АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

ЛЕКЦИЯ 16
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
Разряд – лекарственные средства,
действующие на исполнительные органы
 Класс – лекарственные средства, действующие
на сердечно-сосудистую систему
 Группы:
- Антигипертензивные лекарственные средства
- Антигипотензивные лекарственные средств
- Лекарственные средства при недостаточности
коронарного кровообращения
- Антиаритмические лекарственные средства
- Лекарственные средства при сердечной
недостаточности
- Лекарственные средства при нарушениях
мозгового кровообращения

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Под артериальной гипертонией (АГ) понимают повышение АДс >
140 мм рт. ст. и/или АДд > 90 мм рт. ст.
 АГ в промышленно развитых странах диагностируется у 15 - 30%
взрослого населения. В России распространенность АГ составляет
среди мужчин 39,2%, среди женщин 41,1%.
 Более чем в 90% случаев АГ бывает идиопатической (первичной,
эссенциальной), тогда еѐ называют гипертонической болезнью.
 В 5-10% случаев АГ имеет установленную причину
(симптоматическая АГ).
 В США получают лечение лишь 27% больных, во Франции – 24%,
в Канаде – 22%, в Великобритании – 6%, в Китае - 3%.
 В отсутствие лечения АГ приводит к возрастанию риска ИБС (и
летальности ИБС), инсультов, поражений почек и увеличению общей
смертности.
 У 1-2% больных АГ в тот или иной период развиваются состояния,
требующие экстренного вмешательства.
 Правильное лечение приводит к снижению риска осложнений и
летальности от инсультов и ИБС.

ФОРМЫ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ
Идиопатическая
(первичная, эссенциальная)

Симптоматическая
- при паренхиматозных
заболеваниях почек
- реноваскулярная
- первичный альдостеронизм
- синдром Кушинга
- феохромоцитома
- коарктация аорты
- акромегалия
- первичный гиперпаратиреоз
- лекарственная гипертония
(например, кортикостероиды,
симпатомиметики, НПВС,
алкоголь, пероральные
контрацептивы)


ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОЙ
ГЕМОДИНАМИКИ,
ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ УРОВЕНЬ АД:
- минутный объем сердца (МОС)
- общее периферическое сопротивление
сосудов (ОПСС)
- объем циркулирующей крови (ОЦК)

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ
ВАРИАНТЫ
АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТОНИИ
- гиперкинетический
- гипердинамический
- гиперволемический
- смешанный
КЛАССИФИКАЦИЯ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
1. Нейротропные антигипертензивные средства:
- центрального типа действия (угнетают центры симпатической нервной
системы)‫‏‬
- периферического типа действия (блокируют симпатическую иннервацию)‫‏‬
2. Миотропные антигипертензивные средства:
- донаторы окиси азота (NO)‫‏‬
- блокаторы кальциевых каналов
- активаторы калиевых каналов
- препараты с невыясненным механизмом действия
3. Средства, блокирующие активность РААС:
- средства, нарушающие образование ангиотензина II (средства,
уменьшающие секрецию ренина, ингибиторы АПФ, ингибиторы вазопептидаз)‫‏‬
- блокаторы ангиотензиновых-1 рецепторов
4. Мочегонные средства
- тиазидные и тиазидоподобные средства
- петлевые диуретики
- калийсберегающие диуретики (антагонисты альдостерона)‫‏‬
ХАРАКТЕР ВЛИЯНИЯ НЕЙРОТРОПНЫХ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
ЦЕНТРАЛЬНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ НА РЕЦЕПТОРЫ
Лекарственное средство
Действие на рецепторы
Гуанфацин
α2-адренорецепторы‫‏>>‏‬I1рецепторы
Метилдопа
α2-адренорецепторы‫‏>>‏‬I1рецепторы
Клонидин
α2-адренорецепторы‫‏=‏‬I1рецепторы
Моксонидин
I1-рецепторы >>‫‏‬α2адренорецепторы
Рилменидин
I1-рецепторы‫ >>‏‬α2адренорецепторы
Из:‫‏‬Рациональная‫‏‬фармакотерапия‫‏‬сердечно-сосудистых‫‏‬заболеваний,‫‏‬М.,‫‏‬2004
ФАРМАКОДИНАМИКА НЕЙРОТРОПНЫХ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
ЦЕНТРАЛЬНОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ
Лечение артериальной
гипертонии
Гуанфацин
Метилдопа
Моксонидин
Рилменидин
Купирование
гипертонического криза
Клонидин (внутрь,
сублингвально, парентерально:
в/в струйно, в/в капельно
Моксонидин (внутрь).
Предпочтительнее!
НЕЙРОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ
СРЕДСТВА ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ТИПА ДЕЙСТВИЯ
1.‫‏‬Ганглиоблокаторы:
- средней‫‏‬длительности:
азаметония‫‏‬бромид
2. β-Адреноблокаторы:
- β1, β2 - адреноблокаторы:‫‏‬
пропранолол
- β1- адреноблокаторы:‫‏‬
эсмолол,‫‏‬метопролол,‫‏‬
талинолол, атенолол
- β1- адреноблокаторы‫‏‬с‫‏‬
вазодилатирующим‫‏‬действием:
небиволол
3. α-Адреноблокаторы:
- α1 - адреноблокаторы:‫‏‬доксазозин
4. α‫‏‬1 ,β1, β2 - Адреноблокаторы:‫‏‬
карведилол
Из:‫‏‬Харкевич‫‏‬Д.А.‫‏‬Фармакология,‫‏‬М.,‫‏‬2002
МИОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА.
ДОНАТОРЫ ОКСИДА АЗОТА.
 Донаторы‫‏‬оксида‫‏‬азота‫‏‬-
лекарственные‫‏‬средства,‫‏‬при‫‏‬метаболизме‫‏‬
которых‫‏‬высвобождается‫‏‬оксид‫‏‬азота‫(‏‬NO),‫‏‬идентичный‫‏‬
эндотелиальному‫‏‬релаксирующему‫‏‬фактору.

К‫‏‬препаратам‫‏‬этой‫‏‬группы‫‏‬относят‫‏‏‬нитропруссид‫‏‬натрия,
нитроглицерин‫(‏‬см.‫‏‬лекцию‫«‏‬Антиангинальные‫‏‬ЛС)‫‏‬
Нитропруссид‫‏‬натрия‫‏‬высвобождает‫‏‬NO‫‏‬спонтанно,‫‏‬привыкания‫‏‬к‫‏‬
препарату‫‏‬не‫‏‬развивается.
 NO‫‏‬стимулирует‫‏‬гуанилатциклазу‫‏‬гладких‫‏‬мышц‫‏‬сосудов;‫‏‬
повышается‫‏‬уровень‫‏‬цГМФ,‫‏‬который‫‏‬активирует‫‏‬протеинкиназу‫‏‬G.‫‏‬Под‫‏‬
влиянием‫‏‬протеинкиназы‫‏‬G‫‏‬фосфоламбан‫‏‬мембраны‫‏‬
Нитропруссид натрия саркоплазматического‫‏‬ретикулума‫‏‬фосфорилируется‫‏‬и‫‏‬снижается‫‏‬его‫‏‬
активность.‫‏‬Ингибирующее‫‏‬влияние‫‏‏‬фосфоламбана‫‏‬на‫‏‬Са2+-АТФазу‫‏‬
саркоплазматического‫‏‬ретикулума‫‏‬уменьшается.‫‏‬Под‫‏‬действием‫‏‬Са 2+АТФазы‫‏‬ионы‫‏‬Са2+ переносятся‫‏‬из‫‏‬цитоплазмы‫‏‬в‫‏‬саркоплазматический‫‏‬
ретикулум,‫‏‬Снижение‫‏‬содержания‫‏‬Са2+ в‫‏‬цитоплазме‫‏‬ведет‫‏‬к‫‏‬
расслаблению‫‏‬мышц‫‏‬кровеносных‫‏‬сосудов‫(‏‬уменьшается‫‏‬
стимулирующее‫‏‬влияние‫‏‬комплекса‫‏‬Са2+- кальмодулин‫‏‬на‫‏‬киназу‫‏‬легких‫‏‬
цепей‫‏‬миозина).
 Нитропруссид‫‏‬натрия‫‏‬эффективное‫‏‬сосудорасширяющее‫‏‬и‫‏‬
гипотензивное‫‏‬средство.‫‏‬Он‫‏‬в‫‏‬равной‫‏‬степени‫‏‬расширяет‫‏‬артериальные‫‏‬и‫‏‬
венозные‫‏‬сосуды.‫‏‬Применяют‫‏‬его‫‏‬при‫‏‬гипертоническом‫‏‬кризе‫‏‬и‫‏‬вводят‫‏‬
внутривенно‫‏‬капельно.‫‏‬
МИОТРОПНЫЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ
СРЕДСТВА.
АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ,




Из:‫‏‬Харкевич‫‏‬Д.А.,‫‏‬Фармакология,‫‏‬М.,2002
Активаторы калиевых каналов (диазоксид) избирательно расширяют
артериальные сосуды и снижают АД;
ЧСС рефлекторно повышается.
Механизм действия: при активации K+каналов в мембранах гладкомышечных
клеток артерий увеличивается выход K+
из клеток и развивается
гиперполяризация клеточной мембраны.
На фоне гиперполяризации затрудняется
открытие потенциал-зависимых Сa2+ каналов, нарушается кальций-зависимое
сокращение гладких мышц артерий артериальное давление снижается.
Диазоксид применяют только при
гипертоническом кризе, вводят в/в в
течение 30 с. При более медленном
введении эффективность его снижается,
так как препарат почти полностью (на
90%) связывается с белками плазмы
крови.
Основные побочные эффекты
диазоксида: артериальная гипотония с
угрозой ишемии мозга, гипергликемия
(из-за угнетения выделения инсулина),
прекращение самостоятельной родовой
деятельности (выраженное
расслабление миометрия).
МЕХАНИЗМ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
БЛОКАТОРОВ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ


Из:‫‏‬Харкевич‫‏‬Д.А.‫‏‬Фармакология,‫‏‬М.,2002
Блокаторы кальциевых
каналов являются
селективными блокаторами
«медленных кальциевых
каналов (L-типа,
потенциалзависимые,
открываются при –20 Мв),
локализованных в клетках
синусного узла,
атриовентрикулярного узла,
волокнах Пуркинье,
миофибриллах миокарда,
гладкомышечных клетках
сосудов, скелетных мышцах.
Нарушение проникновения
ионов кальция внутрь клетки
препятствует процессу
сопряжения механизма
возбуждение-сокращение в
гладкомышечных клетках
сосудов и приводит к
снижению тонуса сосудов и к
гипотензии.
КЛАССИФИКАЦИЯ БЛОКАТОРОВ
КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ (по поколениям)
Группа
(специфичность)
I поколение
II поколение
III поколение
IIa (новые
лекарственные
формы)
IIb (новые
химические
соединения
Нимодипин
Фелодипин
Дигидропиридины
(артерии >>
сердце)‫‏‬
Нифедипин
Нифедин-ретард
Бензотиазепины
(артерии=сердце)
Дилтиазем
Дилтиазем-ретард
Фенилалкиламины Верапамил
(артерии < сердце)‫‏‬
Верапамил-ретард
Амлодипин
Лацидипин
Из:‫‏‬Преображенский‫‏‬Д.В‫‏‬и‫‏‬др.‫‏‬Кардиология,‫‏‬1998,‫‏‬N2,‫‏‬С.66-73 (с‫‏‬изменениями)
БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Лекарственное
средство (МНН)
Особенности применения
Побочные эффекты
Производные‫‏‬дигидропиридина
Нифедипин
Нифедипин ретард
Фелодипин
Амлодипин
Лацидипин
5-10‫‏‬мг‫‏‬3-4‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
10-20‫‏‬мг‫‏‬2‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
2,5-10‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в‫‏‬сутки
2,5-10‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в‫‏‬сутки
2-4‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в сутки
Головная‫‏‬боль,‫‏‏‬головокружение,‫‏‬
приливы,‫‏‬гиперемия‫‏‬кожных‫‏‬
покровов,‫‏‬отеки‫‏‬голеней‫‏‬и‫‏‬стоп,‫‏‬
артериальная‫‏‬гипотония,‫‏‬тахикардия‫‏‬
(обусловлены‫‏‬периферической‫‏‬
вазодилатацией) , запор
Производные‫‏‏‬бензотиазепина
Дилтиазем
Дилтиазем ретард
90‫‏‬мг‫‏‬3-4‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
180‫‏‬мг‫‏‬1-2‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
См.‫‏‬выше +‫‏‬брадикардия,‫‏‏‬
замедление‫‏‬АВ‫‏‬проводимости,‫‏‬
снижение‫‏‬сократимости‫‏‬миокарда
Производные‫‏‬фенилалкиламина
Верапамил
80-120‫‏‬мг‫‏‏‬3-4‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
Брадикардия,‫‏‏‬замедление‫‏‬АВ‫‏‬
проводимости,‫‏‬снижение‫‏‬
сократимости‫‏‬миокарда
CХЕМА ОБРАЗОВАНИЯ АНГИОТЕНЗИНОГЕНА II И
ТОЧКИ ПРИЛОЖЕНИЯ ДЕЙСТВИЯ СРЕДСТВ,
ВЛИЯЮЩИХ НА РААС
ИНГИБИТОРЫ АПФ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Лекарственное
средство (МНН)
Особенности применения
Побочные эффекты
Короткого‫‏‬действия‫‏‬для‫‏‬приема‫‏‬внутрь
Каптоприл
12,5-50‫‏‬мг‫‏‬2‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки,‫‏‬
до‫‏‬50‫‏‬мг‫‏‬3‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
При регулярном приеме: сухой‫‏‬
упорный‫‏‬кашель,‫‏‬
ангионевротический‫‏‬отек,‫‏‬
гиперкалиемия
Пролонгированного‫‏‬действия‫‏‬для‫‏‬приема‫‏‬внутрь
Лизиноприл
Периндоприл
Рамиприл*
Фозиноприл*
Эналаприл*
5-40‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в‫‏‬сутки
См.‫‏‬выше
4-8‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в‫‏‬сутки
2,5-10‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в‫‏‬сутки
10-40‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в‫‏‬сутки
5‫‏‬мг‫‏‬1‫‏‬раз‫‏‬в‫‏‬сутки, до‫‏‬40‫‏‬мг‫‏‬
1-2‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
Короткого‫‏‬действия‫‏‬для‫‏‬инъекций
Эналаприлат
*‫‏‏‬Пролекарство
1,25‫‏‬мг‫‏‬в/в 4‫‏‬раза‫‏‬в‫‏‬сутки
См.‫‏‬выше
ПУТИ ОБРАЗОВАНИЯ АНГИОТЕНЗИНА II
Из:‫‏‬Рациональная‫‏‬фармакотерапия‫‏‬сердечно-сосудистых‫‏‬заболеваний,‫‏‬М.,‫‏‬2004‫‏‬
ЭФФЕКТЫ АНГИОТЕНЗИНА II
AT1 - рецепторы
AT2 - рецепторы
Вазоконстрикция
Вазодилатация
Стимуляция секреции альдостерона
Натрийуретическое действие
Канальциевая реабсорбция Na+
Высвобождение NO и простациклина
Снижение почечного кровотока
Уменьшение пролиферации
кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов
Пролиферация гладких мышц сосудов
Стимуляция апоптоза
Гипертрофия сердечной мышцы
Дифференцировка и развитие
эмбриональных тканей
Усиление высвобождения норадреналина
Стимуляция высвобождения вазопрессина
Торможение образования ренина
Стимуляция жажды
ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ
РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
К‫‏‬настоящему‫‏‬времени‫‏‬хорошо‫‏‬изучены‫‏‬АТ 1 и‫‏‬АТ2 -рецепторы‫‏‬к‫‏‬
ангиотензину‫‏‬II.

Блокаторы‫‏‬рецепторов‫‏‬ангиотензина‫‏‬II‫‏‬отличаются‫‏‬высокой‫‏‬степенью‫‏‬
селективности‫‏‬к‫‏‬АТ1 -рецепторам‫(‏‬соотношение‫‏‬показателей‫‏‬АТ 1 и‫‏‬АТ2 селективности‫‏‬составляет‫‏‬10 000-30 000:1).

Фармакологически‫‏‬блокаторы‫‏‬рецепторов‫‏‏‬АТ 1 различаются‫‏‬по‫‏‬силе‫‏‬
связывания‫‏‬с‫‏‬рецепторами‫(‏‬сродством)‫‏‬и‫‏‬характером‫‏‏‬связи‫(‏‬конкурентным‫‏‬
или‫‏‬неконкурентным).

Самой‫‏‬невысокой‫‏‬силой‫‏‬связывания‫‏‬с‫‏‬АТ 1 -рецепторами‫‏‬обладает‫‏‬
лозартан.‫‏‬Его‫‏‬активный‫‏‬метаболит‫‏‬связывается‫‏‬в‫‏‬10 раз‫‏‬сильнее.

Чем‫‏‬сильнее‫‏‬связь,‫‏‬тем‫‏‬эта‫‏‬связь‫‏‬прочнее‫‏‬и‫‏‬тем‫‏‬продолжительнее‫‏‬действие‫‏‬
препаратов.

ФАРМАКОЛОГИЯ БЛОКАТОРОВ
РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
(окончание)
Подавляющее‫‏‬большинство‫‏‬блокаторов‫‏‬рецепторов‫‏‬АТ 1 являются‫‏‬
неконкурентными‫‏‬блокаторами‫‏‬АТ‫‏‬II,‫‏‬что‫‏‬в‫‏‬совокупности‫‏‬с‫‏‬высокой‫‏‬
степенью‫‏‬связывания‫‏‬с‫‏‬рецептором‫‏‬делает‫‏‬их‫‏‬фармакологическую‫‏‬кинетику‫‏‬
необратимой.

Эпросартан‫‏‬единственный‫‏‬конкурентный‫‏‬блокатор,‫‏‬действие‫‏‬которого‫‏‬
преодолимо‫‏‬высокими‫‏‬концентрациями‫‏‬АТ‫‏‬II.‫‏‬

Все‫‏‬препараты‫‏‬этой‫‏‬группы‫‏‬применяют‫‏‬для‫‏‬лечения‫‏‬артериальной‫‏‬
гипертонии.

БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
1. Лозартан*
2. Кандесартан*
3. Ирбесартан
4. Телмисартан
5. Эпросартан
6. Валсартан
* Пролекарство
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ
ГИПЕРТОНИЧЕСКОМ КРИЗЕ (ГК)
93,3% (!)‫‏‬всех‫‏‬неотложных‫‏‬состояний,‫‏‬связанных‫‏‬с‫‏‬
повышением‫‏‬АД‫ –‏‬неосложненные ГК,‫‏‬т.е.‫‏‬состояния‫‏‬НЕ‫‏‬
угрожающие‫‏‬жизни
Лекарственное средство
Схема применения
Клонидин
0,‫‏‬15‫‏‬мг‫‏‬внутрь‫‏‬или‫‏‬сублингвально и‫‏‬по‫‏‬0,075‫‏‬мг‫‏‬
через‫‏‬час
Нифедипин
10‫‏‬мг‫‏‬сублингвально
Каптоприл
12,5-25‫‏‬мг‫‏‬сублингвально
! Моксонидин
0,4‫‏‬мг‫‏‬сублингвально
РЕКОМЕНДУЕМЫЕ КОМБИНАЦИИ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ
НА НАЧАЛО ЛЕЧЕНИЯ
Примечание: сплошные‫‏‬линии‫ –‏‬наиболее‫‏‬рациональные‫‏‬сочетания‫‏‬
препаратов,‫ ‏‬прерывистые‫ –‏‬менее‫‏‬активные‫(‏‬Из:‫ ‏‬Клиническая‫‏‬медицина,
2002,‫№‏‬9,‫‏‬с.‫‏‬78
ОСНОВНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Базисная‫‏‬и‫‏‬клиническая‫‏‬фармакология:‫‏‬в‫‏‬2–х‫‏‬т.‫‏‬/‫‏‬под‫‏‬ред.‫‏‬
Катцунга‫‏‬Бертрама‫‏‬Г.;‫‏‬пер.‫‏‬с‫‏‬англ.‫ –‏‬М.:‫‏‬БИНОМ,‫‏‬2008.‫‏‬
2. Клиническая‫‏‬фармакология:‫‏‬учеб.‫‏‬/под‫‏‬ред.‫‏‬В.‫‏‬Г.‫‏‬Кукеса.‫‏‬
– 4-е‫‏‬изд.,‫‏‬перераб.‫‏‬и‫‏‬доп.‫ –‏‬М.:‫‏‬ГЭОТАР-Медиа,‫‏‏‬2008,‫‏‬1056‫‏‬с.
3. Фармакология:‫‏‬учебник‫‏‬/‫‏‬Под‫‏‬ред.‫‏‬Р.Н.‫‏‬Аляутдина.‫‏‬4-изд.‫‏‬
перераб.‫‏‬и‫‏‬доп.‫‏‬2010.‫‏‬- 832‫‏‬с.
4. Фармакология:‫‏‬учебник.‫‏‬Харкевич‫‏‬Д.А.‫‏‬10-е‫‏‬изд.,‫‏‬испр.,‫‏‬
перераб.‫‏‬и‫‏‬доп.‫‏‬2010.‫‏‬- 752‫‏‬с.
1.