ПРОГРАММА КАНДИДАТСКОГО МИНИМУМА ПО ИММУНОЛОГИИ

ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНОГО ЭКЗАМЕНА В АСПИРАНТУРУ ПО
СПЕЦИАЛЬНОСТИ 03.03.03 – ИММУНОЛОГИЯ
(утверждена на заседании Ученого Совета НИИЭКМ,
протокол №1 от 06.02.2015)
ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ И ПРИНЦИПЫ ИММУНОЛОГИИ.
ИСТОРИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ИДЕЙ
Определение иммунологии. Зарождение и развитие иммунологии — эмпирический период,
роль Луи Пастера и Ильи Мечникова
в создании научной иммунологии, развитие
инфекционной иммунологии в первой половине ХХ века, переориентация и расширение
фундаментальных задач во второй половине ХХ века. Связь иммунологии с другими науками,
специфическое распознавание как основа иммунологии и гарантия ее суверенности. Развитие
иммунологических идей (изменение представлений о предмете иммунологии и назначении
иммунных процессов): защита от инфекционных агентов, сохранение биологической
индивидуальности, возможность других трактовок; теории иммунитета. Основные понятия
иммунологии — антиген, антигенраспознающие структуры, включая рецепторы и антитела,
иммунологическая специфичность.
ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ
Воспаление как основа иммунных процессов. Миелоидные клетки (моноциты, макрофаги,
нейтрофилы и т.д.) — главные эффекторы естественной резистентности. Распознавание,
осуществляемое в системе врожденного иммунитета – «образы патогенности»
(ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны), патогенраспознающие рецепторы
(толл-подобные, лектиновые и другие рецепторы) и связанные с ними сигнальные пути.
Фагоцитоз — стадии, природа направленного движения, механизмы поглощения объектов,
факторы, определяющие бактерицидность, роль активных форм кислорода, оксида натрия,
дефензинов и других бактерицидных пептидов.
Естественные киллеры: природа распознавания (активационные и ингибиторные
рецепторы), ограничение цитолиза сингенных клеток, механизмы клеточноопосредованного
цитолиза.
Система комплемента — природа факторов, принцип каскадной активации, С3/С5конвертазы - центральное звено системы комплемента, пусковые механизмы альтернативного,
классического и лектинового путей активации комплемента, эффекторная фаза
комплементзависимого цитолиза, место опсонизации и цитолиза, опосредованных
комплементом, в иммунной защите.
Другие гуморальные факторы естественного иммунитета — острофазные белки
(пентраксины и др.), эйкозаноиды, естественные антитела и их роль в нормальных и
патологических иммунных процессах, связь факторов естественного иммунитета со
свертывающей, кининовой и другими гуморальными системами организма.
Цитокины и цитокиновая сеть — классификация цитокинов, роль в гемопоэзе, развитии
воспаления, в реакциях естественной резистентности, природа рецепторов, связь с активацией
клеток, локальность действия, взаимодействие между цитокинами, избыточность в системе
цитокинов. Хемокины — роль в организации иммунной системы, развитии воспаления и
иммунных процессов.
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ ИММУННОГО РАСПОЗНАВАНИЯ
Иммуноглобулины/антитела как типичные антигенраспознающие молекулы – генетический
контроль, строение полипептидных цепей, их доменная структура; изотипы, аллотипы.
Вариабельные домены как структурная основа иммунологического распознавания; строение
антигенсвязывающего участка, идиотипия. Антигенраспознающие рецепторы лимфоцитов.
1
Структура В-клеточного рецептора – особенности мембранных иммуноглобулинов,
вспомогательные молекулы В-клеточного рецептора. Т-клеточный рецептор – разновидности,
полипептидные цепи рецепторов, их доменная структура, структура антигенсвязывающего
участка, дополнительные молекулы (CD3, ζ-цепь).
Формирование антигенраспознающего репертуара лимфоцитов – разнообразие
зародышевых V-генов, их перестройка при дифференцировке лимфоцитов, ферменты,
участвующие в перестройке. Селекция клонов лимфоцитов как средство адаптации
антигенраспознающего репертуара к запросам индивидуального организма. Структурные
основы антигенности.
Физико-химические закономерности взаимодействия антигенов и антител, феноменология
взаимодействия антигенов и антител, свойства иммунных комплексов. Особенности
распознавания антигенов Т-лимфоцитами, необходимость презентации антигенов.
Главный комплекс гистосовместимости – генетика, классы генов гистосовместимости и их
связь с презентацией антигенов, химическая структура молекул I и II классов. Структурные
основы презентации антигенов – особенности процессинга антигенов I и II классов, структура
антигенсвязывающей бороздки и взаимодействие с ней пептидов, сродство пептидов к
аллельным формам молекул главного комплекса гистосовместимости как основа генетического
контроля уровня иммунного ответа на конкретные антигенные эпитопы. Презентация липидных
и углеводных эпитопов, роль молекул CD1.
СТРУКТУРНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ
Клетки иммунной системы. Лимфоциты Т, В, NK – морфология, маркеры, стадии развития,
гуморальные факторы, контролирующие развитие и пролиферацию. Антигенраспознающие
рецепторы - формирование в процессе дифференцировки, последовательное появление
проторецепторов и зрелых рецепторов. Миелоидные клетки – моноциты, макрофаги,
дендритные клетки, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, тучные клетки.
Костный мозг как источник клеток иммунной системы. Центральные органы иммунной
системы. Тимус – строение, роль в развитии и селекции Т-лимфоцитов, секреторная функция,
структура и биологическая роль гормонов тимуса; проблема внетимусного развития Тлимфоцитов. Лимфатические узлы и селезенка – строение, Т- и В-клеточные зоны.
Лимфоидные структуры кожи и слизистых оболочек – структурированная и диффузная
лимфоидная ткань, специфика распределения Т- и В-лимфоцитов, дендритных клеток.
Микроокружение лимфоцитов - дифференциация стромальных клеток в различных
лимфоидных структурах.
Рециркуляция и хоминг лимфоцитов – пути рециркуляции, механизмы хоминга, роль
молекул адгезии и хемокинов в распределении лимфоцитов в организме, особенности
распределения наивных лимфоцитов и клеток памяти. Обновление клеток иммунной системы –
срок жизни различных клеток, его изменения после контакта с антигеном, механизм
элиминации старых клеток. Гомеостаз лимфоидных популяций
ИММУННЫЙ ОТВЕТ
Пусковые механизмы иммунного ответа – восприятие антигена антигенпрезентирующими
клетками, его транспортировка в лимфоидные органы и представления Т-хелперам. Клеточные
основы представления антигенов – антигенпрезентирующие клетки, условия их взаимодействия
с Т-лимфоцитами, формирование иммунного синапса, роль корецепторов, костимулирующих и
адгезивных молекул. Последствия представления антигенов – передача активационного
сигнала, активация, включение пролиферации, дифференцировки, анергии, апоптоза
лимфоцитов. Презентация антигена как центральное событие иммунного ответа, связывающее
неспецифическую и антигенспецифическую составляющие иммунной системы.
Роль цитокинов в индукции иммунного ответа. Роль дифференцировки Т-хелперов в
выборе формы иммунного ответа – клеточного или гуморального: значимость разнообразия
субпопуляций Т-хелперов (Th1/Th2/Th17).
2
Гуморальный иммунный ответ – взаимодействие В-лимфоцитов с Т-хелперами, индукция
пролиферации и дифференцировки В-клеток, селекция в зародышевых центрах, переключение
изотипов иммуноглобулинов, созревание аффинитета, роль цитокинов, дифференцировка
плазматических клеток, секреция антител.
Клеточный иммунный ответ – его разновидности (цитотоксический ответ и
гиперчувствительность замедленного типа), дифференцировка цитотоксических Т-лимфоцитов,
особенности восприятия ими антигенного и хелперных сигналов, роль цитокинов,
взаимодействие CD4+ Т-клеток и макрофагов.
Эффекторные механизмы иммунитета – механизмы естественного иммунитета как основа,
на которой базируется действие специфических иммунных механизмов, эффекторные функции
антител, их нейтрализующая и опсонизирующая активность, активация комплемента, связь с
фагоцитарной и киллерной функциями, механизмы клеточноопосредованного цитолиза,
армирование макрофагов и нейтрофилов.
Генетический контроль иммунного ответа; роль Главного комплекса гистосовместимости.
Регуляция иммунитета – роль иммунных комплексов и Fc-рецепторов, идиотипическая
регуляция, представления о регуляторных Т-клетках (естественных и индуцированных) и их
месте в регуляции иммунного ответа, нейроэндокринная регуляция иммунных процессов.
Иммунологическая память – дифференцировка В- и Т-клеток памяти, их отличия от
«наивных» клеток, особенности активации клеток памяти, преимущества вторичного
иммунного ответа перед первичным.
Антиинфекционная защита – спектр иммунных механизмов, вовлекаемых в иммунный
ответ на патогены, особенности защиты от внутриклеточных и внеклеточных патогенов,
теоретические основы вакцинологии. Защита от паразитов и ее связь с аллергией немедленного
типа.
Противоопухолевый иммунитет – иммуногенность опухолевых клеток, их ускользание от
иммунных факторов, механизмы противоопухолевого иммунитета и причины его низкой
результативности, роль цитокинов и возможности их использования в противоопухолевой
терапии.
Трансплантационный
иммунитет
и
реакция
трансплантат-против-хозяина.
Иммунологическая толерантность – естественная толерантность, ее связь с делецией и анергией
клонов, искусственная толерантность, механизмы нарушения естественной толерантности и
аутоиммунные процессы. Аллергия как проявления повышенной активности иммунной
системы. Роль IgE, тучных клеток, эозинофилов и цитокинов.
Нарушения иммунных процессов — первичные иммунодефициты и их молекулярные
основы. Вторичные иммунодефициты, вызванные действием внешних факторов, вирусами
(СПИД), сопутствующие заболеваниям.
Экологическая иммунология. Окружающая среда и адаптация организма. Повреждения
иммунитета и его причины. Значение иммунологического мониторинга в экологических
исследованиях.
РАЗВИТИЕ СИСТЕМЫ ИММУНИТЕТА.
Онтогенез системы иммунитета. Формирование в онтогенезе миелоидных и лимфоидных
рядов гемопоэза — роль желточного мешка, печени эмбрионов, тимуса, костного мозга.
Миграции клеток иммунной системы в онтогенезе: перемещения стволовых кроветворных
клеток, волны заселения тимуса и эмиграции Т-клеток из тимуса. Изменение реакции
лимфоцитов на стимуляцию в процессе отногенеза — соотношение пролиферации и апоптоза,
анергии и иммунного ответа.
Иммунные процессы в перинатальном периоде — перестройки в иммунной системе,
формирование основных типов иммунных процессов, формирование клеток памяти к основным
антигенам среды обитания, автономизация периферического звена иммунной системы.
Старение иммунной системы - инволюция тимуса и факторы, ее вызывающие, динамика
3
гормонов тимуса, цитокинов, возрастной дисбаланс Th1/Th2-регуляции иммунных процессов,
старческий иммунодефицит и его последствия.
Филогенез иммунитета. Иммунитет у беспозвоночных - гуморальные и клеточные факторы,
фагоцитоз, зачатки специфических иммунных процессов, роль молекул адгезии, лектинов.
Зарождение антигенспецифического распознавания и адаптивного иммунного ответа —
происхождение суперсемейства иммуноглобулинов, V-генов, антител, антигенраспознающих
рецепторов. Формирование процесса презентации антигенов — происхождение молекул
главного комплекса гистосовместимости, эволюция процессинга антигенов, системы
костимуляции.
Эволюция системы иммунитета у позвоночных — органы и клетки иммунной системы,
тимус, сумка Фабриция и другие центральные лимфоидные органы и структуры. Эволюция
клеточного и гуморального иммунитета, противоинфекционной и противоопухолевой защиты.
РЕГУЛЯЦИЯ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ
Семейства активируемых транскрипционных факторов: NFkB, NFAT, AP-1, STAT, IRF.
Специфичность ДНК-белкового узнавания, типы ДНК-связывающих доменов.
Основные сигнальные пути, активируемые антигенными рецепторами лимфоцитов.
Основные адаптерные молекулы и сигнальные пути, участвующие в проведении сигнала Толлподобных рецепторов. Семейство адапторных молекул TRAF. NF-kB - система белковактиваторов транскрипции, играющая ключевую роль в регуляции иммунного ответа.
Комбинаторика передачи сигнала с рецепторов цитокинов на примере системы JAK/STAT.
Передача сигнала с рецепторов хемокинов, усиление сигнала за счет сопряженных с
рецептором G-белков.
Транскрипционный контроль развития и дифференцировки лейкоцитов. Генетические
доказательства обратимости гемопоэтической дифференцировки. Транскрипционные факторы
и цитокины, определяющие дифференцировку основных субпопуляций Т-хелперов и
регуляторных Т-клеток.
Транскрипционные программы врожденного иммунитета на примере макрофагов,
активированных липополисахаридом. Роль структуры хроматина и гистонового кода в
активации генов при воспалении.
ОНКОИММУНОЛОГИЯ
История онкоиммунологии. Токсины Коли. Феномен «спонтанной» регрессии
злокачественных опухолей после перенесенного инфекционного заболевания. Открытие
фактора некроза опухоли (ФНО). Формирование представлений о противоопухолевом
иммунном ответе.
Патоген-ассоциированные опухоли. Вирус папилломы человека (HPV) и рак шейки матки.
Иммунологическое распознавание продуктов некроза как механизм ответа на спонтанные
опухоли. Общее представление о молекулярных "сигналах опасности" и об
опухолеассоциированных антигенах. Основные классы опухолеассоциированных антигенах.
Механизмы ускользания трансформированных клеток от иммунного надзора.
Противоопухолевый иммунный ответ как частный случай аутоиммунитета. Механизмы,
обуславливающие иммунологическую привилегированность. Регуляторные Т-клетки.
Транскрипционный
фактор
FOXP3,
фенотип
мышей,
нокаутных
по
FOXP3.
Иммуносупрессивные стратегии, реализуемые регуляторными Т-клетками. Генетические
модели спонтанных опухолей. Иммунный ответ на химически индуцированные опухоли.
Опухолевые антигены. Классификация и причины иммуногенности. Системы
классификации опухолевых антигенов. Т- и B-клеточные антигены. Вирус-ассоциированные
опухоли и вирусные антигены. Мутационные антигены. Сверхэкспрессированные антигены.
Тканеспецифичные антигены. Подходы к иммунотерапии на основе раковых антигенов.
Экспериментальные вакцины на основе: смесей антигенных пептидов; целых раковых клеток и
клеточных лизатов; ДНК, кодирующих антигены; белков теплового шока. Аутоантитела к
4
раково-ассоциированным антигенам как биомаркеры злокачественных опухолей. Биомаркеры
для ранней и дифференциальной диагностики, прогноза и мониторинга. Адоптивная клеточная
терапия (АКТ).
Воспаление и рак. Связь между инфекциями и канцерогенезом: хроническое воспаление,
прямая вирусная трансформация, вызванная инфекцией иммуносупрессия. Различные виды
воспаления и их вклад в канцерогенез. Физиологические процессы, активируемые хроническим
воспалением и способствующие канцерогенезу: пролиферация, ангиогенез, миграция клеток,
подавление адаптивного иммунитета, изменение ответа на гормоны и на химиотерапевтические
препараты. Связь между классическими онкогенами (Ras, Myc, Ret) и воспалением. Двоякая
функция воспаления при росте опухоли: участие как в иммунном надзоре, так и в канцерогенезе
и опухолевой прогрессии.
ИММУНОГЕНЕТИКА
Инбредные линии мышей. Методы получения трансгенных животных. Применение в
иммунологических исследованиях. Методология генетического нокаута. Кондиционный
генетический нокаут. Генетический полиморфизм. Закон Харди-Вайнберга. Полиморфизм
иммунологически значимых генов.
Группы крови АВО и переливание крови. Наследование. Химическая природа эпитопов.
Роль изогемагглютининов в проявлении эффектов несовместимости по группам крови. Группы
крови системы Rh. Особенности наследования. Химическая природа антигенов. Резуснесоместимость и гемолитическая болезнь новорожденных.
Главный комплекс гистосовместимости. Принципы организации генетического комплекса
МНС у разных животных. Полиморфизм. Комплекс Н-2 мышей. Комплекс HLA у человека.
Значение для несовместимости тканей. Подходы к преодолению несовместимости по HLA.
Антигены МНС классов I и II. Особенности генетического контроля и строения молекул.
Антигенсвязывающая щель молекул МНС. Особенности строения в молекулах МНС классов I и
II. Условия встраивания в нее пептидов. Биологическая функция молекул МНС. Роль молекул
МНС в формировании лиганда для Т-клеточного рецептора и презентации антиегнов Т-клеткам.
Гены МНС как гены иммунного ответа. Гены МНС и естественный отбор. Связь генов МНС с
устойчивостью к инфекциям и чувствительностью к аутоиммунным заболеваниям.
Генетический контроль баланса Th1- и Th2-зависимых форм иммунного ответа. Ассоциация
аутоиммунных заболеваний с МНС; молекулярные основы.
Рекомбинация (реаранжировка) генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов как
механизм формирования разнообразия антигенраспознающих структур. Генетические
процессы, лежащие в основе рекомбинации генов Ig и TCR. Гены и кодируемые ими ферменты,
ответственные за процесс перестройки (рекомбинации) генов Ig и TCR. Механизм
формирования вставок в процессе перестройки генов Ig и TCR. Последовательность включения
перестроек различных генов Ig и TCR при развитии В- и Т-лимфоцитов. Формирование преBCR и пре-TCR. Роль в развитии лимфоцитов. Рекомбинационные эксцизионные кольца как
последствие и свидетельство перестройки генов TCR. Редактирование генов Ig и TCR как
механизм избегания аутоагрессии.
Первичные иммунодефициты у человека, сцепленные с Х-хромосомой. Первичные
иммунодефициты человека с аутосомно-рецессивным типом наследования. Типы мутаций,
приводящих к развитию иммунодефицитов. Первичные иммунодефициты, затрагивающие
врожденный и гуморальный иммунитет. Примеры. Тяжелый комбинированный
иммунодефицит. Первичные иммунодефициты, приводящие к развитию множественной
аутоиммунной патологии. Иммунологические нарушения при первичных иммунодефицитах.
Причины смертности и общие принципы лечения. Одиночный нуклеотидный полиморфизм
(SNP), его использование для генетического картирования и диагностики. Транслокации генов
как основа патологии при лимфопролиферативных заболеваниях и лейкозах.
5
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА ДЛЯ ПОДГОТОВКИ
1. Ярилин А.А. Иммунология. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 750 с.
2. Хаитов Р.М., Ярилин А.А., Пинегин Б.В. Иммунология. Атлас. М.: ГЭОТАР-Медиа.
2011. 624 с.
3. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот. Д.Б., Ройт А., Иммунология, М: Логосфера. 2007. 556 с.
4. Генетика. Учебник для вузов. Под ред. академика РАМН В.И.Иванова. М.: ИКЦ
"Академкнига", 2006. 638 с.
5. Атлас по медицинской микробиологии, вирусологии и иммунологии /Под ред. А.С.
Быкова, А.А. Воробьева, В.В. Зверева. Издательство: Медицинское информационное
агентство. 2008. 272 с.
6. Плейфейер Дж.Х.Л., Чейн Б.М. Наглядная иммунология. Издательство: ГЭОТАР-Медиа.
2008. 120 с.
7. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. Издательство: Фолиант. 2008. 552 с.
8. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии. Издательство: Феникс. 2007. 320 с.
6