На правах рукописи Федулов Владимир Константинович Прогностическая значимость состояния вазомоторной функции
реклама
На правах рукописи Федулов Владимир Константинович Прогностическая значимость состояния вазомоторной функции эндотелия коронарных и периферических артерий и структурных изменений артериальной стенки у пациентов с ишемической болезнью сердца. 14.01.05 – «Кардиология» Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2012г. Работа выполнена: в отделе ангиологии и в отделе новых методов диагностики Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова. ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Карпов Юрий Александрович Научный консультант: доктор биологических наук, профессор Рогоза Анатолий Николаевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно - научный медицинский центр» УД президента РФ, Сидоренко Борис Алексеевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической функциональной диагностики ФПДО Московсокого государственного медикостоматологического университета, Васюк Юрий Александрович Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Первый Московский Государственный Университет им. И.М. Сеченова МЗ и СР РФ». Защита состоится « 31.05.2012г в 1330 на заседании диссертационного совета Д 208.073.04 по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук в ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздравсоцразвития России (121552 Москва, ул. 3-я Черепковская, д 15а) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ Минздравсоцразвития России Автореферат разослан 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета к.м.н. Т.Ю.Полевая «РКНПК» СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ CAVI (cardio - ankle vessel index) сердечно - лодыжечный сосудистый индекс АГ артериальная гипертония АД артериальное давление АКШ аортокоронарное шунтирование АСБ атеросклеротическая бляшка АЦХ ацетилхолин ВСА внутренняя сонная артерия ГБ гипертоническая болезнь ДАД диастолическое артериальное давление ДИ доверительный интервал ИА индекс аугментации ИБС ишемическая болезнь сердца ИВ индекс времени ИМ инфаркт миокарда ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ индекс массы тела КА коронарная артерия КАГ коронароангиография КБС коронарная болезнь сердца ЛЖ левый желудочек ЛКА левая коронарная артерия ЛП левое предсердие ЛПИ лодыжечно - плечевой индекс систолического давления НСА наружная сонная артерия НТГ нитроглицерин ОСА общая сонная артерия ОТС относительная толщина стенки миокарда левого желудочка ОЭКТ однофотонная эмиссионная компьютерная томография ПА плечевая артерия ПЗВД поток - зависимая вазодилатация плечевой артерии ПНА передняя нисходящая артерия РМОАГ Российское медицинское общество по артериальной гипертонии РФП радиофармпрепарат САД систолическое артериальное давление СМАД суточный мониторинг артериального давления СПВ скорость пульсовой волны ССЗ сердечно - сосудистые заболевания ССС сердечно - сосудистые события ТИМ толщина комплекса «интима – медиа» ТМЖП толщина межжелудочковой перегородки УЗИ ультразвуковое исследование ХСН хроническая сердечная недостаточность ЦДК цветовое допплеровское картирование потоков ЦВС церебро – васкулярные события ЭЗВД эндотелий зависимая вазодилатация коронарных артерий Общая характеристика работы Сердечно - сосудистые заболевания являются основной причиной смерти и нарушения трудоспособности взрослого населения. В последние годы все большее внимание уделяется выявлению факторов, позволяющих не только улучшить, но и прогнозировать течение сердечно – сосудистых заболеваний и необходимости коррекции осложнений. Было доказано, что нарушение функции эндотелия, играющего ключевую роль в регуляции сосудистого тонуса, роста сосудов, участвует в процессах адгезии лейкоцитов и в балансе профибринолитической и протромбогенной активности, отражает влияние многообразных факторов внешней среды и генетических детерминант, может иметь прогностическое значение в развитии сердечно – сосудистых заболеваний. Так, в исследовании Chan SY et al., (JACC, 2003) показано, что эндотелиальная дисфункция может быть использована в качестве независимого предиктора развития коронарных событий у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). В связи, с этим основное внимание исследователей долгое время было сфокусировано на оценке прогностической значимости неинвазивного выявления эндотелиальной дисфункции. Так, Fathi R. Et al., (JACC, 2004) на основании исследования 444 пациентов с высоким риском развития сердечно - сосудистых осложнений показал, что число осложнений было выше в группе с низкими значениями поток - зависимой вазодилатации (ПЗВД) (менее 2%, при среднем значении по группе 5,2%), но использование этого параметра не может являться независимым предиктором развития сердечно - сосудистых событий. Показана также прогностическая значимость эндотелиальной дисфункции в плане предсказания развития осложнений, госпитализаций или необходимости увеличения терапии у пациентов с артериальной гипертонией (АГ). Не менее перспективным является определение начальных структурных изменений артериальной стенки, таких как утолщение комплекса «интима медиа». В значительном числе исследований продемонстрирована взаимосвязь риска развития сердечно - сосудистых заболеваний и величины толщины комплекса «интима – медиа» (ТИМ) в общей сонной артерии (ОСА). Растет число доказательств высокой предсказательной ценности ТИМ в отношении развития инфаркта миокарда и инсульта. Fathi R. et al., JACC, 2004 показали высокую предсказательную ценность ТИМ в отношении смертности от сердечно сосудистых заболеваний (ССЗ) даже у пациентов с низким риском атеросклероза. В последние годы все большее внимание привлекают методы оценки эластических свойств артериальной стенки, такие как скорость распространения пульсовой волны (СПВ, м/с), у больных с факторами риска атеросклероза и артериальной гипертонией. Рядом авторов отмечено, что пролиферация гладкомышечных клеток и отложение липидов в стенке артерии ассоциируются с повышением её жёсткости. Таким образом, представляется дополнительный интерес изучение неинвазивными методами структурно - функциональных свойств сосудистой стенки. Кроме того своевременная диагностика сосудистого ремоделирования у этой группы пациентов формирует предпосылки к ранней медикаментозной коррекции, способствующей сердечно - сосудистых осложнений. предотвращению развитию Цель исследования: Изучить нарушения вазомоторной функции эндотелия коронарных и периферических артерий, изменения ультраструктуры сонных артерий и жесткость магистральных артерий у пациентов стабильной ИБС и их роль в прогнозе развития сердечно - сосудистых осложнений. Задачи исследования: 1. Оценить прогностическое значение функционального показателя (эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии) у пациентов с ИБС, ИБС в сочетании с АГ и у пациентов с АГ по данным ретроспективного анализа 2. Изучить прогностическое значение показателей эндотелий зависимой вазодилатации (ЭЗВД) коронарных и плечевой артерий у пациентов с кардиальным синдромом Х в ходе ретроспективного длительного исследования 3. Исследовать состояние вазомоторной функции эндотелия периферических артерий и ультраструктуры сонных артерий, и ригидности магистральных артерий у пациентов с ИБС, ИБС в сочетании с АГ и у пациентов с АГ 4. Оценить в ходе проспективного наблюдения (1 год) динамику показателей структурно-функционального состояния сосудистой стенки у пациентов с ИБС, ИБС в сочетании с АГ и у пациентов с АГ Научная новизна Впервые выполнен анализ факторов сердечно - сосудистых осложнений при длительном наблюдении (более 10 лет) за пациентами с ИБС, с учетом исходного состояния функции эндотелия коронарных и периферических артерий. Впервые выполнено комплексное исследование структурно - функционального состояния сосудов с определением скорости пульсовой волны в магистральных арериях у пациентов с различными вариантами течения ИБС, что открывает перспективы для выявления дополнительных параметов, имеющих прогностическое значение в развитии сердечно - сосудистых осложнений у данных пациентов. Практическая значимость Предложены параметры структурно - функционального состояния сосудов, полученных с помощью доступных неинвазивных методов исследований, потенциально имеющих прогностическое значение в плане развития сердечно сосудистых осложнений (ССО) в группах пациентов с различными вариантами течения ИБС. Апробация. Состоялась 27 декабря 2012 года на заседании межотделенческой конференции Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК. Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ. Объем и структура. Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, выводов, практических результатов исследования, обсуждения, рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 4 рисунками, 14 графиками и 16 таблицами. Библиографический указатель состоит из 29 отечественных и 138 иностранных источников. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа проводилась в отделе ангиологии (руководитель отдела – проф., д.м.н. Ю.А.Карпов) Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова. Критерии включения. В исследование были включены пациенты в возрасте от 30 до 70 лет, с подтверждением диагноза: ИБС (верификация ишемии миокарда по данным нагрузочных проб и коронароангиографии) Гипертоническая болезнь I-IIIст Кардиальный синдром Х (клиника стенокардии напряжения, интактные коронарные артерии и ишемия миокарда по нагрузочным тестам) Критерии исключения: Тяжелая неконтролируемая АГ, с диастолическим АД выше 110 мм рт. ст. ИМ и/или операции по реваскуляризации миокарда (аорто - коронарное шунтирование или ангиопластика и стентирование коронарных артерий) за 3 месяца до исследования Приобретенные или врожденные пороки сердца ОНМК и/или ТИА за 3 месяца до исследования Сахарный диабет 1 или 2 типов Хроническая почечная недостаточность Онкологические заболевания В качестве конечных точек были выбраны смерть, инфаркт миокарда или инсульт (как ишемического, так и геморрагического генеза), прогрессирование клинических проявлений основного заболевания, потребовавшее увеличения дозировок и назначение дополнительных антиангинальных или гипотензивных препаратов или реваскуляризации. В исследование было включено 442 пациента на ретро - и проспективной основе. Исследование было разделено на 3 этапа: I этап: Для оценки прогностической значимости функциональных (ЭЗВД плечевой артерии) показателей артерий у пациентов с ИБС и в сочетание ИБС и АГ ретроспективно было включено 281 пациент, проходивших обследование в отделе ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова в 1994-1999гг. Данная группа пациентов находилась под динамическим наблюдением от 10 до 18 лет (в среднем 12 лет) для определения исхода заболевания. Пациенты, были разделены три подгруппы: • В 1 подгруппу вошли 98 пациента с ИБС II–III функциональных классов с АГ в пределах нормальных значений. • Во 2 подгруппу вошло 94 пациента, у которых наличие ИБС II–III функциональных классов сочеталось с АГ I–III степени. • В 3 подгруппу сформировало 89 пациента с эссенциальной АГ I–III степени (вторичный характер заболевания исключался с помощью комплекса инструментальных исследований) без клинических признаков ИБС. II этап: Для ретроспективной оценки прогностической значимости ЭЗВД коронарных и плечевой артерии у пациентов с кардиальным синдромом Х в исследование бы включено 41 пациент, находившийся на лечении по поводу данного синдрома в Институте клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова в конце 90-х годов. Динамическое наблюдение проводилось в течение 9-18 лет (в среднем 12 лет). В группу с кардиальным синдромом Х вошло 41 пациент, из них 1 мужчина и 40 женщин. III этап: Для оценки динамики структурно функциональных показателей магистральных артерий у пациентов с ИБС, ИБС в сочетание с АГ и АГ были включены 120 пациентов, находившихся на стационарном лечение в отделе ангиологии Института клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова, с февраля 2005г. по декабрь 2008г. Длительность наблюдения в среднем составила 1 год. Пациенты были разделены на 3 подгруппы: • В 1 подгруппу вошло 34 пациента с ИБС II–III функциональных классов с АД в пределах нормальных значений. • Во 2 подгруппу вошло 46 пациента, у которых наличие ИБС II–III функциональных классов сочеталось с АГ I–III степени. У всех больных, принимавших участие в исследовании, наличие ишемической болезни сердца было подтверждено данными коронарографии. • 3 подгруппу сформировало 40 пациента с эссенциальной АГ I–III степени (вторичный характер заболевания исключался с помощью комплекса инструментальных исследований) без клинических признаков ишемической болезни сердца. У большинства пациентов выявлялись «классические» факторы риска развития сердечно - сосудистых осложнений: отягощенный семейный анамнез, курение, повышенный уровень общего холестерина и липопротеидов низкой плотности в плазме крови. За время наблюдения со всеми пациентами связывались по телефону с периодичностью один раз в 3 месяца, при этом контролировалась приверженность к лечению, отслеживалась частота развития осложнений со стороны сердечно сосудистой системы. Методы исследования Общеклинические методы обследования: • общий и биохимический анализ крови • ЭКГ в 12 отведениях • рентгенография органов грудной клетки • двухмерная Эхо-КГ (в В/М-режимах) с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м2) и относительной толщины стенки миокарда ЛЖ (ОТС) по рекомендациям РМОАГ (2008г.) • тест с физической нагрузкой (ВЭМ - проба) Специальные методы обследования: Оценка структурно - функциональных свойств сосудистой стенки проводилась в отделе новых методов диагностики ИКК им. А. Л. Мясникова (руководитель отдела проф. А.Н.Рогоза). Коронароангиография с интракоронарным введением ацетилхолина (АЦХ) выполнялась совместно с сотрудниками лаборатории эндоваскулярных методов лечения (руководитель — проф.А.Н.Самко). 1. Ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий с определением толщины комплекса «интима - медиа» и оценкой локальной ригидности ОСА в В/М режиме, который позволяет регистрировать движение стенки артерии в радиальном направлении артериального давления. Было выполнено под действием пульсового также цветовое допплеровское картирование (ЦДК) потоков линейным датчиком с частотой 7МГц на ультразвуковой системе «Aucson 128XP10» (США). 2. Определение эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии выполняли УЗ методом в ходе постокклюзионной реактивной гиперемией (по методу Celermajer). 3. Эндотелий зависимую вазодилатацию коронарных артерий определяли методом внутрикоронарного введения ацетилхолина 4. Суточное мониторирование АД системой SpaceLab. (СМАД) осуществляли портативной 5. Суточное мониторирование ЭКГ проводилось с помощью 2-х канальной (в отведениях V1 и V5) ЭКГ системой «Rozin» (США). Использовалось программное обеспечение АО «Медитек», 1996г Astrocard. 6. Велоэргометрию проводили на велоэргометре МАС 1200ST(“General Electric Medical System, Германия) по методике ВОЗ(1975г.) 7. Определение жёсткости магистральных артерий выполняли с помощью компьютеризированного сфигмографа, VaSera VS-1000 (Fukuda Denshi, Япония). Методы статистического анализа Ввод данных производился в системе ACCESS MS OFFICE, их редактирование и статистический анализ осуществлялся затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки получались с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Анализ выживаемости проводился с помощью метода Каплана-Мейера и регрессионной модели пропорционального риска (Кокса). Использовались стандартные критерии значимости: -квадрат, t-тест Стьюдента (двух выборочный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа, а также критерий -квадрат Вальда в модели Кокса и непараметрические критерии Вилкоксона и максимального правдоподобия в методе Каплан-Мейера. Для оценки относительного риска в модели Кокса строились 95% доверительные интервалы. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Оценка прогностической значимости классических факторов риска в развитии сердечно - сосудистых осложнений, и нарушения вазомоторной функции эндотелия плечевой артерии у пациентов с ИБС, ИБС в сочетание с АГ и у пациентов с АГ по данным ретроспективного анализа. 1.1. Риски сердечно - сосудистых осложнений у пациентов с ИБС, ИБС в сочетании с АГ и у пациентов с АГ без признаков ИБС. Клиническая характеристика пациентов в трех подгруппах ретроспективного наблюдения представлена в таблице 1. Табл. 1. Клиническая характеристика пациентов в группе ретроспективного наблюдения (n=281) Показатель Возраст, лет ИБС (n= 98) 59±3,1 Пол, м/ж ИМТ, кг/м2 45/53 28±0,9 51/43 29±0,8 52/37 29±0,7 Длительность заболевания, лет АД, мм рт.ст. 8±2,3 10±3,1 7±1,9 138/86* 144/88** 156/86*** 34* 5,9±1,02 46 5,4±1,1 41*** 5,7±0,8 1,7±0,3 1,0/135* 7,9±2,0* 1,8±0,2 1,0/128** 8,2±1,8 1,5±0,08 1,0/136*** 9,5±1,0*** Курение, % Общий холестерин, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л ТМЖП1,мм/ММЛЖ2,г/м2 ЭЗВД плечевой артерии3, % (N<10%) ИБС+АГ (n=94) 62±2,2 АГ (n=89) 58±2,9 p<0,005; * -1 v s2; ** 2 -vs 3; ***-1 vs 3 1 - толщина межжелудочковой перегородки 2индекс массы миокарда ЛЖ 3 - эндотелий зависимая вазодилатация (измерение высоким наложением манжеты Статистически значимые отличия между группами были выявлены по: уровню АД (среднее АД составило 146/87 мм рт.ст.: в группе ИБС - 138/86мм рт.ст, в группе сочетанной патологии – 144/88 мм рт.ст. и в группе пациентов с АГ – 156/86мм рт.ст.); наличие курения (в группе ИБС курило 34% , в группе сочетанной патологии - 46% и в группе с АГ - 41%. Также достоверно группы различались по показателю индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м2). В среднем ИММЛЖ составил 133 г/м2. В группе ИБС - 135 г/м2 , в группе сочетанной патологии - 128 г/м2 и в группе пациентов с АГ - 136г/м2. Достоверно статистически значимые различия выявлены между группами по функциональному показателю сосудистой стенки (ЭЗВД плечевой артерии, %). Средний показатель ЭЗВД плечевой артерии (норма >10%) составил 8,5%, в группе ИБС – 7,9%, в группе сочетанной патологии – 8,2% и в группе пациентов с АГ – 9,5%. За время наблюдения за ретроспективной группой пациентов произошло 87 сердечно – сосудистых события (у 31% пациентов). Умерло - 15 пациентов (4,6%), из них 7 от ОИМ, 8 – от ОНМК; нефатальный ИМ перенесли 17 (6%), нефатальное ОНМК – 11 (3.9%), ТИА - 7 (2,5%), реваскуляризация коронарных артерий - 15 (5,3%); прогрессирование стенокардии, потребовавшее усиление терапии – 24 (8.5%) (Рис.2) Рис.2 . Сердечно - сосудистые события у пациентов в группе ретроспективного наблюдения. Сравнение выживаемости без сердечно – сосудистых событий для пациентов с ИБС, ИБС в сочетании с АГ и АГ без признаков ИБС проводилось с помощью метода Каплайн - Мейера. Соответствующие графики приведены на Рис.3. Рис.3. Кривые выживаемости «без событий» у пациентов с ИБС, сочетание ИБС и АГ и АГ в группе ретроспективного наблюдения (n=281). После трех лет наблюдения выживаемость «без событий» была достоверно выше в группе пациентов с АГ. В то же время выживаемость «без событий» в группе ИБС и в группе сочетанной патологии была примерно одинакова на протяжении всего периода наблюдения. 2.2. Проверка гипотезы о независимом прогностическом значении эндотелиальной дисфункции на выживаемость «без событий» была проведена с помощью регрессионной модели пропорционального риска Кокса. Вклад различных факторов в соответствующую модель сердечно – сосудистых осложнений в течение 12 лет у 281 пациентов в группе ретроспективного наблюдения представлен в таблице 2. Таблица 2. Влияние факторов риска на развитие сердечно – сосудистых осложнений в течение 12 лет пациентов в группе ретроспективного наблюдения (n=281) Показатель Оценка Стандартная Границы ДИ Отношен Значение p значения ошибка ие параметра рисков Возраст (>68лет) 0,09 0,02 1,05 1,14 1,09 0,0001* Пол, жен -0,02 0,32 0,53 1,82 0,98 0,95 ИМТ (>24кг\м2) 0,08 0,31 0,59 1,98 1,08 0,81 -0,03 0,32 0,53 1,82 0,98 0,94 1,43 0,68 1,12 15,76 4,19 0,03* Курение 1,52 0,76 1,09 19,35 4,59 0,03* ХС – ЛПНП, (<2,5ммоль\л) -0,52 0,52 0,21 1,65 0,59 0,32 Наследственн ость САД (>140 ст.ст.) мм ЭЗВД плечевой артерии (<4,7%) 1,44 0,74 1,0 17,87 4,23 0,04* ТМЖП, (>1,0мм) 0,86 0,31 1,29 4,31 2,36 0,005* *-p<0,05 Анализ результатов регрессии модели Кокса показал, что возраст, превышающий 68 лет, отрицательно влияет на функцию выживаемости «без событий» у пациентов, включенных в ретроспективное исследование (р<0,001), но его влияние относительно невелико – относительный риск возрастал на 9%. В группе ретроспективного наблюдения при использовании модели, учитывающей 9 потенциальных факторов влияния, такие характеристики групп как пол (p<0,9), индекс массы тела (p<0,8), отягощенная наследственность (p<0,9), уровень ЛПНП (p<0,32) не оказывали статистически значимого влияния на выживаемость «без событий». Статистически значимо на выживаемость «без событий» влиял показатель уровня систолического АД более 140 мм рт.ст. (p<0,03). При этом у пациентов с признаками систолической АГ «прогнозируется» повышение относительного риска в 4,5 раза. Наличие у пациентов фактора курения (в нашем исследовании не учитывалось количество выкуриваемых сигарет в сутки) так же статистически значимо влияет на функции выживания «без событий» (p<0,032) и повышает риск осложнений в 4,5 раза (ДИ 1,1-19,4). Такой показатель гипертрофии миокарда ЛЖ, как увеличенная толщина межжелудочковой перегородки также имеет статистически значимое влияние на выживаемость «без событий» (p < 0,005). При этом относительный риск возрастает в 2,4 раза (ДИ 1,3-4,3). Низкий показатель ЭЗВД плечевой артерии (ЭЗВД<4,7%), сопряжен с отрицательным влиянием на риск развития сердечно – сосудистых осложнений. У пациентов с нарушением вазомоторной функции риск осложнений возрастал в 4,2 раза (ДИ 1,0-17,9). Таким образом, полученные данные, позволяют говорить о достоверном и независимом отрицательном прогностическом значении нарушения ЭЗВД плечевой артерии у пациентов с ИБС, в том числе и в сочетании с АГ. 2. Оценка прогностической значимости ЭЗВД коронарных и плечевой артерии у пациентов с кардиальным синдромом Х. Для оценки влияния факторов риска и функциональных показателей сосудистой стенки на функцию выживаемости без сердечно – сосудистых событий ретроспективно оценивались показатели 41 пациента с кардиальным синдромом Х, средний срок наблюдения составил 12 лет. Клиническая характеристика пациентов группы с кардиальным синдромом Х представлена в таблице 3. Табл.3. Клиническая характеристика пациентов с кардиальным синдромом Х (n=41) Показатель Группа (n=41) 43,0± 4,1 Возраст , лет 1/40 Пол, м/ж 26,0±1,2 ИМТ, кг/м2 3,0±0,6 Длительность заболевания, лет 130/80 АД, мм рт.ст. 15 Курение, % 6,1±1,2 Общий холестерин, ммоль/л 1,2±0,8 ХС-ЛПНП, ммоль/л 1,25±0,09 Триглицериды, ммоль/л 1,0 ТМЖП1, мм 4,3±1,7 ЭЗВД плечевой артерии2, % (N >5%) 78 Наличие нарушения ЭЗВД2 коронарных артерий (положительная реакция на Ацх) ( %) 1 -толщина межжелудочковой перегородки 2 -эндотелий зависимая вазодилатация В этой группе больных показатель эндотелий зависимой вазодилатации плечевой артерии, определяли при «нижнем» наложении компрессионной манжеты при проведении пробы с реактивной гиперемии и он составил в среднем 4,3% (при норме >5%), т.е. его сниженное значение было выявлено у 72% пациентов с КСХ. Нарушение ЭЗВД коронарных артерий при внутрикоронарном введении ацетилхолина отмечалось у 78% пациентов (табл.3). В группе пациентов с коронарным синдромом Х в течение 12 лет наблюдения произошло 13 сердечно - сосудистых события (у 32% пациентов): нефатальный инфаркт миокарда – 11 (27%), нефатальное ОНМК - 2 (5%), смертей - 0. Анализ выживаемости без сердечно – сосудистых событий у пациентов с КСХ проводился с учетом состояния ЭЗВД плечевой артерии, с помощью метода Каплайн- Мейера. *-р <0,005 Рис.5А. Кривые выживаемости «без событий» у пациентов с КСХ в течение 12 лет, в зависимости от функционального состояния эндотелия плечевой артерий Для анализа прогностической значимости ЭЗВД коронарных сосудов больные с кардиальным синдромом Х были разделены на две группы — с более высокими значениями ЭЗВД (т.е. со значениями > 4,7%, на рисунке показано зеленым) и более низкими (< 4,7% на рисунке показано красным). В первый год наблюдений выживаемость «без событий» в обейх группах была примерно одинаковой и составила 0,96 и 0,98 в группах с низким и высоким ЭЗВД соответственно. Однако через 8 лет наблюдения отличия в показателях выживаемости «без событий» были более значимы — 0,79 и 0,95 в группах с низким и высоким ЭЗВД соответственно (p<0.05). Однако через 11–12 лет разница в показателях выживаемости сокращалась и через 12 лет составила 0,73 и 0,78 в группах с низким и высоким ЭЗВД соответственно. Таким образом, ЭЗВД плечевой артерии имеет значение в прогнозе на 5-9 лет, и при более высоком ЭЗВД плечевой артерии (>4,7%) риск развития ССО ниже. В более отдаленном прогнозе значимость ЭЗВД плечевой артерии снижается и выживаемость без «событий» определяют целый ряд других факторов. Кривые выживаемости «без событий» у пациентов с КСХ в течение 12 лет, в зависимости от функционального состояния эндотелия коронарных артерий представлены на рис. 5Б. Достоверных различий не выявлено График 5. Кривые выживаемости «без событий» у пациентов с КСХ в течение 12 лет, в зависимости от функционального состояния эндотелия коронарных артерий На графике показано, что уровень выживаемости в обеих группах практически одинаков. Отсутствие достоверных отличий может быть связано как с небольшим численным составом групп, так и с тем, что дисфункция коронарных артерий может в той или иной мере быть присуща всем больным с КСХ. Для анализа значимости факторов риска на выживаемость «без событий» была применена регрессионная модель пропорционального риска Кокса. Результаты представлены в таблице 4. Таблица 4. Влияние факторов риска на развитие сердечно – сосудистых осложнений у больных КСХ Показатель Оценка значения параметра Стандартная ошибка Границы ДИ Отношение Значение рисков p Возраст, (>68 лет) 0,63 0,12 0,15 1,73 0,87 0,89 Пол, жен -0,04 0,23 0,36 17,2 0,65 0,84 ИМТ, ( >24г/м2) 0,06 0,42 0,19 11,78 0,71 0,98 Наследственность 0,13 0,43 0,64 1,93 0,87 0,83 САД (>140мм рт.ст.) -0,27 0,34 0,99 15,24 0,87 0,87 Курение 1,62 0,42 1,09 5,69 2,21 0,04* ХС-ЛПНП, (<2,5ммоль\л) 0,69 0,4 0,21 1,85 0,63 0,4 ЭЗВД плечевой артерии, (<4,7%) 1,53 0,74 1,13 13,24 3,01 0,002* -0,01 0,61 0,43 1,67 0,79 0,96 ТМЖП, (>1,0мм) *-p<0,005 Анализ результатов, проведенный с помощью регрессионной модели Кокса, показал, что наличие фактора курения отрицательно влияет на функцию выживаемости «без событий» у пациентов, включенных в ретроспективное исследование (р< 0,001). При этом относительный риск возрастает в 2,2 раза (ДИ 1,09 – 5,69). Однако в нашей, относительно небольшой, группе наблюдения и при использовании модели, учитывающей 9 потенциальных факторов риска, такие описательные характеристики групп как возраст (p<0,89), пол (p<0,65), индекс массы тела (p<0,98), отягощенная наследственность (p<0,83), уровень САД (p<0,87), уровень ЛПНП (p<0,4), ТМЖП (p<0,96) не продемонстрировали статистически значимого влияния на выживаемость без «событий». Вместе с тем, нарушение ЭЗВД плечевой артерии (ЭЗВД<4,7%), была сопряжена с отрицательным влиянием на риск развития сердечно – сосудистых осложнений. У пациентов с нарушением вазомоторной функции риск осложнений возрастал в 3 раза (ДИ 1,13-13,24). Таким образом, в целом результаты нашей работы позволяют говорить о достоверном и независимом отрицательном прогностическом значении нарушения ЭЗВД плечевой артерии при различных вариантах ИБС. 3. Структурно-функциональные изменения магистральных артерий у пациентов с ИБС, ИБС в сочетание с АГ и АГ и их динамика в проспективном исследование Для оценки вазомоторной функции эндотелия периферических артерий и динамика структурных показателей ригидности магистральных артерий у пациентов с ИБС, ИБС в сочетание с АГ и у пациентов в группе АГ было включено 120 пациента, клиническая характеристика представлена в таблице 5. Табл. 5.Клиническая характеристика пациентов проспективной группы (n=120) Гр.1 ИБС Гр.2 ИБС+АГ Гр.3 АГ (n=34) (n=40) (n=46) Возраст, лет Пол, м/ж ИМТ, кг/м2 55±9,25 63±7,5 57±7,4 25/8 11/29 24/22 30±0,3 28±0,7 30±0,4 Длительность заболевания, лет 6±2,4 12±3,09 9±2,7 Ср. АД, мм рт.ст. 116/70 150/86* 152 /88* 56 30 38 4,7±2,5 5,4±1,7** 5,5±0,9** 2,56 4,78 ** 3,39** 1,8±0,09 1,5±0,3 ** 1,6±0,4** 122,0 135,6 121,6 Курение, % Общий ммоль/л холестерин, ХС-ЛПНП, ммоль/л Триглицериды, ммоль/л ИММЛЖ1,г/м2 Примечание: 1 - индекс массы миокарда ЛЖ; * - на фоне отмены гипотензивной терапии; ** - на фоне отмены липидснижающей терапии Наличие фактора риска курения выявлено у 45(38%) из 120 пациентов. Больше всего курящих было в группе ИБС 18(56%) пациентов статистически значимо отличались от группы ИБС и АГ – 15(38%) пациентов и группы АГ 12(30%) пациентов. Статистически значимо пациенты проспективной группы отличались по уровню общего холестерина (ОХС, ммоль/л). Общий холестерин был минимален в группе ИБС, выявлено также достоверное различие по этому показателю между группами ИБС и АГ (р<0,0006), ИБС и ИБС и АГ (р<0,008). По уровню триглицеридов (ТГ, ммоль/л) статистически значимые различия выявлены между группой ИБС (ТГ – 1,8ммоль/л) и группой АГ ( ТГ – 1,5ммоль/л) и между группами сочетанной патолог) и группой пациентов с АГ (ТГ – 1,6 ммоль/л). Также отмечается различие по ЛПНП между группами пациентов с ИБС и АГ (р<0,0008) и ИБС+АГ и пациентами с АГ(р<0,004), при этом более высокий уровень ХС был в группе АГ. Это, по-видимому, в основном объясняется тем, что большая часть пациентов, включенных в группу ИБС и ИБС+АГ, в отличие от группы АГ находились на терапии статинами. Статистически значимые отличия между группами были выявлены по уровню АД, мм рт.ст. между группой ИБС и группой сочетанной патологии (р<0,00008), между группой ИБС и группой пациентов с АГ (р<0,017). Отмеченные высокие цифры АД в группе пациентов сочетанной патологии и в группе пациентов с АГ, связанны с тем, что в соответствии с протоколом исследования они прекращали прием антигипертензивной терапии за 2 дня до обследования. Также достоверно группы различались по показателю индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ, г/м2). Более значимый показатель ИММЛЖ (медиана по группе 135,6г/м^2, с максимальными значениями ИММЛЖ 154г/м^2) был выявлен в группе сочетанной патологии, причем признаки ГЛЖ были у 67,6% пациентов, что еще раз доказывает существенный вклад АГ в ремоделирование миокарда ЛЖ. После полного комплекса обследований был проведен сравнительный анализ основных показателей структурно-функциональных параметров сосудистой стенки в трех группах. Исходные структурно - функциональные характеристики сосудистой стенки представлен в табл.5. Табл.5. Исходные структурно функциональные характеристики сосудистой стенки в группе проспективного наблюдения (n=120) ТИМ ОСА1, мм(N<0,9мм) ЛПИ (N≥1,0) Локальная жесткость ОСА,1/Па (N<6,8/Па) СПВ2, м/с (N<12,0м/с) ЭЗВД3, % Гр.1 ИБС (n=34) Гр.2 ИБС+АГ (n=46) Гр.3 АГ (n=40) 0,9 0,9 0,9 1,08* 1,02** 1,09 7,94* 8,41 8,21*** 13,7 14,5 13,5 2,6 * 4,3 4,31*** (N>5%) p<0,05 *-1 vs 2; **-2 vs 3; ***-1 vs 3 Всем пациентам (N=120), включенных в проспективное исследование мы исследовали признаки ремоделирования стенки сонных артерий в виде увеличения толщины комплекса «интима - медиа» (ТИМ, мм), а также измеряли УЗ методом локальную жесткость ОСА (в 1/Па). Средние» значения ТИМ в обследуемых группах были практически одинаковые и во всех группах достаточно часто выявлялись показатели толщины «интимы – медиа» больше нормальных значений, определяемых с учетом возраста и пола [167]: у 40% в группе ИБС, у 55% в группе ИБС и АГ и у 57% пациентов с АГ. Результаты представлены на рисунке 6. Рис.6. Распространенность утолщения комплекса «интима-медиа» общей сонной артерии в группе проспективного наблюдения (n=120). По данным УЗИ сонной артерии значения показателя локальной жесткости общей сонной артерии β, превышающие норму, выявлены у 60% в группе ИБС, 58% в группе ИБС+АГ, 35% в группе АГ. Более высокие показатели жесткости β общей сонной артерии выявлены в группе ИБС+АГ, где показатель медианы составил 7,36, при норме 2,5-6,8. Достоверное различие выявлено между группами пациентов ИБС+АГ и АГ (р<0,02) (Рис.7) Рис.7. Распространенность повышенной локальной жесткости артериальной стенки (β) общей сонной артерии в группе проспективного наблюдения(n=120) «Лодыжечно - плечевую» скорость распространения пульсовой волны (СПВ, м/с) определяли с помощью компьютерной сфигмографии. Полученные данные достоверно не отличалась во всех группах. Во всех группах отмечается сниженный уровень медианы ПЗВД плечевой артерии (<5%) по сравнению с его нормальными значениями. В группе ИБС ПЗВД плечевой артерии снижена у 63%, в группе ИБС+АГ у 39% и в группе АГ у 42% (Рис.8). Рис. 8. Распространенность сниженного уровня ПЗВД в обследованных группах (n=120) Уровень медианы ПЗВД в группе ИБС составил 2,6% и был статистически значимо ниже, чем в группе ИБС+АГ (р<0,03) и в группе АГ (р<0,04). 4. Динамика показателей структурно-функционального состояния сосудистой стенки у пациентов в группе ИБС, в группе сочетанной патологии и в группе пациентов с АГ По итогам клинического и инструментального обследования всем пациентам проспективной группы проводились коррекция и назначение терапии согласно европейским и российским рекомендациям. Табл. 6. Медикаментозная терапия в течение 1 года наблюдения, в группе проспективного наблюдения (n=120) Гр. 1 ИБС (n=34) Группа препаратов Гр. 2 ИБС+АГ (n=46) Гр.3 АГ (n=40) Антитромбоцитарные препараты (АSA и/или клопидогрель), % 92 89 4 Статины, % 72 76 48 β-адреноблокаторы, % 83 84 64 Антагонисты кальция, % 35 41 48 Нитраты 12 8 - 48 53 56 3 3 4 Ингибиторы АПФ ангиотензина II, % Диуретики, % / блокаторы Мы провели динамическое наблюдение за пациентами, вошедшими в группу проспективного наблюдения, и оценили влияние проводимой терапии на такие, широко обсуждаемые в последнее время, параметры сосудистой стенки, как региональная жесткость и скорость распространения пульсовой волны в магистральных артериях. Через год наблюдения у 96 и 86% пациентов 2 и 3 групп был достигнут целевой уровень АД < 140/90 мм рт. ст. Динамика локальной жесткости общей сонной артерии показана на рисунке 9. н.д. - Статистически значимых различий не выявлено Рис. 9. Локальная жесткость ОСА (β): влияние терапии (1 год) в группе проспективного наблюдения (n=120) Показатель жёсткости сосудистой стенки (β) за период наблюдения не претерпел существенных изменений в группе пациентов с ИБС (уровень медианы 7,94 м/с). У пациентов с сочетанной патологией зарегистрирована тенденция к снижению локальной жёсткости (уровень медианы 8,41 м/с и 8,02 м/с после), однако она не достигала статистически значимого уровня ( р>0,05). Динамика скорости распространения пульсовой волны магистральных артерий представлена представлена на рисунке 10. н.д. - Статистически значимых различий не выявлено Рис. 10. Скорость пульсовой волны: влияние проспективного наблюдения (n=120) терапии (1 год) в группе При наблюдении через год показатель СПВ статистический анализ показал, что статистически значимого снижения не произошло ни в одной из групп. Выводы 1. У пациентов с ИБС на развитие сердечно – сосудистых событий влияют: возраст, табакокурение, повышенные значения САД, наличие признаков гипертрофии ЛЖ (по данным Эхо-КГ), снижение показателей ЭЗВД плечевой артерии. 2. У пациентов с кардиальным синдромом Х, в целом течение заболевания благоприятное. Сниженный уровень ЭЗВД плечевой артерии (по данным УЗИ) < 4,7% ассоциируется с достоверным увеличением риска развития сердечно сосудистых событий в отдаленном периоде (до 8 лет наблюдения). В то же время нарушение вазомоторной функции коронарных артерий (по данным пробы с ацетилхолином) не оказывает достоверного влияния на прогноз. 3. У пациентов с ИБС, ИБС в сочетании с АГ и АГ при одинаковой выраженности структурных изменений сосудистой стенки сонных артерий (увеличение толщины комплекса жесткости артериальной стенки, «интима - медиа»), выявляются отличия в с максимальной частотой выявления повышенных значений показателя локальной жесткости (β) в группе пациентов с сочетанной патологией (ИБС и АГ). 4. Наиболее выраженные нарушения вазомоторной функции эндотелия плечевой артерии (снижение среднего значения ЭЗВД до 2,6%) отмечается в группе пациентов с ИБС. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. При обследование пациентов с ИБС, в том числе с кардиальным синдромом Х, помимо классических факторов риска, также целесообразно определение вазомоторной функции эндотелия периферических артерий, как фактора, влияющего на риск развития сердечно - сосудистых осложнений. 2. Комплексная оценка структурного-функционального состояния артериальной стенки у пациентов с ИБС, особенно у пациентов с ИБС в сочетание с АГ, должна проводиться не только на основе изучения традиционных параметров, но и включать в себя определение таких показателей артериальной стенки как локальная жесткость общей сонной артерии (ОСА), региональная жесткость магистральных артерий (по показателю СПВ). СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. «Дисфункция артериального эндотелия и ее значение для оценки прогноза у больных сердечно - сосудистыми заболеваниями» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2010г№2 стр. 69-73. 2. «Структурно – функциональное состояние сосудистой стенки у больных ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и их сочетанием» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011г.; №1 стр. 73-79. 3. «Arterial structural changes and endothelial function in patients with coronary artery disease, essential hypertension and their conjuncnion» // Journal of Hypertension. Vol 28, PP.6.258. Supplement A, June 2010. p.126-127. 4. «Оценка эндотелиальной дисфункции для прогноза у больных с сердечно – сосудистыми заболеваниями»// Сборник научно – практических работ Военно-Медицинского Управления ФСБ России, 2012г стр 46-53. 5. «Значение дисфункции эндотелия коронарных и периферических артерий и традиционных факторов риска в развитие сердечно – сосудистых осложнений у пациентов с кардиальным синдромом Х // Кардиологический вестник, 2012г.; №1 стр