Мациевич Мария Владиславовна - Московский государственный

На правах рукописи
УДК: (616.12-008.331.1+616.24)-085.225.2
Мациевич Мария Владиславовна
ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ОКСИДАНТНАЯ И
АНТИОКСИДАНТНЫЕ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ
ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ В СОЧЕТАНИИ С
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ НА ФОНЕ
АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ
14.00.05 – «Внутренние болезни»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава»
Научный руководитель:
Заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Владимир Семенович Задионченко
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Раиса Ивановна Стрюк
Доктор медицинских наук, профессор Мария Генриховна Глезер
Ведущая организация:
ГОУ
ВПО
«Российский
государственный
медицинский
университет
Росздрава»
Защита состоится «____ » ________________2008 года в _____ часов
на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО
«Московский государственный медико-стоматологический университет
Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский
государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
(127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).
Автореферат разослан «____» ________________2008 года.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
М.В. БАЛУДА
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Несмотря на современные достижения в
инструментальной, лабораторной диагностике и в лечении артериальной
гипертонии
(АГ),
остаются
малоосвещенными
вопросы
особенностей
патогенеза и течения АГ, комплексного подхода к терапии АГ у пациентов
хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
По литературным данным сочетание ХОБЛ и АГ в среднем встречается в
35% случаев [Катюхин В.Н. и соавт., 1990]. Ранее считалось, что эти
заболевания являются отдельными независимыми нозологическими формами,
сопутствующими друг другу, и каждая патология, развивающаяся под
действием различных факторов риска, является прерогативой различных
областей медицинской практики. Однако, данные, полученные в ходе недавно
проведенных крупномасштабных исследований, свидетельствуют о наличии
высоко значимой связи развития сердечно-сосудистой патологии при ХОБЛ.
В настоящее время показана доминирующая роль гипоксии как основного
механизма развития системной АГ у больных ХОБЛ [Глезер Г.А., Глезер М.Г.,
1996]. Предполагается, что гипоксия у больных ХОБЛ может повышать АД за
счет отрицательных влияний на функцию эндотелия, являясь одной из самых
главных причин активизации процессов свободно-радикального и перекисного
окисления и, следовательно, развития оксидативного стресса что, по мнению
многих исследователей, является связывающим звеном между ХОБЛ и АГ
наряду с дисфункцией эндотелия. Кроме того, одно из ведущих мест в
патогенезе ХОБЛ
принадлежит хроническому воспалению, инициация и
поддержание которого опосредованно усиливает образование свободных
радикалов с увеличением эндотелийповреждающих стимулов.
Не вызывает сомнения, что в лечении АГ при ХОБЛ
оправдано
назначение антигипертензивных препаратов, которые должны не только
эффективно снижать АД, но обладать способностью стимулировать активность
антиоксидантной защиты, положительно влиять на функцию эндотелия,
снижать лёгочную гипертензию, возможно, косвенно уменьшать степень
1
системной воспалительной реакции при отсутствии негативных воздействий на
респираторную систему. Всё вышеописанное диктует необходимость более
детального изучения общих взаимоотягощающих механизмов АГ и ХОБЛ с
поиском дифференцированных путей медикаментозной коррекции при
сочетании этих нозологий.
Цель
исследования.
Определить
возможности
медикаментозной
коррекции дисбаланса в системе оксиданты-антиоксиданты и эндотелиальной
дисфункции у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких на
фоне артериальной гипертонии.
Задачи исследования:
1.
Изучить уровень маркеров системного воспаления, показателей
оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных с АГ и ХОБЛ и
оценить их вклад в формирование эндотелиальных нарушений.
2.
Определить
взаимосвязи
между
показателями
центральной
гемодинамики, функции внешнего дыхания, маркерами системного воспаления,
оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ.
3.
Провести комплексную оценку эффективности и безопасности
применения блокатора АТ1-рецепторов – эпросартана и комбинированного
препарата – трандолаприла и верапамила, изучить их влияния на параметры
суточного мониторирования АД, показатели центральной гемодинамики,
эндотелиальной функции, оксидативного стресса и антиоксидантной системы у
больных с АГ и ХОБЛ.
4.
Оценить влияние проводимой терапии на параметры центральной
гемодинамики, суточного мониторирования АД, функции внешнего дыхания,
показатели
функционального состояния эндотелия и системы оксиданты-
антиоксиданты в зависимости от степени выраженности бронхиальной
обструкции.
5.
На
исследований
основании
разработать
комплекса
лабораторно-инструментальных
дополнительные
2
критерии
эффективности
антигипертензивной терапии и дифференцированный подход к назначению
изучаемых препаратов у исследуемой категории больных.
Научная новизна исследования. Проведена комплексная оценка функции
эндотелия, интенсивности оксидативного стресса и системного воспаления у
больных ХОБЛ и АГ. Впервые изучено состояние системы антиоксидантной
защиты и влияние оксидантов на потенцирование развития эндотелиальной
дисфункции, оценена роль персистирующего системного воспаления в качестве
важного механизма инициации развития сердечно-сосудистой патологии у лиц
с ХОБЛ, оценено подавление негативных эндотелиальных воздействий на
течение АГ с помощью антигипертензивной терапии у лиц с сопутствующей
ХОБЛ. Проведена оценка эффективности и безопасности использования
препаратов эпросартан и комбинации трандолаприла с верапамилом у больных
с ХОБЛ и АГ, определено их влияние на показатели функции внешнего
дыхания, суточного мониторирования АД, центральную гемодинамику, а также
на состояние факторов, инициирующих развитие дисфункции эндотелия.
Практическая значимость работы. Полученные данные отражают
значимость
степени
гипоксии,
развития
системного
воспаления
и
оксидативного стресса, являющихся важными патогенетическими звеньями,
способствующими прогрессированию как АГ, так и ХОБЛ.
Для оптимизации лечения АГ у этих больных, предложено использование
блокатора АТ1-рецепторов (БАР) – эпросартана и комбинированного препарата
– трандолаприла/верапамила в связи с их положительным влиянием на
эндотелиальную
дисфункцию,
центральную
гемодинамику,
стимуляцию
протективных антиоксидантных механизмов и снижение интенсивности
системного воспаления у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ.
Для определения значимости эндотелиальных повреждений при этих
патологиях рекомендуется определение уровня оксидантов в сыворотке крови,
концентрации и активность антиоксидантных ферментов и определение уровня
экспрессии маркеров системного воспаления – адгезивных межклеточных
молекул и концентрации С-реактивного белка.
3
Основные положения, выносимые на защиту:
1.
В патогенезе АГ при ХОБЛ существенная роль принадлежит развитию
хронического системного воспаления низкой градации, оксидативного
стресса и дисфункции эндотелия, которая
выявляется у пациентов с
различной тяжестью ХОБЛ и наиболее значима при выраженных
обструктивных нарушениях.
2.
Терапия
блокатором
ингибитора
АПФ
ангиотензиновых
и
антагониста
рецепторов
кальция
и
комбинацией
обладает
вазо-
и
кардиопротективным действием, снижая интенсивность оксидативного
стресса и уменьшая воздействия повреждающих воспалительных факторов
на сосудистый эндотелий, стимулируя антиоксидантную защиту, а также
положительно
влияет
на
центральную
гемодинамику,
замедляя
прогрессирование каждой из патологий.
3.
Определение выраженности эндотелиальных повреждений способствует
более детальному подходу к подбору терапии, а их своевременная
коррекция - замедлению темпов прогрессирования сердечно-сосудистой
патологии при ХОБЛ.
4.
Существенная роль развития дисфункции эндотелия, оксидативного
стресса и антиоксидатной защиты, а также степень системного воспаления
и изменения этих систем в процессе проведенной терапии доказывают их
высокую диагностическую значимость в комплексной оценке сердечнососудистой системы у пациентов с АГ и ХОБЛ и могут использоваться в
качестве
дополнительных
критериев
эффективности
проводимой
антигипертензивной терапии.
5.
Выраженная
бронхиальная
обструкция
снижает
эффективность
проводимых лечебных мероприятий, что требует более тщательного
подбора антигипертензивной терапии и контроля за её эффективностью.
Внедрение результатов работы в практику. Полученные
результаты
исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику
4
кардиологического и пульмонологического отделений ГКБ №11 города
Москвы.
Публикации. По материалам исследования опубликовано 19 печатных
работ, в том числе 2 работы опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК
Минобрнауки РФ.
Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен подбор
пациентов,
удовлетворяющих
критериям
включения
в
исследование,
обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из перечня
используемых методик, проводилось суточное мониторирование АД, а также
функция внешнего дыхания. Диссертантом осуществлялся сбор образцов крови
с дальнейшим определением в них С-реактивного белка, ацилгидроперекисей,
активности
антиоксидантных
ферментов.
Проведена
систематизация
полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая
обработка. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации –
95%.
Апробация
диссертации.
Материалы
диссертации
доложены
на
Российском национальном конгрессе кардиологов – Москва, октябрь 2006 г.;
XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ – Москва,
апрель 2007 г.; XIV Российском национальном конгрессе «Человек и
лекарство» - Москва, апрель 2007 г.; XVII Европейском съезде по гипертонии –
Милан, июнь 2007 г.; Российском национальном конгрессе кардиологов –
Москва, октябрь 2007 г.
Основные положения диссертации доложены на совместном заседании
кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной
терапии №1 МГМСУ и отделения гранулематозных болезней легких
Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 5
декабря 2007 г.
Объем и структура работы. Диссертационная работа представлена на 154
страницах машинописного текста, иллюстрирована 33 таблицами и 7
рисунками.
Состоит
из
введения,
обзора
5
литературы,
характеристики
материалов и методов исследования, 2-х глав результатов собственного
исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список
литературы состоит из 230 наименований, среди которых 53 отечественных и
177 иностранных источников.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Обследовано 80 пациентов с ХОБЛ II-III стадии в период ремиссии,
страдающих АГ 1 и 2 степени. В качестве контрольной группы были отобраны
18 здоровых курящих лиц мужского пола.
Все пациенты давали согласие на участие в исследовании. Критериями
исключения являлись: наличие у пациентов симптоматической гипертензии,
осложнений АГ, ишемической болезни сердца, обратимой бронхиальной
обструкции, пероральной стероидной терапии более 10 дней за последние 6
месяцев до включения в исследование, онкологических заболеваний и любых
других состояний, которые могли бы помешать интерпретации и
оценке
результатов исследования.
Таблица №1
Распределение больных по группам в зависимости от терапии
Показатели
Эпросартан
n=39
Женщины /мужчины
Средний возраст (лет)
Длительность ХОБЛ (лет)
Индекс курения, пачка-лет
5/34
59,6±5,7
9,0±7,5
37,3±16,5
8,3±5,7
Длительность АГ (лет)
Комбинация
трандолаприла и
верапамила
n=41
4/37
61,9±3,8
7,8±3,9
38,6±16,7
7,2±5,9
В зависимости от терапии все больные были разделены на две группы
(Табл.1): 39 человек получали теветен – эпросартан, блокатор АТ1-рецепторов
(БАР) фирмы «Solvay Pharma» в суточной дозе 600 мг, остальные 41 пациент препарат тарка фирмы «Abbott Lab.», представляющий комбинацию ИАПФ 6
трандолаприла 2 мг и антагониста кальция (АК) - верапамила гидрохлорида 180
мг однократно в сутки.
Для оценки результатов лечения все исследуемые пациенты были также
разделены на группы в зависимости от степени бронхиальной обструкции с
изучением клинических, гемодинамических характеристик и состояния баланса
оксиданты-антиоксиданты, функции эндотелия и особенностей динамики этих
показателей в процессе терапии: c объемом форсированного выдоха за первую
секунду (ОФВ1) меньше 50% и больше 50% от должного, что соответствует
тяжелой
(I
группа)
и
среднетяжелой
(II
группа)
стадии
ХОБЛ по
классификации GOLD 2003 соответственно.
Первую группу пациентов с явлениями выраженной бронхообструкции
(ОФВ1<50%) составила меньшая часть больных - 29 человек, тогда как почти у
двух третей пациентов
- у 51 человека, проявления хронического
бронхообструктивного синдрома были признаны умеренными (ОФВ 1>50%).
Пациенты этих групп были сопоставимы по возрасту и длительности каждой из
патологий.
Отмывочный период составил не менее 10 дней, по окончании
которого
и
общепринятых
после
и
16 недель
специальных
активной терапии проводился ряд
методик.
Эффективность
терапии
контролировалась измерением АД в дневное время. На 4-ой неделе после
начала лечения при неадекватном контроле АД проводилась коррекция терапии
присоединением 12,5 мг, а при необходимости на 8-ой неделе терапии - 25 мг
гидрохлортиазида. Базисная терапия
ХОБЛ короткодействующими
пролонгированными ингаляционными М-холинолитиками
или
не менялась на
протяжении всего времени исследования.
Всем пациентам проводилось комплексное обследование:
1.
Суточное мониторирование АД с использованием портативных мониторов
системы АВРМ-02 (Венгрия).
7
2.
Эхокардиографическое исследование в двухмерном и М-модальном
режимах на универсальном эхокардиографе Vivid 3 Expert фирмы GE
Medical Systems.
3.
Исследование вентиляционной функции легких на бодиплетизмографе
волюметрического типа «Master Lab» компании «Erich Jeger» (Германия)
методами спирографии.
4.
Спектрофотометрические методы:
 определение содержания продуктов ПОЛ - ацилгидроперекисей липидов
в сыворотке крови;
 определение
активности
антиоксидантного
фермента
-
фермента
-
супероксиддисмутазы в эритроцитах крови;
 определение
активности
антиоксидантного
глутатионпероксидазы в эритроцитах крови.
5.
Иммуноферментный анализ:
 определение сывороточной концентрации супероксиддисмутазы;
 определение экспрессии растворимой сосудисто-клеточной адгезивной
молекулы типа 1 - VCAM-1 в сыворотке крови.
6.
Иммунометрический анализ:
 определение концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови.
7.
Хемилюминесцентный метод:
 определение общей антиоксидантной ёмкости сыворотки крови.
Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ
SPSS 15.0. Статистическое сравнение средних значений между двумя
параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия
Стьюдента (для нормального распределения признака). В случае относительно
небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог –
критерий Манну – Уитни - Вилкоксона. Статистическая значимость изменений
во времени качественных показателей проверялась с помощью критерия
МакНемара для дихотомических переменных. Вероятность ошибки I рода
(двусторонний уровень значимости) устанавливалась на уровне 5%.
8
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Динамика показателей суточного мониторирования АД
При оценке параметров СМАД, оба представителя продемонстрировали
свою высокую эффективность. В группе терапии комбинацией ИАПФ и АК
отмечено достоверное уменьшение ЧСС, что может оказаться полезным при
назначении пациентам с АГ, принимающим в качестве базисной терапии ХОБЛ
ингаляционные адреномиметики, обладающие проаритмогенным эффектом при
длительном их использовании.
При исходном исследовании суточного профиля САД и ДАД был выявлен
доминирующий процент пациентов с анормальными типами ночного снижения
АД - «non-dippers» и «night-peakers», что обусловлено сохранением и, в ряде
случаев, усилением бронхиальной обструкции в ночные и ранние утренние
часы у больных с ХОБЛ и АГ. У большинства пациентов с типом «nightpeakers» значения ОФВ1 были менее 50%, что отражает высокую значимость
тяжести течения ХОБЛ на состояние суточного ритма АД. Учитывая
установленные отклонения суточного профиля АД в виде изменений
циркадного ритма, суточное мониторирование АД рекомендуется в качестве
обязательного метода обследования больных ХОБЛ с АГ, так как они
представляют
группу
высокого
риска
развития
кардиоваскулярных
осложнений. Проведенное лечение позволило полностью скорректировать
наиболее неблагоприятный тип «night-peakers» в обеих группах терапии и
значительно увеличить количество пациентов с физиологическим (тип
«dippers») снижением АД ночью, причем лучших результатов достигли
пациенты с умеренной бронхообструкцией по сравнению с лицами с
выраженными явлениями ХОБЛ.
Динамика показателей функции внешнего дыхания
В наше исследование вошли пациенты со значительными обструктивными
нарушениями в целом по каждой группе. В процессе антигипертензивной
терапии отмечен незначимый клинически прирост ОФВ1 и индекса Тиффно.
Полученная
статистическая
значимость
9
(р<0,0001)
данных
показателей
свидетельствует об улучшении гемодинамики малого круга кровообращения с
положительным влиянием на бронхиальную проходимость, что доказывает
безопасность и хорошую переносимость изучаемых препаратов у пациентами с
ХОБЛ и АГ.
Изменения показателей центральной гемодинамики на фоне терапии
В нашем исследовании пациенты с наличием гипертрофии миокарда
левого желудочка (ГЛЖ) составили половину обследуемых (40 пациентов),
причем большая часть из них страдала среднетяжелой ХОБЛ. Терапия каждым
из изучаемых препаратов в равной степени значимости оказала положительный
эффект на регресс ГЛЖ (р<0,0001), однако в зависимости от выраженности
бронхообструкции,
эффективной
оказалась
комбинация
трандолаприл/верапамил у пациентов с ОФВ1 более 50% (p=0,0040), что дает
основание
говорить
антигипертензивной
о
необходимости
терапии
при
более
сочетании
раннего
АГ
с
назначения
обструктивными
заболеваниями. Таким образом, применение сочетания ИАПФ и АК выявило
некоторые предпочтения их использования по сравнению с препаратом группы
БАР.
Высокий процент пациентов с исходной концентрической гипертрофией
миокарда ЛЖ (48,8% в группе терапии трандолаприл/верапамил и 56,4% в
группе терапии эпросартаном) свидетельствовал о высоком сердечнососудистом риске у больных с ХОБЛ и АГ. Терапия комбинацией ИАПФ и АК
была наиболее эффективной как в общей группе пациентов (p<0,0001), так и
при
разделении
больных
в
зависимости
от
степени
выраженности
бронхиальной обструкции, что ещё раз подтверждает преимущества ИАПФ и
АК при использовании в данной клинической ситуации. Достоверные
результаты получены также при применении эпросартана (p=0,0070). Таким
образом, не вызывает сомнений органопротективное действие БАР и ИАПФ в
сочетании с АК. Блокирование патологических эффектов ангиотензина II имеет
существенные позитивные аспекты в отношении торможения процессов
10
гипертрофии
и
фиброза,
которые
лежат
в
основе
функционального
повреждения миокарда.
В процессе проводимого лечения у 60 пациентов с исходной гипертрофией
миокарда правого желудочка (ПЖ) было обнаружено статистически значимое
уменьшение толщины стенки ПЖ как в группе терапии комбинированным
препаратом
трандолаприл/верапамил
эпросартаном (р=0,0020).
(р<0,0001),
так
и
при
лечении
Таким образом, медикаментозная коррекция
исследуемыми препаратами гипертрофии ПЖ, а также легочной гипертензии
способствует приостановлению темпов прогрессирования ХОБЛ.
Нарушение диастолической функции левого и правого желудочка по
релаксационному типу было установлено у 63 и 57 больных соответственно.
Улучшению диастолической функции статистически значимо способствовала
проводимая терапия как комбинацией ИАПФ и АК, так и эпросартаном в
равной степени (p<0,0001). Таким образом, нормализация показателей,
характеризующих диастолическую
функцию правого и левого желудочков
является
легочной
следствием
снижения
гипертензии
и
улучшения
гемоциркуляции на фоне коррекции повышенных цифр АД, а также
торможения эффектов ангиотензина II на миокард и нормализации кальцийзависимых механизмов.
Таким образом, у больных ХОБЛ имеется комплекс гемодинамических
факторов, которые повышают вероятность развития сердечно-сосудистых
осложнений, вследствие чего эти больные могут рассматриваться в качестве
группы высокого кардиоваскулярного риска. Своевременная коррекция
гемодинамических нарушений на ранних стадиях ХОБЛ, вероятно, будет
способствовать снижению темпов прогрессирования этих двух заболеваний,
улучшая качество жизни и прогноз.
Динамика показателей системного воспаления и эндотелиальной
дисфункции на фоне проводимой терапии
Активное курение, бронхообструктивные нарушения, и, как следствие,
хроническая
гипоксия,
являются
важными
11
факторами
риска
развития
системного воспаления низкой градации. При ХОБЛ воспаление является
персистирующим
процессом,
что
и
обусловливает
постоянные
неблагоприятные воздействия на эндотелий.
До лечения показатели концентрации
С-реактивного белка (СРБ)
превышали нормальные (менее 5 мг/л) его значения
в каждой из групп
терапии. Средние значения концентрации СРБ в группе терапии комбинацией
ИАПФ и АК исходно составили 7,9±2,0 мг/л и в процессе лечения значимо
снизились на 24,9% (р<0,0001), приблизившись к нормальным показателям 5,7±0,8 мг/л. Исходные показатели исследуемого маркера в группе терапии
эпросартаном были сопоставимы со средним значением до лечения у
пациентов, принимающих трандолаприл/верапамил.
Под влиянием терапии препаратом из группы БАР также отмечена
существенная положительная динамика концентрации СРБ в сыворотке крови,
характеризующая её уменьшение на 19,3%, однако, значения данного
показателя в меньшей степени приблизились к норме, чем на фоне терапии
комбинацией ИАПФ и АК.
Уровень СРБ сыворотки крови обследуемых нами пациентов тесно связан
со степенью респираторных нарушений при ХОБЛ (r= - 0,382, p=0,0070), что
также подтверждается наличием более высоких его уровней при показателе
ОФВ1 менее 50% по сравнению с пациентами с умеренно выраженной
бронхообструкцией (р=0,0220) (Табл. №2). Кроме того, увеличение данного
показателя у пациентов I группы может косвенно свидетельствовать о более
высоком сердечно-сосудистом риске при сочетании АГ и ХОБЛ, так как СРБ
признается независимым предиктором кардиоваскулярных осложнений.
В процессе проведенного лечения выявлено достоверное уменьшение
уровня СРБ во всех группах пациентов, разделенных по степени тяжести
ХОБЛ. Однако, несмотря на большую разницу показателей до и после лечения
у пациентов I группы, принимающих комбинацию трандолаприл/верапамил и
эпросартан – 29,8% (р=0,0070) и 24,5% (р=0,0090) соответственно, целевых
значений СРБ (менее 5 мг/л) у этих больных получено не было. Таким образом,
12
уменьшение уровня СРБ у пациентов с АГ и ХОБЛ позволяет контролировать
эффективность
терапии
и
оценить
её
вклад
в
подавление
эндотелийповреждающих стимулов.
Таблица №2
Различия показателей системного воспаления, оксидативного стресса и
антиоксидантной защиты у пациентов с АГ и ХОБЛ в зависимости от
степени бронхиальной обструкции
Показатель
СРБ, мг/л
VCAM-1, нг/мл
АГП, нмоль/мг липида
СОД сыв., нг/мл
СОД эр., ед. акт./г Hb
ГПО, ед. акт./г Hb
ОААС, отн. ед.
I группа
ОФВ1<50%
n=21
8,9±2,6
n=23
925,4±458,3
n=23
8,4±1,4
n=23
57,1±19,2
n=23
39,7±6,9
n=23
3,5±1,1
n=25
1,5±0,3
II группа
ОФВ1>50%
n=28
7,2±2,3
n=28
708,7±304,4
n=44
6,7±1,5
n=28
46,6±18,3
n=35
35,9±7,6
n=35
3,4±1,1
n=47
1,4±0,3
p
=0,0220
=0,0490
<0,0001
=0,0530
=0,0640
=0,8020
=0,1290
Примечание: значения представлены в виде среднего и стандартного отклонения - M±SD. Для расчета
межгрупповой достоверности использован критерий Манну-Уитни.
Наиболее ранним этапом эндотелиального повреждения следует считать
прилипание моноцитов к активированным клеткам эндотелия, вследствие
чрезмерной экспрессии на их поверхности молекул адгезии сосудистого
эндотелия (VCAM-1). Торможение экспрессии молекул адгезии, в частности
VCAM-1, предотвращает накопление воспалительных агентов в сосудистой
стенке, что уменьшает их способность к эндотелиальному повреждению.
Результаты нашего исследования показали высокую концентрацию в
крови адгезивных молекул у пациентов с сочетанием АГ и ХОБЛ в каждой из
двух групп терапии по сравнению с группой «здоровых» курильщиков (Рис. 1)
13
(Табл. №2). Кроме того, уровень циркулирующих молекул сосудистоклеточной
адгезии
(VCAM-1)
зависел
от
выраженности
нарушений
бронхиальной проходимости (r=-0,3130, р=0,0130), что подтверждает роль
гипоксии в увеличении степени сосудистого повреждения и развитии
хронического системного воспаления.
Рисунок 1
Динамика экспрессии молекулы межклеточной адгезии VCAM-1 в
сыворотке крови на фоне терапии препаратами
трандолаприл/верапамил (А) и эпросартан (Б)
А
Б
нг/мл
2 500
2 500
2 000
2 000
1 500
1 500
2
3
2
21
26
15
5
1 000
1 000
500
500
30
4
7
0
0
норма
до лечения
после лечения
норма
до лечения
после лечения
Примечание: представленные значения характеризуют медиану, оба квартиля, максимальные и минимальные выборочные
значения.
Знаком ° отмечены единичные пропущенные переменные. Экстремальные значения не указаны. Значимость различий между группами
рассчитана с помощью критерия Манну-Уитни-Вилкоксона.
Терапия
большей
комбинированным
степени
препаратом
способствовала
трандолаприл/верапамил
уменьшению
экспрессии
в
адгезивной
молекулы у пациентов с умеренными обструктивными нарушениями – 35,8%
(р=0,0030),
чем
лечение
эпросартаном
–
19,4%
(р=0,0030),
однако
представитель класса БАР показал большую эффективность в уменьшении
уровня VCAM-1 у больных тяжелой ХОБЛ – 42,8% (р=0,0010) по сравнению с
комбинацией ИАПФ и АК – 27,7% (р=0,0080). Несмотря на значимые уровни
снижения экспрессии изучаемой молекулы в различных исследуемых группах,
показатели VCAM-1 у пациентов I группы после лечения были сопоставимы с
14
исходными значениями во II группе, что свидетельствует о сохранении
эндотелийповреждающих факторов при выраженной степени бронхиальной
обструкции с развитием выраженной гипоксии.
Динамика маркера оксидативного стресса в процессе
антигипертензивного лечения
Исходную активность перекисного окисления липидов (ПОЛ) сыворотки
крови
определяли
по
содержанию
его
первичных
продуктов
-
ацилгидроперекисей (АГП). Направленность изменений в обеих группах
обследованных была однотипной. Концентрации АГП у пациентов с АГ и
ХОБЛ в каждой группе терапии, по сравнению со «здоровыми» курильщиками,
были значимо увеличены (p<0,0001). Полученные данные свидетельствуют о
высокой значимости влияния повышенной продукции перекисного окисления
на развитие и поддержание сосудистого повреждения и немаловажного влияния
оксидативного стресса в патогенезе как АГ, так и ХОБЛ.
На фоне антигипертензивной терапии отмечено существенное снижение
содержания АГП в сыворотке крови на 23,4% при приеме препарата
трандолаприл/верапамил (p<0,0001) и на 19,1% в результате лечения
эпросартаном (p<0,0001), однако, полученные значения не достигли уровня
условной «нормы».
Анализируя исходные концентрации АГП в сыворотке крови пациентов I и
II
групп
(Табл.
№2),
можно
отметить
высоко
значимую
разницу,
свидетельствующую об усилении свободно-радикального окисления при
переходе ХОБЛ в тяжелую стадию (р<0,0001). Кроме того, проводя изучение
взаимосвязей показателей интенсивности оксидативного стресса по отношению
к степени бронхиальной обструкции, была выявлена существенная высокая
корреляционная зависимость (r=-0,568, p<0,0001). Также обнаружена тесная
связь между уровнем СРБ и концентрацией АГП (r=0,801, р<0,0001) и между
степенью экспрессии VCAM-1 и концентрацией СРБ (r=0,541, р<0,0001), что
свидетельствует о возможной патогенетической роли этих факторов в
формировании
повреждения
эндотелия
15
и
его
дисфункции,
создавая
определенный
патологический
круг,
вызывающий
повреждение
и
способствующий его усилению.
В процессе лечения значимая динамика, связанная с уменьшением
концентрации АГП была достигнута как в I, так и во II группе и составила
29,8% (р=0,0010) и 14,1% (р=0,0010) соответственно при приеме комбинации
трандолаприла с верапамилом и 24,1% (р=0,0130) и 15,9% (р=0,0030)
соответственно при использовании эпросартана.
Таким
образом,
позитивные
влияния
антигипертензивной
терапии
изучаемыми препаратами, реализуемые путем подавления интенсивности ПОЛ,
по видимому, способствуют уменьшению негативных влияний ангиотензина II,
что, вероятно, вместе с описанными выше противовоспалительными эффектами
этих препаратов, может способствовать приостановлению прогрессирования
существующей у исследуемой категории больных эндотелиальной дисфункции.
Изменения антиоксидантной защиты в процессе терапии
Одну из первых линий защиты клеток от агрессивного действия свободных
радикалов обеспечивают антиоксидантные ферменты. Активность системы
антиоксидантной
защиты
зависит
от
выраженности
воздействий,
индуцирующих ПОЛ.
Супероксиддисмутаза
ферментом в легких.
(СОД)
является
главным
антиоксидантным
Количественный анализ СОД сыворотки крови выявил
достоверное повышение её концентрации на фоне терапии комбинацией
трандолаприл/верапамил на 60,5% до 79,0±21,3 нг/мл по сравнению с
исходными значениями (р<0,0001). Лечение эпросартаном способствовало
увеличению содержания СОД
на 79,3% до 79,8±27,8 нг/мл (р<0,0001).
Содержание СОД в сыворотке крови пациентов со среднетяжелым и тяжелым
течением ХОБЛ не выявило значимой межгрупповой разницы (р=0,0530).
Антигипертензивная терапия практически в равной степени способствовала
увеличению выработки СОД в каждой из исследуемых групп.
Изучая активность эритроцитарной СОД, мы получили сопоставимые
данные с её концентрацией в сыворотке крови (Рис. 2)
16
Рисунок 2
Динамика эритроцитарной активности антиоксидантного ферментасупероксиддисмутазы на фоне терапии препаратами
трандолаприл/верапамил (А) и эпросартан (Б)
ед. акт./мг Hb
А
Б
80
80
16
11
70
70
7
33
60
29
60
50
50
40
40
30
30
20
20
норма
до лечения
норма
после лечения
до лечения
после лечения
Примечание: представленные значения характеризуют медиану, оба квартиля, максимальные и минимальные выборочные
значения.
Знаком ° отмечены единичные пропущенные переменные. Экстремальные значения не указаны. Значимость различий между группами
рассчитана с помощью критерия Манну-Уитни-Вилкоксона.
Значимых различий активности эритроцитарной СОД при разделении всех
пациентов на группы с ОФВ1 больше и меньше 50% в нашем исследовании не
получено (р=0,0640) (Табл. №2), однако на фоне проведенного лечения
отмечено стимулирование активности СОД антигипертензивной терапией в
большей степени при умеренных бронхообструктивных нарушениях.
Глутатионпероксидаза
(ГПО)
является
существенным
компонентом
антипероксидной системы клетки. Её активность в группе «здоровых»
курильщиков в нашем исследовании составляла 3,4±0,6 ед. акт./мг Hb и была
сопоставима с базовыми значениями изучаемого маркера в каждой группе
терапии.
Проведенная
16-недельная
терапия
антигипертензивными
препаратами различных классов у пациентов с АГ и ХОБЛ показала высоко
значимое повышение активности ГПО эритроцитов: у больных получающих
комбинированный препарат исследуемый показатель увеличился на 38,0% и
составил в среднем по группе 5,1±1,0 ед. акт./мг Hb (р<0,0001), у пациентов,
17
принимающих эпросартан
- на 51,6%
и составил при контрольном
исследовании 4,2±1,3 ед. акт./мг Hb (р<0,0001).
Эритроцитарная активность ГПО до начала терапии у пациентов с
различной
степенью
выраженности
бронхиальной
обструкции
была
сопоставима (р=0,8020) (Табл. №2). Динамика этого показателя в процессе
терапии была статистически значимой и в I, и во II группе, и составила 38,6%
(р=0,0020) и 37,7% (р<0,0001) соответственно в процессе лечения комбинацией
трандолаприла с верапамилом и 60,2% (р=0,0090) и 54,7% (0,0020)
соответственно в результате терапии эпросартаном, который оказал более
значимое воздействие на стимуляцию синтеза ГПО.
Таким образом, терапия исследуемыми препаратами способствует более
выраженному темпу снижения окислительного стресса за счет увеличения
активности фермента ГПО для подавления гиперпродукции перекисей, в том
числе,
и
выявленных
в
нашем
исследовании
высоких
концентраций
ацилгидроперекисей у пациентов с ХОБЛ и АГ.
У обследуемых пациентов с сочетанием ХОБЛ и АГ в группе терапии
препаратом трандолаприл/верапамил в отличие от доноров группы сравнения
первоначально общая антиоксидантная активность сыворотки крови (ОААС)
была значительно повышена (p<0,0001), что может свидетельствовать
общей
мобилизации
антирадикальной
защиты
на
фоне
об
выраженного
оксидативного стресса (Рис. 3).
В процессе лечения произошло увеличение ОААС на 16,7% (p=0,0030) в
группе пациентов принимающих комбинированный препарат, что, вероятно,
обусловлено
стимуляцией
выработки
как
низкомолекулярных,
так
и
ферментативных антиоксидантов в ответ на гиперпродукцию активных форм
кислорода при сочетании исследуемых патологий. Исходные значения
изучаемого показателя в
трандолаприл/верапамил
группе терапии эпросартаном и препаратом
были
полностью
сопоставимы.
Лечение
антигипертензивным препаратом из группы БАР увеличило антиоксидантную
18
активность сыворотки на 17,6% (p=0,0020), что немногим больше, чем на фоне
терапии комбинацией ИАПФ и АК.
Рисунок 3
Динамика общей антиоксидантной активности сыворотки крови на
фоне терапии препаратами трандолаприл/верапамил (А) и
эпросартан (Б)
А
отн. ед.
Б
2,5
2,5
25
2,0
2,0
17
17
1,5
1,5
1,0
1,0
0,5
0,5
0,0
0,0
норма
до лечения
норма
после лечения
до лечения
после лечения
Примечание: представленные значения характеризуют медиану, оба квартиля, максимальные и минимальные выборочные
значения.
Знаком ° отмечены единичные пропущенные переменные. Экстремальные значения не указаны. Значимость различий между группами
рассчитана с помощью критерия Манну-Уитни-Вилкоксона.
Сравнение общей антиоксидантной активности сыворотки крови у
пациентов с ОФВ1 меньше и больше 50% от должного до начала активной
терапии не выявило существенной разницы (р=0,1290) (Табл. №2). Не было
выявлено никаких её изменений в процессе лечения у пациентов I группы ни на
фоне приема трандолаприла с верапамилом (р=0,1870), ни при лечении
эпросартаном (р=0,3670). Однако высоко значимую динамику показал прием
исследуемых антигипертензивных препаратом во II группе с меньшими
респираторными изменениями (р<0,0001). Терапевтическое воздействие на
выработку
антирадикальных
«ловушек»
приводит
к
положительным
результатам лишь на ранних стадиях ХОБЛ и практически полностью
отсутствует
при
тяжелом
его
течении,
что
также
может
косвенно
способствовать усилению оксидативного стресса по мере нарастания гипоксии
19
и системного воспаления с дальнейшим запуском кардиоваскулярных
повреждений при ХОБЛ.
Таким образом, оба изучаемых препарата у пациентов с АГ и ХОБЛ,
продемонстрировали свою способность опосредованно влиять на усиление
выработки противорадикальной защиты и способствовать уменьшению
патологических влияний оксидантной системы на эндотелий, чем доказали свое
косвенное антиоксидантное действие.
1.
ВЫВОДЫ
У пациентов с АГ и ХОБЛ отмечено усиление оксидативного стресса,
повышение концентрации ацилгидроперекисей липидов и активности
антиоксидантных
механизмов,
а
также
увеличение
экспрессии
провоспалительных факторов, таких как С-реактивный белок и молекула
межклеточной адгезии сосудистого типа 1, которые нарастают по мере
выраженности бронхообструктивных нарушений. Выявленные тесные
корреляционные взаимосвязи между маркерами системного воспаления,
оксидативного
стресса,
антиоксидантной
защиты
и
ОФВ1
свидетельствуют о важной роли ХОБЛ в инициации сосудистого
повреждения.
2.
Использование эпросартана и комбинации трандолаприл/верапамил
эффективно и безопасно у больных АГ в сочетании с ХОБЛ. Выявлена
нормализация
патологических
показателей
типов
СМАД
суточных
(p<0,0001)
кривых,
за счет
снижения
коррекции
повышенной
вариабельности АД, уменьшения показателей нагрузки давлением при
отсутствии динамики показателей ФВД.
3.
Комбинация
трандолаприл/верапамил
и
эпросартан
показали
кардиопротективное действие за счет уменьшения легочной гипертензии
на 15,8% и 10,3% (p<0,0001) соответственно, гипертрофии миокарда
левого желудочка на 13,4% и 12,4% (p<0,0001), правого желудочка на
7,9% (p<0,0001) и 6,6% (р=0,002) соответственно. Оба препарата
20
продемонстрировали
высоко
значимое
улучшение
диастолической
функции обеих желудочков.
4.
Положительное влияние антигипертензивной терапии на подавление
степени системного воспаления, снижение интенсивности оксидативного
стресса и стимуляцию антиоксидантной защиты доказывает несомненный
эндотелийпротективный
эффект
эпросартана
и
комбинации
трандолаприл/верапамил у пациентов с АГ и ХОБЛ, что может служить
дополнительными
критериями
эффективности
антигипертензивных
препаратов у исследуемой категории больных.
5.
Выявлена
слабая
динамика
маркеров
системного
воспаления,
эндотелиальной дисфункции и показателей оксидативного стресса у
пациентов с тяжелым течением ХОБЛ, что свидетельствует о сохранении
высокого кардиоваскулярного риска в данной группе больных. По мере
нарастания
значимость
необратимой
бронхиальной
провоспалительных
обструкции
факторов
в
увеличивается
прогрессировании
эндотелиального повреждения, а также снижается эффективность
медикаментозного
воздействия,
направленная
на
подавление
оксидативного стресса, увеличение антиоксидатной защиты.
6.
Комбинация трандолаприл/верапамил оказывает более значимое влияние
на динамику показателей системного воспаления, оксидативного стресса
и антиоксидантной защиты у пациентов с большими обструктивными
нарушениями, что связано с действием двухкомпонентного препарата.
Полученные
результаты
свидетельствуют
о
целесообразности
использования комбинации ИАПФ и АК у пациентов с тяжелым
течением ХОБЛ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1.
При обследовании больных с ХОБЛ, особенно на ранних стадиях
заболевания, необходимо изучение состояния сердечно-сосудистой системы СМАД, эхокардиографическое исследование. Большое диагностическое
21
2.
3.
значение при этом имеют показатели нагрузки давлением и его
вариабельности, особенно в пассивном периоде, скорость утреннего
подъема систолического АД, циркадный ритм АД, а также структурнофункциональное состояние миокарда правого и левого желудочка.
Дополнительным
диагностическим
критерием
может
являться
повреждение сосудистой стенки, определяемое по уровням маркеров
системного воспаления, оксидативного стресса и антиоксидатной защиты.
Фактором, негативно влияющим на течение АГ при ХОБЛ можно считать
снижение ОФВ1 менее 50% от должного, что уменьшает эффективность
проводимой патогенетической терапии, направленной на усиление
органопротективного
и
эндотелийпротективного
влияния
антигипертензивных препаратов.
Положительное влияние комбинации трандолаприл/верапамил и эпросартана
на процессы ремоделирования как правого, так и левого желудочков, на
снижение негативных влияний на сосудистый эндотелий с уменьшением
степени системной воспалительной реакции, интенсивности оксидативного
стресса и активацию защитных антиоксидантных механизмов, показывает
целесообразность их использования у больных с сочетанием АГ и ХОБЛ.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.
В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, Т.В.Адашева, В.В.Ли Новые иАПФ в
кардиологической практике: зофеноприл – возможности и перспективы //
Справочник поликлинического врача, 2005, №6, С. 13-20
2.
В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, Т.В.Адашева, В.В.Ли Ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике:
зофеноприл – новые возможности и перспективы // Артериальная
гипертония, 2005, №4, том 11, С. 228-235
3.
М.В.Мациевич,
В.С.Задионченко,
Т.В.Адашева,
О.И.Нестеренко,
И.В.Федорова Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у
больных с различной степенью артериальной гипертонии в процессе
терапии
беназеприлом.
Материалы
Российского
национального
конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям»,
Москва, октябрь 2006, С. 231
22
4.
Т.В.Адашева, В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, В.В.Ли, А.В.Шилова,
И.В.Федорова Артериальная гипертония и ХОБЛ – рациональный выбор
терапии // Русский медицинский журнал, том 14, 10(262), 2006, С. 795800
5.
Задионченко
В.С.,
Адашева
Т.В.,
Мациевич
ангиотензинпревращающего
фермента
гипертонии:
–
зофеноприл
в
М.В.
терапии
Ингибиторы
артериальной
классоспецифичные
эффекты
и
дополнительные преимущества // Кардиоваскулярная терапия и
профилактика, 2007, №2 (6), С.85-92
6.
Мациевич М.В., Федорова И.В., Адашева Т.В., Задионченко В.С., Ли
В.В., Майданюк Ю.В., Нахаева Г.А., Терехова Т.М., Бекетова И.Л.
Применение эпросартана у пациентов с артериальной гипертонией в
сочетании с ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия, 2007, №16
(4), С. 32-35
7.
Мациевич М.В., Федорова И.В., Нахаева Г.А., Адашева Т.В., Майданюк
Ю.В. Оценка эффективности и безопасности теветена и его влияния на
дисфункцию эндотелия у пациентов с артериальной гипертонией в
сочетании с хронической обструктивной болезнью легких. В книге
материалов Российского национального конгресса кардиологов, Москва,
октябрь 2007; С.199
8.
Лексина К.С., Задионченко В.С., Тимофеева Н.Ю., Багатырова К.М.,
Шехян Г.Г., Мациевич М.В., Федорова И.В, Ялымов А.А Динамика
интенсивности
перекисного
окисления
липидов
и
показателей
центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда. В
книге материалов Российского национального конгресса кардиологов,
Москва, октябрь 2007; С.181
9.
Федорова И.В., Мациевич М.В., Нахаева Г.А., Задионченко В.С., Гринева
З.О. Коррекция оксидативного стресса у пациентов с артериальной
гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких
на
фоне
терапии
теветеном.
В
книге
материалов
Российского
национального конгресса кардиологов, Москва, октябрь 2007; С. 321
10. Мациевич М.В., Федорова И.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В.,
Майданюк
Ю.В.
Состояние
23
периферической
и
центральной
гемодинамики у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с
хронической обструктивной болезнью легких в процессе терапии
теветеном. В сборнике материалов ХIV Российского национального
конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2007; С. 150-151
11. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В., Порывкина О.Н.
Изучение органопротективных эффектов беназеприла при артериальной
гипертонии. В сборнике материалов ХIV Российского национального
конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2007; С. 340
12. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Мациевич М.В., Липатова М.А.
Функция эндотелия и микроциркуляция у больных артериальной
гипертонией. В сборнике материалов ХIV Российского национального
конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2007; С. 379
13. Федорова И.В., Мациевич М.В., Задионченко В.С., Ли В.В., Майданюк
Ю.В. Состояние функции эндотелия у пациентов с артериальной
гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких
в процессе терапии теветеном. В сборнике материалов ХIV Российского
национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2007;
С. 232
14. Федорова И.В., Мациевич М.В. Эффективность и безопасность теветена у
больных
артериальной
обструктивной
гипертонией
болезнью
легких.
в
сочетании
Материалы
с
хронической
XXIX
итоговой
конференции общества молодых ученых МГМСУ, апрель 2007, С. 411412
15. Мациевич М.В., Федорова И.В., Адашева Т.В., Нахаева Г.А., Задионченко
В.С., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б Влияние антигипертензивной
терапии на систему оксида азота и белков теплового шока 70 у пациентов
с артериальной гипертонией. Материалы 5-ой национальной научнопрактической конференции с международным участием «Активные
формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», г.
Смоленск, сентябрь 2007, С. 181-183
16. Федорова И.В., Мациевич М.В., Нахаева Г.А., Адашева Т.В., Задионченко
В.С. Влияние антигипертензивной терапии на показатели оксидативного
стресса
и
антиоксидантной
системы
24
у
больных
артериальной
гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.
Материалы 5-ой национальной научно-практической конференции с
международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота,
антиоксиданты и здоровье человека», г. Смоленск, сентябрь 2007, С. 195197
17. Мациевич М.В., Федорова И.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В. Оценка
эффективности и безопасности теветена у пациентов с артериальной
гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких.
Материалы
III
Всероссийской
научно-практической
конференции
"Теоретические и практические аспекты артериальной гипертонии", г.
Казань, март 2007, С.32-33
18. Федорова И.В., Мациевич М.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В.
Состояние центральной гемодинамики и функции эндотелия у пациентов
с артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной
болезнью легких в процессе терапии теветеном. Материалы III
Всероссийской научно-практической конференции "Теоретические и
практические аспекты артериальной гипертонии", г. Казань, март 2007,
С.37
19. Macievich M., Adasheva T., Zadionchenko V., Malyshev I., Manukhina E.,
Nesterenko O., Bogolubskaya A. Possibilities of the endothelial dysfunction
correction in patient with arterial hypertension under the therapy of benazepril
(Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с
артериальной гипертонией на фоне терапии беназеприлом). In abstract
book of Seventeenth European Meeting of Hypertension, Milan, June, 2007,
P.S330
25