Эмболизация маточных артерий у пациенток
advertisement
Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научноисследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» 630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15 www.meshalkinclinik.ru Эмболизация маточных артерий у пациенток c сердечно-сосудистой патологией (медицинская технология) Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научноисследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» 630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15 www.meshalkinclinik.ru «УТВЕРЖДАЮ» Директор института, д.м.н., профессор, член.-корр. РАМН ________________ Караськов А.М. обсуждено на заседании Ученого совета 13.05.09 (Протокол № _____ ) Эмболизация маточных артерий у пациенток с сердечно-сосудистой патологией (медицинская технология) 2 Аннотация Лейомиома матки (ЛМ) – самое частое гинекологическое заболевание у женщин репродуктивного возраста. Основным методом лечения ЛМ остается хирургический – удаление матки, что не приемлемо у женщин с нереализованной репродуктивной функцией или нежелающих удалять матки. Эмболизация маточных артерий (ЭМА) нашла широкое применение в лечение ЛМ, так как позволяет эффективно купировать симптомы ЛМ. В подавляющем большинстве случаев (85-98,5%) после ЭМА никакого дополнительного лечения ЛМ не требуется. В настоящее время во всем мире выполнено более 100 000 ЭМА, проведено несколько проспективных исследований, показавших высокую эффективность в сравнении с имеющимися методами лечения ЛМ. Эффективность ЭМА сопоставима с гистерэктомией, но при этом данный метод позволяет сохранить женщине матку. Перечень врачей-специалистов, которым адресована данная медицинская технология Медицинская технология адресована врачам: акушерам-гинекологам и сердечнососудистым хирургам, прошедших дополнительную специализацию по рентгенологии. Рекомендуемый уровень и масштаб использования медицинской технологии Новую медицинскую технологию рекомендовано использовать на уровне стационарной помощи федеральных медицинских и научно-исследовательских медицинских учреждений, находящихся в ведении Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, Федерального медико-биологического агентства или Российской академии медицинских наук. • • • • • • • Авторы медицинской технологии Караськов А.М. д.м.н., член-корр. РАМН; Капранов С.А. д.м.н., профессор; Горбатых Ю.Н. д.м.н., профессор; Соколова Т. М. д.м.н., профессор; Осиев А.Г. д.м.н., профессор; Карпенко А.А. д.м.н, профессор; Волков Р.В. к.м.н. Заявитель медицинской технологии Полное название: Федеральное государственное учреждение «Новосибирский научноисследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н. Мешалкина Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» Сокращенное название: ФГУ «ННИИПК Росмедтехнологий»; Почтовые реквизиты: 630055, г. Новосибирск, ул. Речкуновская, 15 Рецензенты: Директор федерального центра рентгенохирургии, зав. кафедрой факультетской хирургии РГМУ, академик РАН и РАМН Зав. кафедрой акушерства и гинекологии ПФ РГМУ, д.м.н., профессор, акад. РАМН Савельев В.С. Савельева Г.М. 3 Содержание разделов описания медицинской технологии Введение 5 Показания к использованию медицинской технологии 11 Противопоказания к использованию медицинской технологии 12 Материально-техническое обеспечение медицинской технологии 13 Описание медицинской технологии 16 Возможные осложнения при использовании медицинской технологии и способы их устранения 21 Эффективность использования медицинской технологии 23 Список литературы 26 Приложение 27 4 ВВЕДЕНИЕ Лейомиома пролиферат, матки состоящий (ЛМ) из – моноклональный, фенотипических гормонально-чувствительный измененных гладкомышечных клеток миометрия; является наиболее частым гинекологическим заболеванием у женщин репродуктивного возраста. При профилактических осмотрах впервые ЛМ выявляется у 1-5% обследуемых. Среди женщин старше 30 лет частота данной патологии составляет 15-17%, после 40 лет – 30-35%. Средний возраст выявления ЛМ составляет 32-33 года, а пик заболеваемости приходится на наиболее социально активный возраст – 35-45 лет. В настоящее время увеличивается частота развития данного заболевания у женщин молодого возраста [1,7]. На сегодняшний день в лечении ЛМ применяют медикаментозное и хирургическое лечения, а так же эмболизацию маточных артерий. С целью медикаментозного лечения ЛМ используют препараты различных групп: производные прогестагена, контрацептивы (КОК), комбинированные антигестогены, (эстрогены агонисты и гестагены) оральные гонадотропин-рилизинг гормона, антогонисты гонадотропин-рилизинг гормона, производные андрогенов, ингибиторы ароматаз. Одной из первых групп препаратов, использованных в лечении ЛМ, были стеройдные гормоны (СГ): либо чистые прогестагены, либо комбинированные, содержащие эстроген и гестаген. В исследованиях было показано протективное действие стеройдных гормонов в развитии ЛМ. Однако риск развития опухоли снижается всего на 17% при 5 летнем и на 31% при десятилетнем использовании. С другой стороны важно помнить, что длительное использование СГ увеличивает риск развития серьезных сердечно-сосудистых осложнений и тромбозов [9,10]. Стеройдные гормоны оказывают не только профилактическое, но и лечебное действие. На фоне лечения кровотечение проходит у 70% пациенток, а объем узлов уменьшается у 33% больных [7]. Наибольший клинический эффект был отмечен при использовании внутриматочной левоноргестрел-рилизинг системы, ее эффективность достигает 85% [11]. Сегодня СГ рекомендуют использовать в лечение ЛМ, размером не более 15 мм, для стабилизации дальнейшего роста узла [10]. Наиболее выраженный лечебный эффект в медикаментозной терапии ЛМ был выявлен у агонистов гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) и антигестогенов (аГ). На фоне терапии аГнРГ в течение 6 месяцев происходит статистически значимое снижение 5 объема узла опухоли и тела матки на 35%-65%, причем наибольшее снижение отмечается в первые 3 месяца лечения. Несмотря на выраженный лечебный эффект использование препаратов этой группы ограничено вследствие выраженных побочных эффектов у 95% пациентов, в основном связанных с гипоэстрогенным состоянием. Чувство прилива жара встречается у 78% пациенток, транзиторные головные боли – 55%, сухость во влагалище – 32%. Кроме этого терапия аГнРГ приводит к снижению минеральной плотности кости, что в свою очередь приводит к остеопорозу и риску перелома костей. Другим недостатком аГнРГ является быстрый рост опухоли до исходных размеров или выше в течение 4-6 месяцев после отмены препарата [12,13,14,15]. По мнению рядов авторов, антигестагены являются перспективными в лечении ЛМ, клинический эффект которых сопоставим с аГнРГ, а выраженность побочных явлений значительно ниже. Проведенный сравнительный анализ Zeng C. и соавторов (1998) показал, что через 3 месяца лечения аГ и аГнРГ клинические симптомы ЛМ одинаково уменьшились в обеих группах, причем объем узлов опухоли уменьшился на 20% у 90% пациенток получавших лечение аГнРГ, и у 91,8% больных, получавших аГ. По данным других авторов использование аГ в течение 6 месяцев приводит к снижению объема узлов ЛМ на 26-74% и тела матки – на 27-49%, а купирования основных симптомов опухоли наблюдалось у 75% пациенток. Из побочных эффектов приема аГ наиболее часто встречаются чувство прилива жара у 38% женщин, повышение печеночных трансаминаз – 4%. Антигестагены в отличие от аГнРГ не влияют на плотность костной ткани, после отмены не наблюдается роста опухоли, но на фоне приема аГ у 28% пациенток отмечается гиперплазия эндометрия без атипии, что приводит к ограничению длительного использования препаратов данной группы [15,17]. Сегодня антигестогены, агонисты гонадотропин-рилизинг гормона рекомендуют применять в лечении ЛМ не более 6 месяцев с целью подготовки к оперативному лечению ЛМ, после консервативных миомэктомий для профилактики рецидива или у женщин, находящихся в перименопаузе [13,14,15,17]. Менее изученным являются использование антагонистов гонадотропин-рилизинг гормона (антГнРГ), которые в отличие от аГнРГ не обладают начальным стимулирующим действием на рецепторы к гонадотропину, поэтому их эффект развивается более быстро. При использовании антГнРГ уже через 19 дней отмечается наибольшее уменьшение объема матки на 47% и объема опухоли на 43%. Несмотря на это препараты этой группы рекомендуют использовать только в подготовке к оперативному лечению ЛМ, т.к. их действие до конца не изучено и необходимы дальнейшие исследования антГнРГ в лечение 6 ЛМ. Для этой группы препаратов характерны побочные эффекты в виде чувства прилива жара, головных болей, что также ограничивает их использование [7,14]. Производные андрогенов вызывают значительное уменьшение размеров опухоли и купирование основных симптомов ЛМ. Уменьшение объема матки удается достигнуть у 73,2% больных. Через 4 месяца терапии объем матки уменьшается в среднем на 24%, а через 6 месяцев – на 40%. При этом купирование основных симптомов наблюдается у 95% больных. Нежелательным эффектом препаратов данной группы является андрогенный эффект, встречающийся у каждой пятой пациентки: увеличение веса, отеки, акне, себорея, гирсутизм, огрубление голоса, головные боли, чувство прилива жара, изменение либидо, уменьшение размеров молочных желез. Кроме этого у женщин репродуктивного возраста после отмены препарата возможно возобновление роста опухоли [7,15]. Ингибиторы ароматаз (ИА) относятся к новой группе препаратов, применяемых в лечение ЛМ. Препараты данной группы блокируют синтез эстрогенов в яичниках, вызывая снижения уровня эстрогенов в крови уже через день лечения. На фоне лечение ИА объем матки уменьшается через 4 недели на 61%, а через 8 недель – на 71%, при этом симптомы опухоли проходят через 2 недели. Однако опыт использования ИА недостаточен, чтобы рекомендовать их к использованию в клинической практике [13]. Таким образом, несмотря на большой выбор лекарственных препаратов, медикаментозная терапия носит временно-регрессионный характер и направленна на уменьшение основных симптомов ЛМ. Медикаментозное лечение имеет ряд серьезных побочных эффектов, что ограничивает их использования в широкой практике, имеет высокую стоимость при кратковременном эффекте. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в области консервативной терапии этого заболевания, основным методом лечения до настоящего времени остается хирургический. По данным исследований, проведенных А.Л. Тихомировым, Ч.Г. Олейник (2002), операции по поводу миомы матки в гинекологии составляют 80% плановых хирургических вмешательств. По данным научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, частота гистерэктомий составляет 32,5-38,2% от всех операций в гинекологии. На возраст 44–45 лет приходится самая высокая частота оперативных вмешательств [1,2]. Хирургическое лечение включает в себя удаление узлов ЛМ – миомэктомия (МЭ), или тела матки – гистерэктомия (ГЭ). Гистерэктомия является наиболее частой операцией выполняемой в мире, позволяющей эффективно избавить женщину от основных проявлений ЛМ, но она приводит 7 к потере репродуктивного органа, что в свою очередь может негативно сказываться на качестве жизни и здоровье женщины с развитием постгистерэктомического синдрома (ПГЭ). Проведенные исследования В.П. Сметник с соавт. (1998) показали, что у пациенток, перенесших гистерэктомию без придатков матки наблюдаются психо-эмоциональные расстройства в 55,1% случаев, нейровегето-сосудистые нарушения – в 44,9%, урогенитальные расстройства – в 23,1% случаев, а также выявлены дислипидемические нарушения, приводящие к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Удаление только узла ЛМ позволяет сохранить сам орган, однако после проведения МЭ риск рецидива опухоли составляет от 4 до 30%. Кроме этого, симптомы ЛМ проходят только у 80% пациенток. Необходимо помнить, что при наступлении беременности после миомэктомии пациентки относятся к группе риска по разрыву матки во время беременности или родов [7]. Несмотря на высокую эффективность, хирургическое лечение связано с такими отрицательными моментами, как наркоз, интраоперационная травма, осложнения, возникающие в процессе операции и в послеоперационном периоде. Частота серьезных осложнений оперативного лечения составляет 1-2% [8]. Таким образом, наиболее эффективным методом лечения ЛМ на сегодняшний день является ГЭ. Однако после проведения радикального хирургического лечения у большинства пациенток снижается качество жизни и общего здоровья. Необходимо отметить, что хирургическое лечение оказывает значительное социально-экономическое значение для государства. Так по данным Gross С.P. (1999) ежегодно затрачивается 900 000 койко-дней, что превышает госпитализацию по поводу рака молочной железы и предстательной железы, цирроза печени и эпилепсии [18]. Поэтому возникает необходимость поиска новых высокоэффективных способов лечения ЛМ. В 1991 году был предложен новый метод лечения ЛМ – это эмболизация маточных артерий (ЭМА). Данный метод сразу себя зарекомендовал как эффективный метод лечения данной патологии. ЭМА – это малоинвазивное вмешательство, в ходе которого под местной анестезией, через прокол артерии на бедре по катетеру в сосуды, питающие миому, вводятся частички специального медицинского пластика, полностью прекращающие в них кровоток, вследствие чего в клетках опухоли последовательно развивается ишемия и некроз с замещением соединительной тканью. Данная процедура выполняется под контролем ангиографического оборудования. При проведении ЭМА пациентка получает относительно небольшую лучевую нагрузку – около 8 15 рад, что сопоставимо с проведением 1-2 компьютерных томографий. Технически выполнить ЭМА удается в 98,8% случаев [19, 20]. ЭМА является эффективным и быстро распространяющимся методом лечения ЛМ. Согласно данным Robert L.W. (2004) к 2003 году в мире было выполнено более 50 000 ЭМА, а в России с 2002 по 2008 году выполнено более 3 000 подобных операций. Через 3 месяца после ЭМА объем матки уменьшается на 29%, а симптомы опухоли проходят у 85-95% пациенток. Интересные результаты были получены Henri M. и соавт. (2003), согласно которым в большей степени происходит уменьшение размеров опухоли, нежели тела матки. Так через 3 месяца редукция была отмечена на 41,4% и 25,9%, а через 6 месяцев – 51,3% и 32,9% соответственно, что, по-видимому, объясняется особенностью кровоснабжения опухоли [19,21]. По эффективности ЭМА сопоставима с хирургическими методами лечения и уступает только гистерэктомии. Рецидив ЛМ через 2,5 года после ЭМА было отмечено от 0,4% до 1,2%, а возникновение новых узлов – в 5,9% случаев, что значительно ниже, чем после МЭ. Частота осложнений ЭМА, потребовавших ГЭ, колеблется от 1,5% до 5%. Из других осложнений следует отметить: инфекционные осложнения – 0,4%-2%; длительный болевой синдром – 0,7% и по 0,2% – сохранение метроррагии и рождение миоматозного узла, однако большинство осложнений по частоте сопоставимы с осложнениями после ГЭ. Смертность при ЭМА (1:10 000) в 3 раза меньше в сравнении с ГЭ (3:10 000). Необходимо отметить, что ЭМА обладает рядом преимуществ перед хирургическим методом лечения – это отсутствие общего наркоза, малоинвазивное вмешательство, сохранение репродуктивного органа, отсутствие кровопотери во время операции, уменьшение в 2,5 раза времени госпитализации, исключение повреждения соседних органов [8,19]. В настоящее время нет однозначных данных по поводу влияния ЭМА на функцию яичников и фертильность. По данным одних авторов ЭМА не оказывает статистически значимого влияния на функцию яичников, а изменения зависят от возраста, в котором сделана данная процедура. Другие же авторы утверждают о нарушении кровотока в яичниковой артерии по данным УЗИ. Так же составляет определенную трудность оценка влияния ЭМА на фертильность. Поэтому данные вопросы требуют дальнейшего исследования. В научных статьях не раз упоминалось о выраженном болевом синдроме после ЭМА, который требует назначение наркотических анальгетиков в течение нескольких суток. Тем не менее, в среднем наркотические анальгетики назначаются не более суток, а в дальнейшем 9 болевой синдром купируется нестероидными противовоспалительными препаратами. В сравнении с ГЭ средняя продолжительность болевого синдрома после ЭМА значительно короче, так после ГЭ болевой синдром сохранялся в среднем 14 (1-140) дней, после ЭМА – 7 (1-60) дней [7,8,19,21]. Таким образом, эмболизация маточных артерий является новым перспективным методом лечения лейомиомы матки. По эффективности ЭМА сопоставима с гистерэктомией, однако позволяет женщине сохранить орган, воплощающий женственность и сексуальность; избежать возможные риски наркоза и хирургического вмешательства, быстрее вернуться к своей обычной жизни и работе. 10 ПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ 1. Миома матки у кардиохирургических больных, осложненная геморрагическим синдромом; 2. Неэффективность медикаментозного лечения миомы матки, многократные лечебнодиагностических выскабливаний слизистой тела матки; 3. Бессимптомная миома матки: • малых размеров (профилактика дальнейшего роста); • размерами свыше 12-13 недель беременности; 2. Миома матки, имеющая клинические проявления: • мено-метроррагия с развитием анемии; • болевой синдром; • нарушение функции соседних органов; • диспареуния 3. Миома матки любого размера, количества и локализации, перед её хирургическим лечением: • уменьшение размеров лейомиомы матки; • снижения риска интраоперационных осложнений (ранение смежных органов, снижение кровопотери); 4. Миома матки в сочетании с другими гинекологическими заболеваниями: • гиперпластические процессы эндометрия без атипии; • аденомиоз; 5. Рецидив заболевания после органосохраняющих методов хирургического лечения; 6. Гемостаз у онкологических больных III - IV стадии заболевания тела и шейки матки; 7. Субъективная мотивация самих больных, связанная с нежеланием потери органа, со страхом перед наркозом и операцией, с боязнью раннего старения и развития метаболического синдрома, с доверием к новой методике. 11 ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ИСПОЛЬЗОВАНИЮ НОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ I. Абсолютные 1. Рентгенохирургические • Тяжелые анафилактические реакции на рентгеноконтрастные препараты; • Некорригируемая коагулопатия; • Тяжелая почечная недостаточность; • Тяжелая печеночная недостаточность; • Агональное состояние пациентки; 2. Гинекологические • Отказ пациентки от проведения эмболизации маточных артерий; • Беременность; • Острые воспалительные заболевания органов малого таза; • Единичный субсерозный миоматозный узел на тонкой ножке (0-тип^); • Предшествующая лучевая терапия органов малого таза; II. Относительные 1. Рентгенохирургические • Атипическая архитектоника подвздошных сосудов; • Невозможность надёжной фиксации катетера в заданном сосуде; 2. Гинекологические (ЭМА противопоказана как самостоятельный вид лечения): • Быстрый рост лейомиомы матки; • Предраковые заболевания шейки матки; • Рак шейки матки; • Атипическая гиперплазия эндометрия; • Рак тела матки; • Доброкачественные и злокачественные опухоли яичников; • Размеры лейомиомы матки 25 и более недель беременности*. ^ – см. Таблицу 1. * – ограничение по размеру ЛМ связано с отсутствием достаточных данных эффективности ЭМА при размерах опухоли более 25 недель беременности. 12 МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ НОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Перечень используемых изделий медицинского назначения • Ангиографические комплексы. Например: o Васкулярная ангиографическая система GE INNOVA 4100, Франция, рег. № 2004/529. o Комплекс ангиографический Infinix, Toshiba Medical Systems Corporation, Япония, рег.№ 2007/00157. o Другие аналогичные по техническим ангиографические установки. характеристикам рентгеновские • Монитор пациента. Например: SOLAR 8000i, General Electric, рег. № 2006/46 • Ультразвуковой сканнер Voluson 730 Expert, General Electric Medical Systems, Германия, рег. №2002\374 • Гинекологическое кресло. Например: RADIUS, Maquet, Германия, рег. № ФСЗ 2008/02268. Расходные материалы: • Анисептический раствор, например: o Бетадин 10%-200мл, Egis, Венгрия, рег. № 015282/03; o Диоксидин 5%-150мл, Нижфарм, Россия, рег. № 003349/01; • Шприцы 10 мл и 20 мл, например: GFM, Германия, рег. № 2001/310; • Бинты марлевые медицинские, например: ООО «Навтекс», Россия, рег. № ФС 01015473/1248-05; • Простыни стерильные, например: Molnlycke Health Care AB, Швеция, рег. № 2004/805; • Игла для пункции артерий и вен, например: Cordis, Johnson&Johnson, USA, рег.№ 2006/1334; • Интрадюссер клапанный 6 и 7 Fr, например: Cordis, Johnson&Johnson, USA, рег. № 2006/1334; • Катетеры для селективной катетеризации 4 и 5 Fr, например: o Cobra C2 (Cordis, Johnson&Johnson, USA), рег. № 2006/1334. • Специализированные катетеры для суперселективной катетеризации маточных артерий 4 и 5 Fr, например: 13 o Roberts Uterine Curve (William Cook Europe, Denmark), рег. № 2003/1011; • Микрокатетеры для суперселективной катетеризации ветвей маточных артерий или яичниковых артерий 3 Fr, например: o Microferret (William Cook Europe, Denmark), рег. № 2003/1011; • Микропроводники для введения микрокатетеров 0.014”, например: o Microferret (William Cook Europe, Denmark), рег. № 2003/1011; • Проводник для селективной катетеризации 0,035 inch, например: o J-guidewire (Cordis, Johnson&Johnson, USA), рег. № 2006/1334. • Жесткий проводник 0,035 inch, например: Amplatz Super Stiff, рег.№ 2003/187; • Сверхгладкий проводник для введения катетера в маточные артерии, например: o Radifocus (Terumo, Japan), рег. № 2006/1734; o Roadrunner (William Cook Europe, Denmark), рег. № 2003/1011; • Материалы для артериальной эмболизации с размерами частиц от 300 до 900 μm, например: o «EmboGold», «EmboSphere» Biosphere Medical S.A.; Франция РУ № 2004/1713, o PVA, (William Cook Europe, Denmark), рег. № 2003/1011; o PVA Contour, (Countour SE, Boston Scientific, США), рег. № ФС 2006/398; o BeadBlock™ Microsphere, (Terumo, Япония), рег. №2006/1218; • Спирали для эмболизации артерий малого таза диаметром 0,035 inch, например: o McReye coil (William Cook Europe, Denmark), рег. № 2003/1011; Перечень используемых лекарственных средств: • Раствор Димедрола 1 мл (10 мг), например: Виал, Россия, рег. № ЛСР-007801/08; • Раствор промедола 2%-1 мл, например:: o Московский эндокринный завод, Россия, рег. № 000368/01; o Завод медицинских препаратов ФГУП, Россия, рег. № 001833/01; • Раствор реланиума 2 мл (10 мг), например: Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa S.A., Польша, рег. № 015758/01; • Раствор новокаина 0,5% - 5 мл, например:: o Верофарм (Россия), рег. № 000614/01; o Новосибхимфарм (Россия), рег. № 000194/01; • Раствор лидокаина 2% - 2 мл (40 мг), например:: o Мосхимфармпрепараты (Россия), рег. № 000318/01; o Новосибхимфарм (Россия), рег. № 000109/01; 14 • Омнипак 50-150 мл, например: Amersham Health, Ирландия, рег. П № 015628/01; • Рентгеноконтрастный раствор, например: o Ультравист, SCHERING, AG, (Германия), рег. П №002600; o Визипак, NYCOMED, (Норвегия), рег. № 015628/01; • Нестеройдные противовоспалительные средства, например: o Раствор Кеторола 1 мл (30 мг), Dr. Reddy´s Laboratories Ltd., (Индия), рег. № 015823/01; o Синтез ОАО, (Россия), рег. №015823/01 • Раствор натрия хлорида 0,9%-400 мл, например: o Биохимик, (Россия), рег. № 002134/01-2003; o Медполимер фирма, (Россия), рег. № 000939/01. 15 ОПИСАНИЕ НОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Условия проведения эмболизации маточных артерий при лейомиоме матки: • Эмболизация маточной артерии должна проводиться в условиях операционной, оборудованной рентгенологическим аппаратом с ангиографической установкой (далее рентгеноперационная); • Пациентка, которой планируется проведение ЭМА, должна быть заранее госпитализирована в гинекологическое отделение (гинекологическую клинику или другое медицинское учреждение имеющее лицензию на осуществление медицинской деятельности – стационарная помощь по акушерству и гинекологии) (далее гинекологический стационар). • При отсутствии в гинекологическом стационаре рентгеноперационной пациентка может быть доставлена в рентгеноперационную другого медицинского учреждения скорой медицинской помощью или специально оборудованной машиной в сопровождении врача. • Подбор пациенток для ЭМА, а также определения показаний и противопоказаний к проведению ЭМА осуществляет врач по основной специальности – «акушерство и гинекология»; • Пациентку до и после ЭМА курирует врач по основной специальности – «акушерство и гинекология» в условиях гинекологического стационара. • Эмболизацию маточных артерий проводит врач, имеющий достаточный опыт проведения подобных манипуляций в условиях рентгеноперационной. ПОДГОТОВКА К ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ Пациентка, которой планируется проведение ЭМА, должна быть подвергнута тщательному общеврачебному и гинекологическому обследованию и подготовлена как для хирургического лечения ЛМ. Последний прием пищи и воды вечером накануне операции. Проводиться вечерняя и утренняя очистительная клизма, при необходимости – санитарная обработка операционного поля. В качестве премедикации используется комбинация наркотических анальгетиков, транквилизаторов бензодиазепинового ряда и блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов с седативным действием. Премедикацию проводят накануне операции и за 45 минут до ЭМА. 16 МЕТОДИКА ЭМБОЛИЗАЦИИ МАТОЧНЫХ АРТЕРИЙ В условиях рентгеноперационной в асептических условиях после обработки операционного поля проводиться местная инфильтрационная анестезия кожи и подкожножировой клетчатки раствором новокаина (0,5%-50 мл) или раствором 2% лидокаина в области бедренного треугольника, и выполняется пункция правой или левой бедренной артерии. Затем по проводниковой системе в артерию устанавливается интрадюссер диаметром 6 френч (Fr). По системе Сельдингера в аорту вводится специально моделированный катетер Робертса, кончик которого устанавливается на бифуркации аорты. В просвет катетера проводится гидрофильный проводник с изогнутым концом под углом 450. Вращательными движениями проводник низводится в противоположную от места пункции общую подвздошную (ОПА), далее наружную и бедренную артерии. По проводнику в подвздошную и бедренную артерии продвигается кончик катетера Робертса, пока рентгеноконтрастная метка, расположенная на границе рабочей и проводниковой части катетера, не достигнет бифуркации аорты. Гидрофильный проводник извлекается из катетера и повторно вводится в его просвет жестким концом до упора в рентгеноконтрастную метку. Затем проводником формируется изгиб катетера в аорте, который смещается в проксимальном направлении, образуя тем самым длинную петлю. Проводник удаляется, и путем продвижения петли катетера в проксимальном направлении его кончик смещается к бифуркации подвздошных артерий. Вращательными движениями осуществляется селективная катетеризация внутренней подвздошной артерии (ВПА). ВПА на уровне верхнего седалищного отверстия делиться на передний и задний стволы. Её передний отдел дает начало париетальным (обтураторная, нижняя ягодичная) и висцеральным ветвям (пупочная, маточная, средняя ректальная, внутренняя половая артерии) (рис.1). Маточная артерия (МА) отходит от переднего ствола внутренней подвздошной артерии и, располагаясь под брюшиной, идет вперед и медиально в основании широкой связки, достигая боковой стенки матки на уровне ее шейки. По пути перекрещивает расположенный глубже ее мочеточник. Подойдя к стенке матки, она делится на нисходящую или влагалищную артерию, и восходящую или маточную артерию. Поднимаясь по боковой стенке к маточному углу анастомозирует с яичниковой артерией, отдает трубные и яичниковые ветви. Устье маточной артерии отходит от переднего отдела внутренней подвздошной артерии под углом от 300 до 900. Для ее оптимальной визуализации трубка рентгеноаппарата располагается в левой или правой косой проекции, под углом от 15 до 200 по отношению к операционному столу. 17 У большинства больных катетеризация артерии осуществляется катетером Робертса с рентгеноскопической оценкой процедуры (рис.2). В тех случаях когда в артерию не удается пройти катетером, по зафиксированному изображению функцией «Rооd mар» в ее просвет вначале проводится гидрофильный проводник диаметром 0,035 inch. По проводнику в маточную артерию низводится кончик ангиографического катетера до эффекта «заклинивания» в просвете артерии. Желательно, чтобы он располагался дистальнее отхождения яичниковой ветви МА. После установки катетера проводится ангиография в прямой и боковой проекции путем введения 5-8 мл контраста со скоростью 1-2 мл в секунду. Одновременно осуществляется покадровая съемка со скоростью 2-4 кадра в секунду, начиная с артериальной и заканчивая паренхиматозной фазой контрастирования. На полученных ангиограммах оцениваются: диаметр МА, контрастируемый размер миоматозного узла, характер архитектоники артерий в опухоли, а также сообщение с артериальной системой яичника. При миоме матки на ангиограммах имеют место следующие признаки: • расширение и извитость маточной артерии; • сближение восходящей части маточной артерии с пристеночной или параметральной ее частью (симптом «шпильки»); • контрастируемое объемное образование с четкими ровными контурами; • перинодулярный ход внутриматочных артерий; • истончение и выпрямление интрамедуллярных ветвей маточной артерии, с хаотичным ходом; • расширение яичниковой артерии; • интрамедулярное диффузное депонирование контраста в паренхиматозную фазу; • отсутствие патологической деструкции внутриматочных сосудов (перекалибровка диаметра, аневризматические расширения, пристеночные дефекты наполнения), что характерно для злокачественного характера опухоли. После проведения ангиографии катетер продвигается максимально в дистальном направлении. Затем готовится взвесь эмболов в слабом растворе контрастного препарата. Для этой цели один флакон частиц поливинилалкаголя (ПВА) размерами 500-700 µm разводится в 50 мл физиологического раствора, к которому добавлено 10 мл контрастного препарата. В шприц набирается 5-10 мл взвеси эмболов, и при непрерывном встряхивании она вводится в катетер с одновременным рентгеноскопическим контролем эффекта эмболизации. Процедура повторяется до тех пор, пока не будет достигнут стаз крови в МА. 18 Следующим этапом осуществляется эмболизация МА со стороны пунктированной бедренной артерии. Путем продвижения петли катетера «Робертса» в проксимальном направлении его кончик выводится из устья МА, ВПА и ОПА. На уровне бифуркации аорты вращательными движениями осуществляется катетеризация унилатеральной ОПА и ВПА. Затем в описанной выше последовательности осуществляется катетеризация МА и ее эмболизация. В отдельных случаях МА имеет выраженные изгибы у устья, либо их просвет может быть стенозирован. Данное явление наблюдается при длительном приеме гормональных контрацептивов, после ранее перенесенных операций, при воспалительных заболеваниях органов малого таза. В таких случаях при затруднениях селективной катетеризации МА катетером «Робертса», используют катетеры с другой конфигурацией носика («кобра», «чайник», «вертебральный крючок»). После катетеризации устья артерии стенозированные участки проходят коронарным проводником и микрокатетером. Далее с использованием «коаксиальной системы» по микрокатетеру в артерию осторожно низводится катетер большего диаметра. После завершения операции катетер и интрадюссер удаляются, осуществляется гемостаз места прокола. Затем на правое бедро накладывается асептическая давящая повязка. С этого момента в течение 8 часов категорически нельзя ходить и сгибать правую ногу. Давящую повязку снимают через 3 часа. Накладывается асептическая повязка. ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ПОСТЭМБОЛИЗАЦИОННОГО ПЕРИОДА После проведения ЭМА у всех пациенток наблюдается различной выраженности постэмболизационный синдром, который проявляется в виде болей внизу живота, гипертермии и реже – тошноты и рвоты. Болевой синдром отмечают все больные. Его наибольшая интенсивность, как правило, наблюдается в первые 24-48 часов, и очень редко – на третий день после операции. Боль носит постоянный ноющий или приступообразный характер. Причем её интенсивность бывает различной, от незначительного дискомфорта внизу живота до выраженных проявлений вызывающих беспокойство больных, бледность и потливость кожных покровов. Для уменьшения ишемического болевого синдрома в момент ЭМА начинается инфузия нестероидного противовоспалительного препарата (НПВС) с выраженным анальгетическим и антиперическим действием. В послеоперационном периоде при выраженном болевом синдроме назначают наркотические анальгетики, в среднем не более 19 24-48 часов с момента ЭМА. Кроме этого, продолжается введение НПВС и назначаются миотропные спазмолитики. При тошноте и рвоте проводиться инфузионная терапия и назначение противорвотных препаратов. Повышение температуры тела в послеоперационном периоде наблюдается у всех пациентов. При этом важно провести дифференциальную диагностику лихорадки обусловленной резорбцией ишемических тканей с инфекцией. Инфекция характеризуется отсроченной болью, лихорадкой и выраженным лейкоцитозом со сдвигом влево, местными гнойными выделениями. Локально появляются выраженные боли при пальпации матки и вторичное раздражение брюшины. С целью профилактики инфекционных осложнений всем больным в момент проведения ЭМА и послеоперационном периоде назначаются антибиотики широкого спектра действия. Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально по динамике лейкоцитов, температурной реакции и локальным проявлениям. С целью коррекции расстройства гомеостаза и снижения концетрации токсических метаболитов и медиаторов воспаления назначается инфузионная терапия растворами кристалойдов. 20 ВОЗМОЖНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ УСТРАНЕНИЯ Из осложнений эмболизации маточных артерий можно отметить перфорацию стенки артерии при грубых манипуляциях в ее просвете ангиографическим катетером или проводником. Гематомы места пункции и катетеризации бедренной артерии, ретроградный заброс эмболов в другие ветви внутренней подвздошной артерии, септические осложнения. При перфорации стенки артерии необходимо закончить операцию и провести динамическое наблюдение за больной в условиях стационара с исследованием локального статуса и показателей гемоглобина и эритроцитов. Повторная ЭМА возможна через 3-4 недели. Для исключения гематомы места пункции и катетеризации артерии после удаления системы катетеров проводится тщательный местный гемостаз, после чего на сутки накладывается тугая давящая повязка, назначается строгий постельный режим. Ретроградный заброс эмболов в рядом лежащие ветви внутренней подвздошной артерии наблюдается после блокады кровотока по маточной артерии и последующем избыточном введении эмболов. Этому способствует компенсаторное расширение диаметра артерии выше места закупорки артерии в результате препятствия кровотоку в периферическом русле и подпора артериальной крови с центра. В данной ситуации устраняется эффект «заклинивания» катетера в просвете артерии и, как следствие, дополнительное введение эмболов приводит к их ретроградному выбросу из маточной артерии и последующему забросу в проходимые рядом лежащие ветви ВПА. Данное осложнение проявляется болями в ягодичных мышцах, промежности, бедрах. Несмотря на то, что эти проявления проходят самостоятельно необходим тщательный контроль процедуры эмболизации в условиях стационара. После получения эффекта стаза крови в интрамуральных ветвях МА процедуру необходимо закончить. Профилактика инфекционных осложнений заключается в подробном сборе инфекционного анамнеза, исследовании отделяемого из влагалища на флору, четком соблюдение показаний и противопоказаний к проведению эмболизации маточных артерий. Во время операции необходимо четко соблюдать основы асептики и антисептики. Для профилактики септических осложнений необходимо проводить предоперационное внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия за 30 минут до проведения ЭМА. Дальнейшее назначение противомикробных препаратов проводится согласно общим принципам ведения послеоперационного периода. При подозрении на инфекционные осложнения пациентка должна находиться под динамическим наблюдением в условиях стационара с исследованием локального статуса, 21 показателей крови, температурной реакции, ультразвуковым контролем и других исследований по показаниям. К терапии обязательно добавляют антибактериальные препараты, действующие на анаэробные микроорганизмы. Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально, по динамике клинической картины, показателей крови, температурной реакции и локальных проявлений. В большинстве случаев с инфекционными осложнениями удается справиться консервативно, хирургическое лечение требуется редко и проводится согласно общим принципам хирургического лечения гнойных осложнений. 22 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НОВОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ Эффективность ЭМА в лечении ЛМ подтверждена на большом клиническом материале, накопленном сотрудниками Федерального центра рентгенохирургии МЗ РФ. Возглавляет данное направление д.м.н., профессор Сергей Анатольевич Капранов. Эффективность ЭМА проанализирована на 2000 вмешательств, выполненных в период с 2002 по 2008 гг. Возраст пациенток, вошедших в исследование, составил от 21 до 53 года, в среднем – 35,8+1,8 лет. Более 66,5% женщин имели высшее или незаконченное высшее образование. В анамнезе у 51,7% пациенток были хронические экстрагенитальные заболевания в стадии ремиссии на момент проведения ЭМА. У 68% женщин ЛМ сочеталась с гинекологической патологией. Продолжительность наблюдения за женщинами с момента постановки диагноза ЛМ до ЭМА варьировалась от полугода до 8 лет и в среднем составила 4,2+1,9 лет. Средний объем матки и опухоли перед ЭМА составили 678 и 291 см3 соответственно. В 71,7% случаев узлы были множественными. Показаниями к ЭМА являлась бессимптомная ЛМ больших размеров (3,8%) или симптомная ЛМ, проявляющаяся у 51,9% пациенток – менометроррагией, сопровождающейся хронической железодефицитной анемией; у 20,6% – выраженным болевым синдромом, у 20,5% – симптомами сдавления соседних органов, у 7% – диспареунией. ЭМА проводилась в рентгеноперационной под местной инфильтрационной анестезией. Технически выполнить ЭМА удалось в 99,9% случае, у 2 (0,1%) пациенток не удалось выполнить ЭМА вследствие выраженных анатомических изменений маточных артерий. Длительность процедуры в среднем составила 10 – 25 минут. Для ЭМА использовались сферические эмболы из поливинилалкоголя с откалиброванным диаметром от 300 до 900 μm. С целью профилактики инфекционных осложнений интраоперационно и в течение 5 суток вводились антибиотики широкого спектра действия. После ЭМА в стационаре пациентки находились от 3 до 5 суток в зависимости от течения послеоперационного периода. Длительность болевого синдрома после ЭМА в среднем составила – 8,7+1,8 суток, при этом наркотические анальгетики использовались в среднем 1,7+0,8 суток. Уменьшение размеров опухоли было отмечено у 74% женщин в течение 12-18 месяцев после ЭМА в среднем на 83%. У 97,9% больных отмечено устранение симптомов менометроррагии, у 88,6% – исчезновение симптомов сдавления близлежащих органов и у 99% – диспареунии. 23 Необходимо отметить, что у 265 пациенток ЛМ располагалась субмукозно. По классификации С. Wamsteker и A. de Blok (1995), лидирующие узлы относились к 0 типу у 7,3% больных, к 1-му типу – 22,8%, ко 2-му типу – 69,9%. При 0-м типе узлов миолизис наблюдался у 57,6%, экспульсия – 42,4% больных, при 12-м типах узлов – 23,4 и 22,3% соответственно. Интересен тот факт, что у 14,3% женщин после ЭМА субмукозные миоматозные узлы мигрировали в сторону полости матки, что позволило в дальнейшем выполнить ранее невозможную гистерорезектмиомэктомию. Отдаленные результаты прослежены в течение 72 месяцев. Осложнения, потребовавшие дополнительного лечения, были выявлены у 3,8% пациенток, летальных случаев зафиксировано не было. Через 3-6 месяцев после ЭМА у 2,8% больных были отмечены пиометра и эндомиометрит, у 1,2% наблюдалась метроррагия преимущественно в момент экспульсии субмукозных узлов. Из 2000 больных, перенесших ЭМА, 324 (16,2%) женщины страдали бесплодием, связанным с миомой матки. Выполнение миомэктомии у них было невозможно в связи с большими размерами узлов, особенностями их анатомического расположения, а также множественным характером миомы. При наблюдении за больными в течение 1–36 (в среднем 15,4) мес. после ЭМА ни одной женщине не потребовалось выполнение гистерэктомии. Из 324 больных 158 (48,8%) продолжают использовать рекомендуемую нами контрацепцию в течение 12 мес. после ЭМА, 25 (7,7%) – недоступны для обследования и контакта. Из остальных 141 женщины у 67 (47,5%) – наступила беременность, у 32 – произошли роды, в том числе бихориальной биамниотической двойней. Искусственный аборт был произведен у 2 больных, у 1 пациентки был самопроизвольный выкидыш. Рецидив ЛМ был отмечен у 8 (0,4%) больных в среднем через 2,5 года после ЭМА, однако увеличение в размерах матки не сопровождалось клинической симптоматикой. Исследование основных половых гормонов (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон) было проведено у 84 женщин. После ЭМА каких-либо достоверных изменений в уровне исследуемых гормонов не было выявлено у 81 (96,4%) пациентки. Снижение функции яичников было отмечено у 3 (3,6%) женщин, двум из них было 48 лет и одной – 51 год. Таким образом, эмболизация маточных артерий является малоинвазивным и эффективным методом лечения лейомиомы матки. По эффективности ЭМА сопоставима с гистерэктомией, однако позволяет женщине сохранить матку, что имеет важное значение для пациенток с нереализованной репродуктивной функцией или не желающей подвергаться оперативному лечению. 24 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Вихляева Е.М. Лейомиома матки. – М: «МЕДпресс-информ», 2004. – 400 с. 2. Кулаков В.И., Адамян Л.В., Аскольская С.И. Гистерэктомия и здоровье женщины. – М.: Медицина. – 1999. – 312 с. 3. Бобров Б.Ю., Капранов С.А., Бреусенко В.Г., Доброхотова Ю.Э. и др. Эмболизация маточных артерий: современный взгляд на проблему (часть 2: методические аспекты). // Диагностическая и интервенционная радиология. – 2007. – Т.1. – №2. – С.56-70. 4. Marret H., Alonso A.M., Cottier J.P. et al. Leiomyoma recurrence after uterine artery embolization. // J. Vasc. Interv. Radiol. – 2003. – №14. – P.1395–1399. 5. Broder M.S., Harris K.M., Morton S.C. et al Embolization: A systematic review of the literature and proposal for research. – Santa Monica, CA: RAND, 2000. – 45p. 6. Walker W.J., Pelage J.P. Uterine artery embolisation for symptomatic fibroids: clinical results in 400 women with imaging follow up. // Br. J. Obstet. Gynecol. – 2002. – №109. – P.1262–1272. 7. Wallach E.E., Vlahos N.F. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management. // Obstet. Gynecol. – 2004. – №104. – P.393–406. 8. Bernstein S.J., Fiske M.E., McGlynn E.A., Gifford D.S. Hysterectomy: A review of the literature on indications, effectiveness, and risks. // Santa Monica, CA: RAND. – 1997. – 120 p. 9. Chiaffarino F., Parazzini F., La Vecchia C. et al. Use of oral contraceptives and uterine fibroids: results from a case-control study. // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1999. – №106. – P.857–860. 10. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Оптимизация лечения больных миомой матки. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2005. – Т.4. – №5-6. – С.2-8. 11. Grigorieva V., Chen-Mok M., Tarasova M., Mikhailov A. Use of a levonorgestrelreleasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas. // Fertil. Steril. – 2003. – №79. – P. 1194–1198. 12. Coddington C.C. Collins R.L., Shawker T.H. et al. Long-acting gonadotropin hormone-releasing hormone analog used to treat uteri. // Fertil. Steril. – 1986. –№45. – P.624–629. 13. Shozu M., Murakami K., Inoue M. Aromatase and leiomyoma of the uterus. // Semin. Reprod. Med. – 2004. – №22. – P.51–60. 14. Coccia M.E., Comparetto C., Bracco G.L. et al. GnRH antagonists. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 2004. – №115. – P.44–56. 15. Coutinho E.M., Boulanger G.A., Goncalves M.T. Regression of uterine leiomyomas after treatment with gestrinone, an antiestrogen, antiprogesterone. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 1986. – №155. – P.761–767. 16. Hehenkamp W.J., Volkers N.A., Donderwinkel P.F. et al. Uterine artery embolization versus hysterectomy in the treatment of symptomatic uterine fibroids (EMMY trial): peri and postprocedural results from a randomized controlled trial. // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2005. – №193. – P.1618–1629. 17. Steinauer J., Pritts E.A., Jackson R., Jacoby A.F. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. // Obstet. Gynecol. – 2004. – №103. – P.1331–1336. 18. Gross C.P., Anderson G.F., Powe N.R. The Relation between Funding by the National Institutes of Health and the Burden of Disease. // NEJM. – 1999. – №340. – P.1881-1887. 19. Pron G., Cohen M., Soucie J. et al. The Ontario uterine fibroid embolization Trial. Part 1. Baseline patient characteristics, fibroid burden, and impact on life. // Fertil. Steril. – 2003. – №79. – P.112– 119. 20. Руководство по рентгеноэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов. Под редакцией: Бокерия Л. А., Алекяна Б. Г. – М.: НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. – 2008. – Т1. – 598 с. 21. Ryu R.K., Chrisman H.B., Omary R.A. et al. The vascular impact of uterine artery embolization: prospective sonographic assessment of ovarian arterial circulation. // J. Vasc. Interv. Radiol. – 2001. – №12. – P. 1071–1074. 25 ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - aorta abdominalis 2 - a. mesenterica inferior 3 - a. iliaca communis 4 - a. iliaca externa 5 - a. iliaca interna 6 - a. glutea superior 7 - a. glutea inferior 8 - a. uterina 9 - a. umbilicalis 10 - aa. vesicalis 11 - a. vaginalis 12 - a. pudenda interna 13 - a. perinealis 14 - a. rectalis inferior 15 - a. clitoridis 16 - a. rectalis media 17 - a. uterina 18 - r. tubarius 19 - r. ovarica 20 - a. ovarica Рис. 1 Артерии тазовых органов (схема по Martius с изменениями) 26 1 - миоматозный узел 2 - аорта 3 - общая подвздошная артерия 4 - внутренняя подвздошная артерия 5 - маточная артерия 6 - бедренная артерия 7 - катетер 8 - матка Рис.2 Схема катетеризации маточной артерии Таблица 1 Классификация субмукозных и субсерозных узлов Классификация субмукозных миоматозных узлов ЛМ* 0-тип: узел на ножке полностью располагается в полости матки I-тип: >50% объема миоматозного узла располагается в полости матки II-тип: <50% объема миоматозного узла располагается в полости матки Классификация интрамуральных и субсерозных миоматозных узлов ЛМ^ 0-тип: узел на ножке полностью располагается в брюшной полости I-тип: >50% объема миоматозного узла располагается в брюшной полости II-тип: <50% объема миоматозного узла располагается в брюшной полости III-тип: миоматозный узел располагается от слизистой оболочки до серозы матки * – Wamsteker K., Emanuel M.H., deKruif J.H. Transcervical hysteroscopic resection of submucous fibroids for abnormal uterine bleeding: results regarding the degree of intramural extension. // Obstet. Gynecol. – 1993. – №82. – P.736-740. ^ – Becker E., Lev-Toaff A.S., Kaufman E.P., et al. The added value of transvaginal sonohysterography over transvaginal sonography alone in women with known or suspected leiomyoma. // J. Ultrasound. Med. – 2002. – №21. – P.237-247. 27
