006977 - 1 - Для терапии повышенной частоты сердечных

006977
Для терапии повышенной частоты сердечных сокращений могут использоваться брадикардические
вещества, прежде всего блокаторы Са++-каналов, такие как дилтиазем и верапамил, или бета-блокаторы,
такие как атенолол, бисопролол, карведолол, метопролол или пропанолол, а также блокаторы if-каналов,
такие как затебрадин [1-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он-3-ил)-3-[N-метил-N-(2(3,4-диметоксифенил)этил)пропан]] (см. ЕР-В 0065229), 3-[(N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин3-ил)метил]-(7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он) (см. ЕР-В 0224794) и его энантиомер цилобрадин [(+)-3-[(N-(2-(3,4-диметоксифенил)этил)пиперидин-3-(S)-ил)метил]-(7,8-диметокси1,3,4,5-тетрагидро-2Н-3-бензазепин-2-он)]
или
алинидин
[2-(N-аллил-2,6-дихлоранилино)-2имидазолидин], см. также патент US 3708485], при этом для затебрадина известно также, что он обладает
положительным действием при лечении сердечной недостаточности (см. ЕР-В 0471388).
Известно далее, что брадикардические вещества, главным образом,, указанные выше соединения,
среди которых предпочтительны блокаторы if-каналов, такие как затебрадин, цилобрадин или алинидин,
но прежде всего цилобрадин, могут оказывать положительное влияние на симптоматику обусловленных
гипертрофией заболеваний миокарда, прежде всего могут использоваться для терапии идиопатических
гипертрофических кардиомиопатий (ГКМ), таких как возникающая после инфаркта миокарда гипертрофия его не затронутой инфарктом части, ишемическая кардиомиопатия, гипертрофия миокарда при клапанных пороках и миокардит при токсических или ятрогенных воздействиях.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что брадикардические вещества, среди
которых предпочтительны блокаторы if-каналов, такие как затебрадин, цилобрадин или алинидин, но
прежде всего цилобрадин, не только оказывают положительное влияние на клиническую симптоматику
гипертрофической кардиомиопатий, но и даже индуцируют регресс таких тяжелых заболеваний сердца.
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является применение по новому назначению брадикардических веществ, главным образом, указанных выше соединений, среди которых предпочтительны блокаторы if-каналов, такие как затебрадин, цилобрадин или алинидин, но прежде всего
цилобрадин, для индукции регресса связанных с гипертрофией заболеваний миокарда, прежде всего для
лечения идиопатических гипертрофических кардиомиопатий (ГКМ) у человека и домашних животных.
Для достижения предусмотренного согласно изобретению действия отдельные брадикардические вещества целесообразно применять в известной для них из литературы для лечения повышенной частоты сердечных сокращений дозировке. Так, например, разовая доза для цилобрадина составляет от 0,1 до 0,5 мг/кг,
предпочтительно от 0,2 до 0,4 мг/кг, из расчета на 1-3 приема перорально в день, для затебрадина разовая доза
составляет от 0,2 до 1 мг/кг из расчета на 2 приема в день, а для алинидина разовая доза составляет от 0,5 до 5
мг/кг из расчета на 2 приема в день.
Эффект от предлагаемого согласно изобретению применения брадикардических веществ по новому назначению проверяли на примере блокатора if-каналов - цилобрадина - следующим путем.
У кошки с тяжелой формой гипертрофической кардиомиопатии (частота сердечных сокращений
около 200 ударов/мин), с наличием на ЭКГ сегментов ST, указывающих на ишемию миокарда, с повышенной активностью креатининкиназы в плазме и на ультразвуковом изображении, а также с массивным
уплотнением стенки желудочка при уменьшенном объеме желудочка и пониженной фракцией сердечного выброса после терапии блокатором if-каналов цилобрадином (из расчета на 2 приема в день перорально в дозе 0,3 мг/кг) наблюдалось существенное улучшение клинической симптоматики (ослабление болезненности, нормализация ЭКГ, восстановление нормальной физиологической активности).
При катамнестическом обследовании через один год, а также после примерно 2-годичного курса
лечения неожиданно был выявлен регресс гипертрофии миокарда при продолжающемся улучшении
симптоматики.
Гипертрофическая кардиомиопатия у кошки служит эффективной моделью соответствующего заболевания у человека (Kittleson и др., Circulation 91, cc. 3172-3180(1999)).
Лечение блокатором if-каналов цилобрадином приводит, таким образом, не только к улучшению
симптоматики, но и к регрессу заболевания.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются комбинированные лекарственные средства,
содержащие по меньшей мере одно брадикардическое вещество, прежде всего одно из указанных выше
соединений, из которых предпочтителен блокатор if-каналов, и по меньшей мере одно воздействующее
на сердечную деятельность вещество, такое как сердечный гликозид, например метилдигоксин или дигитоксин, сосудорасширяющее средство (вазодилататор), например нитроглицерин, ингибитор АСЕ, например каптоприл или эналаприл, антагонист ангиотензина II, например лосартан или телмисартан, и
также пригодные для лечения связанных с гипертрофией заболеваний миокарда, прежде всего для лечения идиопатических гипертрофических кардиомиопатии (ГКМ), когда комбинация с брадикардическим
веществом позволяет предотвратить повышение частоты сердечных сокращений.
Для достижения предусмотренного согласно изобретению действия отдельные брадикардические
вещества для лечения повышенной частоты сердечных сокращений, а также воздействующее на сердечную деятельность соединение целесообразно применять в известных для них из литературы дозировках.
С этой целью брадикардические вещества либо индивидуально, либо в сочетании с другими воздействующими на сердечную деятельность соединениями совместно с одним или несколькими обычны-1-
006977
ми инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими субстанциями, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями перерабатывают с получением обычных галеновых форм, таких как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Так, например, комбинированный препарат, состоящий из цилобрадина и воздействующего на сердечную
деятельность соединения, содержит предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг/кг, более предпочтительно от 0,2 до 0,4
мг/кг, цилобрадина для перорального приема плюс от 0,01 до 1 мг метилдигоксина из расчета на 1-2 приема в
день, от 0,01 до 1 мг дигоксина из расчета на 1 прием в день, от 0,1 до 2 мг нитроглицерина из расчета на 2-3
приема в день, от 10 до 100 мг каптоприла из расчета на 1-2 приема в день, от 2 до 20 мг эналаприла из расчета
на 1 прием в день, от 10 до 200 мг лосартана из расчета на 2 приема в день или от 20 до 80 мг телмисартана из
расчета на 1 прием в день.
Поскольку действующие вещества, используемые в сочетании с блокатором if-каналов, воздействуют
также на независимые биологические системы, а блокаторы if-каналов ингибируют рефлекторное повышение
частоты сердечных сокращений, которое может произойти в результате применения вышеуказанных действующих веществ, используемых в сочетании с блокатором if-каналов, при совместном применении соединений обоих типов проявляется синергетический эффект.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Пример 1. Капсулы с содержанием цилобрадина 1,25 мг
Состав из расчета на 1 капсулу:
Моногидрат лактозы
82,75 мг
Кукурузный крахмал
55,3 мг
Получение
Действующее вещество смешивают с моногидратом лактозы и кукурузным крахмалом и расфасовывают в капсулы размера 4.
Пример 2. Капсулы с содержанием цилобрадина 10 мг
Состав из расчета на 1 капсулу:
Моногидрат лактозы
77,6 мг
Кукурузный крахмал
51,7 мг
Получение
Действующее вещество смешивают с моногидратом лактозы и кукурузным крахмалом и расфасовывают в капсулы размера 4.
Пример 3. Таблетки с содержанием цилобрадина 7,5 мг
Состав из расчета на 1 таблетку:
Действующее вещество
7,5 мг
Кукурузный крахмал
59,5 мг
Лактоза
48,0 мг
Поливинилпирролидон
4,0 мг
Стеарат магния
1,0 мг
120,0 мг
Получение
Действующее вещество смешивают с кукурузным крахмалом, лактозой и поливинилпирролидоном
и увлажняют водой. Влажную смесь продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм и сушат при 45°С.
Высушенный гранулят просеивают через сито с размером ячеек 1,0 мм и смешивают со стеаратом магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине с помощью пуансонов диаметром 7 мм, снабженных выступом для нанесения разделительной насечки, прессуют таблетки.
Масса таблетки: 120 мг.
Пример 4. Драже с содержанием цилобрадина 5 мг
Состав из расчета на 1 драже:
Действующее вещество
5,0 мг
Кукурузный крахмал
41,5 мг
Лактоза
30,0 мг
поливинилпирролидон
3,0 мг
Стеарат магния
0.5 мг
80,0 мг
Получение
Действующее вещество тщательно смешивают с кукурузным крахмалом, лактозой и поливинилпирролидоном и увлажняют водой. Влажную массу продавливают через сито с размером ячеек 1 мм, сушат примерно при 45°С и затем гранулят просеивают через то же самое сито. После примешивания стеарата магния на таблетировочной машине прессуют выпуклые ядра драже диаметром 6 мм. На получен-2-
006977
ные таким путем ядра драже по известной технологии наносят покрытие, состоящее в основном из сахара и талька. Готовые драже полируют воском.
Масса драже: 130 мг.
Пример 5. Ампулы с содержанием цилобрадина 5 мг
Состав из расчета на 1 ампулу:
Действующее вещество
5,0 мг
Сорбит
50,0 мг
Вода для инъекций
до 2,0 мг
Получение
Действующее вещество в соответствующем сосуде растворяют в воде для инъекций и раствор с помощью сорбита доводят до изотонического. Раствор после фильтрации через мембранный фильтр расфасовывают при продувке азотом в чистые и стерилизованные ампулы и в течение 20 мин автоклавируют в
потоке водяного пара.
Пример 6. Суппозитории с содержанием цилобрадина 10 мг
Состав из расчета на 1 свечу:
Действующее вещество
0,010 г
Отвержденный жир
(например Witepsol H 19 и W 45) 1,690 г
1,700 г
Получение
Отвержденный жир расплавляют. При 38°С в расплаве гомогенно диспергируют измельченное действующее вещество. Дисперсию охлаждают до 35°С и разливают в слегка предварительно охлажденные
формы для суппозиториев.
Пример 7. Раствор для капельного введения с содержанием цилобрадина 10 мг
Состав из расчета на 100 мл раствора:
Действующее вещество
0,2 г
Гидроксиэтилцеллюлоза
0,15 г
Винная кислота
0,1 г
Раствор сорбита,
70% сухого вещества
30,0 г
Глицерин
10,0 г
Бензойная кислота
0,15 г
Дистиллированная вода
до 100 мл
Получение
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют гидроксиэтилцеллюлозу, бензойную кислоту и винную кислоту. Раствор охлаждают до комнатной температуры и
при этом при перемешивании добавляют глицерин и раствор сорбита. При комнатной температуре добавляют действующее вещество и перемешивают до полного растворения. После этого для удаления
воздуха раствор вакуумируют при перемешивании.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение цилобрадина необязательно в сочетании с воздействующим на сердечную деятельность соединением для получения лекарственного средства, пригодного для лечения сопровождающихся
гипертрофией заболеваний миокарда.
2. Применение по п.1, согласно которому в качестве дополнительного воздействующего на сердечную деятельность соединения применяют сердечный гликозид, сосудорасширяющее средство, ингибитор
АСЕ или антагонист ангиотензина II.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-3-