Методологический подход к фармацевтической разработке

ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ
Методологический подход
к фармацевтической разработке
лекарственных препаратов и его
стандартизация
Для некоторых специалистов фармацевтической
промышленности в Украине и других государствах СНГ еще
возникает вопрос: «Что такое фармацевтическая разработка и
зачем она нужна?»
Е.П. Безуглая, Н.А. Ляпунов,
В.А. Бовтенко
ГП «Государственный научный
центр лекарственных средств»
О
пыт разработки лекарственных
средств в СССР, а затем в 90х
годах в Украине и России показал,
что хорошие, на первый взгляд, лекар
ственные препараты, разработанные в
рамках лаборатории и успешно прошед
шие доклинические и клинические
испытания, при внедрении в серийное
производство создавали массу техниче
ских проблем, которые были связаны с
совершенно разными факторами:
• недоработками на этапе создания
препарата в лаборатории;
• невозможностью корректно масшта
бировать и валидировать процесс;
• неспециализированным оборудо
ванием, которое не позволяло ни
контролировать процесс, ни упра
влять им;
• использованием исходного сырья
другой квалификации или путаницей;
• отсутствием четко установленных
методик и процедур для производ
ственного персонала и т.д.
При обобщении этих проблем ста
новилось ясно, что они возникают по
двум основным причинам:
1. изза отсутствия надлежащего
всестороннего методологического
подхода к фармацевтической разра
ботке лекарственных препаратов, а
затем уже,
2. изза несоответствия правилам GMP.
Поэтому цель настоящей статьи –
рассмотреть методологический под
ход к фармацевтической разработке
лекарственных препаратов во взаимо
связи со структурными элементами
регистрационного досье и правилами
обеспечения качества на этапе серий
ного производства.
Разработка лекарственных препа
ратов должна базироваться на нес
кольких составляющих:
• на общем методологическом подхо
де к фармацевтической разработке;
• на требованиях к качеству лекар
ственных препаратов;
• на медикобиологических требова
ниях к лекарственному препарату;
• на принципах и правилах обеспе
чения качества, в частности, изло
женных в Руководстве по GMP;
• на современном научном уровне
знаний, который может включать
результаты собственных фунда
ментальных исследований и дан
ные литературы;
• на исчерпывающей информации о
лекарственном веществе, изло
женной в Drug Master File (DMF);
• на широком ассортименте вспомо
гательных веществ и научном под
ходе к их применению;
• на современном уровне исследо
ваний, включающем достаточный
набор современных методов
исследований и соответствующий
парк приборов и оборудования;
примером могут служить разно
образные фармакопейные тесты,
например, тесты «Растворение» и
«Распадаемость» для твердых
лекарственных средств, тест
«Осаждение дозы мелкодиспер
сных частиц» для ингаляционных
препаратов, которые без этих
тестов разработать корректно
невозможно;
• на масштабировании процессов.
В настоящее время в мире общий
методический подход к фармацевти
ческой разработке стандартизован в
Руководстве ICH Q8 по фармацевтиче
ской разработке [1]1. Этот подход
дополнен и конкретизирован в спе
циальных руководствах по качеству,
например, в Руководстве по качеству
препаратов с модифицированным
высвобождением (А: Оральные лекар
ственные формы. В: Трансдермаль
ные лекарственные формы) [2]; в
Руководстве по фармацевтическому
качеству ингаляционных и назальных
препаратов [3]; в Руководстве по
качеству лекарственных средств
растительного происхождения/тради
ционных лекарственных средств
растительного происхождения [4], а
также в других руководствах по
качеству и в Руководстве 423.2:2004
по спецификациям [5], в котором при
ведены схемы решений в ходе фарма
цевтической разработки. Очень важен
методический подход для разработки
и исследования препаратовгенери
ков, изложенный в клиническом руко
водстве по биодоступности и биоэк
вивалентности [6], поскольку он
1
Авторами этой статьи осуществлен перевод на русский и украинский языки Руководства ICH Q8 «Pharmaceutical Development» и
разработан проект гармонизированного с ним руководства, которое следует ввести в Украине взамен Руководства 423.1:2004 [9].
36
«Промышленное обозрение», декабрь №6 (11) 2008
ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ
регламентирует структуру и объем
исследований в зависимости от
свойств препарата и его применения.
Ниже приведены основные струк
турные элементы Руководства ICH Q8
«Pharmaceutical Development» [1]:
1. Компоненты
лекарственного
препарата
1.1. Лекарственное вещество
1.2. Вспомогательные вещества
2. Лекарственный препарат
2.1. Разработка состава
2.2. Избытки
2.3. Физикохимические и
биологические свойства
3. Разработка производственного
процесса
4. Система контейнер/укупорочный
элемент
5. Микробиологические свойства
6. Совместимость
По существу, это структура разде
ла 3.2.Р.2 «Фармацевтическая разра
ботка» модуля 3 регистрационного
досье в формате CTD [7], что частично
дает ответ на вопрос: «Зачем нужна
фармацевтическая разработка?». Ни в
одной цивилизованной стране лекар
ственный препарат невозможно заре
гистрировать без отчета о фармацев
тической разработке, поскольку она
является структурным элементом
регистрационного досье.
Цель фармацевтической разра0
ботки – разработать препарат соот
ветствующего качества и процесс его
производства, чтобы постоянно выпу
скать продукцию с заданными функ
циональными
характеристиками.
Важно признать, что качество не
может быть проверено в препаратах,
то есть, качество должно быть заложе
но при разработке [1].
Информация и знания, получен
ные в ходе фармацевтической разра
ботки, являются основой для устано
вления пространства проектных пара
метров, спецификаций и производ
ственного контроля, а также для упра
вления рисками для качества.
Примечание. Пространство про
ектных параметров (design space) –
это многофакторная комбинация и
взаимодействие входящих переменных
(например, характеристик вещества),
а также параметров процесса, при
которых доказано обеспечение каче
ства. Работа в рамках пространства
проектных параметров не считается
изменением. Выход за пространство
проектных параметров рассматрива
ется как изменение и, как правило,
является началом регуляторного про
цесса пострегистрационного утвер
ждения изменений. Пространство про
ектных параметров предлагает заяви
тель; оно является объектом оценки
и утверждения со стороны регулятор
ных органов [1].
В разделе «Управление качеством»
(п. 1.1.i) Руководства по GMP ЕС [8]
указано, что система обеспечения
качества, предназначенная для про
изводства лекарственных средств,
должна гарантировать, в первую оче
редь, что лекарственные препараты
разработаны и исследованы с учетом
требований надлежащей производ
ственной практики. То есть, правиль
ная разработка является важнейшим
условием для обеспечения качества
лекарственных препаратов при их
производстве. Примером может слу
жить получение исходных данных для
сопутствующей валидации процессов
и управления рисками для качества
при серийном производстве.
Примечание. Управление риском для
качества (quality risk management) – это
систематический процесс для общей
оценки, контроля, информирования и
обзора рисков для качества лекарствен
ного средства на протяжении жизненного
цикла препарата [8].
Жизненный цикл (lifecycle) – это все
фазы жизни препарата от начальной раз
работки, нахождения на рынке и до пре
кращения производства и медицинского
применения препарата [1].
Если на этапе разработки каче0
ство не заложено, то обеспечивать
его при производстве бессмысленно.
Показатели качества лекарствен
ных средств в целом регламентирует
Государственная Фармакопея Украины
(ГФУ) и ведущие фармакопеи. Требова
ния, изложенные в общих фармакопей
ных статьях на лекарственные формы
(например, в статьях [13, 14, 15]), в
монографиях ведущих фармакопей на
лекарственные препараты (например, в
монографиях [16, 17]), а также в руко
водствах по качеству, в частности, в
Руководстве по спецификациям [5], по
существу, являются основой для плани
рования фармацевтической разработ
ки. Важным аспектом планирования
разработки и установления показате
лей качества препаратовгенериков
являются спецификации и методы кон
троля на референтные препараты, а
также информация об их свойствах.
Под термином «качество» (quali
ty) в Руководстве ICH Q8 [1] понима
ют «соответствие каждого лекар
ственного вещества или лекарствен
ного препарата своему назначению.
Этот термин включает также такие
«Промышленное обозрение», декабрь №6 (11) 2008
понятия как подлинность, сила дей
ствия и чистота».
Соответственно, в разделе «Фар
мацевтическая разработка» реги
страциионного досье должно быть
показано, что выбранный вид лекар
ственной формы и предложенный
состав соответствуют предполага
емому назначению. Как минимум,
должны быть определены те аспекты
лекарственных и вспомогательных
веществ, первичной упаковки и про
изводственных процессов, которые
являются критическими для каче
ства препарата, а также должна быть
обоснована стратегия контроля.
Критическими являются те
аспекты и параметры, для кото
рых выход за установленные преде
лы приводит к сбоям в технологи
ческом процессе или получению про
дукции, не соответствующей спе
цификациям либо другим крите
риям приемлемости. Критические
характеристики состава и параметры
процесса, как правило, определяют
посредством оценки степени, с кото
рой их изменения могут повлиять на
качество препарата.
Это требует проведения в ходе
фармацевтической разработки так
называемых провокационных иссле
дований для получения ситуации
«наихудший случай», чтобы расширить
знания о функциональных характери
стиках препарата в широком диапазо
не свойств материалов, режимов обра
ботки и параметров процесса, а затем
управлять рисками для качества.
Критические параметры можно
классифицировать на микробиологи
ческие, физические, физикохимиче
ские и химические, что требует прове
дения соответствующих исследований.
Заявитель в отчете о фармацевти
ческой разработке должен продемон
стрировать широкие знания функцио
нальных характеристик препарата в
диапазоне свойств материалов, режи
мов и параметров производственного
процесса. Такое понимание должно
быть получено заявителем, например,
за счет официальных эксперимен
тальных планов, процессноаналити
ческой технологии (PAT) и/или пред
варительных знаний.
Примечание. Официальные экспери
ментальные планы; план эксперимен
тов (formal experimental designs; design of
experiments) – структурированный, орга
низованный метод определения взаимо
связи между факторами, влияющими на
процесс, и продукцией, получаемой в
результате этого процесса [1].
37
ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ
Процессноаналитическая техно
логия (process analytical technology – PAT) –
это система планирования, анализа и
контроля производства посредством
периодических измерений (то есть, во
время обработки) критических показате
лей качества и функциональных характе
ристик сырья, обрабатываемых материа
лов и процессов с целью обеспечения каче
ства готового препарата [1].
Планирование и проведение
исследований по фармацевтической
разработке должно соответствовать
предполагаемой научной цели и быть
конкретным для данного препарата.
Однако, оно должно базироваться на
общем методологическом подходе. В
связи с этим рассмотрим кратко
содержание отчета о фармацевтиче
ской разработке.
также сохранение этой функции на
протяжении предполагаемого срока
хранения препарата.
Следует обосновать выбор вспомо
гательных веществ, их концентрации и
характеристики с учетом влияния на
функциональные свойства лекар
ственного препарата (например, ста
бильность, биодоступность) или на
возможность его производства.
При необходимости, должна быть
установлена совместимость одних вспо
могательных веществ с другими, напри
мер, совместимость консервантов в
двойной консервирующей системе.
Следует также сделать перекрест
ные ссылки на информацию, подтвер
ждающую безопасность вспомога
тельных веществ, например, приве
денную в Material Safety Data Sheet.
1. Компоненты
лекарственного
препарата
1.1. Лекарственное вещество
Должны быть установлены и
обсуждены физикохимические и
биологические свойства лекарствен
ного вещества, которые могут влиять
на функциональные характеристики
лекарственного препарата и возмож
ность его производства, или такие
характеристики лекарственного веще
ства, которые специально для него
установлены (например, свойства для
твердых веществ). Примерами физи
кохимических и биологических
свойств, которые может понадобиться
проверять, являются растворимость,
содержание воды, размер частиц,
свойства кристаллов, биологическая
активность, а также проницаемость.
Эти свойства могут быть взаимосвяза
ны, что может потребовать рассмотре
ния их в сочетании. При этом реко
мендуется пользоваться схемами, ука
занными в Руководстве 423.2:2004
по спецификациям [5].
В этом пункте следует оценить
совместимость
лекарственного
вещества с используемыми вспомога
тельными веществами. Для препара
тов, содержащих более одного лекар
ственного вещества, следует оценить
также совместимость лекарственных
веществ друг с другом.
1.2. Вспомогательные вещества
В этом пункте необходимо обсу
дить функциональное назначение
каждого вспомогательного вещества.
При этом следует доказать необходи
мость присутствия вспомогательных
веществ для обеспечения их предпо
лагаемой функции (например, антиок
сидантов, дезинтегрантов и др.), а
2. Лекарственный препарат
2.1. Разработка состава
В этом пункте должно быть пред
ставлено резюме с описанием разра
ботки состава и указанием тех характе
ристик, которые являются критически
ми для качества лекарственного препа
рата, принимая во внимание предпола
гаемое применение и путь введения.
Должны быть обоснованы пределы
содержания лекарственных веществ, а
также любые пределы содержания
вспомогательных веществ, указанные
в составе на серию.
Должно быть представлено крат
кое описание составов, использо
вавшихся при доклиническом и кли
ническом изучении безопасности и
эффективности и при любых имею
щих отношение к делу исследова
ниях биодоступности или биоэкви
валентности. Любые изменения
состава, предлагаемого для выведе
ния на рынок, по сравнению с соста
вами, использовавшимися для опыт
ных серий при клинических иссле
дованиях и первоначальных серий,
на которых изучалась стабильность,
должны быть четко описаны; дол
жно быть представлено обоснова
ние изменений.
Следует представить в обобщен
ном виде информацию о сравнитель
ных исследованиях in vitro (напри
мер, растворение) или о сравнитель
ных исследованиях in vivo (напри
мер, биоэквивалентность), которая
позволяет сопоставить составы,
использовавшиеся при клинических
исследованиях, и состав, предлага
емый для регистрации. Если были
попытки провести корреляцию
между исследованиями in vitro и in
38
vivo, в этом пункте следует предоста
вить результаты таких исследований.
Должны быть указаны и обосно
ваны любые особые отличительные
характеристики лекарственного пре
парата (например, риска на таблетке,
избыток при наполнении, меры про
тив фальсификации, которые каса
ются непосредственно лекарствен
ного препарата).
2.2. Избытки
Как правило, не одобряется
использование избытка лекарственно
го вещества для восполнения его раз
ложения во время производства или в
течение срока хранения препарата, а
также для увеличения срока годности.
Любые избытки при производстве
препарата, независимо от того, при
сутствуют они в готовом препарате
или нет, следует обосновать с учетом
безопасности и эффективности пре
парата. Должна быть представлена
информация о: 1) количестве избыт
ка, 2) причине его использования
(например, для восполнения потерь)
и 3) обосновании количества избыт
ка. Избыток необходимо включать в
количество лекарственного вещества
в составе на серию.
2.3. Физико0химические и био0
логические свойства
В этом пункте следует указать и
обсудить физикохимические и биоло
гические свойства, имеющие отноше
ние к безопасности, функциональным
характеристикам лекарственного пре
парата или возможности его производ
ства. К ним относятся физиологиче
ские эффекты лекарственного веще
ства и свойства состава. Исследования
должны включать, например, разработ
ку испытания в отношении вдыхаемых
фракций для ингаляционного препара
та. Точно так же в этом пункте следует
представить информацию по обосно
ванию выбора теста «Растворение»
взамен теста «Распадаемость» или
других мер для гарантии высвобожде
ния лекарства, а также по разработке и
пригодности выбранного теста.
Для планирования исследований
рекомендуется пользоваться схемами
решений, приведенными в Руковод
стве 423.2:2004 [5].
3. Разработка производственного
процесса
В этом разделе следует обосновать
выбор производственного процесса,
его контроль и любое усовершенство
вание процесса для производства
промышленных серий. Следует обсу
дить пригодность оборудования,
«Промышленное обозрение», декабрь №6 (11) 2008
ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ
используемого для производства
предполагаемых препаратов.
Исследования по разработке про
цесса должны служить основой для
усовершенствования процесса, вали
дации процесса, постоянной проверки
процесса, а также для любых требова
ний к контролю процесса и обоснова
нию процессноаналитической техно
логии. Если необходимо, эти исследо
вания должны быть посвящены микро
биологическим, физическим и химиче
ским характеристикам. Знания, полу
ченные при исследованиях по разра
ботке процесса, могут быть использо
ваны для обоснования спецификации
на лекарственный препарат.
Примечание. Постоянная проверка
процесса (continuous process verification) –
это альтернативный подход к валидации
процесса, при котором рабочие характери
стики производственного процесса пос
тоянно контролируют и оценивают [1].
Должны быть указаны критиче
ские параметры процесса, которыми
необходимо управлять или которые
следует контролировать (например,
окончание грануляции), чтобы гаран
тировать необходимое качество пре
парата. Для эффективного управле
ния рисками для качества следует
привести данные об устойчивости
процесса. То есть, на этапе фармацев
тической разработки необходимо
проводить провокационные испыта
ния с созданием условий «наихудшего
случая», чтобы понимать, при каких
параметрах процесса произойдет
сбой или качество продукции станет
неприемлемым. Следует оценить все
процессы (например, нагревания,
диспергирования и т.д.) в ходе произ
водственного процесса и связанные с
ними показатели качества.
Примечание. Устойчивость процесса
(process robustness) – это способность
процесса допускать изменчивость в мате
риалах, а также изменения процесса и
оборудования без отрицательного влия
ния на качество [1].
Для препаратов, которые должны
быть стерильны, следует выбрать под
ходящий метод стерилизации лекар
ственного препарата и первичного
упаковочного материала; выбор сле
дует обосновать, используя, например,
схемы решений по выбору методов
стерилизации [9, 18].
Необходимо помнить, что нельзя
корректно и правильно разработать
технологический процесс без масшта
бирования и использования оборудо
вания, моделирующего промышлен
ное оборудование.
4. Система контейнер/укупороч0
ный элемент
В этом разделе следует обосновать
выбор системы контейнер/укупороч
ный элемент с учетом ее функциональ
ных характеристик и назначения пре
парата, а также пригодности упаковки
для хранения и транспортирования.
Следует обосновать выбор первич
ных упаковочных материалов. Этот
выбор базируется на таких элементах,
как:
• сведения об исследованиях, про
веденных для доказательства
целостности контейнера и укупо
рочного элемента;
• совместимость и возможное взаи
модействие между препаратом и
контейнером или этикеткой (вклю
чая сорбцию контейнером и выде
ление веществ из упаковочного
материала);
• защиту препарата от влаги и света,
а также качество препарата при
хранении, включая срок годности;
• безопасность материалов первич
ной упаковки.
Если необходимо, следует вклю
чить обоснование для вторичных упа
ковочных материалов.
Если используется дозирующее
устройство (например, пипетка для
капель, шприцручка, ингалятор для
сухих порошков), важно доказать, что
при условиях испытания, которые, на
сколько возможно, моделируют при
менение препарата, выдается воспро
изводимая и точная доза препарата.
Взаимную связь между назначени
ем препарата, фармакопейными теста
ми и функциональными характеристи
ками дозирующего устройства можно
проследить на примере препаратов
для ингаляций под давлением. Имеет
ся корреляция между размером
частиц, их осаждением в дыхательных
путях и камерах импактора при прове
дении фармакопейного теста «Доза
мелкодисперсных частиц» [10]. Пото
му при фармацевтической разработке
следует выбрать дозирующие клапана
и насадки по результатам скрининго
вых исследований относительно дозы
мелкодисперсных частиц и однород
ности дозирования.
Из данных, представленных в табл. 1,
видно, что варьирование таких факто
ров, как диаметр отверстия насадкиин
галятора и объем дозирующей камеры
клапана позволяет управлять осаждае
мой дозой мелкодисперсных частиц от
40% до 70%, что позволяет при выборе
конкретных клапанов и насадок добить
ся одинаковых показателей с референт
ным препаратом по этому тесту.
Данные, представленные в табл. 2,
свидетельствуют о том, что дозирую
щие клапаны производства фирмы
«Coster Technologie Speciali S.p.a.»
(Италия) обеспечивают высокую точ
ность дозирования и могут быть
использованы для комплектации пре
парата, поскольку больной от начала
до конца пользования этим препара
том будет гарантированно получать
одну и ту же его дозу.
Приведенные примеры показыва
ют, насколько важны исследования
по выбору системы контейнер/укупо
рочный элемент для того, чтобы полу
чить препарат с приемлемыми функ
циональными
характеристиками,
Таблица 1. Доза мелкодисперсных частиц в зависимости от
характеристик клапанов и насадок0распылителей производства фирмы
«Coster Technologie Speciali S.p.a.» (Италия)
Объем дозирующей камеры Диаметр отверстия насадки,
клапана, мкл
мм
50
65
75
100
«Промышленное обозрение», декабрь №6 (11) 2008
Доза мелкодисперсных
частиц, %
0,55
40,1
0,35
50,4
0,25
62,6
0,55
40,2
0,35
53,8
0,25
63,5
0,55
41,5
0,35
54,1
0,25
63,8
0,55
45,7
0,35
65,9
0,25
67,8
39
ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ
Таблица 2. Некоторые показатели, характеризующие однородность
массы дозы препарата для ингаляции при использовании разных
клапанов производства фирмы «Coster Technologie Speciali S.p.a.»
(Италия)
Отклонения от XСР, %
min
max
–0,48
+0,64
–0,75
+1,37
–1,20
+1,31
–0,65
+0,63
XСР,
мг
S
Клапан типа 20 DR 376/50/0PT
57,76 0,1750 0,30 0,1252
Клапан типа 20 DR 376/65/0PT
71,06 0,5472 0,77 0,3914
Клапан типа 20 DR 376/75/0PT
87,82 0,6232 0,71 0,4458
Клапан типа 20 DR 376/100/0PT
120,02 0,4166 0,35 0,2980
стандартизовать их в спецификации,
а затем исследовать стабильность
при хранении.
При выборе пластиковой упаковки
планировать исследования следует в
соответствии с руководством по пла
стиковым материалам для первичной
упаковки [11]. Контейнеры из пласти
ка относятся к полупроницаемым,
поэтому препараты следует хранить
при исследовании стабильности в
климатических камерах. Выбор пла
стиковых компонентов первичной
упаковки предполагает исследования
по сорбции пластиком лекарственных
и некоторых вспомогательных ве
ществ, а также определение профиля
экстрагируемых/выделяемых веществ
из компонентов системы контей
нер/укупорочный элемент, которые
находятся в контакте с препаратом во
время хранения и применения.
На рис. 1А представлена хромато
грамма препарата для ингаляций, в
который произошло выделение при
месей из материала клапана, а на
рис. 1Б хроматограмма того же препа
рата с рационально подобранными
материалами клапана, из которых не
происходит выделение примесей.
В зависимости от уровней содержа
ния, видов обнаруженных соединений
и их безопасности следует представить
обоснование включения или исключе
ния испытания на выделяемые веще
ства и пределов их содержания в спе
цификацию на лекарственное сред
ство. От результатов таких исследова
ний может зависеть качество и безо
пасность лекарственных средств.
5. Микробиологические свойства
В этом пункте отчета следует обсу
дить микробиологические свойства
лекарственного препарата, в частности:
• нормы микробиологической чис
тоты и обоснование для проведе
40
D xср
SR
D x, r
e
RSD
0,0069 0,6852 0,0958
0,0174 1,7420 0,2435
0,0161 1,6054 0,2244
0,0079 0,7853 0,1098
ния или исключения испытания на
микробиологическую чистоту для
нестерильных препаратов;
• выбор консервантов и эффектив
ность антимикробного консерви
рующего действия;
A
• для
стерильных
препаратов
целостность системы контей
нер/укупорочный элемент с точки
зрения предотвращения микроб
ной контаминации;
• нормы микробиологической чи
стоты компонентов препарата.
Хотя в спецификацию на лекар
ственный препарат включают определе
ние содержания консервантов с помо
щью химических методов, в ходе разра
ботки следует доказать эффективность
антимикробных консервантов. С помо
щью фармакопейного теста должно
быть доказано, что антимикробный кон
сервант при наименьшем содержании,
указанном в спецификации, является
эффективным в плане управления
содержанием микроорганизмов.
6. Совместимость
С целью обеспечения соответ
ствующей сопроводительной инфор
Б
Рис. 1. Хроматограммы препарата для ингаляции, контактировавшего с
клапанами, изготовленными из разных материалов
«Промышленное обозрение», декабрь №6 (11) 2008
ЭКСПЕРТНОЕ МНЕНИЕ
мации для маркировки следует уде
лить внимание совместимости лекар
ственного препарата с растворителя
ми, используемыми для подготовки к
применению (например, выпадение
осадка, стабильность). Эта информа
ция должна содержать рекомендуе
мый срок хранения во время исполь
зования при рекомендованной темпе
ратуре и при возможных предельных
значениях концентрации. Также может
понадобиться рассмотреть смешива
ние или разведение препаратов перед
введением (например, для препаратов,
добавляемых в контейнеры большого
объема с инфузионным раствором).
Мы рассмотрели общий методоло
гический подход к фармацевтиче
ской разработке, изложенный в Руко
водстве ICH Q8 [1]. Однако, при пла
нировании разработки лекарствен
ного препарата необходимо также
помнить, что определение понятия
для термина «Качество» включает
«соответствие каждого лекарствен
ного препарата своему назначе0
нию». Это соответствие может быть
связано с корреляцией между опре
деленными показателями качества и
назначением препарата. Кроме того,
это значит, что препарат должен
отвечать выработанным медикобио
логическим требованиям, чтобы с его
помощью можно было осуществлять
эффективное и безопасное лечение.
Приведем в качестве примера
отличия в медикобиологических тре
бованиях к препаратам для местного
лечения ран в фазах воспаления и
регенерации [12]. Между двумя груп
пами препаратов можно выделить 3
главных принципиальных отличия:
Хотя антибактериальное действие
является основным лечебным факто
ром как в фазе воспаления, так и в
фазе регенерации, однако мази для
1й фазы раневого процесса должны
оказывать бактерицидное действие, а
мази для 2й фазы – профилактиче
ское бактериостатическое действие.
Мазевые основы у препаратов
должны сильно отличаться по гипер
осмолярной активности, массе погло
щаемого экссудата и способности
обезвоживать рану.
Мази должны отличаться по
дополнительным
специфическим
видам действия: для 1й фазы ране
вого процесса необходимы антиэкс
судативное, некролитическое и обез
боливающее действие, а для 2й
фазы – стимуляция или регуляция
репаративных процессов в ране.
Фармацевтическая
разработка
препаратов для местного лечения ран
должна планироваться с учетом ука
занных медикобиологических требо
ваний, что требует выбора соответ
ствующих лекарственных веществ,
различных типов мазевых основ и
создания препаратов с разными функ
циональными свойствами.
Разнообразие
лекарственных
форм и дисперсных систем, а также
лекарственных и вспомогательных
веществ требует привлечения к фар
мацевтической разработке результа
тов фундаментальных исследований в
области физической и коллоидной
химии, физикохимической механики,
биофизики, аналитической химии,
фармакологии и других наук. То есть,
для создания лекарственных препара
тов требуется научный фундамент,
на котором должна вырастать над0
стройка в виде фармацевтической
разработки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Note for Guidance on Pharmaceuti
cal Development. – EMEA/СHМР/
167068/2004 – ICH (ICH Topic Q8).
– May 2006. – 9 p.
2. Note for Guidance on Quality of Modi
fied Release Рroducts: A: Oral Dos
age Forms. B: Transdermal Dosage
Forms. Section 1 (Quality). –
СPMP/QWP/604/96. – 1999. – 15 p.
3. Guideline on the Pharmaceutical
Quality of Inhalation and Nasal
Products. – EMEA/CHMP/QWP/
49313/2005 corr. – London, 16 Feb
ruary 2005. – 25 p.
4. Guideline on Quality of Herbal
Medicinal Products / Traditional
Herbal Medicinal Products. –
CPMP/QWP/2819/00 (EMEA/CVMP/
814/00). – 30 March 2006. – 11 p.
5. Настанова 423.2:2004 Настанови з
якості. Лікарські засоби. Специфі
кації: контрольні випробування та
критерії прийнятності / В. Георгієв
ський, М. Ляпунов, О. Безугла та ін.
– Київ, МОЗ України, 2004. – 38 с.
6. Настанова 427.1:2005 Настанови з
клінічних досліджень. Лікарські
засоби. Дослідження біодоступно
сті та біоеквівалентності / В. Маль
цев, М. Ляпунов, В. Чумак та ін. –
Київ, МОЗ України, 2005. – 18 с.
7. Фармацевтический сектор: Общий
технический документ для лицен
зирования лекарственных средств
в ЕС / Под ред. А.В. Стефанова и
др.; Авт.сост.: В.А. Усенко, Н.А.
Ляпунов, Е.П. Безуглая и др. – К.:
МОРИОН, 2002. – 256 с.
«Промышленное обозрение», декабрь №6 (11) 2008
8. The Rules Governing Medicinal Pro
ducts in the European Union. Volu
me 4. EU Guidelines to Good Manu
facturing Practice Medicinal Pro
ducts for Human and Veterinary Use.
9. Настанова 423.1:2004 Настанови
з якості. Лікарські засоби. Фарма
цевтична розробка / М. Ляпунов,
В. Георгієвський, О. Безугла та ін. –
Київ, МОЗ України, 2004. – 16 с.
10. Вопросы контроля качества ле
карственных средств для ингаля
ции / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безу
глая, Е.К. Товмасян и др. – Фарма
ком. – 2006. – №4. – с. 9–16.
11. Guideline on Plastic Immediate
Packaging Materials. – CPMP/
QWP/4359/03, EMEA/CVMP/205/
04. – London, 19 May 2005. – 11 p.
12. Теория и практика местного лече
ния гнойных ран / Безуглая Е.П.,
Белов С.Г., Гунько В.Г. и др. Под
ред. Б.М. Даценко. – К.: Здоров’я,
1995. – 384 с.
13. Лікарські засоби для інгаляції //
Державна Фармакопея України /
ДП „Науковоекспертний фарма
копейний центр”. – 1е вид. –
Доповнення 2. – Харків: ДП „Нау
ковоекспертний фармакопей
ний центр”, 2008. – с. 298–303.
14. Лікарські засоби для інгаляції:
аеродінамічне визначення дріб
нодисперсних часток // Держав
на Фармакопея України / ДП
„Науковоекспертний фармако
пейний центр”. – 1е вид. –
Доповнення 2. – Харків: ДП „Нау
ковоекспертний фармакопей
ний центр”, 2008. – с. 150–164.
15. М’які лікарські засоби для зов
нішнього застосування // Дер
жавна Фармакопея України / ДП
„Науковоекспертний фармако
пейний центр”. – 1е вид. –
Доповнення 2. – Харків: ДП „Нау
ковоекспертний фармакопей
ний центр”, 2008. – с. 312–315.
16. Beclometasone Pressurised Inhala
tion // British Pharmacopoeia. – Vol.
II. – London: HMSO, 2002. – 1638 p.
17. Salbutamol Pressurised Inhalation //
British Pharmacopoeia. – 2002. – Vol.
II London: HMSO, 2002. – 2083 p.
18. Decision Trees for the Selection of
Sterilisation Methods. Annex to
Note for Guidance on Development
Pharmaceutics (CPMP/QWP/155/
96). – CPMP/ QWP/054/98 Corr. –
London, 5 April 2000. – 3 p.
41