клиническое значение определения вазомоторной функции

На правах рукописи
КОВАЛЕВ Дмитрий Юрьевич
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ВАЗОМОТОРНОЙ ФУНКЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ
И ЭЛАСТИЧНОСТИ СОСУДОВ У БОЛЬНЫХ
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
14.01.04 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Смоленск – 2010
2
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
РФ
Научный руководитель –
доктор медицинских наук профессор
Милягин Виктор Артемьевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор
доктор медицинских наук профессор
Подпалов Владислав Павлович
Никитин Геннадий Алексеевич
Ведущая организация –
ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия» Федерального
агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ
Защита состоится «____»______________2010 г. в ______часов на заседании
диссертационного совета Д 208.097.01 при ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию РФ по адресу: 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, 28.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Смоленской государственной медицинской академии.
Автореферат разослан «_____» _______________2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
______________ Л.В. Тихонова
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
В настоящее время в России, как и в других индустриальных странах мира,
55,6% общей смертности приходится на долю сердечно-сосудистых заболеваний
(Оганов Р.Г., 2007). Одним из главных факторов сердечно-сосудистого риска является артериальная гипертония (АГ) (Glass G.V., 2007; Poduri A., 2008). Согласно Российским рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению АГ
(2007 г.) величина АД рассматривается как один из элементов системы стратификации общего сердечно-сосудистого риска. Высокая распространенность АГ,
ее большой вклад в смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, плохой
контроль на популяционном уровне делают этот фактор одним из самых опасных для здоровья населения России.
Анализ литературных данных свидетельствует о сложном патогенезе ГБ
(Бойцов С.А., 2004). На ранних этапах заболевания изменения со стороны сердечно-сосудистой системы носят преимущественно функциональный характер
(вазоспазм, усиление сократительной активности миокарда, дисфункция эндотелия). Стабилизация АД на высоких цифрах в значительной мере обусловлена ремоделированием сердечно-сосудистой системы, в частности, гипертрофией
гладких мышц и фиброзом стенки сосудов (Гогин Е.Е., 2006). Дисфункция эндотелия и АГ тесно взаимосвязаны друг с другом и развиваются параллельно. Эндотелий не просто барьер между кровью и сосудистой стенкой, а активный орган
с множеством выполняемых функций (Беленков Ю.Н., 2002): высвобождение вазоактивных агентов, препятствие коагуляции и участие в фибринолизисе, иммунные функции, ферментативная активность, участие в регуляции роста гладкомышечных клеток, защита гладкомышечных клеток от вазоконстрикторных
влияний.
До сих пор оценка эндотелиальной функции не включена в стандарты обследования кардиологических больных, отсутствуют рекомендации по выбору
метода ее оценки. В настоящее время классическим методом исследования вазомоторной функции эндотелия считается определение зависимой от потока вазодилатации плечевой артерии при пробе D.S. Celermajer (1992 г.) с реактивной гиперемией при помощи ультразвука высокого разрешения. Но относительное увеличение плечевой артерии при проведении пробы под контролем ультразвукового прибора определяется на малом участке артерии, и увеличение диаметра артерии не всегда можно установить достоверно. Кроме того, предложенные методы
требуют дорогостоящего оборудования. Реакцию магистральной артерии на значительном протяжении в ответ на пробу с реактивной гиперемией можно выявить также при реовазографическом исследовании, но и у данного метода есть
свои недостатки: нет единого мнения о генезе формирования реографической
кривой и не всегда точно можно определить точку начала пульсовой волны
(Подпалов В.П., 2007). В последние годы за рубежом появились аппараты для
оценки жесткости сосудистой стенки и вазомоторной функции эндотелия фотоплетизмографическим методом (пальцевая фотоплетизмография) (Теренс Мартин, 2007). В России был изготовлен первый отечественный фотоплетизмограф –
«АСФЭ», который еще не проходил клинические испытания (до настоящего
времени отсутствуют сообщения в центральной печати об использовании данного аппарата).
4
Основная цель лечения больных ГБ – уменьшение риска смертельного
исхода и предупреждение развития осложнений (Рекомендации 2007 г. по лечению артериальной гипертонии). Для достижения этой цели требуется не
только снижение АД до целевого уровня, но и коррекция всех модифицированных факторов риска, так как снижение АД без нормализации структуры
сосудов приводит к ограничению сосудистого резерва. В настоящее время
идет изучение влияния различных антигипертензивных препаратов на функцию эндотелия, но дозозависимый эффект рассматривается недостаточно.
Исходя из вышеизложенного, актуальной задачей является выбор простой,
общедоступной и достоверной методики для определения вазомоторной функции эндотелия и эластичности сосудистой стенки и изучения влияния артериальной гипертонии и других факторов риска, а также медикаментозной терапии
на эти показатели.
Цель исследования – оптимизация диагностики и лечения артериальной
гипертонии на основании определения состояния вазомоторной функции эндотелия и эластичности сосудистой стенки методами фотоплетизмографии и реовазографии.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Задачи исследования
Изучить возможность использования фотоплетизмографии для оценки жесткости сосудистой стенки и вазомоторной функции эндотелия путем сравнения различных методов определения эндотелийзависимой вазодилатации и
ремоделирования сосудов.
Установить наиболее чувствительные показатели для оценки вазомоторной
функции эндотелия методом фотоплетизмографии.
Определить критерии показателей вазомоторной функции эндотелия и эластичности сосудистой стенки при фотоплетизмографическом и реовазографическом обследованиях практически здоровых людей.
Оценить влияние пола, возраста и других факторов риска сердечнососудистых заболеваний на вазомоторную функцию эндотелия и эластичность сосудистой стенки у практически здоровых людей.
Изучить состояние вазомоторной функции эндотелия и эластичность сосудистой стенки методами фотоплетизмографии и реовазографии у больных артериальной гипертонией, зависимость их от степени повышения АД и стажа гипертонии.
Определить влияние амлодипина на эндотелийзависимую вазодилатацию.
Научная новизна исследования
Впервые:
− в клинических исследованиях апробирован отечественный фотоплетизмограф – анализатор состояния функции эндотелия («АСФЭ») для оценки
эластических свойств сосудов и эндотелиальной функции;
− установлено, что при проведении сравнения данных, полученных при фотоплетизмографии, с общепризнанными показателями, характеризующими
5
состояние сосудов, индекс жесткости имеет линейную зависимость от скорости распространения пульсовой волны и индекса жесткости CAVI, полученных при объемной сфигмографии (VaSera-VS1000), а также корреляционную связь с центральным давлением и показателями аугментации,
рассчитанными при аппланационной тонометрии (SphygmoCor); кроме того, получены корреляционные связи между увеличением амплитуды и задержкой прихода фотоплетизмографической пульсовой волны при эндотелийзависимой вазодилатации и показателями вазомоторной функции эндотелия, полученными при ультразвуковом и реовазографическом исследованиях;
− доказано, что наиболее чувствительными показателями для оценки вазомоторной функции эндотелия являются увеличение амплитуды фотоплетизмографического сигнала на 90 секунде пробы с реактивной гиперемией
и задержка прихода точки максимума систолической части пульсовой волны на 15 секунде пробы; даны их нормативные значения. Приводится
формула для расчета нормальных значений индекса жесткости артериальной стенки для взрослого населения на аппарате «АСФЭ»;
− установлено, что методами реовазографии и фотоплетизмографии возможно определить влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний
(уровня артериального давления у пациентов с АГ, пола, возраста, курения) на жесткость артериальной стенки и эндотелиальную функцию;
− доказано, что на эндотелийзависимую вазодилатацию по-разному оказывают влияние малые и средние дозы амлодипина в виде монотерапии; наиболее положительный эффект дает применение амлодипина в средних дозах.
Практическая значимость:
− применение уточненных и дополнительных рекомендаций по методике
проведения фотоплетизмографии на анализаторе состояния функции эндотелия («АСФЭ», Россия) дает возможность более качественно интерпретировать получаемые результаты;
− внедрение в клиническую практику полученных средних значений и диапазона колебаний показателей жесткости артериальной стенки и функции
эндотелия у практически здоровых лиц разного возраста и установленных
границ их нормальных показателей дает возможность выявления лиц с высоким риском развития АГ для первичной профилактики;
− определение жесткости артериальной стенки и эндотелиальной дисфункции у больных с АГ дает возможность выявления ремоделирования артерий и осуществления мероприятий по вторичной профилактике заболевания. Динамическое наблюдение за состоянием сосудистого русла и эндотелиальной функции позволяет оптимизировать их медикаментозную коррекцию у пациентов с артериальной гипертонией.
6
1.
2.
3.
4.
Основные положения, выносимые на защиту
Фотоплетизмография является простой, неинвазивной методикой, позволяющей оценить региональную артериальную жесткость и эндотелиальную
функцию сосудов.
Снижение эластичности сосудистой стенки и вазомоторной функции эндотелия происходит с увеличением возраста человека и выражено в большей степени у мужчин, чем у женщин. Нарушение вазомоторной функции эндотелия
наблюдается под влиянием факторов риска ССЗ.
При АГ снижены эластичность сосудистой стенки и вазомоторная функция
эндотелия. Жесткость сосудистой стенки зависит от уровня АД и стажа АГ.
Снижение вазомоторной функции эндотелия зависит от степени АГ.
Амлодипин оказывает дозозависимое влияние на эндотелиальную функцию у
больных артериальной гипертонией: снижение АД на фоне приема амлодипина не всегда сопровождается одновременным улучшением вазомоторной
функции эндотелия.
Внедрение результатов в практику
Разработки по оценке вазомоторной функции эндотелия и жесткости сосудистой стенки на анализаторе состояния функции эндотелия (АСФЭ) внедрены
для комплексной диагностики и дифференцированного лечения артериальной
гипертонии с учетом степени ремоделирования сосудов и нарушения эндотелиальной функции у пациентов в Смоленском областном клиническом госпитале
ветеранов войн и Смоленской областной клинической больнице.
Полученные результаты используются при чтении лекций, проведении семинарских и практических занятий на циклах усовершенствования врачей на
кафедре терапии факультета повышения квалификации и профессиональной
переподготовки специалистов СГМА. Они могут быть использованы в поликлиниках, многопрофильных клинических больницах, терапевтических отделениях и отделениях функциональной диагностики городских и областных больниц, диагностических центрах, а также в научных коллективах для продолжения соответствующих исследований.
Апробация работы
Основные результаты исследования и положения диссертации доложены и
обсуждены на межобластных научно-практических конференциях врачейтерапевтов и геронтологов в г. Смоленске, международной научнопрактической конференции в г. Санкт-Петербурге (2007), на конференциях молодых ученых СГМА (2006, 2007), на межрегиональной специализированной
выставке-конференции «Новые технологии в медицине и оздоровлении населения» в г. Смоленске (2006), на областном конкурсе молодых ученых в г. Смоленске (2008), на заседаниях проблемной комиссии СГМА (2008, 2009).
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 4 в журналах, рекомендованных ВАК.
7
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 185 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждений собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 41 таблицей и 15 рисунками. Список литературы состоит
из 238 источников, в том числе 131 отечественного и 107 зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось на кафедре терапии, ультразвуковой и функциональной диагностики факультета повышения квалификации и профессиональной
переподготовки специалистов Смоленской государственной медицинской академии, на базе Смоленского областного клинического госпиталя ветеранов войн
и Смоленской областной клинической больницы в 2005-2008 гг.
Обследовано 287 амбулаторных и стационарных пациентов в возрасте от 17
до 94 лет (средний возраст – 48,46 ± 25,75 лет), из них 159 мужчин и 128 женщин. Основная группа состояла из 163 больных, страдающих АГ I – III степени
и изолированной систолической АГ (ИСАГ), в возрасте от 17 до 94 лет. Из них
109 мужчин в возрасте от 17 до 94 лет (средний возраст – 58,59 ± 23,7 лет) и 54
женщины в возрасте от 17 до 93 лет (средний возраст – 59,74 ± 14,9 лет). В основной группе 51 пациент с АГ I степени (средняя продолжительность заболевания 3,2 ± 2,2 года), 60 пациентов с АГ II степени (средняя продолжительность
заболевания 8,6 ± 7,3 лет) и 52 пациента с АГ III степени (средняя продолжительность заболевания 14,6 ± 10,1 лет).
Группу контроля составили 124 человека в возрасте от 17 до 95 лет (средний возраст – 34,7 ± 24,8 лет), из них 50 мужчин и 74 женщины. У данных пациентов не было клиники АГ и указаний на нее в анамнезе, они не принимали
каких-либо гипотензивных препаратов, и у них при офисном измерении АД не
отмечено его повышения, а также двукратный профиль артериального давления
за время госпитализации не превышал 140/90 мм ртутного столба.
Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование (опросник,
антропометрия, ОАК, ОАМ, БХ крови, ЭКГ, мониторирование АД) с заполнением индивидуальных регистрационных карт, а также применялись специальные методы обследования. АД измерялось согласно рекомендациям Комитета
экспертов ВОЗ (1999 г.) калиброванным сфигмоманометром. Пальцевая фотоплетизмография на анализаторе состояния функции эндотелия была проведена
200 пациентам (88 человек – основная группа и 112 человек – контрольная
группа) на анализаторе состояния функции эндотелия («АСФЭ», Россия).
На фотоплетизмографической (ФПГ) кривой определяются два пика: пик А
обусловлен приращением диаметра пальцевой артерии в систолу, пик В определяется приходом отраженной волны (рис. 1). При контурном анализе рассчитываются индекс отражения RI, характеризующий состояние сосудистого тонуса мелких артерий (RI=амплитуда пика В/амплитуда пика А), а также индекс
жесткости (SI), отражающий ригидность крупных артерий (SI=рост пациента/Т).
8
Рис. 1. Пример фотоплетизмограммы
Примечание: А – амплитуда систолической волны, В – амплитуда отраженной
(диастолической) волны, Т – время между максимумами двух пиков.
Оценка вазомоторной функции эндотелия с помощью АСФЭ проводилась с
использованием анализа амплитудных и фазовых характеристик ФПГ сигнала
после манжеточной пробы. В норме происходит увеличение амплитуды ФПГ
сигнала, а также задержка прихода пульсовой волны к оптическому сенсору на
стороне, где проводилась окклюзия. Эндотелийнезависимая вазодилатация
оценивалась при пробе с нитроглицерином.
При реовазографии предплечья (Подпалов В.П., 2007; Полонецкий Л.З.,
2007), проведенной 202 пациентам на диагностическом компьютеризированном
комплексе «НЕЙРОРЕОКАРТОГРАФ-РЕО-4-МБН» (137 человек – основная
группа и 55 человек – контрольная группа), определялись реографический и
диастоло-систолический индексы, время быстрого и медленного кровенаполнения. Сосудодвигательная функция эндотелия оценивалась по относительному
приросту реографического индекса во время реактивной гиперемии.
Для сопоставления показателей АСФЭ с показателями общепризнанных
аппаратов части пациентов была проведена объемная сфигмография (66 человек) и аппланационная тонометрия (32 человека), также сосудодвигательная
функция эндотелия оценивалась с помощью ультразвуковой манжеточной пробы по методике Celermajer D.S. (Celermajer D.S., 1992) у 31 человека.
Регистрация артериального давления в течение 24 часов проводилась суточным монитором артериального давления и частоты пульса ВR-102 (фирма
«SCHILLER», Швейцария) с помощью неинвазивного осциллометрического метода измерения АД.
Допплерография сосудов (общих, наружных и внутренних сонных) осуществлялась с помощью аппаратно-программного комплекса АНГИОДИН, предназначенного для экстра- и интракраниального ультразвукового допплеровского
исследования сосудов.
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью
пакета программ Statgraphics Рlus 5.0. Для каждой группы рассчитывались средние величины (М), стандартные отклонения (SD). Определялся характер распределения переменных: при нормальном распределении применялись критерии
Стьюдента, при ненормальном – Манн-Уитни-Вилкоксона. Данные представлены в виде M±SD.
9
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Одной из задач нашей работы было сопоставление показателей, полученных
с помощью анализатора состояния функции эндотелия, с показателями общепризнанных аппаратов.
Нами получены статистически значимые сильной и средней степени корреляции индекса жесткости АСФЭ с индексами аугментации и их производными,
получаемыми на аппарате SphygmoCor, характеризующими жесткость сосудистой стенки: с центральным давлением аугментации (r=0,640, p<0,001), нагрузкой аугментацией (r=0,546, p=0,002), временным индексом аугментации (r=0,458,
p=0,01), отношением аугментации к высоте пульсовой волны (r=0,681, p<0,001),
с центральным индексом аугментации (r=0,677, p<0,001), высотой пульсовой
волны (r=0,574, p<0,001), временем от начала пульсовой волны до начала отраженной волны (r=-0,462, p=0,008). Также отмечается статистически значимая
положительная корреляция индекса жесткости со всеми показателями давления,
рассчитанными на аппарате SphygmoCor, с коэффициентом корреляции от 0,583
до 0,677 (p<0,05). Полученные данные свидетельствуют о достаточно высокой
чувствительности индекса жесткости, который определяется на отечественном
аппарате для оценки функции эндотелия.
Индекс отражения, характеризующий тонус артерий, статистически значимо
коррелирует с центральным давлением аугментации (r=0,365, p=0,04) и показателями, характеризующими амплификацию пульсовой волны (r от 0,394 до
0,468, p<0,05).
При сравнении показателей объемной сфигмографии с показателями АСФЭ
нами получены статистически значимые положительные корреляции индекса
жесткости со всеми показателями, отражающими жесткость сосудистой стенки,
рассчитанными на аппарате VaSera-VS1000: скоростями распространения пульсовой волны (r от 0,403 до 0,537, p<0,001), временем подъема волны (r=0,440,
p<0,001); при этом наибольший коэффициент корреляции был получен с индексом CAVI (r=0,607, p<0,001) и биологическим возрастом (r=0,605, p<0,001). Индекс CAVI не зависит от уровня давления и показывает степень естественной
жесткости стенки артерии, обусловленную преимущественно морфологическими изменениями (артериосклерозом); чем выше CAVI, тем выше жесткость артериальных сосудов. Также получены статистически значимые отрицательные
корреляции между показателями вазодилатирующей функции эндотелия (отставание вершины волны, изменение амплитуды волны) и скоростями распространения пульсовой волны (r от -0,291 до -0,370, p<0,05), а также индексами CAVI
(r от -0,296 до -0,366, p<0,05) и временем подъема волны на правом плече
(r=-0,277, p<0,05). Статистически значимой корреляции между показателями
объемной сфигмографии и индексом отражения обнаружено не было.
Кроме того, нами получены положительные статистически значимые корреляции между индексом жесткости и систолическим, диастолическим и средним
АД на руках, а также всеми видами АД на ногах, с коэффициентом корреляции
от 0,231 до 0,388 (p<0,05).
Для определения типа зависимости индекса жесткости от скорости распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа (PWV от сердца до
правой лодыжки) и от индекса CAVI мы провели регрессионный анализ. Были
получены следующие зависимости (рис. 2):
SI=2,73+0,423*R-PWV; SI=2,857+0,729*CAVI
10
SI
SI
R_PWV
CAVI
Рис. 2. Скаттерграммы зависимости индекса жесткости от скорости распространения пульсовой волны по сосудам эластического типа и от индекса CAVI
При сравнении прироста диаметра сосуда, оцененного ультразвуковой методикой, с увеличением амплитуды фотоплетизмографического сигнала во время
эндотелийзависимой вазодилатации мы не получили статистически достоверной
корреляции между процентами прироста. Однако при сравнении качественных
характеристик вазодилатации, оцененной этими методами (парадоксальная реакция, недостаточная или нормальная реакция), мы получили статистически значимую корреляцию (r=0,694, p<0,0001). При анализе полученных результатов
отмечалось несоответствие в 5 случаях: при фотоплетизмографии определялась
недостаточная вазодилатация, а при ультразвуковой методике – нормальное состояние сосудодвигательной функции; в двух парадоксальных реакциях было
соответствие. Таким образом, фотоплетизмографический метод оказался более
чувствительным по сравнению с ультразвуковым методом.
Мы сравнили процент изменения амплитуды фотоплетизмографической
кривой и процент изменения реографического индекса на 90 секунде пробы с реактивной гиперемией, при этом была получена статистически достоверная положительная корреляционная связь слабой степени (r=0,222, p=0,02). Также процент изменения реографического индекса на 90 секунде пробы с реактивной гиперемией положительно коррелировал с отставанием вершины фотоплетизмографической волны на 15 секунде пробы (r=0,230, p=0,02). Таким образом, значения эндотелийзависимой вазодилатации, определенные методом АСФЭ, коррелируют со значениями, полученными при реографии.
Также выявлены положительные статистически значимые корреляции между приростом индекса жесткости на 15 секунде пробы и задержкой прихода
пульсовой волны (r=0,424, p=0,001) и увеличением амплитуды волны (r=0,167,
p=0,02). Таким образом, изменения индекса жесткости на 15 секунде пробы с реактивной гиперемией возможно использовать как факультативный показатель
состояния эндотелиальной функции.
Мы не получили статистически значимой корреляции между наиболее значимыми показателями ультразвуковой допплерографии каротидной зоны, показателями реовазографии предплечья и показателями эндотелийзависимой вазодилатации.
Для изучения нормальных показателей, отражающих эндотелиальную функцию сосудов и состояние сосудистого русла, нами были обследованы практически здоровые люди в возрасте от 17 до 95 лет (средний возраст – 49,4±29,1 лет).
11
Согласно полученным данным во время пробы с реактивной гиперемией при
реографии наиболее значимо изменяются реографический индекс и время медленного кровенаполнения, а при фотоплетизмографии – амплитуда волны и отставание вершины фотоплетизмографической волны на 15 секунде пробы. На
основании 10, 25 перцентилей за нарушение эндотелийзависимой вазодилатации
мы принимали относительный прирост амплитуды фотоплетизмографической
волны менее 26%, а реографического индекса – менее 15%; значения этих показателей между 26-48% и 15-20%, соответственно, свидетельствуют о снижении
вазомоторной функции эндотелия, а значения выше 48% и 20% – о нормальном
состоянии функции эндотелия. Также отставание вершины фотоплетизмографической волны менее 0,02 секунд на 15 секунде пробы с реактивной гиперемией
указывает на сохраненную вазомоторную функцию эндотелия.
При сравнении показателей фотоплетизмографии и реографии между группами пациентов различного возраста было установлено, что в группе лиц пожилого и старческого возраста по сравнению с группами молодого и зрелого возраста статистически значимо более высокие значения индекса жесткости
(11,12±2,45 м/с против 7,5±3,45 м/с и 7,01±2,01 м/с, соответственно, p<0,001) и
низкие значения времени быстрого кровенаполнения (0,036±0,01 с против
0,054±0,01 с и 0,049±0,01 с, соответственно, p<0,001). При проведении регрессионного анализа получена линейная зависимость индекса жесткости от возраста
(рис. 3) и вычислена формула для расчета индекса жесткости у пациентов без артериальной гипертонии: SI=5,18911+0,0769*возраст. Полученные данные свидетельствуют о повышении жесткости сосудистой стенки с увеличением возраста.
Кроме того, у пациентов старшего возраста более высокие показатели ДСИ
(75,4±28,43) по сравнению с молодыми (46,73±15,43, p<0,05) и лицами среднего
возраста (55,54±22, p<0,05). Это говорит о том, что с возрастом у практически
здоровых лиц происходит увеличение тонуса посткапиллярного русла.
Рис. 3. Зависимость индекса жесткости от календарного возраста
Также изучалось влияние возраста на вазомоторную функцию эндотелия,
данные представлены в таблице 1. Было установлено снижение прироста амплитуды пульсовой волны с увеличением возраста у практически здоровых людей,
статистически значимое между лицами молодого возраста и лицами среднего и
пожилого возраста. Процент прироста индекса жесткости на 15 секунде пробы
достоверно ниже у пациентов пожилого и старческого возраста по сравнению с
пациентами молодого и зрелого возраста. Также имеется тенденция к уменьше-
12
нию времени задержки прихода пульсовой волны с увеличением возраста у
практически здоровых людей. Процент увеличения реографического индекса
статистически значимо не отличался между возрастными группами.
Таблица 1
Влияние возраста на вазомоторную функцию эндотелия, оцененную при
пробе с реактивной гиперемией (M±SD)
показатели
18-25 лет 26-54 лет 55-95 лет p
p’
p”
изменение
амплитуды 108±60
75±51
70±61
0,04 0,6
0,02
ФПГ волны (%) на 90 с
изменение SI (%) на 15 с 14±24
23±31
2±18
0,2 0,003 0,03
отставание вершины ФПГ 0,045±0,031 0,04±0,04 0,031±0,02 0,4 0,9
0,3
волны (с) на 15 с
прирост реографического 28±11
36±20
36±26
0,4 0,7
0,8
индекса (%) на 90 с
Примечание: p – достоверность отличия между значениями показателей в группах молодого и среднего возраста; p' – достоверность отличия между значениями показателей в группах среднего и пожилого - старческого возраста; p'' – достоверность отличия между значениями показателей в группах молодого и пожилого - старческого возраста.
При изучении гендерных особенностей было выявлено, что у женщин индекс жесткости статистически значимо меньше по сравнению с мужчинами
(6,88±1,81 м/с и 7,59±2,3м/с, соответственно, p=0,02), а время быстрого кровенаполнения меньше у мужчин, чем у женщин, но статистически не значимо
(0,046±0,015 и 0,051±0,013, соответственно). Это свидетельствует о том, что у
практически здоровых мужчин, по сравнению с женщинами, более выражены
структурные изменения сосудистого русла – выше жесткость сосудистой стенки артерий крупного и среднего калибра.
Также было установлено, что эндотелийзависимая вазодилатация у женщин
выше, чем у мужчин: у женщин по сравнению с мужчинами статистически значимо больше процент увеличения амплитуды пульсовой волны, прироста реографического индекса, индекса жесткости и более выражена задержка прихода
пульсовой волны, оцененная как по вершине, так и по основанию (табл. 2).
При изучении эластичности сосудистой стенки и вазодилатирующей функции эндотелия у больных АГ были получены статистически значимо более высокие значения индекса жесткости (9,13±2,87 м/с) по сравнению с нормотензивными пациентами (8,04±2,8 м/с, p=0,007). При этом статистически значимо более
высокое значение индекса жесткости отмечалось у пациентов с АГ III степени
(10,97±2,67 м/с, p<0,05) по сравнению с пациентами с АГ I и II степени
(9,24±2,86 м/с и 8,93±2,26 м/с, соответственно). У пациентов, страдающих АГ,
значения времени быстрого кровенаполнения выше по сравнению с нормотензивными лицами, но статистически не значимо.
13
Таблица 2
Сравнение изменений показателей фотоплетизмографии и реовазографии
во время пробы с реактивной гиперемией в зависимости от пола (M±SD)
показатели
мужчины
женщины
p
изменение амплитуды ФПГ волны 77±61
117±77
0,03
(%) на 90 с
изменение SI (%) на 15 с
14±27
31±33
0,03
отставание основания ФПГ волны 0,0065±0,0105 0,0177±0,0239
0,03
(с) на 15 с
отставание вершины ФПГ волны 0,0322±0,0217 0,0561±0,0418
0,03
(с) на 15 с
прирост реографического индекса 24±11
38±18
0,01
(%) на 90 с
Примечание: p – достоверность отличия между значениями показателей у мужчин и женщин.
У пациентов с АГ при пробе с реактивной гиперемией (табл. 3) снижена эндотелийзависимая вазодилатация по сравнению с контрольной группой: отмечается статистически значимо меньший процент прироста реографического индекса, меньше процент увеличения амплитуды фотоплетизмографической пульсовой волны и незначительнее прирост индекса жесткости. Кроме того, менее выражена задержка прихода вершины пульсовой волны.
Таблица 3
Показатели фотоплетизмографии и реовазографии во время пробы
с реактивной гиперемией и нитроглицериновой пробы у нормотоников
и пациентов с АГ (M±SD)
показатели
норма
АГ
p
изменение амплитуды ФПГ волны (%) на 86±65
31±43
8*10-9
90 с
изменение SI (%) на 15 с
15±27
9±17
0,4
отставание основания ФПГ волны (с) на 15 0,012±0,018 0,011±0,026
0,5
с
отставание вершины ФПГ волны (с) на 15с 0,04±0,032 0,027±0,031
0,001
изменение SI (%)через 3 мин. после нитро- -19±16
-8±20
0,2
глицерина
изменение амплитуды ФПГ волны (%) че- 27±30
15±22
0,3
рез 3 мин. после нитроглицерина
прирост реографического индекса (%) на 34±22
14±17
9*10-9
90 с
прирост реографического индекса (%) че- 49±34
59±40
0,3
рез 3 мин. после приема нитроглицерина
Примечание: p – достоверность отличия между значениями показателей в группах нормотоников и пациентов с АГ.
14
При проведении нитроглицериновой пробы статистически значимых отличий между группами пациентов не наблюдалось. Также в группе пациентов с АГ
у 54,3% пациентов была выявлена нарушенная вазодилатация, в том числе у
21,4% была выявлена парадоксальная реакция на эндотелийзависимый стимул, а
в группе контроля таких пациентов было только 12,8% и 1,4%, соответственно,
(p<0,05).
Снижение вазодилатирующей функции эндотелия зависит от степени артериальной гипертонии. У пациентов с АГ отмечается уменьшение процента прироста амплитуды пульсовой волны при пробе с реактивной гиперемией с увеличением степени артериальной гипертонии, но статистически значимое отличие
отмечается только между группами с АГ I и III степени. Также отмечается
уменьшение процента прироста значения реографического индекса с увеличением степени АГ. Данные представлены на рисунке 4.
40
%
35,5
30
АГ I ст
17,6
20
14*
15,7
14
11,4
АГ II ст
АГ III ст
10
* - p<0,05
0
степень увеличения ФПГ волны
степень увеличения
реографического индекса
Рис. 4. Вазомоторная функция эндотелия у пациентов с АГ различной степени
Мы провели качественный анализ эндотелийзависимой вазодилатации в
группах пациентов, страдающих АГ разной степени, и в контрольной группе.
Как видно из представленных в таблице 4 данных, с увеличением уровня АД отмечается нарастание количества пациентов с нарушенной вазодилатацией и парадоксальными реакциями.
Таблица 4
Распределение пациентов по степени эндотелийзависимой вазодилатации в
группах с различным уровнем АД
характеристика
норма
АГ I ст
АГ II ст
АГ III ст
ответа
(n=30)
(n=20)
(n=20)
(n=20)
достаточная ва- 19 (63,4%)
5 (25%)
2 (10%)
2 (10%)
зодилатация
сниженная вазо6 (20%)
7 (35%)
5 (25%)
2 (10%)
дилатация
нарушенная ва5 (16,6%)
8 (40%)
13 (65%)
16 (80%)
зодилатация
парадоксальные
1 (3,3%)
1 (5%)
6 (30%)
6 (30%)
реакции
15
Для изучения влияния малых и средних доз амлодипина на состояние сосудистого русла и эндотелиальную функцию мы сравнили исходные параметры
реограммы и приросты показателей во время проб до и после 4х-недельной терапии амлодипином в дозах 2,5 и 5 мг у двух групп пациентов, сопоставимых по
возрасту, полу, наличию сопутствующей патологии и уровню АД. До лечения
средние значения исходного САД у пациентов I группы составили 155±14,6 мм
рт.ст., ДАД – 88±5,1 мм рт.ст., а у пациентов II группы средние значения САД –
158,3±16,8 мм рт.ст., ДАД – 90±8,3 мм рт.ст. (p>0,05, соответственно). При монотерапии амлодипином происходило статистически значимое снижение АД в
обеих группах, но достичь целевых значений АД удалось не у всех пациентов I
группы, и САД у них составило 146,43±14,35 мм рт.ст., ДАД – 84,43±4,35 мм рт.
ст. Им в дальнейшем было рекомендовано увеличить дозу до 5 мг либо дополнительно назначался диуретик. Во II группе значения АД стали ниже 140/90 мм
рт.ст. у всех пациентов (128,4±10,2 / 87,3±11,2 мм рт.ст.).
Показатели реограммы статистически значимо не изменились после лечения
в обеих группах. Однако отмечалось статистически значимое увеличение процента прироста реографического индекса на 90 секунде пробы с реактивной гиперемией в группе пациентов, пролеченных амлодипином в дозе 5 мг (с 7% до
24%, p=0,02). В группе пациентов, получавших амлодипин в дозе 2,5 мг, таких
изменений не наблюдалось. Таким образом, амлодипин оказывает дозозависимое
влияние на эндотелиальную функцию у больных артериальной гипертонией:
улучшает ее при приеме в средних дозах (5 мг в сутки) и практически не влияет
на нее в малых дозах (2,5 мг в сутки).
16
ВЫВОДЫ
1. Фотоплетизмография является простой, неинвазивной методикой для
оценки артериальной жесткости и эндотелиальной функции. Индекс жесткости, рассчитанный на анализаторе состояния функции эндотелия, имеет
линейную зависимость от скорости распространения пульсовой волны и
индекса жесткости CAVI, полученных при объемной сфигмографии, а
также корреляционную связь с центральным давлением и показателями
аугментации, рассчитанными при аппланационной тонометрии, и может
использоваться как интегральный показатель, отражающий сосудистую
ригидность.
2. Наиболее чувствительными показателями функции эндотелия являются
увеличение амплитуды фотоплетизмографического сигнала на 90 секунде
пробы с реактивной гиперемией и задержка прихода точки максимума
систолической части пульсовой волны на 15 секунде пробы. Степень увеличения индекса жесткости на 15 секунде пробы с реактивной гиперемией
можно использовать как дополнительный показатель состояния эндотелиальной функции.
3. Относительный прирост амплитуды фотоплетизмографической волны менее 26%, а реографического индекса – менее 15% свидетельствуют о нарушении эндотелийзависимой вазодилатации; значения этих показателей
между 26-48% и 15-20%, соответственно, свидетельствуют о снижении вазомоторной функции эндотелия, а значения выше 48% и 20% – о нормальном состоянии функции эндотелия.
4. С увеличением возраста происходит постепенное снижение вазомоторной
функции эндотелия и снижение эластичности сосудистой стенки. Для расчета индекса жесткости, получаемого с использованием АСФЭ в различных возрастных группах, может быть использована формула:
SI=5,45643+0,0737568*возраст. Вазомоторная функция эндотелия и эластичность сосудов у женщин выше, чем у мужчин. Ожирение, отягощенная наследственность и курение также оказывают влияние на вазомоторную функцию эндотелия и жесткость сосудов.
5. При АГ снижена вазомоторная функция эндотелия: у 54,3% пациентов выявляется нарушенная вазодилатация, в том числе у 21,4% в виде парадоксальной реакции на эндотелийзависимый стимул. Снижение эндотелийзависимой вазодилатации зависит от повышения АД. У пациентов с АГ I
степени нарушенная вазодилатация определяется у 40% пациентов, в том
числе парадоксальные реакции у 5%, а у пациентов с АГ III степени уже у
80% и 30%, соответственно.
6. При АГ определяется более высокая жесткость сосудистой стенки, степень
повышения ее нарастает с увеличением уровня артериального давления и
стажа заболевания.
7. Амлодипин улучшает эндотелиальную функцию, определено его дозозависимое влияние на вазомоторную функцию эндотелия у больных артериальной гипертонией; снижение АД на фоне приема амлодипина не всегда
сопровождается одновременным улучшением вазомоторной функции эндотелия.
17
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Анализатор состояния функции эндотелия отечественного производства
позволяет оценить как жесткость сосудистой стенки, так и вазомоторную
функцию эндотелия. Наиболее чувствительными показателями функции
эндотелия являются увеличение амплитуды фотоплетизмографического
сигнала на 90 секунде пробы с реактивной гиперемией и задержка прихода
точки максимума систолической части пульсовой волны на 15 секунде
пробы. Относительный прирост амплитуды фотоплетизмографической
волны менее 26% свидетельствует о нарушении эндотелийзависимой вазодилатации; значения этого показателя между 26-48% – о снижении вазомоторной функции эндотелия, а значения выше 48% – о нормальном состоянии функции эндотелия. АСФЭ может быть рекомендован для использования в клинической практике для обследования пациентов с АГ, а также
для контроля за эффективностью медикаментозной терапии.
2. Индекс жесткости, рассчитанный на анализаторе состояния функции эндотелия, характеризует сосудистую ригидность, и его можно использовать
как показатель, отражающий риск сердечно-сосудистых катастроф, для
выявления группы высокого сердечно-сосудистого риска. Для расчета индекса жесткости, получаемого с использованием АСФЭ в различных возрастных
группах,
может
быть
использована
формула:
SI=5,45643+0,0737568*возраст.
3. Состояние функции эндотелия можно оценивать не только по увеличению
амплитуды фотоплетизмографической пульсовой волны и задержки прихода точки максимума ее систолической части, но и по относительному
увеличению индекса жесткости на 15 секунде пробы с реактивной гиперемией.
4. К лечению пациентов пожилого и старческого возраста, страдающих АГ,
нужно подходить дифференцированно с учетом нарушения функции эндотелия. При наличии дисфункции эндотелия целесообразно назначать антагонисты кальция III поколения в средних терапевтических дозах (амлодипин в дозе 5 мг).
18
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Ковалев Д.Ю., Леонова Н.Я., Грекова М.В. Зависимость уровня артериального давления от факторов риска артериальной гипертонии у лиц юношеского возраста: эпидемиологическое исследование // Вестник Смоленской медицинской академии. – 2004. – № 1. – С. 28-32.
2. Леонова Н.Я., Ковалев Д.Ю., Белоусова Ю.В. Зависимость уровня АД от
порога вкусовой чувствительности к поваренной соли у лиц юношеского
возраста // Человек и лекарство: Тезисы докладов 11 Российского национального конгресса. – М., 2004. – С. 541.
3. Милягина И.В., Чудаева О.В., Ковалев Д.Ю. Суточное мониторирование
артериального давления и его место в диагностике гипертонической болезни и симптоматических гипертоний // Новые методы и технологии раннего
выявления и предупреждения заболеваний: Научные труды конференции. –
Смоленск, 2005. – С. 60-65.
4. Ковалев Д.Ю., Голованова Е.Д., Силаева Н.Н. Состояние эндотелиальной
функции у больных артериальной гипертонией различных возрастных
групп // Материалы I Национального конгресса терапевтов. – М., 2006. –
С. 97-98.
5. Голованова Е.Д., Силаева Н.Н., Ковалев Д.Ю., Коптева В.В., Шпунтов
М.Г. Особенности ремоделирования сосудов у пациентов с артериальной
гипертонией осложненной сердечной недостаточностью в пожилом и старческом возрасте // Сердечная недостаточность: Материалы I конгресса. –
М., 2006. – С. 48.
6. Голованова Е.Д., Милягина И.В., Ковалев Д.Ю., Силаева Н.Н. Влияние амлодипина на эндотелиальную дисфункцию, вариабельность сердечного
ритма и церебральную гемодинамику у больных артериальной гипертонией // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. – 2007. – № 2. – С. 31-34.
7. Golovanova E.D., Silaeva N.N., Kovalev D.Y. Effects of amplodipine on the endothelium, heart rate variability and cerebral blood flow in elderly patients with
arterial hypertension // Успехи геронтологии. – 2007. – Т.20, № 3. – С. 112113.
8. Ковалев Д.Ю. Анализ фотоплетизмографической кривой у больных артериальной гипертонией // Вестник Смоленской медицинской академии. –
2008. – № 1. – С. 29-30.
9. Голованова Е.Д., Силаева Н.Н., Ковалев Д.Ю. Влияние возраста и степени
артериальной гипертонии на состояние кровотока в брахиоцефальных артериях у пациентов пожилого и старческого возраста // Клиническая геронтология. – 2008. – Т.14, № 11. – С. 17-21.
10. Ковалев Д.Ю. Значение фотоплетизмографии в оценке вазомоторной
функции эндотелия и эластичности сосудов при артериальной гипертонии
// Сборник материалов конкурса молодых ученых. – Смоленск, 2008. – С.
312.
11. Сравнительная оценка объемной сфигмографии и графического анализа
центральных и периферических пульсовых волн методом аппланационной
19
тонометрии / Милягин В.А., Пурыгина М.А., Филичкин Д.Е., Лексина
Ю.Н., Шпынев К.В., Шпынева З.М., Милягина И.В., Парфененкова И.В.,
Кохонова О.П., Ковалев Д.Ю. // Актуальные проблемы клинической медицины: Материалы научно-практической конференции, посвященной 25летию факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия». – Смоленск, 2009. – С. 181-188.
12. Голованова Е.Д., Силаева Н.Н., Ковалев Д.Ю. Влияние амлодипина и бисопролола на кровоток в брахиоцефальных артериях у пациентов с артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. –
2009. – № 5. – С. 29-35.
13. Ковалев Д.Ю. Влияние возраста и пола на эластичность сосудов и вазомоторную функцию эндотелия // Вестник Смоленской медицинской академии. – 2009. – № 1. – С. 34-35.
Рационализаторские предложения
Голованова Е.Д., Ковалев Д.Ю. Алгоритм обследования пациентов с высоким
кардиоваскулярным риском в условиях специализированного кардиологического отделения. Удостоверение № 1545 от 12.06.2009 г.