установлена достоверная корреляция ФНО- α и интенсивности болевого синдрома, рецепторов к ИЛ-2 и интенсивностью боли, рецепторов к ИЛ-2 и ФН. Между ФНО- α и ФН корреляция не выявлена. Таблица 15. Коэффициенты корреляции между провоспалительными медиаторами, индексом RHI и тяжестью остеоартроза Показатели Интенсивность боли Функциональная недостаточность RHI -0,3 (р=0,04) -0,28 (р=0,036) ФНО-альфа 0,18 (р=0,04) 0,07 (р=0,07) Рецепторы к ИЛ-2 0,4 (р=0,026) 0,32 (р=0,031) Таким образом, с одной стороны - нами установлена взаимосвязь между степенью эндотелиальной дисфункциии тяжестью симптомов ОА, с другой – между концентрацией цитокинов и тяжестью симптомов ОА. Поскольку ранее констатирована взаимосвязь эндотелиальной дисфункциии и уровня провоспалительных медиаторов, можно предположить, 30 что именно провоспалительные цитокины являются ключевыми медиаторами патогенетической взаимосвязи ОА и ССЗ. При оценке особенностей традиционной фармакотерапии оказалось, что среди пациентов с ОА в I группе - 423(59,6%) были осведомлены о наличии у них заболевания. У каждого - отмечались неоднократные рецидивы болевого синдрома в коленном и/или тазобедренном суставе. Из них, в 598 (84,2%) случаях пациенты получали препараты из группы НПВП, в 127 (17,9%)– в сочетании с СМДП. Наиболее часто пациентам был назначен диклофенак (469 – 56,9%), каждый десятый получал ибупрофен, 57 (8%) – мелоксикам, реже назначались целекоксиб, нимесулид, лорноксикам. Следует отметить, что 187 (26,3%) пациентов принимали НПВП непрерывно, остальные в режиме «по потребности» (рис. 7). Рисунок 7. Режимы приема НПВП (n=710) Мы изучили среднесуточные дозы НПВП, которые принимают пациенты (табл. 16). Таблица 16. Среднесуточные дозы НПВП Препарат Среднесуточная доза Диклофенак 127,3 мг Ибупрофен 1453,8 мг Мелоксикам 13,8 мг Нимесулид 157,6 мг Целекоксиб 257,4 мг Лорноксикам 14,7 мг Проанализировав частоту приема НПВП в режиме «по потребности» мы установили, что большинство 367 (51,7%) принимают НПВП ежемесячно, в 31 среднем 16,7 дней. Следовательно, более 200 дней в год, пациенты с ОА принимают НПВП. Среди СМДП (n=127) пациенты наиболее часто принимали монотерапию хондроитином или глюкозамином – 54 (42,5%) и комбинированные препараты хондроитина и глюкозамина – 41 (32,3%), реже были назначены экстракт из авокадо и сои или морских организмов (рис. 8). Следует заметить, что среди всех пациентов – 286 (40,3%) – вместе с НПВП принимали биологически активные добавки (БАД). В 193 (67,5%, n=286) случаях пациенты принимали БАД, содержащие пищевой хондроитин и глюкозамин, в остальных – набор трав, где в инструкции указана противовоспалительная активность. Рисунок 8. Структура СМДП, которые принимали больные Таким образом, наиболее частой терапией ОА являются только НПВП – 418 (58,9%); НПВП и СМДП – 127 (17,9%); НПВП и БАД – 53 (7,5%); только БАД – 74 (10,4%); ничего не получали – 39 (5,4%). Интенсивность болевого синдрома в I группе в среднем составила – 587,4±117,3; степень функциональной недостаточности – 634,6±143,8 баллов. Наиболее интересные результаты показал анализ боли и функциональных ограничений у пациентов в зависимости от фармакотерапии ОА (рис. 9). 32 * * Рисунок 9. Интенсивность боли и степень функциональных ограничений в зависимости от фармакотерапии ОА (р<0,05 в сравнении с другими типами фармакотерапии) Как видно из рис.10, наименьшие показатели интенсивности боли и степени функциональных ограничений были у пациентов, которые получали НПВП и СМДП, наибольшие – у тех, кто не получал фармакотерапии и кто принимал БАД. При этом стоит отметить, что у пациентов, которые получали НПВП или НПВП вместе с БАД не было достоверной разницы в интенсивности боли и степени функциональных ограничений. Наиболее затратной оказалась терапия НПВП в сочетании с БАД и терапия только БАД. Наиболее дешевой для пациента была терапия НПВП. Затраты на фармакотерапию ОА в течение года представлены на рис.10. * * Рисунок 10. Затраты на терапию ОА в течение года (р<0,05 в сравнении с другими вариантами терапии) 33 Субъективная оценка пациентами динамики состояния суставов по бальнорейтинговой шкале, где нарастание балла свидетельствует о большей положительной динамике, продемонстрировала, что у пациентов, которые получали НПВП и СМДП балл был выше. При этом число пациентов с положительной динамикой, также было больше среди тех, кто получал НПВП и СМДП (табл. 17). Таблица 17. Субъективный анализ состояния суставов за прошедший год у пациентов с ОА I группы Тип фармакотерапии Средний Число Число Число балл пациентов с пациентов без пациентов с отрицательной динамики положительной динамикой (балл - 2) динамикой (балл – 0,1) (балл – 3,4) НПВП, n=418 2,6±1,1 174 (41,6%) 156 (37,3%) 88 (21,1%) НПВП и СМДП, 3,1±0,6* 17 (13,4%) 32 (25,2%) 78 (61,4%) n=127 НПВП и БАД, n=53 2,7±0,7 23 (43,4%) 21 (39,6%) 9 (16,9%) БАД, n=74 2,4±06 47 (63,5%) 16 (21,6%) 11 (14,9%) Ничего не получали, 1,3±0,4 29 (76,3%) 6 (15,8%) 3 (7,9%) n=38 * р<0,05 Таким образом, наиболее эффективной терапией является сочетание НПВП с СМДП. В худшем положении оказались больные, которые не получали терапию ОА или получали только НПВП. Проанализировав фармакотерапию АГ в группах констатировано, что пациентам с ОА и ССЗ чаще приходится назначать комбинацию трех и более препаратов, тогда как без ОА – чаще комбинацию двух препаратов. При этом, ни в одном случае пациентам с ОА не была назначена монотерапия, без него – в 14% случаев, хотя это и противоречит современным отечественным рекомендациям по ведению артериальной гипертензии (2010 г.). В структуре гипотензивных препаратов в группе с ОА преобладали ингибиторы АПФ (в т.ч. антагонисты АРА II), без ОА – бета-блокаторы. Мы установили, что среди пациентов с СД и ОА большее число получает инсулин (31,9%) и инсулин в сочетании с пероральными гипогликемическими препаратами (19,4%) (табл.18). 34 Препараты Таблица 18. Гипотензивная терапия в группах Пациенты из I группы с ССЗ с ОА, n=550 без ОА, n=490 258 (46,9%) 253 (63,3%) 124 (30,9%) 97 (24,3%) т.ч. 363 (66%) 218 (54,5%) II Бета-блокаторы Диуретики Ингибиторы АПФ (в антагонисты ангиотензин рецепторов) Антагонисты кальция 113 (15,9%) 69 (17,3%) Монотерапия 56 (14%) Комбинация 2 препаратов 254 (35,8%) 227 (56,8%) Комбинация 3 препаратов 219 (39,9%)* 164 (33,5%) Комбинация более 3 –х препаратов 77 (14%)* 43 (10,8%) * р<0,05 Стоит отметить, что статины принимали лишь 17 (3,1%) пациентов, что не соответствует национальным рекомендациям по диагностики и лечения ССЗ. Рекомендованные Омега-3 ПНЖК не получал ни один пациент. Таким образом, у пациентов с ОА фармакотерапия кардиоваскулярных заболеваний и СД типа 2 требует большего числа лекарственных препаратов и более высоких их доз. Оценка интенсивности болевого синдрома в контрольных точках (1, 6, 9, 12 мес.) выявила большее нивелирование болевого синдрома у пациентов 1 и 2 группы (рис.11). Рисунок 11. Динамика интенсивности болевого синдрома в группах (* - р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения) 35 Стоит отметить, что в 3 группе мы также отмечали устойчивое нивелирование боли к концу периода исследования, однако у этих больных были достоверные отличия от 1 и 2 группы. При оценке степени функциональной недостаточности, при исходно сопоставимых значениях, констатирована схожая с болевым синдром динамика в группах (рис.12). Так, разница между исходным значением балла функциональной недостаточности и в конце 12 мес. наблюдения в 1 группе составила – 584 балла; во 2 – 633 балла; в 3 – 402 балла (р<0,05 в сравнении 3 группы с 1 и 2). У пациентов 1 группы в первые 6 месяцев наблюдения лишь в 6,7% случаев отмечено рецидивирование хронического болевого синдрома более чем 3 раза, во 2 группе – 6,7%, тогда как в 3 группе в 20%. В следующие 6 месяцев наблюдения в 1 группе, пациентов с рецидивированием боли более чем 3 раза не было, во 2 группе у одного пациента, в 3 группе таких пациентов оказалось 2 (6,7%). баллы, WOMAC 900 800 700 600 500 400 300 200 1 группа * Исходно 1 мес. 6 мес. 2 группа * 9 мес. * 3 группа 12 мес. Рисунок 12. Динамика степени функциональной недостаточности в группах. (* р<0,05 - между группами на аналогичных этапах наблюдения) Во всех группах во втором полугодии исследования, большее число больных имело 2 рецидива болевого синдрома. Однако в 1 группе было 30% пациентов с одним рецидивом и 13,3% с тремя, во 2 – 56,7% и 10%, в 3 группе 10% и 30%, соответственно. Наиболее интересным, с практической точки зрения, представляется оценка продолжительности рецидивов в группах (рис.13). 36 Рисунок 13. Длительность рецидивов в группах (* р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения) Так, продолжительность рецидивов болевого синдрома достоверно уменьшалась во всех группах по ходу исследования, составив к концу наблюдения в 1 группе 6,3±2,7, во 2 – 5,4±1,2 и в 3 - 10,9±3,4 дня, (р<0,05 в сравнении 3 группы с 1 и 2). Таким образом, оценка эффективности терапии ОА в отношении состояния суставов показала, что наиболее эффективным оказались две схемы терапии: лорноксикам в режиме «по потребности» и комбинированный препарат хондроитина и глюкозамина в сочетании с диклофенаком в режиме «по потребности». Монотерапия диклофенаком также продемонстрировала достоверное снижение интенсивности боли и степени функциональной недостаточности, однако данные показатели к концу исследования были достоверно выше в сравнении с другими схемами терапии. Оценка безопасности различных схем терапии остеоартроза у соматических больных показала, что начиная с 6 месяца исследования минимальные значения интенсивности диспепсических симптомов наблюдались во 2 группе, составив 1,26±0,4; и 0,38±0,2 к концу 12 мес. (рис.14). Рисунок 14. Средний суммарный балл выраженности диспепсии в группах (* р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения) 37 Большая интенсивность симптомов диспепсии наблюдалась в 3 группе пациентов (принимали диклофенак в режиме «по потребности»). В течение периода наблюдения 4 (13,3%) пациентам 1 группы понадобилось выполнение ЭГДС, во 2 группе – также 4 (13,3%), в 3 группе –9 (30%). За 12 месяцев наблюдения в 1 группе в 3 (10%) случаях обнаружены эрозивные поражения слизистой оболочки желудка, во 2 – в 2 (6,7%), в 3 - в 7 (23,3%) случаях (рис.15). В 3 группе у одного пациента при ЭГДС была констатирована язва желудка с ЖКК. На момент проведения ЭГДС кровотечение расценено, как состоявшееся. Пациенту была проведена рекомендованная терапия ингибиторами протонной помпы (ИПП). Рисунок 15 . Количество пациентов (%) с эрозиями и язвами слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ за период наблюден (* р<0,05 между группами пациентов с эрозиями слизистой оболочки) Однако следует признать, что всем пациентам было необходимо назначение ИПП, в качестве профилактики НПВП-гастропатии, поскольку во всех группах отмечались те или иные ее симптомы. Проводя суточный мониторинг АД в контрольных точках исследования, мы не отметили достоверного прироста САД и ДАД у пациентов 1 и 2 группы. В 3 группе начиная с 6 мес. терапии отмечались достоверно большие значения АД в сравнении с исходным уровнем и с таковыми значениями в 1 и 2 группе (рис.16). 38 160 САД 1 группы 140 САД 2 группы 120 САД 3 группы 100 ДАД 1 группы 80 ДАД 2 группы 60 ДАД 3 группы 40 ПАД 1 группы 20 ПАД 2 группа ПАД 3 группы 0 Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. Рисунок 16. Динамика АД в группах (*- р<0,05 между группами на аналогичных этапах наблюдения) Мы ожидали некоторого прироста САД и ДАД у пациентов 2 группы, поскольку, также как и пациентам 3 группы им был назначен диклофенак в режиме «по потребности». Полученные нами данные об отсутствии значимой динамики АД у больных 2 группы, позволяют предположить, что именно лучший контроль за болевым синдромом, является более значимым фактором стабильного течения АГ, нежели прогипертоническое действие диклофенака. На Эхо – КГ, мы выявили отсутствие значимой динамики практически всех показателей у пациентов 1 и 2 группы в течение 12 месяцев наблюдения (табл. 19), в то время как у пациентов 3 группы мы отметили недостоверный прирост толщины миокарда задней стенки левого желудочка, с 11,7 до 12,9 (р>0,05). При этом в 3 группе к концу 12 месяца наблюдения отмечено снижение фракции выброса с 61,3% до 54,8%. Таблица 19. Динамика показателей ЭхоКГ в группах. группа Сроки Фракция Давление в Задняя стенка выброса (%) легочной миокарда левого артерии желудочка, мм Исходно 60,9±2,3* 23,7±6,7 12,1±1,6 1 группа 6 мес. 61,4±2,1 23,8±6,2 12,2±1,8 12 мес. 61,2±1,9 23,4±6,4 12,2±1,8 Исходно 61,2±2,7* 24,2±5,8 11,9±1,9 2 группа 6 мес. 60,8±1,9 25,1±6,2 11,7±2,2 12 мес. 62,3±2,1 24,7±6,1 11,8±1,9 Исходно 61,3±3,1* 22,8±5,3 11,7±2,1 3 группа 6 мес. 62,4±2,8 22,7±6,2 12,2±1,8 12 мес. 54,8±3,9** 23,4±6,7 12,9±2,2 * p>0,05 межгрупповые различия на старте * p<0,05 в сравнении с значением на старте в рамках одной группы 39 При анализе холтеровского мониторирования ЭКГ в 1 группе было выявлено недостоверное снижение числа эпизодов ишемии миокарда к концу 12 месяца наблюдения (рис. 17). А В Рисунок 17. Эпизоды болевой (А) и безболевой (В) ишемии миокарда в группах в период наблюдения Достоверная динамика по числу болевых/безболевых эпизодов ишемии миокарда отмечена только у пациентов 2 группы, в сравнении суммарного исходного и суммарного конечного числа. У пациентов 3 группы не было достоверных отличий в числе эпизодов ишемии миокарда до и после исследования. Такой известный нежелательный эффект НПВП, как задержка жидкости, в связи с блокадой простагландинов в почках и синтеза антидиуретического гормона, был оценен нами на основании появления пастозности и отеков на ногах у пациентов всех групп. Мы наблюдали данные симптомы у пациентов во всех группах (табл. 20). Однако в третьей группе таких пациентов было больше. Большинству пациентов, включенных в исследование, на старте был назначен гипотиазид. Мы не изменяли дозу в момент появления пастозности или отеков. После купирования болевого синдрома и отмене НПВП, пастозность и отеки нивелировались в течение следующих 4-6 дней. 40 Таблица 20. Характеристика отечного синдрома в группах. Характеристика Группы Исходно 1 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес. Отеки ног 1 0 2 3 2 1 (6,7%) (10%) (6,7%) (3,3%) 2 0 0 4 3 (10%) 2 (6,7%) (13,3%) 3 0 6 (20%) 11 9 10 (36,7%) (30%) (33,3%) Пастозность ног 1 7 9 (30%) 8 (23,3%)* (26,7%) 5 7 12 (16,7%)* (23,3%) (40%) 6 12 11 (20%)* (40%) (36,7%) 2 3 9 (30%) 9 (30%) 13 (43,3%) 6 (20%) 10 (33,3%) 14 (46,7%) * p>0,05 между группами Таким образом, сопоставимая безопасность терапии была отмечена в группах лорноксикама и комбинированного препарата хондроитина с глюкозамином в сочетании с диклофенаком. В группе пациентов, которым была назначена монотерапия диклофенаком, чаще отмечались симптомы НПВП – гастропатии, констатирован достоверный прирост АД, чаще возникали отеки и пастозность ног. Оценка действия различных схем фармакотерапии ОА на состояние хрящевой ткани коленного сустава у пациентов с кардиоваскулярной патологией показала, что визуальная оценка хрящевой ткани в группах, до лечения, через 9 и 12 месяцев терапии, врачом, проводившим МРТ коленного сустава, выявила существенную разницу в динамике толщины хряща в группах сравнения. Следует отметить, что в 1 группе пациентов в 11 (36,7%) случаях наблюдалась отрицательная динамика толщины хрящевой ткани, во 2 группе у 7 (23,3%), в тоже время в 3 группе – в 23 (76,7%) случаях, р<0,05. Высота суставного хряща в латеральном срезе у пациентов 1 группы уменьшилась за 12 месяцев наблюдения в среднем на 11,8% (исходно среднее значение – 1,7 мм-ед, через 12 мес. – 1,5 мм-ед); во 2 группе на 6,2% (1,7 и 1,6 мм-ед., соответственно), у пациентов 3 группы на 33,3% (исходно среднее значение – 1,8 мм-ед, через 12 мес. – 1,2 мм-ед) (рис.18). 41 Высота хряща (мм-ед) 1,9 1,8 1,7 1,6 1,5 1,4 1,3 1,2 1,1 1 На старте 1 группа Через 9 мес. Через 12 мес. 2 группа 3 группа Рисунок 18 . Динамика высоты суставного хряща в латеральном срезе (р<0,05) Высота суставного хряща в медиальном срезе у пациентов 1 группы уменьшилась за 12 месяцев наблюдения в среднем на 11,8% (исходно – 1,7 ммед, через 12 мес – 1,5 мм-ед), во 2 группе - 22,3% (исходно среднее значение – 1,8 мм-ед, через 12 мес. – 1,4 мм-ед); в 3 группе - на 32,9% (исходно среднее значение – 1,8 мм-ед, через 12 мес. – 1,0 мм-ед) (рис.19). Рисунок 19 . Динамика высоты суставного хряща в медиальном срезе Схожая тенденция наблюдалась и при анализе площади суставного хряща (автоматический математический расчёт, включенный в аппаратное обеспечение томографа). 42 Так, среди пациентов 1 группы на старте исследования было констатировано 178,3±8,9 мм2 и через 12 мес – 173,4±7,6 мм2 в латеральном срезе, во 2 группе 179,2±7,6 мм2 и через 12 мес – 175,4±9,1 мм2, в 3 группе 179,2±9,3 мм2 и 168,6±5,4 мм2, соответственно (р<0,05 в сравнении в группах на 12 месяц). Аналогичные потери общей площади хрящевой поверхности в медиальном срезе в обеих группах. При приеме диклофенака в режиме «по потребности» наиболее существенная потеря хрящевой ткани произошла между стартом исследования и 9 месяцем терапии. Из этого следует, что короткие курсы НПВП (до 3 мес.) менее опасны, в отношении повреждающего действия на хрящ, чем продолжительные курсы, даже в режиме «по потребности». Таким образом, в комплексной терапии больных с кардиоваскулярной патологией и ОА преимущества имеет схема, включающая комбинированный препарат хондроитина с глюкозамином в сочетании с НПВП. Наше исследование продемонстрировало большую эффективность и безопасность лорноксикама в сравнении с диклофенаком. ВЫВОДЫ: 1. Среди пациентов, обращающихся за медицинской помощью интенсивный болевой синдром в суставах, чаще в коленном, определяется в 40% случаев. С наибольшей частотой для экстренного обезболивания применялся метамизол натрия и диклофенак. 2. Среди пациентов с соматическими заболеваниями более чем у 80% отмечается болевой синдром в крупном суставе, у 60% - рентгенологические признаки ОА коленного или тазобедренного сустава. При этом у лиц в возрасте 30 – 50 лет при наличии соматических заболеваний в половине случаев выявлены рентгенологические признаки остеоартроза. 3. Среди пациентов, перенесших артропластику коленного сустава, подавляющее большинство имеет сочетанную соматическую патологию. В 43 ее структуре лидирует кардиоваскулярная патология в сочетании с СД типа 2 и избыточной массой тела. 4. Толщина и структура хрящевой ткани умерших от соматической патологии достоверно ниже травмы. При таковых показателей этом, морфологическое умерших от черепно-мозговой исследование операционного материала при эндопротезировании у пациентов с ССЗ выявило поражение микроциркуляторного русла, окружающего сустав, во всех исследуемых случаях. У большинства (более 90%) отмечены нестабильные атеросклеротические бляшки, сужение просвета сосудов. 5. У пациентов с кардиоваскулярной патологией и остеоартрозом констатирована достоверно большая степень эндотелиальной дисфункции и высокий уровень провоспалительных цитокинов, между показателями которых отмечена достоверная отрицательная корреляция. Между клиническими симптомами остеоартроза (интенсивность боли и степень функциональной недостаточности) и индексом реактивной гиперемии отмечена отрицательная достоверная корреляция, в то время как с концентрацией провоспалительных цитокинов - достоверная положительная корреляция. 6. У пациентов констатированы с кардиоваскулярной более высокие патологией уровни и остеоартрозом артериального давления, холестерина, ЛПНП, глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина. При этом для коррекции артериальной гипертензии у пациентов с остеоартрозом и интенсивным болевым синдромом чаще требуется комбинированная терапия тремя и более гипотензивными препаратами. 7. Большинство больных с остеоартрозом и хроническими соматическими заболеваниями получают НПВП, преимущественно диклофенак, причем четверть из них в непрерывном режиме. Чаще всего назначаются дозы НПВП, превышающие средне-терапевтические, которые в трети наблюдений вызывают эрозии и язвы слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, а у каждого пятого - осложнившиеся ЖКК. 44 8. Наиболее эффективной и безопасной терапией остеоартроза у пациентов с кардиоваскулярной патологией является сочетанное применение комбинированного препарата хондроитина с глюкозамином и НПВП. Сравнение лорноксикама и диклофенака демонстрирует большую эффективность и безопасность в отношении течения соматических заболеваний и состояния хрящевой ткани при терапии лорноксикамом. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 1. Всем пациентам с соматическими заболеваниями необходимо проводить клинико-рентгенологический скрининг остеоартроза. 2. При наличии заболеваниями остеоартроза необходимо у пациентов мониторировать с кардиоваскулярными уровень артериального давления, липидный спектр и углеводный обмен. 3. У пациентов с остеоартрозом и кардиоваскулярной патологией не рекомендуется использовать биологически активные добавки. 4. Больным с остеоартрозом и соматической патологией показана комбинированная терапия НПВП, только в период наличия болевого синдрома (наиболее эффективным и безопасным препаратом является лорноксикам) в сочетании с симптоматическими медленнодействующими препаратами. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов А.В. Рациональный выбор НПВП в современной клинике // «Неотложная терапия». – 2007, № 3-4 – С. 83-89. 2. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов А.В. Острая боль без комплексов и стереотипов // «Неотложная терапия» - 2007, № 3-4 - С. 90-96. 3. Шамуилова М.М., Аллилуев А.А., Соснин П.С., Сугаипов А.А. Рациональная фармакотерапия остеоартроза // Ремедиум. Журнал о рынке лекарств и медицинской технике, 2007.-N 11.-С.28-30. 4. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов А.В., Иванов В.С., Мендель О.И.. Остеоартроз в практике врача-терапевта // Русский медицинский журнал, том 16, № 7 (317), 2008 – С. 476-480. 45 5. Шамуилова М.М., Вовк Е.И., Наумов А.В., Гребенева Л.С., Дятченко О.В., Родюкова И.С., Лукашов М.И. Лечение и профилактика поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта // Врач скорой помощи, № 2, 2008 – С. 20-46. 6. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов А.В., Иванов В.С. Дилемма выбора нестероидных противовоспалительных препаратов в терапевтической практике // Клиницист, № 2, 2008 – С. 46-50. 7. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Тополянский А.В. Сравнительная эффективность и безопасность применения ферроплекса и феррофольгаммы при железодефицитной анемии // Терапевт, № 6, 2008 – С. 46-52. 8. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Иванов В.С., Плескановская Н.В., Сулгаипов А.А. Дегенеративно-дистрофические заболевания костносуставной системы в современной клинике. Решены ли проблемы? //Клиническая геронтология: научно-практический журнал – М., 2008 – Том 14, №2. – С. 53 – 59 9. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Иванов В.С., Плескановская Н.В., Сулгаипов А.А. Дегенеративно-дистрофичные заболевания в костно- суставной системе в практике современного клинициста // Лекарская практика, № 2, 2008 – С. 12-18. 10. Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Максименко Е.В., Журавлёва О.С. Остеоартроз в общемедицинской практике // Терапевт, № 9, 2008 – С. 10-30. 11. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов А.В., Коцелапова Э.Ю., Горулёва Е. И., Галкин И.В., Семёнов П.А. «Цель оправдывает средства», или ещё раз о скрининге и профилактике остеопороза //Справочник поликлинического врача, №7, 2009. - С. 5-9. 12.Верткин А.Л., Наумов А.В., Шамуилова М.М., Семенов П.А., Мендель О.И., Шарина Н.П.. Стратифиация риска и стратегические решения фармакотерапии 13.остеоартроза в терапевтической практике// Справочник поликлинического врача.-2009.- № 5.- С. 38-45. 46 14.Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Плескановская Н.В., Максименко Е.В., Шамуилова М.М., Эйвазов Р.К., Моргунов Л.Ю., Новахова Ж.Д., Ронзин А.В.. Остеопороз: парадигма современной клинической практики// Терапевт, № 1-2, 2009. С. 60-66 15. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Семенов П.А., Горулева Е.И., Мендель О.И.. Острые поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта в общемедицинской практике // Русский медицинский журнал, Болезни органов пищеварения, том № 11, № 1, 2009 – С.611. 16.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Семенов П.А. Ревматолог. Стратификация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике // Справочник поликлинического врача, № 7, 2009 – С. 38-45. 17. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Семенов П.А., Коцелапова Э.Ю., Горулева Е.И., Галкин И.В., Максименко Е.В., Лебедев О.И., Шарина Н.П., Плескановская Н.В.,.Журавлева О.С. Скрининг и профилактика остеопороза// Терапевт, № 12, 2009. С. 45-50. 18.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Коцелапова Э.Ю., Мендель О.И.. Международный опыт и российский менталитет в профилактике и лечении остеопороза// Русский медицинский журнал, том 18, № 2, 2010. С. 55-59. 19.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Коцелапова Э.Ю. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ факторов и рекомендации // Терапевт, 2009, № 10 – С. 5-33. 20. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Коцелапова Э.Ю, Семенов В.С.. Эффективность кеторолака для купирования острой боли при травме // Врач скорой помощи, № 11, 2009 – С. 21-25. 21.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Семенов В.С., Мендель О.И., Шарина Н.П.. Ревматолог. Стратификация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике // Справочник поликлинического врача, № 5, 2009 – С. 38-46. 47 22.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Семенов В.С., Тамкаева М.К., Иванов В.С.. Эффективность и безопасность применения лорноксикама для купирования болевых синдромов у пациентов с онкологическими заболеваниями в общесоматической практике // Фарматека, № 18 (192), 2009 – С. 78-82. 23.Шамуилова М.М., Мендель О.И., Наумов А.В., Алексеева Л.И., Вёрткин А.Л.. Коморбидность при остеоартрозе: рациональные подходы к лечению больного // Русский медицинский журнал, том 17, № 21 (360), 2009 – С. 14721475. 24.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Семенов В.С., Мендель О.И., Шарина Н.П.., Коцелапова Э.Ю. Стратификация риска и стратегические решения фармакотерапии остеоартроза в терапевтической практике // Терапевт, № 12, 2009 – С. 8-18. 25.Шамуилова М.М., Наумов А.В., Коцелапова Э.Ю., Горулева Е.И., Галкин И.В., Семенов П.А. «Цель оправдывает средства», или еще раз о скрининге и профилактике остеоартроза // Врач скорой помощи, № 9 , 2009 – С. 58-63 26.Шамуилова М.М., Наумов А.В., Иванов В.С., Шарина Н.П.. Распространенность деформирующего остеоартроза в клинике внутренних болезней // Труды ХХХ Юбилейной итоговой конференции молодых ученых. 03.2008. МГМСУ Росздрава – С. 24-28. 27. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Семенов В.С., Коцелапова Э.Ю.. Эффективность кеторолака для купирования острой боли при травме // Терапевт, № 9, 2009 – С. 28-32. 28.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Семенов В.С., Мендель О.И., Шарина Н.П.. Оценка безопасности применения лорноксикама и диклофенака натрия в общемедицинской практике// Клиническая геронтология.-2009.- № 2.С. 21-26. 29. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов А.В., Мендель О.И. Остеоартроз в практике врача-терапевта // Украинский МЖ, №2 (70)III-IV, 2009. 48 30.Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов А.В., Мендель О.И., Лучихина Л.В.. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания. Общие факторы риска и клинико-патогенетические взаимоствязи. Оптимизация терапии // Профилактическая медицина, № 3, 2010 – С. 35-41. 31. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов А.В., Мендель О.И. Остеоартроз как фактор риска кардиоваскулярных катастроф // Русский медицинский журнал, том 18, № 6, 2010 – С. 400 32. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Л.И.Алексеева, Наумов А.В., Мендель О.И., Лучихина. Остеоартроз и сердечно-сосудистые заболевания у лиц пожилого возраста, клинические и патогенетические взаимосвязи // Успехи геронтологии. «Эскулап», Санкт-Петербург, 2010, том 23, № 2 – С. 304-313. 33. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В., Тамкаева М.К. эффективности и безопасности нестероидных Оценка противовоспалительных препаратов при болевых синдромах в практике дежурного врача // Consilium medicum, 2010.-N 9.-С.78-84. 34. Шамуилова М.М., Верткин А.Л.,Наумов А.В., Мендель О.И., Семенов П.А. Стратегия ведения послеоперационного болевого синдрома: фокус на мультимодальную аналгезию // Consilium medicum. Гастроэнтерология, 2010.-N 8.-С.104-107. 35. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Мендель О.И., Семенов П.А. Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов: что нужно учесть? // Consilium medicum Неврология, 2010.-N 1.-С.87-91. 36. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Мендель О.И., Семенов П.А., Комиссаров С.М. Боль: практика лечения нестероидными противовоспалительными средствами // Клиническая геронтология, 2010.-N 3.-С.9-14. 37. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Заиченко Д.М. Как повысить эффективность и безопасность терапии соматической коморбидности: акценты на витамин D 3 // Врач скорой помощи, № 2 – 2011- С. 60-66 38.Шамуилова М.М., Адонина Е.В., Вёрткин А.Л. Оценка эффективности и безопасности нестероидных противовоспалительных препаратов для 49 купирования болевого синдрома в практике дежурного врача в многопрофильном стационаре // Врач скорой помощи, 2011.-N 4.-С.10-18. 39. Шамуилова М.М., Наумов А.В., Данчинова А.А., Ховасова Н.О. Применение в практике врача скорой и неотложной помощи метаболических препаратов. Эффективность и безопасность // Врач скорой помощи, 2011.-N 1.С.7-10. 40. Шамуилова М.М., Верткин А.Л., Наумов А.В., Мендель О.И., Семенов П.А. Современный подход к лечению остеоартроза // Справочник поликлинического врача, 2010.-N 88.-С.13 41. Шамуилова М.М., кардиоваскулярные Вёрткин заболевания: А.Л., простое Наумов А.В.. совпадение Остеоартроз или и закономерное сочетание? // Болезни сердца и сосудов, 2011. -№3 – С.27-31. 42. Шамуилова М.М., Вёрткин А.Л., Наумов А.В.. Потеря минеральной плотности кости у пациентов с терапевтическими заболеваниями // Труды V международной конференции «Современные аспекты реабилитации в медицине». Ереван, 2011 – С.297. 50