Клеточные технологии для восстановления мышечной тКани

168
Обзоры
Клеточные технологии для восстановления
мышечной ткани. Часть II: скелетные и гладкие мышцы
И.Н. Корсаков 1, В.Л. Зорин 1, 2, И.И. Еремин 1, А.И. Зорина 2, К.В. Котенко 1, А.А. Пулин 1
1
Федеральный медицинский биофизический центр им. А. И. Бурназяна ФМБА России,
Москва, Россия
2
Институт стволовых клеток человека, Москва, Россия
Cell technologies for muscle tissue restoration. Part II: skeletal and smooth muscles
I.N. Korsakov 1, V.L. Zorin 1, 2, I.I. Eremin 1, A.I. Zorina 2, K.V. Kotenko 1,A.A. Pulin 1
1
A.I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center FMBA of Russia, Moscow, Russia
2
Human Stem Cells Institute, Moscow, Russia
В данном обзоре представлены проводимые в настоящее время клинические исследования, посвященные восстановлению мышечной ткани с использованием клеточных технологий, а также проведен анализ применяемых
для этого популяций клеток.
Ключевые слова: мышечная ткань, клинические исследования, регенеративная медицина.
Key words: muscle tissue, clinical trials, regenerative
medicine.
Наряду с восстановлением сердечной мышцы,
в настоящее время не менее интенсивно изучается возможность влияния на регенерацию и другой
мышечной ткани организма – скелетной поперечно-полосатой – одной из самых «обширных» тканей
организма, на долю которой приходится до 40%
веса тела [1]. Поддержание скелетной мускулатуры в функциональном состоянии чрезвычайно
важно для обеспечения полноценного качества
жизни человека. Вместе с тем, мышечная ткань
подвержена развитию ряда серьезных дисфункций,
включая мышечные дистрофии (дефект в самой
мышце), нейромышечные заболевания (дефект
в нейрональном контроле мышцы), саркопению
(атрофическое дегенеративное изменение скелетной мускулатуры, ассоциированное с возрастом),
кахексию (потеря мышечной ткани, обусловленная
истощением, в том числе в связи с онкологическими заболеваниями) и других врожденных и
приобретенных миопатий [2]. Некоторые из этих
патологий (в частности, мышечные дистрофии)
неизлечимы, приводят к инвалидизации вплоть до
летального исхода [3].
Среди миопатий наиболее хорошо изучены мышечные дистрофии, которые представляют собой
группу генетических заболеваний, характеризующихся прогрессирующей мышечной слабостью,
в конечном итоге заканчивающиеся атрофией
мышц [2, 4–7]. Причина, лежащая в основе большинства из этих заболеваний, – мутации в генах,
кодирующих компоненты дистрофин-гликопротеинового комплекса, который связывает миофибрильный цитоскелет клетки с ее межклеточным
матриксом [2, 8–11] и отвечает за целостность
и функции мышечной клетки [12, 13]. Одной из
самых распространенных миопатий является мышечная дистрофия Дюшена, которая обусловлена
мутацией гена дистрофина, приводящей к дефекту
дистрофин-гликопротеинового комплекса, связывающего миофибрильный цитоскелет с межклеточным матриксом [8, 9]. Распространены также
и травматические повреждения мышечной ткани,
включая хирургические вмешательства, а также
недостаточность сфинктеров внутренних органов.
Несмотря на то, что физиологические свойства
скелетной мышечной ткани в настоящее время хорошо изучены, до сих пор нет эффективных способов лечения мышечных заболеваний. В этой связи,
большие надежды возлагаются на стимуляцию регенерации мышц при помощи трансплантации клеток,
обладающих миогенным потенциалом, а также путем
снижения интенсивности нежелательных процессов,
которые протекают в патологически измененных мышечных тканях, таких как неконтролируемый фиброз
и воспаление [1, 13, 14].
Идеальным подходом к лечению заболеваний
мышечной ткани, по мнению F. Price (2007) с соавт., могла быть трансплантация таким пациентам
генетически «скорректированных» аутогенных сателлитных клеток (СК), являющихся резидентными тканеспецифичными «взрослыми» стволовыми клетками, обеспечивающими регенерацию скелетной
поперечно-полосатой мышечной ткани [15]. Однако
показано, что культивирование СК in vitro существенно снижает их миогенный потенциал in vivo, то есть
делает неэффективной их трансплантацию [16].
В этой связи, проводится множество исследований
как по поиску решения проблемы культивирования
СК, так и по использованию других клеток, обладающих миогенным потенциалом [17]. В настоящее
время в качестве кандидатов для восстановления
мышечной ткани рассматриваются мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК),
выделенные из костного мозга, жировой ткани и пуповинной крови, мононуклеарная клеточная фракция
(МНК-КМ) и гемопоэтические стволовые клетки
костного мозга (ГСК-КМ), мезоангиобласты, миобласты (табл.).
Так, в настоящее время идет набор пациентов в
клиническое исследование I/II фазы (NCT02196467)
по оценке эффективности внутримышечного введения культивированных аллогенных миобластов, полученных из скелетных мышц здоровых доноров,
пациентам с мышечной дистрофией Дюшена [18].
Ранее, в ходе Iа фазы клинического исследования
было установлено, что трансплантация аллогенных
миобластов способствует восстановлению продукции дистрофина в мышечных волокнах [19].
е-mail: [email protected]
гены & клетки Том IX, № 3, 2014
This review represents ongoing clinical studies devoted to
recovery of muscle tissue using cell technologies, as well as
analysis of applied populations of cells.
169
Обзоры
Типы клеток, применяемые для восстановления мышечной ткани и находящиеся
на разных фазах клиническихисследований
Спонсор исследования
Тип клеток
Происхождение
Показания
Фаза клинических
исследований,
идентификатор
Centre Hospitalier
Universitaire de Québec,
CHU de Québec
Миобласты
аллогенные
мышечная дистрофия
Дюшена
I/II (NCT02196467)
Chaitanya Hospital, Pune
МНК-КМ
аутогенные
мышечная дистрофия
Дюшена
I/II (NCT01834066)
Chaitanya Hospital, Pune
МНК-КМ
аутогенные
мышечная дистрофия
Дюшена
I/II (NCT01834040)
Neurogen Brain
and Spine Institute
МНК-КМ
аутогенные
мышечная дистрофия
Дюшена
I (NCT02241434)
Neurogen Brain
and Spine Institute
МНК-КМ
аутогенные
дистрофия Лейдена
I (NCT02050776)
Shenzhen Beike
Bio-Technology Co., Ltd.
ММСК, выделенных
из пуповинной крови
аллогенные
мышечная дистрофия
Дюшена
I/II (NCT01610440)
Northwestern University
ГСК, выделенных
из периферической
крови
аутогенные
миастения
I (NCT00424489)
Royan Institute
СКЖТ
аутогенные
плече-лопаточнолицевая дистрофия
I (NCT02208713)
Fondazionecentro
s. raffaele del monte tabor
Мезоангиобласты
HLAидентичные
аллогенные
мышечная дистрофия
Дюшена
(EudraCT no.
2011-000176-33
Hadassah Medical
Organization; BrainstormCell Therapeutics
ГСК-КМ,
дифференцированные в клетки,
продуцирующие
Нейротропные
факторы
аутогенные
боковой
амиотрофический
склероз
II (NCT01777646)
Leiden University Medical
Center
МНК-КМ
аутогенные
травматическое
повреждение плечевого
сплетения
I/II (NCT00755586)
Pluristem Ltd
Плацентарные
клетки (препарат
PLX-PAD)
аллогенные
травматическое
повреждение большой
ягодичной мышцы
I/II NCT01525667,
EudraCT nо.
2011-003934-16
Assistance Publique –
Hôpitaux de Paris
Миобласты,
выделенные из
скелетной мышцы
аутогенные
окулофарингеальная
мышечная дистрофия
II(NCT00773227)
открытое
Al-Azhar University
Миобласты
аутогенные
инконтинеция
у пацинтов с пороком
развития мочевого
пузыря
I/II (NCT02075216
открытое)
Royan Institute
Мышечные
стволовые клетки
аутогенные
стрессовая
инконтинеция
II (NCT02156934
открытое)
Gopal Badlani, MD, Wake
Forest School of Medicine
Мышечные
прогениторные
клетки
аутогенные
инконтинеция
различного генеза
I/II
Johns Hopkins University
Мышечные
стволовые клетки
аутогенные
инконтинеция
у пацинтов с пороком
развития мочевого
пузыря
I (NCT01011777
открытое)
(NCT01953315
открытое)
University Hospital, Rouen
Миобласты
аутогенные
энкопрез
II/III (NCT01523522)
Al-Azhar University
МСК-КМ
аутогенные
энкопрез после
саггитальной
аноректопластики
I/II (NCT02161003)
Herlev Hospital
Мышечные волокна
аутогенные
энкопрез
Фаза неизвестна
(NCT01949922)
гены & клетки Том IX, № 3, 2014
170
Обзоры
Проводятся клинические исследования I/IIфаз
по изучению безопасности и эффективности интратекального, внутривенного и внутримышечного введения аутогенных МНК-КМ при лечении
мышечной дистрофии Дюшена (NCT01834066;
NCT02241434;
NCT01834040;
NCT02241928)
[20–23] и других наследственных миодистрофий
(NCT02245711; NCT02050776) [24, 25]. Изучается возможность применения ММСК, выделенных
из пуповинной крови, для лечения пациентов с
мышечной дистрофией Дюшена (NCT01610440),
аутогенных ГСК периферической крови для лечения
миастении (NCT00424489), ММСК жировой ткани
для лечения плече-лопаточно-лицевой дистрофии
(NCT02208713) [26].
Весьма перспективным считается также использование мезоангиобластов (мезодермальные
мультипотентные прогениторные клетки, экспрессирующие α-гладкомышечный актин (α-SMA) [27]),
способных дифференцироваться в миобласты [28] и
экспрессирующих некоторые маркеры сателлитных
клеток. Однако, в отличие от сателлитоцитов, данные клетки способны к активной экспансии in vitro
без потери миогенного потенциала [29]. В настоящее время проводится клиническое исследование по
применению HLA-идентичных аллогенных мезоангиобластов для лечения мышечной дистрофии Дюшена (EudraCT no. 2011-000176-33).
Нейромышечные заболевания составляют довольно специфическую группу патологий, сопровождающихся поражением мышечной ткани. Несмотря
на то, что повреждение последней при данных заболеваниях является вторичным, способы их лечения
могут быть экстраполированы и для случаев терапии
при повреждениях мышц иного генеза (травматического и др.). В частности, представляют интерес последние разработки ex vivo генной терапии бокового
амиотрофического склероза (заболевание, характеризующегося поражением мотонейронов головного
и спинного мозга), предполагающие использование трансфицированных клеток, секретирующих
нейротрофические факторы. Разработан протокол
получения ММСК костного мозга с повышенной
продукцией нейротропного фактора (ММСК-NTF).
В доклинических исследованиях показана способность данных клеток повышать количество нейромышечных соединений и количество мотонейронов
в спинном мозге в экспериментальной модели заболевания [30, 31], а также угнетать дегенерацию
нейромышечных соединений и миелиновых аксонов
при экспериментальном повреждении седалищного
нерва [32]. В настоящее время проводится II фаза
клинического исследования, в ходе которого пациентам с боковыи амиотрофическим склерозом
одновременно внутримышечно и интратекально
вводят аутогенные ММСК-NTF (NCT01777646)
[33]. Уже опубликовано сообщение об успешных
результатах применения данных клеток у одного пациента [34].
Изучается возможность использования клеточных препаратов для восстановления травматических
повреждений скелетных мышц. Проводятся нерандомизированные открытые клинические исследования
I и II фаз аутогенных МНК-КМ, вводимых внутримышечно, для лечения пациентов с денервацией мышц
верхней конечности вследствие травматического
повреждения плечевого сплетения (NCT00755586)
[35]. Также Pluristem Therapeutics Inc. проводит клигены & клетки Том IX, № 3, 2014
нические исследования I/II фазы препарата аллогенных плацентарных клеток PLX-PAD (NCT01525667
и EudraCT nо. 2011-003934-16) для восстановления поврежденной при замене бедренного сустава большой ягодичной мышцы[36]. По заявлению
компании, результаты исследования показали безопасность применения препарата, а также значимо
более выраженное увеличение объема мышечной
ткани и силы пораженной мышцы по сравнению с
плацебо [37].
Проводится II фаза клинического исследования
по оценке эффективности введения аутогенных миобластов, выделенных из скелетных мышц конечностей, в мышцы глотки в сочетании с миотомией
верхнего пищеводного сфинктера для лечения пациентов с окулофарингеальной мышечной дистрофией
(NCT00773227)[38]. Предшествующее клиническое
исследование I/IIа фазы показало выполнимость,
безопасность и кратковременную эффективность
метода [39].
Недостаточность внутреннего сфинктера уретры, считающаяся основным фактором развития
стрессового недержания мочи, которой страдают
до 200 млн человек по всему миру и которая существенно снижает качество жизни пациентов [40],
закономерно стала объектом изучения в качестве
мишени для клеточной терапии. В первых пяти клинических исследованиях, проведенных одной группой авторов, применяли интрауретральное введение аутогенных миобластов и фибробластов [41].
Результаты данных исследований показали высокую
клиническую эффективность клеточных препаратов,
подтвержденную и в последующих клинических исследованиях (NCT01355133 и др.) [42–44]. Кроме
того, опубликованы результаты успешного лечения
пациенток, страдающих недержанием мочи, с помощью трансуретрального введения мононуклеарных
клеток пуповинной крови [45].
Использование аутогенной стромально-васкулярной клеточной фракции (СВКФ), выделенной из
жировой ткани пациента с помощью Celution system
(Cytori Therapeutics, США) также показало свою эффективность при их введении в сфинктер уретры в
сочетании с подслизистым введением обогащенной
СВКФ пациентам, страдающим недержанием мочи.
Положительный эффект, заключающийся в снижении частоты эпизодов и выраженности недержания
мочи, а также повышения качества жизни больных
наблюдался уже с 3 нед. после введения и сохранялся до 6 мес. [46]. В другом исследовании изучалась эффективность обогащенного аутогенными
культивированными ММСК жировой ткани коллагенового геля при его трансуретральном введении в
снижении выраженности недержания мочи у женщин. Была показана безопасность метода, хотя
эффективность при этом была признана не вполне
удовлетворительной [47].
В настоящее время проводятся I и II фазы клинических исследований препаратов на основе аутогенных клеток (миобластов, мышечных прогениторных
клеток) для лечения инконтиненции различного генеза (NCT02075216; NCT02156934; NCT01953315;
NCT01963455; NCT01011777) [48–52]. Проведено также пилотное клиническое исследование при
участии пациента с энкопрезом с целью изучения
возможности применения аутогенных миобластов
для восстановления структуры и функций анального сфинктера после введения данных клеток в его
171
Обзоры
заключить, что трансляция доклинических исследований в клиническую практику не сопровождается
чрезмерными рисками.
В целом, можно заключить, что клеточные технологии имеют существенный терапевтический
потенциали учитывая возможность их применения
в персонализированном для каждого пациента варианте, они, с высокой вероятностью, способны
внести значимый вклад в решении медицинских
проблем, не поддающихся терапии стандартными
методами.
наружные слои [53, 54]. Результаты исследования
свидетельствуют о безопасности, хорошей переносимости и вероятной эффективности способа.
В настоящее время безопасность и эффективность
интрасфинктерного введения миобластов для лечения энкопреза изучается в ходе II/III фазы клинического исследования MIAS (NCT01523522)[55]. Кроме того, с этой же целью проводятся клинические
исследования с применением аутогенных ММСК
костного мозга (NCT02161003) [56] и фрагментов
мышечных волокон (NCT01949922)[57].
Таким образом, клеточные технологии для лечения заболеваний, связанных с патологией мышечных тканей, развиваются быстрыми темпами, что
подтверждается большим количеством клеточных
продуктов, достигших клинической стадии исследований, а также их разнообразием. Несмотря на относительно небольшое количество продуктов, дошедших до III фазы клинических исследований, можно
Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда на проведение фундаментальных научных исследований и
поисковых научных исследований в 2014-2016 годах. Соглашение № 14-25-00166.
Литература:
1. Meregalli M., Farini A., Sitzia C. et al. Advancements in stem
cells treatment of skeletal muscle wasting. Front Physiol. 2014;
5: 48.
2. McCullagh К., Perlingeiro R. Coaxing stem cells for skeletal
muscle repair. Adv. Drug Deliv. Rev. 2014; 1–10.
3. Shi Х., Garry D.J. Muscle stem cells in development,
regeneration, and disease. Genes Dev. 2006; 20: 1692-708.
4. SampaolesiМ., Blot S., D’Antona G. et al. Mesoangioblast stem
cells ameliorate muscle function in dystrophic dogs. Nature 2006;
444: 574–9.
5. Chang N., Rudnicki M. Satellite cells: the architects of skeletal
muscle. Curr. Top. Dev. Biol. 2014; 107: 161–77.
6. Rahimov F., KunkelL.M. The cell biology of disease: cellular and
molecular mechanisms underlying muscular dystrophy. J. Cell Biol.
2013; 201: 499–510.
7. Kazuki Y., Hiratsuka M., Takiguchi M. et al. Complete genetic
correction of iPS cells from Duchenne muscular dystrophy. Mol. Ther.
2010; 18: 386–93.
8. Ehmsen J., Poon E., Davies K. The dystrophin-associated protein
complex. J.Cell Sci. 2002; 12: 2801–3.
9. Durbeej M., Campbell K. Muscular dystrophies involving the
dystrophinglycoprotein complex an overview of current models. Curr.
Opin. Cenet. Dev. 2002; 12: 349–61.
10. Sinha M., Jang J., Khong D. et al. Restoring systemic GDF11
levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle.
Science 2014; 344: 649–52.
11. Emery A.E. The muscular dystrophies. Lancet 2002; 359:
687–95.
12. Matsumura K., Ohlendieck K., Ionasescu V. et al. The role of
the dystrophin-glycoprotein complex in the molecular pathogenesis
of
muscular
dystrophies.
Neuromuscul.Disord.
1993;
3:
533–35.
13. Farini A., Razini P., Erratico S. et al. Cell based therapy
for duchenne muscular dystrophy. J. Cell. Physiol. 2009; 221:
526–34.
14. Burdziñska A., Gala K., Pczek L. Myogenic stem cells. Folia
Histochem. Cytobiol. 2008; 46(4): 401-12.
15. Price F., Kuroda K., Rudnicki M. Stem cell based therapies
to treat muscular dystrophy. Biochim.Biophys. 2007; 1772:
272–83.
16. Gussoni E., Blau H., Kunkel L. The fate of individual myoblasts
after transplantation into muscles of DMD patients. Nat. Med. 1997;
3: 970–6.
17. Rinaldi F., Perlingeiro R.C. Stem cells for skeletal muscle
regeneration: therapeutic potential and roadblocks. Transl. Res. 2014;
163(4): 409–17.
18. Transplantation of myoblasts to duchenne muscular
dystrophy
(DMD)
patients.
http:
//clinicaltrials.gov/show/
NCT02196467.
19. Skuk D., Goulet M., Roy B. et al. Dystrophin expression in
muscles of duchenne muscular dystrophy patients after high-density
injections of normal myogenic cells. J.Neuropathol. Exp. Neurol. 2006;
65(4): 371–86.
20. Study safety and efficacy of bone marrow derived autologous
cells for the treatment of muscular dystrophy. http: //clinicaltrials.gov/
show/NCT01834066.
21. Stem cell therapy in duchenne muscular dystrophy. http: //
clinicaltrials.gov/show/NCT02241434.
22. Study safety and efficacy of BMMNC for the patient with
duchenne
muscular
dystrophy.
http:
//clinicaltrials.gov/show/
NCT01834040.
23. Stem cell therapy in muscular dystrophy. http: //clinicaltrials.
gov/show/NCT02241928.
24. Cell therapy in limb girdle muscular dystrophy. http: //
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02245711?term=NCT02245711&ra
nk=1.
25. Stem cell therapy in limb girdle muscular dystrophy. http: //
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02050776?term=NCT02050776&ra
nk=1.
26. Intramuscular transplantation of muscle derived stem
cell and adipose derived mesenchymal stem cells in patients with
facioscapulohumeral dystrophy (FSHD). http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT02208713.
27. Tagliafico E., Brunelli S., Bergamaschi A. et al. TGFbeta/
BMP activate the smooth muscle/bone differentiation programs in
mesoangioblasts. J. Cell Sci. 2004; 117: 4377–88.
28. Minasi M.G., Riminucci M., De Angelis L. et al. The
mesoangioblast: a multipotent, self-renewing cell that originates from
the dorsal aorta and differentiates into most mesodermal tissues.
Development 2002; 129: 2773–83.
29. De Angelis L., Berghella L., Coletta M. et al. Skeletal myogenic
progenitors originating from embryonic dorsal aorta coexpress
endothelial and myogenic markers and contribute to postnatal muscle
growth and regeneration. J. Cell Biol. 1999; 147: 869–78.
30. Suzuki M., McHugh J., Tork C. et al. Direct muscle delivery
of GDNF with human mesenchymal stem cells improves motor neuron
survival and function in a rat model of familial ALS. Mol.Ther. 2008;
16(12): 2002–10.
31. Krakora D., Mulcrone P., Meyer M. et al. Synergistic effects
of GDNF and VEGF on lifespan and disease progression in a familial ALS
rat model. Mol.Ther. 2013; 3: 1602-10.
32. Dadon-Nachum M., Sadan O., Srugo I. et al. Differentiated
mesenchymal stem cells for sciatic nerve injury. Stem Cell Rev. 2011;
7: 664–71.
33. Autologous cultured mesenchymal bone marrow stromal
cells secreting neurotrophic factors (MSC-NTF), in patients with
amyotrophic lateral sclerosis (ALS). http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT01777646.
34. Petrou P., Argov A., Lennon V.A.et al. Rare combination of
myasthenia and motor neuronopathy, responsive to Msc-Ntf stem cell
therapy. Muscle Nerve 2014; 49: 455-7.
35. Stem cell therapy to improve the muscle function of patients
with partly denervatedmuscles of the arm. http: //clinicaltrials.gov/
show/NCT00755586.
36. Safety and efficacy of IM injections of PLX-PAD for the
regeneration of injured gluteal musculature after total hip arthroplasty.
http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01525667.
37. Pluristem Therapeutics Inc. Pluristem’sphase I/II muscle
injury trial successfully meets primary safety & efficacy endpoints,
2014. http: //www.pluristem.com/index.php/press-room/111-pressreleases/press-room-2014/442-21-jan-2014.
38. Treatment of dysphagia in oculopharyngealmuscular dystrophy
by autologous transplantation of myoblasts (OPMD). http: //
clinicaltrials.gov/show/NCT00773227.
39. Périé S., Trollet C., Mouly V. et al. Autologous myoblast
transplantation for oculopharyngeal muscular dystrophy: a phase I/IIa
clinical study. Mol.Ther. 2014; 22: 219–25.
Благодарности
гены & клетки Том IX, № 3, 2014
172
Обзоры
40. Norton P., Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet
2006; 367(9504): 57–67.
41. Lin C.S., Lue T.F. Stem cell therapy for stress urinary
incontinence: a critical review. Stem Cells Dev. 2012;
21(6): 834–43.
42. Carr L.K., Steele D., Steele S. et al.1-year follow-up of
autologous muscle-derived stem cell injection pilot study to treat
stress urinary incontinence. Int.Urogynecol. J. Pelvic. Floor Dysfunct.
2008; 19: 881–3.
43. Sebe P., Doucet C., Cornu J.N. et al. Intrasphincteric injections
of autologous muscular cells in women with refractory stress urinary
incontinence: a prospective study. Int. Urogynecol. J. 2011; 22:
183–9.
44. Blaganje M., Lukanović A. Ultrasound-guided autologous
myoblast injections into the extrinsic urethral sphincter: tissue
engineering for the treatment of stress urinary incontinence. Int.
Urogynecol. J. 2013; 24(4): 533–5.
45. Lee C.N., Jang J.B., Kim J.Y. et al. Human cord blood stem cell
therapy for treatment of stress urinary incontinence. J. Korean. Med.
Sci. 2010; 25: 813–6.
46. Yamamoto T., Gotoh M., Kato M. et al. Periurethral injection
of autologous adipose-derived regenerative cells for the treatment of
male stress urinary incontinence: Report of three initial cases. Int. J.
Urol. 2012; 19(7): 652–9.
47. Kuismanen K., Sartoneva R., Haimi S. et al. Autologous
adipose stem cells in treatment of female stress urinary incontinence:
results of a pilot study. Stem Cells Transl. Med. 2014; 3(8):
936–41.
48. Transurethral myoblast injection for urinary incontinence
in children with bladder exstrophy. http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT02075216.
49. Paraurethraltransplantation of autologous muscle derived
stem cells for treatment of stress incontinency. http: //clinicaltrials.
gov/show/NCT02156934.
50. Muscle progenitor cell therapy for urinary incontinence.http:
//clinicaltrials.gov/show/NCT01953315.
51. Autologous muscle derived stem cells transplantation in urine
incontinency.http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01963455.
52.
Muscle
derived
cell
therapy
for
bladder
exstrophyepispadiasinduced incontinence (MDC).http: //clinicaltrials.
gov/show/NCT01011777.
53. Frudinger A., Kölle D., Schwaiger W. et al. Muscle-derived
cell injection to treat anal incontinence due to obstetric trauma: pilot
study with 1 year follow-up. Gut. 2010; 59 (1): 55–61.
54. Romaniszyn M., Rozwadowska N., Nowak M. et al. Successful
implantation of autologous muscle-derived stem cells in treatment
of faecal incontinence due to external sphincter rupture. Int. J.
Colorectal. Dis. 2013; 28(7): 1035–6.
55. Autologous myoblast intrasphinctericinjection for fecal
incontinence (MIAS).http: //clinicaltrials.gov/show/NCT01523522.
56. Stem cells therapy for fecal incontinence in children after
posterior sagittal ano-rectoplasty.http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT02161003.
57. Treatment of fecal Incontinence by injection of autologous
muscle fibers into the anal sphincter.http: //clinicaltrials.gov/show/
NCT01949922.
Поступила 24.09.2014
гены & клетки Том IX, № 3, 2014