Адашева Татьяна Владимировна - Московский государственный
реклама
На правах рукописи УДК: 616.12-008.331.1-085 Адашева Татьяна Владимировна КЛИНИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ И МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ 14.00.06 – «Кардиология» АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2008 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медикостоматологический университет Росздрава» Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко Официальные оппоненты: Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор (ГУП «Медицинский центр Управления делами Мэра и Правительства Москвы») Анатолий Иванович Мартынов Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор (ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава) Владимир Иванович Маколкин Доктор медицинских наук, профессор (ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава) Давид Меерович Аронов Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава» Защита состоится «____ » ________________2008 года в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а). Автореферат разослан «____» ________________2008 года. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е.Н.Ющук ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Несмотря на пристальное внимание к проблеме профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире, задачи эффективного лечения артериальной гипертонии (АГ) далеки от своего решения. По данным эпидемиологических исследований населения России старше 20 лет, стандартизованная по среди возрасту распространенность АГ составляет 39% у мужчин и 41% - у женщин [Шальнова С.А, Деев А.В., Оганов Р.Г., 2002]. Накопленный клинический опыт, результаты международных исследований позволили сформулировать достаточно четкие подходы к терапии и профилактике АГ и ее осложнений. Несмотря на достижения в области изучения АГ, контроль АД в популяции остается достаточно низким. Так, количество пациентов, достигающих целевых цифр АД, в Германии составляет 30%, в Англии – 21,5%, США – 34%, Канаде – 16% [S.Erdine, 2007]. В России эффективность лечения составляет 6% у мужчин и 17,5% - у женщин [Шальнова С.А., 2002]. Возникает диссонанс между накопленным международным опытом и реальной клинической практикой. Одним из возможных путей преодоления сложившейся ситуации является индивидуализация подходов к лечению АГ с подбором антигипертензивных препаратов исходя из конкретной клинической ситуации, учитывая сопутствующую и ассоциированную патологию. Таким образом, представляется необходимым дальнейшее изучение клинико-функциональных особенностей АГ у пациентов различных клинических групп с исследованием способов коррекции не только собственно и артериальной гипертонии, но ассоциированных микроциркуляторных, эндотелиальных и метаболических нарушений, с выявлением дополнительных органов-мишеней, с разработкой дифференцированного подхода к терапии и критериев оценки эффективности антигипертензивного лечения. 2 Цель исследования выявление - клинико-функциональных и патофизиологических особенностей течения артериальной гипертонии в различных клинических ситуациях, определение дополнительных критериев поражения органов-мишеней и эффективности антигипертензивной терапии, разработка дифференцированного подхода к лечению артериальной гипертонии в зависимости от клинического варианта течения заболевания. Задачи исследования 1. Изучить морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии, экстракраниального кровотока, органа зрения у больных АГ после перенесенного инсульта в процессе антигипертензивной терапии. 2. Изучить морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии, функции внешнего дыхания, газового состава крови, функции эндотелия, состояние оксидативной артериальной и гипертонией антиоксидантных в сочетании с систем у больных ХОБЛ в процессе антигипертензивной терапии. 3. Изучить морфо-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, гемореологии у больных АГ с метаболическими нарушениями в процессе антигипертензивной терапии. 4. Разработать дополнительные критерии эффективности и безопасности антигипертензивной терапии в зависимости от клинического варианта течения АГ. 5. Путем изучения состояния тканевого микрокровотока и функции эндотелия у больных с различной степенью повышения АД, определить возможность критериев использования поражения этих маркеров органов-мишеней и как дополнительных оценки эффективности антигипертензивной терапии. 6. На основании изучения состояния органа зрения с помощью функциональных методов исследования сетчатки (контрастная и цветовая 3 чувствительность, электроретинография) у пациентов с неосложненной АГ и больных после перенесенного инсульта уточнить положение о целесообразности исключения I-II степени гипертонической ретинопатии из поражения органов-мишеней при АГ. 7. Оценить возможность использования функциональных маркеров поражения сетчатки как дополнительных критериев эффективности антигипертензивной терапии. Научная новизна исследования. Впервые проведена комплексная оценка морфо-функционального состояния сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней, микроциркуляции, тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, реологии крови, метаболического статуса, функции эндотелия у больных с различными клиническими вариантами течения АГ и разработаны дополнительные критерии эффективности антигипертензивной терапии в зависимости от клинического варианта АГ. Изучена эффективность и безопасность десяти антигипертензивных препаратов при различных вариантах течения заболевания. Разработаны дополнительные критерии поражения органов-мишеней, а также дифференцированного подбора антигипертензивных препаратов. В результате анализа состояния сетчатки при различной степени тяжести АГ с помощью функциональных методов, определена нецелесообразность исключения начальных ретинальных изменений из списка органов-мишеней при АГ и разработаны дополнительные офтальмологические критерии эффективности антигипертензивной терапии. Практическая значимость работы. Разработаны дополнительные критерии поражения органов-мишеней, клинической эффективности антигипертензивной терапии и дифференцированного подхода к назначению препаратов на обследования: функциональных основе изучения комплексного суточного параметров сердца, лабораторно-инструментального мониторирования АД, экстракраниального морфо- кровотока, микроциркуляции и агрегации тромбоцитов, функции эндотелия, состояния 4 оксидативной и антиоксидантной систем у больных с различными клиническими вариантами АГ. Это позволяет объективно оценить течение АГ у разных групп пациентов и предоставляет возможность оптимизации антигипертензивной терапии. На защиту выносятся следующие основные положения: 1) В группах больных с различными клиническими вариантами течения АГ (после перенесенного инсульта, в сочетании с ХОБЛ, с метаболическими нарушениями) существуют клинико-функциональные особенности течения АГ по данным экстракраниального суточного мониторирования кровотока, гемореологии, АД, микроциркуляции, оксидативного статуса, состояния эндотелия, центральной гемодинамики, состояния органа зрения. 2) На основании комплексного лабораторно-инструментального исследования у больных АГ с различными клиническими вариантами возможен обоснованный индивидуализированный подход к назначению антигипертензивных препаратов. 3) Комплексное исследование показателей эндотелиальной функции, оксидативного статуса, экстракраниального кровотока, тромбоцитарнососудистого гемостаза, микроциркуляции и гемореологии у больных с различными клиническими вариантами течения АГ позволяет использовать их как дополнительные критерии оценки эффективности антигипертензивной терапии. 4) Состояние тканевого микрокровотока и функции эндотелия могут служить дополнительными критериями поражения органов-мишеней при АГ. 5) Оценка функционального состояния сетчатки у больных АГ с помощью исследования контрастной топографии чувствительности «on-off» служит каналов дополнительным цветовой и критерием эффективности проводимой антигипертензивной терапии. 6) На основании проведенного функционального исследования сетчатки показана нецелесообразность исключения органа зрения из списка органовмишеней при АГ. 5 Личный вклад. Соискателем самостоятельно был проведен подбор пациентов, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации. Из специальных методик автором проводилось суточное мониторирование АД, исследование тромбоцитарно-сосудистого гемостаза и реологических свойств крови, определение С-реактивного белка. Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написание научных работ по теме диссертации – 95%. Внедрение результатов работы в практику. Результаты исследования внедрены в практику кардиологического, пульмонологического, терапевтического, консультативно-поликлинического пульмонологического отделений Городской клинической больницы №11, а также в практику работы Московского НИИ глазных болезней им. Гельмгольца. Публикации. По материалам исследования опубликовано 43 печатные работы, в том числе 8 работ опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ. Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов – Москва, октябрь 2006 г.; XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, апрель 2007 г.; XVII Конгрессе Европейского кардиологического общества по артериальной гипертонии – Милан, июнь 2007 г.; Российском национальном конгрессе кардиологов – Москва, октябрь 2007 г.; XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» - Москва, апрель 2008 г. Основные положения диссертации доложены на совместном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 МГМСУ, кафедры геронтологии и гериатрии МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №2 МГМСУ и отдела гранулематозных болезней 6 легких Центрального научно-исследовательского института туберкулеза РАМН 29 февраля 2008 г. Объем и структура работы. Диссертационная работа представлена на 325 страницах машинописного текста, иллюстрирована 77 таблицами и 22 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4-х глав результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 319 наименований, среди которых 106 отечественных и 213 иностранных источников. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В работе представлены результаты комплексного клинико- инструментального исследования 327 больных артериальной гипертонией 13 степени следующих групп: 70 больных АГ после пересенного нарушения мозгового кровообращения (НМК); 75 больных АГ с метаболическими нарушениями; 80 больных АГ в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких; 102 больных неосложненной АГ без значимой сопутствующей патологии. Отбор больных проводился на основе полного общеклинического обследования с анализом жалоб, данных анамнеза, объективных и дополнительных методов обследования. Из работы исключались больные с наличием противопоказаний страдающие характера, алкоголизмом беременные к назначению и заболеваниями женщины, а исследуемых также препаратов, психоневрологического больные сердечной недостаточностью, ИБС, сахарным диабетом и другими заболеваниями, 7 требующими специальной медикаментозной терапии и/или влияющими на фармакокинетику изучаемых препаратов. До начала исследования каждый больной проходил процедуру подписания информированного согласия. Пациентам, соответствующим критериям отбора, отменяли гипотензивную терапию на 2 недели. Характеристика групп пациентов, дизайна исследования, критериев эффективности антигипертензивной терапии представлены в каждом разделе работы. Общепринятые методы исследования: офисное измерение АД и ЧСС; ЭКГ; анализы крови и мочи, биохимия крови с определением общего холестерина и его фракций, триглицеридов, креатинина, мочевины, калия, натрия, мочевой кислоты, глюкозы; cуточное мониторирование АД (СМАД); исследование центральной гемодинамики - эхокардиографическое исследование (ЭХОКГ). Специальные методы исследования: функция внешнего дыхания (ФВД); исследование тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, вязкости крови и плазмы, лазерной коагулограммы; допплеровской экстракраниального и исследование флоуметрии транскраниального микроциркуляции (ЛДФ); кровотока методом исследование с помощью ультразвуковой допплерографии (УЗДГ и ТКД МАГ); офтальмологическое исследование, включающее офтальмоскопию, определение топографии контрастной и цветовой чувствительности колбочковой системы сетчатки («on-off») и степени ишемии сетчатки с помощью электроретинографии (ЭРГ); исследование показателей оксидативного стресса и антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза, первичные продукты ПОЛ); определение маркеров системного воспаления (С-реактивный белок, сосудисто-клеточная адгезивная молекула типа 1 - sVCAM-1); исследование маркеров функции эндотелия (белки тепловой защиты HSP70, метаболиты NO). 8 Анализ данных проводился с помощью статистического пакета программ SPSS 15.0. Статистическое сравнение средних значений между двумя параллельными группами проводилось с помощью двустороннего критерия Стьюдента (для нормального распределения признака). В случае относительно небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог – критерий Манну-Уитни-Вилкоксона. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Клиническая группа АГ после перенесенного нарушения мозгового кровообращения Основную группу (70 человек) составили пациенты с АГ 1, 2 и 3 степени, определяемой в соответствии с общепринятой классификацией уровней АД (ESH/ESC 2007, ВНОК 2004) и перенесенным нарушением мозгового кровообращения давностью не менее года (ишемический инсульт, «малый» инсульт, транзиторная ишемическая атака). В группу сравнения вошли пациенты с неосложненной АГ 1, 2 и 3 степени повышения АД. Группы были сопоставимы по уровню систолического АД. По уровню ДАД сопоставить группы не удалось из-за значительного повышения этого показателя среди всей обследованной когорты пациентов после перенесенного инсульта. Критерием включения в исследование был уровень ДАД от 90 до 114 мм рт. ст. в конце отмывочного периода. 45 человек группы АГ после НМК (АГИ) в качестве антигипертензивной терапии получали эпросартан (Теветен) фирмы «Solvay Pharma» в суточной дозе 600-1200 мг. 25 пациентам группы АГИ назначался препарата трандолаприл (Гоптен) фирмы «Abbott Lab.» в суточной дозе 2-4 мг. При необходимости добавляли индапамид-ретард (Арифон-ретард) фирма «Servie» в суточной дозировке 1,5 мг. Оценка результатов исследования проводилась через 12 месяцев терапии у всех исследуемых больных. Для оценки клинической эффективности были приняты три градации: полный эффект - в покое уровень ДАД 90 мм рт. ст. и ниже; частичный эффект - снижение ДАД не менее чем на 10% от исходного, но не до 90 мм 9 рт. ст.; недостаточный - ДАД не достигло уровня 90 мм рт. ст. и снизилось менее чем на 10% от исходного. В случае выявления маркеров выраженных нарушений цереброваскулярной реактивности, ассоциирующихся с крайним истощением компенсаторного резерва, планировали редукцию АД не более 15% для САД и 10% для ДАД. Таким образом, для каждого пациента рассчитывались индивидуальные целевые цифры АД. Клинико-функциональные особенности АГ При анализе исходных данных суточного мониторирования АД получены сопоставимые данные по распределению различных типов суточного профиля АД, показателям вариабельности САД и ДАД в исследуемых группах. При сопоставимых показателях индексов времени гипертензии, индекс площади САД на 39% (р0,01), а индекс площади ДАД на 23,2% (р0,05) был выше у пациентов группы АГИ в сравнении с неосложненной АГ, что отражает рост сердечно-сосудистого риска в этой группе. Анализ показателей центральной гемодинамики не выявил значимых различий между исследуемыми группами. По мнению большинства исследователей окклюзионно-стенотические изменения магистральных артерий головы являются ведущей причиной гемисферических и ретинальных нарушений. По данным ультразвуковой (УЗДГ) и транскраниальной допплерографии (ТКДГ) в группе АГ не было выявлено гемодинамически значимых стенозов общей сонной артерии (ОСА), внутренней сонной артерии (ВСА) и позвоночной артерии (ПА). Изменение спектра кровотока магистральных артерий головы (МАГ) по атеросклеротическому типу наблюдалось у 53% больных АГ. В группе больных АГИ были показаны более выраженные изменения спектра кровотока. Исходно кровоток по МАГ был нарушен у 90% больных АГ, после перенесенного НМК. Из них гемодинамически значимые стенозы МАГ. 10 у 20% пациентов выявлены При исследовании мозгового кровотока в двух сравниваемых группах, подтверждено, что пациенты, перенесшие НМК, имеют низкий цереброваскулярный резерв и высокий риск развития гипоперфузионных осложнений при неадекватном снижении АД. Поэтому в данной клинической группе необходим тщательный контроль над темпами и степенью снижения АД в процессе антигипертензивной терапии. По частоте нормоциркуляторного типа микроциркуляции исследуемые группы были сопоставимы. Распределение же патологических типов микроциркуляции было различным – в группе АГИ имели место наиболее неблагоприятные гемодинамические типы с явлениями стаза и застоя, что отражает прогрессирование микроциркуляторных нарушений при появлении осложнений АГ (Табл. №1). Разделение больных на типы микроциркуляции производилось в соответствии с данными В.И.Маколкина (1999). Таблица №1 Гемодинамические типы микроциркуляции (%) у больных АГ и АГИ Типы Гиперемический Гиперемически- спастический Спастический Стазический Застойный Нормоциркуляторный АГ 16,7 45,8 20,8 16,7 АГИ 36,7 8,3 33,3 5 1,7 15 При анализе гиперемического типа более выраженная артериальная гиперемия выявлена у больных АГИ, об этом свидетельствует преобладание на 22% (р0,001) показателя микроциркуляции (ПМ) и увеличение показателя внутрисосудистого сопротивления (АCF/ПМ) на 82% по сравнению с группой неосложненной АГ. У пациентов со спастическим типом микроциркуляции выявлено более выраженное (на 34%, р0,05) снижение ПМ в группе пациентов АГ, после перенесенного НМК, что свидетельствует о значительном спазме приносящих артериол, 11 который подтверждается повышением миогенной активности (р0,01) и внутрисосудистого сопротивления (р0,05) у пациентов данной группы. Таким образом, при одном и том же типе микроциркуляции у больных АГ после перенесенного НМК тканевая перфузия поддерживается за счет большего напряжения регулирующих систем. Эти изменения являются маркерами структурной перестройки микрососудистого русла и прогностическим критериями дальнейших васкулярных событий и органных нарушений. Учитывая большую вариабельность в трактовке симптомов гипертонической ретинопатии, в работу были включены функциональные методы исследования зрительного анализатора: исследование цветовой и контрастной чувствительности и электроретинография. При проведении офтальмоскопии в группе больных АГИ на 14% больше было пациентов с более выраженными симптомами ретинальных нарушений (экстраваскулярные изменения). При анализе нарушений цветовой и контрастной чувствительности в сравниваемых группах выявлено значимое увеличение пациентов с удлинением времени сенсо-моторной реакции (ВСМР) в группе АГ после НМК во всех зонах. Так, у 100% пациентов группы АГИ наблюдалось нарушение цветовой чувствительности в 5° и 10° против 85-90% в группе АГ. Сходные изменения наблюдались при изучении контрастной чувствительности. В макулярной области и в зоне 5° в группе АГИ количество пациентов с удлинением ВСМР было на 25% больше, чем в группе неосложненной АГ. В зоне 10° от центра в группе АГИ доля пациентов с изменениями была на 15% больше. При изучении контрастной чувствительности в группе АГ после перенесенного НМК статистически значимые отличия в сравнении с группой АГ были получены лишь в макулярной области сетчатки, как на стимулы светлее фона (р=0,016; р=0,047), так и на стимулы темнее фона (р=0,042). В других областях предъявления стимулов различия были недостоверны. Таким образом, лишь зона хороидального кровоснабжения отражала процессы прогрессирования 12 ишемических изменений сетчатки и могла служить маркером сосудистого повреждения при осложненной АГ. При анализе цветовой чувствительности сходные нарушения в виде более выраженного увеличения ВСМР получены в группе осложненной АГ. Электроретинография. При исследовании показателей максимальной электроретинографии (ЭРГ) патологические ее типы чаще регистрировались в группе АГИ. наблюдался Так, у 65,8% больных с АГ после перенесенного НМК субнормальный тип максимальной ЭРГ, который характеризуется снижением амплитуды и увеличением латентности b-волны и отражает хроническую сосудистую недостаточность сетчатки с нарушением микроциркуляции. Также в группе АГИ чаще регистрировался и супернормальный патологический тип ЭРГ (23,7%), который отличается резким увеличением амплитуды b-волны и наблюдается при начальной гипоксии сетчатки (Табл. № 2). Таблица №2 Типы максимальной ЭРГ (%) у больных АГ и АГИ Типы Нормальный Субнормальный Супернормальный АГ 61,9 23,8 14,3 АГИ 10,5 65,8 23,7 Таким образом, в группе больных с цереброваскулярной патологией выявлены более выраженные изменения, как при исследовании цветовой, контрастной чувствительности, так и при электроретинографии, что отражает прогрессирование ишемических нарушений в сетчатке при появлении осложнений АГ. Оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии Подход к антигипертензивной терапии был строго индивидуальным, в зависимости от степени изменения МАГ, для 7 пациентов с явлениями стенозирования МАГ были установлены следующие целевые цифры АД 13 снижение САД не более чем на 15%, а ДАД не более чем на 10%. Применялась тактика постепенной титрации доз препаратов с достижением целевых цифр АД к 12-16 неделе. В группах терапии эпросартаном и трандолаприлом все пациенты достигли хорошей и удовлетворительной клинической эффективности. Увеличение дозы препаратов не оказывало влияния на безопасность и переносимость терапии. Наблюдалось улучшение характеристик суточного профиля АД без динамики нормального двухфазного ритма, снижение повышенной вариабельности при отсутствии воздействия на нормальную вариабельность АД, установление адекватной скорости подъема АД в ранние утренние часы, снижение параметров гипертонической нагрузки. То есть, исследуемые препараты отвечают всем основным требованиям, предъявляемым к антигипертензивным средствам пролонгированного действия. Терапия исследуемыми препаратами оказывала выраженное кардиопротективное действие у пациентов АГ после перенесенного НМК произошли сопоставимые достоверные изменения исходно нарушенной диастолической функции и показателей гипертрофии миокарда ЛЖ. Состояние церебрального кровотока и его динамика на фоне антигипертензивной терапии являются крайне важными характеристиками эффективности и безопасности терапии АГ и особое значение приобретают для больных, перенесших церебральную катастрофу. На фоне терапии эпросартаном у больных с неизмененным кровотоком по МАГ динамики в процессе терапии получено не было. В целом по группе выявлено увеличение максимальной систолической скорости кровотока (Vs) на 17% (р0,01) в бассейне левой позвоночной артерии (ПА). При этом отсутствовала динамика исходно не измененных показателей индекса циркулярного сопротивления, что также свидетельствует о положительном влиянии эпросартана на кровоток по МАГ. Была выделена группа пациентов (29 человек) с атеросклеротическими изменениями МАГ, однако без гемодинамически значимых стенозов. В выделенной группе сохранялось 14 улучшение кровотока в бассейне левой ПА на 22% (р0,01). Увеличение индекса циркулярного сопротивления (Ri) на 8% (р0,05) в бассейне левой позвоночной артерии не вышло из диапазона нормальных значений (Табл. №3). Таблица №3 Динамика показателей экстракраниального кровотока у больных с атеросклеротическим изменением МАГ на фоне терапии эпросартаном Vs (1) см/с Vs (2) см/с Vd (1) см/с Vd (2) см/с Ri (1) Ri (2) 42,91,13 41,32,05 50,81,3 53,31,84 30,81,84 38,11,62 45,53,06 43,73,9 43,52,08 40,41,92 50,82,2 55,42,4 37,61,6** 40,11,84 45,03,33 43,62,9 7,31,07 8,01,06 16,01,74 17,81,42 12,00,78 12,11,01 17,82,3 15,91,6 7,80,9 8,21,06 16,41,9 18,61,81 12,90,99 13,71,2 13,61,3 14,02,1 0,830,02 0,80,02 0,70,03 0,660,03 0,600,02 0,680,03 0,550,02 0,60,02 0,820,02 0,80,02 0,690,02 0,670,03 0,650,01* 0,660,02 0,550,02 0,630,03 Сосуд Л П Л ВСА П Л ПА П Л НБА П ОСА Примечание: (1) – до лечения, (2) – после лечения. Л – левая артерия, П-правая артерия. Данные представлены в виде среднего и ошибки среднего M±m. Для расчета достоверности (p) до и после лечения использован t критерий Стьюдента. *- р<0,05, **- p<0,01, *** p<0,001 Выявлено достоверное снижение асимметрии кровотока на 19,7% по позвоночным артериям на фоне терапии эпросартаном у пациентов с исходно высоким коэффициентом асимметрии (КА). Динамика экстракраниального кровообращения на фоне терапии трандолаприлом в целом по группе была недостоверна. Однако у пациентов с исходными нарушениями атеросклеротическому типу экстракраниального отмечалась кровотока положительная по динамика максимальной систолической скорости кровотока (Vs) в бассейне правой ВСА (увеличение на 8%, р0,05). Коэффициент асимметрии по всем исследованным МАГ: в целом по группе и при выделении пациентов с исходными нарушениями не превышал допустимые 15-20% в исходе и на фоне терапии трандолаприлом Увеличение на 10% индекса циркулярного 15 сопротивления происходило (Ri) в в бассейне диапазоне проанализирована группа левой надблоковой артерии (НБА) значений. Отдельно была нормальных больных с исходно выраженной (>50%) асимметрией кровотока – у пациентов либо сохранились исходные показатели кровотока по МАГ, либо происходило снижение КА. Таким образом, выбранный режим антигипертензивной терапии исследуемыми препаратами у пациентов после перенесенного НМК не сопровождается отрицательной динамикой экстракраниального кровотока как при его нормальных значениях, так и при исходно измененных показателях. Полученные данные свидетельствуют об отсутствии угрозы развития гипоперфузионных подобранной осложнений на фоне индивидуально схемы терапии. Состояние экстракраниального кровотока может быть критерием безопасности антигипертензивной терапии. При анализе периферического микрокровотока на фоне лечения эпросартаном в гемодинамическом исходно типе преобладавшем микроциркуляции (46%) гиперемическом количество пациентов уменьшилось на 33% за счет трансформации гиперемического типа в нормоциркуляторный, уменьшилось количество пациентов со стазическим типом (Табл. №4). Таблица №4 Динамика гемодинамических типов микроциркуляции (%) на фоне лечения эпросартаном Типы До лечения После лечения Гиперемический 46 13 Спастический 26 26 Стазический 7,5 2 Нормоциркуляторный 20,5 59 16 На фоне терапии трандолаприлом происходило улучшение микроциркуляции при гиперемическом, застойном и, в меньшей степени, при спастическом гемодинамических типах микроциркуляции. Таблица №5 Динамика гемодинамических типов микроциркуляции (%) на фоне лечения трандолаприлом Типы До лечения После лечения Гиперемический 44,5 11,0 Спастический 44,5 44,5 Застойный 5,5 - Нормоциркуляторный 5,5 44,5 Увеличение нормоциркуляторного типа на 39% произошло за счет трансформации гиперемического (уменьшение на 33,5%) и застойного (уменьшение на 5,5%) типов микроциркуляции. Несмотря на улучшение показателей микроциркуляции у пациентов со спастическим типом трансформации в другой гемодинамический тип не произошло (Табл.№5). При офтальмоскопической оценке состояния глазного дна у 2 пациентов на фоне терапии обнаружено практически полное рассасывание очагов нарушения кровообращения по ходу верхне- и нижневисочной аркад по типу «cotton wool spot» с восстановлением функции колбочковой системы. У остальных пациентов офтальмоскопической динамики не отмечалось. Для определения динамики функционального состояния сетчатки проводилось исследование контрастной и цветовой чувствительности на фоне терапии эпросартаном. У 95% пациентов наблюдалось уменьшение времени сенсомоторной реакции (ВСМР) в 1º, как на ахроматические стимулы, так и на синие стимулы. На 5º ВСМР уменьшилось у 70% пациентов при предъявлении ахроматических стимулов и у 55% пациентов на голубой, зеленый и красный стимулы. Наибольшая положительная 17 динамика времени сенсомоторной реакции отмечалась в верхне- темпоральном квадранте (у 75% больных), в котором при исходном обследовании наблюдались наиболее выраженные нарушения. Необходимо отметить, что более значительная динамика на фоне терапии эпросартаном наблюдалась в макулярной области сетчатки, то есть в зоне хороидального кровоснабжения, что может служить косвенным признаком улучшения церебральной перфузии в процессе терапии. Исследование ВСМР на ахроматические и цветовые стимулы является более чувствительной методикой определения функционального состояния сетчатки, чем офтальмоскопия и может быть критерием эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ после перенесенного НМК. Таким образом, в группе АГИ наблюдается функциональная и структурная перестройка микрокровотока с более значимым поражением органов-мишеней, в цереброваскулярный том числе резерв с сетчатки высоким глаза, риском а также низкий гипоперфузионных осложнений при проведении антигипертензивной терапии. Вышеизложенное диктует необходимость индивидуализации схем терапии в этой клинической группе с подбором целевых значений и темпов снижения АД. Выбранный индивидуальный подход к определению целевых цифр АД с пошаговой схемой титрации доз эпросартана и трандолаприла в течение 12 недель позволил добиться хорошей клинической эффективности по данным СМАД, органопротективных эффектов (кардиопротекция, вазопротекция, офтальмопротекция) без цереброваскулярных гипоперфузионных рисков (отсутствие отрицательной динамики или положительные изменения экстракраниального кровотока). Клиническая группа АГ в сочетании с ХОБЛ Нами обследовано 80 пациентов с хронической обструктивной болезнью легких II-III стадии (GOLD 2003) в период ремиссии, страдающих АГ 1 и 2 степени и 40 больных изолированной АГ 1 и 2 степени. Исследуемые группы 18 были сопоставимы по возрастно-половым характеристикам, давности АГ и ХОБЛ, уровню АД. Критериями исключения являлось наличие у пациентов признаков дыхательной недостаточности III ст., хронического легочного сердца и применение глюкокортикоидов. Базисная терапия ХОБЛ в период наблюдения не менялась. В дальнейшем пациенты были разделены на две группы терапии: хинаприл (Аккупро) фирмы «Pfizer» - 20 больных АГ и 20 больных АГ и ХОБЛ; моксонидин (Физиотенз) «Solvay Pharma», агонист I 1- имидазолиновых рецепторов – 20 больных АГ и 20 больных АГ и ХОБЛ. Для изучения показателей эндотелиальной функции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты на фоне терапии у пациентов АГ и ХОБЛ нами использовался препарат эпросартан (Теветен) в суточной дозе 600 мг. Продолжительность терапии во всех группах составила 6 месяцев. Для оценки клинической эффективности терапии были приняты три градации: хороший эффект - нормализация АД по данным СМАД, улучшение или отсутствие динамики показателей ФВД; удовлетворительный эффект - снижение уровня СрСАД и СрДАД не менее чем на 10% от исходного, отсутствие динамики показателей ФВД в процессе терапии; неудовлетворительный эффект - отсутствие нормализации АД по данным СМАД, отрицательная динамика показателей ФВД. Клинико-функциональные характеристики АГ При исследовании суточного профиля АД было выявлено, что в группе АГ и ХОБЛ превалировал тип “non-dippers” (52,5%) и “night-peakers” (30%). Тип “dippers” встречался только у 17,5% больных. У лиц с изолированной АГ чаще встречался тип “dippers”(60%), у 40% пациентов зарегистрирован тип “non dippers” при отсутствии типа “night-peakers”. В группе АГ и ХОБЛ преобладали пациенты с «ночной гипертонией», что отразилось на средних показателях САД и ДАД в пассивный период cрСАД выше на 4,2% (р<0,05), cрДАД – на 11,3% (р<0,01) в сравнении с группой АГ. Обращает на себя внимание повышение показателей 19 вариабельности САД и ДАД (на 8-29%) при сравнении с группой изолированной АГ (р<0,05). Преобладание повышения АД в пассивный период у больных ХОБЛ связано с усилением в ночные часы на фоне бронхообструкции гипоксемии и гиперкапнии с активацией нейрогуморальных систем. При анализе центральной гемодинамики не было выявлено статистически значимых отличий в объемных показателях, фракции выброса левого желудочка. Количество больных с нарушением функции расслабления ЛЖ в группах АГ и АГ в сочетании с ХОБЛ составило 55% и 79% соответственно. Пациенты с нарушением диастолической функции ПЖ так же чаще наблюдались в группе сочетанной патологии – 71% против 30%. Эти данные были подтверждены при анализе типов геометрии ЛЖ. В группе АГ и ХОБЛ реже наблюдался нормальный тип геометрии ЛЖ (32,5%), чем у больных АГ (40%). У пациентов с сочетанной патологией чаще встречалась концентрическая гипертрофия ЛЖ, а количество больных с концентрическим ремоделированием свидетельствует было о одинаковым неблагоприятном в обследуемых прогнозе группах, в что отношении кардиоваскулярных осложнений в этой группе пациентов. Таблица №6 Гемодинамические типы микроциркуляции (%) у больных АГ и АГ в сочетании с ХОБЛ Типы Спастический АГ 52,5 Гиперемический 17,5 30 Спастико-гиперемический 22,5 45 Спастико-стазический - 5 Стазический - 2,5 7,5 - Нормоциркуляторный 20 АГ и ХОБЛ 17,5 Анализ состояния микрокровотока позволил сделать заключение, что при АГ в сочетании с ХОБЛ преобладают патологические спастикогиперемический (45% случаев) и гиперемический (30%) гемодинамические типы микроциркуляции, а также присутствуют наиболее неблагоприятные спастико-стазический и стазический типы. При изолированной АГ превалирует спастический тип (52,5%) и отсутствуют застойные явления в микроциркуляторном русле (Табл. №6). Следовательно, группа сочетанной патологии характеризуется выраженными нарушениями тканевой перфузии, что, вероятнее всего, связано с гипоксическими воздействиями. Зафиксировано достоверное повышение СРБ у больных АГ и ХОБЛ в сравнении с изолированной АГ (р<0,002), что отражает высокий уровень персистирующего системного воспаления, приводящего к сосудистому повреждению, которое подтверждено в нашем исследовании повышением экспрессии молекулы адгезии сосудистого типа 1 (VCAM-1) (Табл. №7). В группе с выраженной бронхиальной обструкцией (ОФВ1 менее 50%) уровень экспрессии молекулы адгезии был на 23% выше, чем у больных с ОФВ1 более 50% (р<0,05) и статистически значимо превышал показатели группы АГ (р<0,01). Данный факт свидетельствует о патогенетическом влиянии степени бронхиальной обструкции на процессы эндотелиального повреждения при ХОБЛ. При анализе состояния оксидативного статуса было выявлено, что направленность изменений в обеих группах была однотипной – наблюдалось повышение ацилгидроперекисей в сравнении с контролем в группе АГ на 31,3% (р<0,004), у больных АГ и ХОБЛ на 50% (р<0,0001). 21 Таблица №7 Особенности показателей эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты у больных АГ и ХОБЛ Показатель Норма С-РБ, мг/л <5 СОД сыв., нг/мл АГП, нмоль/мг липида 47,3±11,1 51,5 (30,0; 62,0) 465,5±73,4 461,0 (348,0; 560,0) 3,4±0,6 3,5 (2,4; 4,4) 32,6±6,3 31,7 (22,1; 44,8) 4,8±1,3 5,0 (2,3; 6,7) ОААС, относ. ед. 0,9±0,4 0,9 (0,4; 1,8) VCAM-1, нг/мл ГПО, ед. акт./г Hb СОД эр., ед. акт./г Hb АГ АГ и ХОБЛ 7,9±2,5 5,9±1,0 7,0 (5,0; 17,0) 6,0 (5,0; 8,0) 66,4±24,1 52,3±19,3 66,0 (38,0; 122,0) 52,0 (12,0; 98,0) 905,9±170,4 806,5±392,8 940,0 (629,0; 1250,0) 715,0 (135,0; 2500,0) 2,0±0,7 3,4±1,1 1,9 (1,0; 3,3) 3,5 (1,3; 5,6) 36,9±8,9 37,4±7,5 33,8 (23,7; 56,1) 37,0 (25,3; 60,6) 6,3±1,4 7,2±1,7 6,3 (3,7; 8,9) 7,2 (3,8; 11,8) 1,8±0,3 1,8 (1,3; 2,6) 1,4±0,3 1,4 (0,9; 2,2) p1 p2 p3 =0,0020 - - ns ns ns =0,0580 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 =0,8160 ns ns ns ns =0,0040 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 Примечание: значения представлены в виде среднего и стандартного отклонения - M±SD, медианы и крайних выборочных значений - Me (Min; Max). Для расчета межгрупповой достоверности (p) использован критерий Манну-Уитни. р1- достоверность различий между группой АГ и АГ в сочетании с ХОБЛ; р2 - достоверность различий между нормой и группой АГ; р3 - достоверность различий между нормой и группой АГ в сочетании с ХОБЛ 22 Было установлено повышение данного показателя в группе сочетанной патологии на 14,3% в сравнении с группой АГ, но различия были недостоверны. При разделении больных АГ и ХОБЛ в зависимости от степени бронхиальной обструкции зарегистрирована большая активность ПОЛ в группе ОФВ1 менее 50% (на 25,4% (р<0,0001)) в сравнении с группой менее выраженной обструкции, что также подтверждает значение обструктивных нарушений в прогрессировании оксидативного стресса при ХОБЛ (Табл. №7). Ответной реакцией на усиление ПОЛ является активация антиперекисной системы клетки, в том числе глутатионпероксидазы (ГПО). Было обнаружено увеличение ГПО в группе АГ и ХОБЛ в сравнении с АГ (на 70%, р<0,0001). Значимых отличий в показателях СОД в сравниваемых группах не было. Было отмечено снижение общей антиоксидантной активности (ёмкости) сыворотки крови (ОААС) в группе АГ и ХОБЛ в сравнении с группой АГ на 28,6% (р<0,0001), что, возможно, является отражением срыва антиоксидантных протекторных механизмов на фоне активации факторов, стимулирующих ПОЛ. Таким образом, у больных АГ на фоне ХОБЛ отмечается более выраженное, в сравнении с группой АГ, нарушение функции эндотелия на фоне активного системного воспаления и нарушения баланса в системе оксидант/антиоксидант. Оценка эффективности и безопасности антигипертензивной терапии В группе АГ и ХОБЛ на фоне терапии хинаприлом и моксонидином хорошая клиническая эффективность с достижением и поддержанием целевых цифр АД наблюдалась у 75% и 65% пациентов соответственно. В процессе титрации препаратов в группе АГ и ХОБЛ требовалось назначение бόльших доз по сравнению с группой АГ с перераспределением приема на вечерние часы в связи с недостаточным снижением ночного уровня АД в 65% случаев (Табл. №8). 23 Таблица №8 Средняя суточная дозировка хинаприла и моксонидина (мг) Препарат АГ АГ и ХОБЛ Хинаприл 19,5±1,6 25±1,7* Моксонидин 0,26±0,02 0,33±0,02* Примечание: данные представлены в виде среднего и ошибки среднего M±m. Для расчета достоверности (p) использован t критерий Стьюдента. *- р<0,05 На фоне терапии хинаприлом и моксонидином была отмечена положительная динамика всех показателей, характеризующих СМАД у больных АГ и АГ в сочетании с ХОБЛ. В группе сочетанной патологии на фоне терапии обоими препаратами наблюдалось значимая положительная динамика ночных характеристик СМАД (средних значений АД, показателей вариабельности), что важно при данном клиническом варианте АГ. Однако в группе АГ и ХОБЛ сохранялся больший процент пациентов с недостаточным снижением АД в пассивном периоде в сравнении с группой АГ, что требует тщательного контроля эффективности антигипертензивной терапии в этой клинической группе. На фоне терапии хинаприлом происходила коррекция нарушенной диастолической функции в виде увеличения отношения VE/VА ЛЖ на 30,4% (р<0,05) в группе АГ и ХОБЛ. Отмечалось достоверное улучшение показателя, характеризующего диастолическую функцию правого желудочка (VE/VА ПЖ) на 33,3% (р<0,01), срДЛА снизилось на 14,8% (р<0,01), но не достигло нормальных величин. Достоверной динамики объемов и размеров полостей сердца в фазах систолы и диастолы в обеих группах не наблюдалось. У пациентов АГ и ХОБЛ динамика показателей гипертрофии была более значимой, чем в группе сравнения – толщина стенок ЛЖ уменьшилась на 21,7-25% (р<0,05), ММЛЖ – на 15,9% (р<0,05), а ИММЛЖ – на 16,2% (р<0,05). 24 После проведенной терапии моксонидином среднее давление в легочной артерии в группе АГ и ХОБЛ снизилось на 20,5% (р<0,01), не достигнув нормальных величин. Достоверной динамики объемов и размеров полостей сердца не наблюдалось. Отмечалось достоверное повышение фракции выброса на 9,0% (р<0,05), происходило улучшение диастолической функции ЛЖ в виде увеличения отношения VE/VА на 12,2% (р<0,05) в группе АГ и ХОБЛ. На фоне терапии моксонидином не наблюдалось достоверного регресса гипертрофии ЛЖ, происходило уменьшение показателя толщины стенки ПЖ на 16,7% (р<0,05). Сравнительный превалирующее анализ влияние изучаемых хинаприла на препаратов коррекцию показывает диастолической дисфункции и гипертрофию миокарда. Моксонидин оказывает меньший положительный эффект на морфо-функциональные параметры сердца. При изучении влияния терапии моксонидином и хинаприлом на показатели ФВД не отмечено статистически значимой динамики как объемных, так и скоростных показателей, что подтверждает безопасность применения этих препаратов у больных ХОБЛ. При анализе распределения гемодинамических типов микроциркуляции выявлено увеличение частоты нормоциркуляторного типа в обеих группах терапии за счет коррекции патологических типов: до 50% в группе АГ и ХОБЛ и 45% в группе АГ на фоне терапии моксонидином и до 20 и 35% соответственно на фоне терапии хинаприлом (Табл. №9). После проведенной терапии хинаприлом в группе АГ и ХОБЛ появился нормоциркуляторный тип микроциркуляции за счет уменьшения явлений спазма и стаза в микроциркуляторном русле. При этом значительно увеличился гиперемический гемодинамический тип (до 50% случаев), не претерпел существенной динамики спастико-стазический тип. Таким образом, у пациентов с АГ и ХОБЛ происходило изменение микроциркуляторных реакций с усилением гиперемических проявлений. 25 Таблица №9 Динамика гемодинамических типов (%) микроциркуляции на фоне терапии ХИНАПРИЛ Типы АГ до МОКСИНИДИН АГ и ХОБЛ после до после АГ до АГ и ХОБЛ после до после Спастический 60 35 20 20 55 35 15 10 Гиперемический 10 15 25 50 20 15 50 25 Спастикогиперемический 15 10 35 5 20 5 30 15 Спастико-стазический 15 5 15 5 - - - - Стазический - - 5 - - - - - Нормоциркуляторный - 35 - 20 5 45 5 50 Следовательно, нецелесообразно назначение ИАПФ при гиперемическом типе микроциркуляции у больных АГ и ХОБЛ. В обеих исследуемых группах на фоне терапии моксонидином происходила сопоставимая динамика пассивных и активных механизмов регуляции микроциркуляции при сходных гемодинамических типах с уменьшением явлений микроциркуляторной спазма системы. и разгрузкой Следовательно, венулярного можно звена говорить о корригирующем действии препарата с уменьшением ишемии и увеличении перфузии тканей в обеих группах. На фоне терапии эпросартаном у больных группы АГ и ХОБЛ наблюдалась существенная положительная динамика концентрации СРБ в сыворотке крови - уменьшение на 19,3% (p<0,0001). Экспрессия VCAM-1 значимо снизилась на 29,9% (р<0,0001), однако не достигла значений, сопоставимых с группой «здоровых» курильщиков, вероятно, из-за сохранения основного эндотелийповреждающего фактора при ХОБЛ – гипоксии. Уменьшение уровня СРБ и VCAM-1 у пациентов с АГ и ХОБЛ позволяет говорить об опосредованном противовоспалительном действии 26 исследуемого препарата, является благоприятным прогностическим признаком и дополнительным критерием эффективности терапии. На фоне антигипертензивной терапии отмечено существенное снижение содержания первичных продуктов перекисного окисления липидов ацилгидроперекисей (АГП) в сыворотке крови на 19,1% в результате лечения эпросартаном (p<0,0001), однако полученные значения не достигли уровня условной «нормы». Количественный анализ динамики антиоксидантных ферментов выявил достоверное повышение супероксиддисмутазы сыворотки крови, увеличение активности СОД в эритроцитах (р<0,0001). Отмечено повышение активности другого антиоксидантного фермента, глутатионпероксидазы эритроцитов, на 51,6% (р<0,0001). В процессе лечения произошло увеличение общей антиоксидантной активности (ёмкости) сыворотки крови (ОААС) на 17,6% (p=0,0030) в данной группе пациентов, что, вероятно, обусловлено стимуляцией выработки как низкомолекулярных, так и ферментативных антиоксидантов. Увеличение ГПО, ОААС, активности и концентрации СОД на фоне проводимой терапии, свидетельствует о косвенном антиоксидантном эффекте исследуемого препарата направленном на усиление антирадикальной защиты в условиях хронической гипоксии и воспаления. Таким образом, в группе АГ и ХОБЛ наблюдается высокая степень сосудистого и органного повреждения, что увеличивает сердечно- сосудистый риск и диктует необходимость индивидуализации схем терапии с подбором антигипертензивных препаратов с выраженными органопротективными, антиоксидативными и эндотелийрегулирующими эффектами. Состояние тканевого микрокровотока, функции эндотелия, системного воспаления, оксидативного статуса, антиоксидантной защиты являются дополнительными критериями эффективности антигипертензивной терапии в группе АГ и ХОБЛ. 27 Клиническая группа АГ в сочетании с метаболическими нарушениями В исследование были включены 95 больных неосложненной АГ 1 и 2 степени повышения АД (ESH/ESC 2007, ВНОК 2004). После проведения общеклинического обследования больные были разделены на группы в зависимости от метаболического статуса: I группа - больные с изолированной АГ- 20 человек; II группа - больные с АГ и дислипидемией - 23 человека; III группа - больные с сочетанием АГ, абдоминального ожирения (АО) и дислипидемии - 26 человек; IV группа - больные с сочетанием АГ, АО, дислипидемии и нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ) - 26 человек. Диагностика метаболических критериев осуществлялась в соответствии с классификацией метаболического синдрома АТР III 2001 (The National Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III). Около 50% обследованных лиц соответствовали выбранным критериям метаболического синдрома (IV группа и 20 человек из III группы). Группы с различным сочетанием метаболических критериев достоверно не различались по возрасту и длительности АГ. В дальнейшем больные АГ с метаболическими нарушениями были распределены на 3 группы терапии по 25 человек: эналаприл (Эднит) препарат А.О. Гедеон Рихтер (Венгрия) – 10-30 мг/сут; фелодипин (Плендил) препарат Astra-Zeneca (Швеция) – 5-10 мг/сут; фелодипин/метопролол (Логимакс) комбинированный препарат Astra-Zeneca (Швеция) – 5-10/50100 мг. Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, параметрам метаболического статуса. Продолжительность терапии составила 12 недель. В качестве критериев оценки антигипертензивного эффекта использовались показатели офисного ДАД: хороший эффект - уровень ДАД 28 90 мм рт. ст. и ниже; удовлетворительный эффект - снижение ДАД не менее чем на 10% от исходного, но не до 90 мм рт. ст.; неудовлетворительный эффект - ДАД не достигло уровня 90 мм рт. ст. и снизилось менее чем на 10% от исходного. Клинико-функциональные характеристики АГ При анализе показателей СМАД по группам обращает на себя внимание усугубление имеющихся нарушений с увеличением количества компонентов метаболического синдрома с максимальными изменениями при присоединении нарушений углеводного обмена и в группе с метаболическим синдромом в сравнении с АГ без метаболических нарушений. В группе больных АГ без метаболических нарушений отмечалось превалирование нормального суточного типа АД «dippers» при отсутствии типа «night-peakers». По мере ассоциации метаболических факторов риска наблюдалось увеличение количества больных с патологическими типами суточного профиля АД (Табл. №10). Таблица № 10 Суточный профиль АД (%) у больных АГ с метаболическими нарушениями Показатель Dippers Non-dippers Over-dippers Night-peakers Dippers Non-dippers Over-dippers Night-peakers При Группы больных I II III Типы суточных кривых по САД 43 14 13 57 36 50 8 50 28 Типы суточных кривых по ДАД 43 14 33 43 50 46 14 22 8 14 13 ассоциации метаболических факторов риска IV 26 22 52 4 26 22 48 происходило увеличение процента пациентов с гипертрофией миокарда ЛЖ с 25% в I группе пациентов до 79% и 64% в III и IV группах. Наблюдалось увеличение 29 индекса массы ЛЖ, достигающее достоверности у пациентов IV группы (р<0,05). При анализе диастолической функции левого желудочка выявлено увеличение больных с нарушением процессов расслабления миокарда в группах с метаболическими нарушениями: на 20% во II группе, на 22% в – в III группе и на 27% - в IV группе в сравнении c группой I. Максимально выраженные изменения зарегистрированы в группе пациентов АГ с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к глюкозе, что отражает значение инсулинорезистентности и гипергликемии в прогрессировании метаболических нарушений, поражении органов-мишеней и течении АГ. Наиболее выраженные изменения реологических свойств крови были зарегистрированы у пациентов IV группы с патологией углеводного обмена. У них отмечалось достоверное повышение вязкости крови на 23%, вязкости плазмы на 5,3%, индекса агрегации эритроцитов (ИАЭ) на 8,7% и уменьшение индекса деформируемости эритроцитов (ИДЭ) на 9%. Вязкость крови также достоверно, но в меньшей степени, была увеличена во II и III группах, в сравнении с группой АГ без метаболических нарушений, на 13,4% и 9,6% (p<0,05) соответственно. Показатель фибриногена превышал нормальные значения во всех группах в сравнении с группой I при максимальных изменениях в III и IV группах – на 41% и 36,9% (p<0,05) соответственно. При изучении тромбоцитарного гемостаза наиболее выраженные изменения были получены при 5 М АДФ - индуцированной агрегации: в III группе произошло увеличение этого показателя на 30% (p<0,05), у пациентов IV группы – на 34,4% (p<0,05). Таким образом, больные АГ с метаболическими нарушениями характеризуются более выраженными нарушениями в системе гемостаза и реологии крови, причем степень выраженности ассоциирована с тяжестью метаболических расстройств. 30 данных изменений Клиническая эффективность и безопасность терапии Лишь на фоне комбинированной антигипертензивной терапии удалось достичь хорошего и удовлетворительного эффекта у всех пациентов, что подтверждает необходимость первоначального выбора комбинированной терапии у больных АГ с метаболическими нарушениями. В обеих группах монотерапии была получена сопоставимая антигипертензивная эффективность. Таблица №11 Клиническая эффективность (%) в различных группах терапии Эффект Группы терапии Эналаприл 64 Удовлетворительный 24 Фелодипин 64 28 8 Фелодипин/метопролол 76 24 - метаболическом синдроме Известно, что при Хороший в Неудовлетворительный 12 формировании артериальной гипертонии принимают участие различные нейрогуморальные механизмы (САС, РААС, гиперволемия и т.д.). Поэтому целесообразно раннее назначение комбинированной антигипертензивной терапии с воздействием на различные патогенетические механизмы формирования АГ. Полученные данные свидетельствуют о сопоставимом положительном влиянии изучаемых препаратов на морфо-функциональные параметры сердца. Однако изменения не всегда достигали статистической значимости из-за относительного короткого периода терапии (12 недель). В процессе сопоставимая лечения динамика была выявлена показателей статистически спонтанной и значимая индуцированной агрегации тромбоцитов во всех группах терапии. Не было выявлено достоверной динамики показателей реологии крови. На фоне терапии 31 фелодипином и фелодипином/метопролом отмечалась достоверная положительная динамика индекса агрегации эритроцитов (p<0,05). При проведении терапии АГ у пациентов с метаболическими нарушениями отсутствие отрицательного воздействия препаратов на углеводный и пуриновый обмены, липидный профиль является одним из основных требований, предъявляемых к применяемым вмешательствам. В ходе нашего исследования на фоне терапии не наблюдалось отрицательных метаболических эффектов. Во всех группах отмечалось положительное воздействие на липидный профиль, однако достоверности данные изменения не достигли. Наиболее выраженная динамика была отмечена в группах эналаприла и фелодипина (снижение ХСЛПНП на 10,7% и 9,6% , повышение ХСЛПВП на 9,6% и 5,6% соответственно). На фоне терапии эналаприлом произошло снижение триглицеридов на 10,5%. Снижение показателя глюкозы натощак на 14,8% в группе эналаприла согласуется с литературными данными о коррекции нарушений углеводного обмена на фоне препаратов, блокирующих РААС. В группе комбинированной терапии (фелодипин/метопролол) также не наблюдалось отрицательных метаболических эффектов, однако коррекция нарушений была минимальна, вероятнее всего, из-за воздействия ß-блокатора с низкой селективностью. Таким образом, при подборе антигипертензивной терапии пациентам с метаболическим синдромом в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии необходимо назначение препаратов из группы антагонистов кальция и ингибиторов АПФ. Клиническая группа неосложненной АГ 1-3 степени В этом разделе представлены результаты клинико-инструментального исследования 102 больных АГ 1-3 степени повышения АД без значимой сопутствующей патологии и осложнений АГ. Контрольную группу составили 20 практически здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. 32 Группы терапии: беназеприл (Лотензин) - препарат фирмы «Novartis», доза 5-10 мг/сут. - 40 человек; нифедипин GITS (Осмоадалат) - препарат фирмы «Bayer», доза 30-60 мг/сут. При необходимости к терапии добавлялся гидрохлортиазид 12,5 мг/сут. Изучение микроциркуляции, функционального состояния сетчатки, функции эндотелия проводилось после двухнедельного отмывочного периода и через 6 месяцев терапии в обеих группах. Функциональное состояние сетчатки у больных с различной степенью повышения АД Офтальмоскопическая картина была представлена васкулярными и экстраваскулярными изменениями (Таб. №12). По мере прогресирования АГ наблюдалось увеличение процента экстраваскулярными изменениями пациентов с более тяжелыми (ишемические очаги, геморрагии, отложение твердого экссудата). Таблица №12 Офтальмоскопическая картина у больных гипертонической ретинопатией (количество глаз) Диагноз АГ1 АГ2 АГ3 Васкулярные нарушения 45 46 16 Экстраваскулярные нарушения 3 24 28 Всего 48 70 44 Контрастная и цветовая чувствительность. При исследовании контрастной чувствительности у пациентов всех исследуемых групп были выявлены нарушения функции как световых (on), так и темновых (off) каналов сетчатки на ахроматические стимулы. По мере прогрессирования АГ происходило нарастание нарушений в виде увеличения времени сенсомоторной реакции, особенно в макулярной области сетчатки, то есть в зоне хороидального кровоснабжения (Табл. №13). 33 Таблица №13 Показатели времени СМР на ахроматические стимулы в группах АГ Область Группы (градусы) 165 кд/м2 435,1±98,9 1о АГ1 р<0,0001 529,1±164,9 АГ2 р=0,280 600,8±221,5 АГ3 р=0,001 о 507,8±85,3 5 АГ1 р<0,0001 603,2±207,9 АГ2 р=0,198 593,7±180,1 АГ3 р=0,065 10о АГ1 АГ2 АГ3 618,6±103,6 р<0,0001 727,4±229,9 р=0,124 738,6±275,7 р=0,261 Светлее фона 145 кд/м2 505,8±133,9 р<0,0001 625,3±185,2 р=0,013 682,6±203,8 р=0,001 585,6±156,5 р<0,0001 674,7±291,0 р=0,453 652,1±217,6 р=0,348 125 570,8±227,6 р<0,0001 801,1±386,1 р=0,043 803,1±309,9 р=0,002 854,0±303,2 р<0,0001 902,1±362,9 р=0,732 926,2±312,3 р=0,446 698,4±169,9 р<0,0001 813,9±226,9 р=0,113 808,0±305,0 р=0,384 100,8±313,4 р<0,0001 1069,4±300,8 р=0,442 1066,5±238,7 р=0,412 кд/м2 85,4 624,9±203,8 р<0,0001 846,8±356,2 р=0,035 830,3±326,4 р=0,025 889,3±384,0 р<0,0001 970,4±331,6 р=0,251 935,8±331,9 р=0,598 Темнее фона 65,5 кд/м2 439,6±86,2 р<0,0001 624,3±289,2 р=0,004 622,9±227,8 р=0,001 589,5±161,3 р<0,0001 708,4±341,9 р=0,448 693,7±245,6 р=0,177 45,3 кд/м2 428,7±79,7 р<0,0001 557,8±251,9 р=0,040 577,8±219,1 р=0,011 532,4±147,8 р<0,0001 657,4±307,0 р=0,243 628,7±226,5 р=0,197 1054,8±324,1 р<0,0001 1123,0±263,6 р=0,218 1101,3±271,6 р=0,343 722,5±203,1 р<0,0001 867,9±299,6 р=0,050 841,8±330,1 р=0,215 638,1±153,8 р<0,0001 792,0±291,0 р=0,049 788,8±314,9 р=0,101 кд/м2 Примечание: данные представлены в виде M±SD, межгрупповая достоверность рассчитывалась по критерию Манну-Уитни-Вилкоксона. В группе АГ1 достоверность представлена в сравнении с контрольной группой; в группе АГ2 – в сравнении с АГ1; в группеАГ3 – в сравнении с АГ1. 34 Сходные изменения по мере прогрессирования АГ получены при анализе цветовой чувствительности – снижалась цветовая чувствительность на синие, красные и зеленые стимулы, что является маркером процессов ишемизации в сетчатке.Причем топография полученных изменений свидетельствует о поражении бассейна как центральной артерии сетчатки (парамакулярная область), так и хороидального кровоснабжения (макулярная область). Следовательно, изменения контрастной и цветовой чувствительности отражают процессы прогрессирования нарушений тканевой перфузии сетчатки и могут служить функциональным маркером гипертонической ретинопатии. Электроретинография у больных АГ. У большинства больных группы АГ1 (90,5% глаз) амплитуда и латентность a- и b-волн максимальной ЭРГ были в пределах нормы. У больных АГ2 характер максимальной ЭРГ был различным - от нормальных до супер- и субнормальных значений. У 37,8% пациентов выявлено достоверное, по сравнению с нормой, удлинение латентности b-волны от 70 до 86 мс (при норме 58,7-64,2 мс) (p=0,02). В группе АГ3 также наблюдался различный характер максимальной ЭРГ, от нормальных до супер- и субнормальных значений, что привело к разбросу показателей амплитуды b-волны от 205 до 345 мкв (при норме 250 – 355 мкв) при нормальных значениях медианы (253 мкв). Удлинение латентности bволны было достоверным (p=0,02). Субнормальный тип максимальной ЭРГ характеризуется снижением амплитуды и увеличением латентности b-волны и отражает хроническую сосудистую недостаточность сетчатки с нарушением микроциркуляции. Супернормальный патологический тип ЭРГ отличается резким увеличением амплитуды b-волны и наблюдается при начальной гипоксии сетчатки (Рис. 1, Табл. №14). 35 Таблица №14 Распределение нормальной (N), субнормальной () и супернормальной () ЭРГ по количеству глаз внутри каждой группы. Максимальная ЭРГ Амплитуда “а” Латентность “a” Амплитуда “b” Латентность “b” АГ1 n 38 40 36 35 АГ 2 (n=56) N 41 11 4 42 14 33 15 8 35 21 (n=42) 2 2 2 2 4 7 АГ 3 n 20 27 12 20 (n=36) 4 12 9 14 10 16 Рисунок 1 Различные типы максимальной ЭРГ при АГ а – в норме; б – супернормальная ЭРГ, возможно при 2 и 3 степени повышения АД; в – субнормальная ЭРГ, возможно при 2 и 3 степени повышения АД; г – резко субнормальная ЭРГ с удлинением латентности b-волны, возможно при 3 степени повышения АД Изменение компонентов максимальной ЭРГ, удлинение латентности bволны свидетельствует о вовлечении в патологический процесс наружных и внутренних слоев сетчатки и замедлении проведения возбуждения от фоторецепторов к биполярам у пациентов с артериальной гипертонией. Таким образом, полученные нами функциональные нарушения зрительной системы свидетельствуют о том, что сетчатка вовлекается в патологический процесс при АГ, поэтому глаз должен рассматриваться как один из основных органов-мишеней при рассматриваемой патологии. Динамика контрастной и цветовой чувствительности у больных АГ на фоне терапии. Положительная динамика офтальмоскопической картины на фоне лечения наблюдалась во всех группах. Основным признаком улучшения являлось уменьшение полнокровия и извитости вен, уменьшение 36 и исчезновение размеров очагов «cotton-wool». На фоне лечения беназеприлом и нифедипином GITS у пациентов с исходными нарушениями отмечалась положительная динамика цветовой и контрастной чувствительности с укорочением времени СМР (р<0,05). На ранних стадиях формирования АГ время СМР в большем числе случаев возвращалось к норме или приближалось к субнормальным показателям. На поздних стадиях АГ время СМР не достигло нормы ни у одного пациента, а в ряде квадрантов не отмечалось положительной динамики ни на один из исследуемых цветов, что свидетельствует о закономерной зависимости между тяжестью изменений функциональных характеристик и степенью повышения АД. Следовательно, эти показатели могут являться дополнительными критериями эффективности антигипертензивной терапии. Состояние микроциркуляции у больных АГ с различной степенью повышения АД У больных с различной степенью повышения АД были выявлены нормоциркуляторный, спастический, спастико-гиперемический гиперемический гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ) и (Табл. №15) Таблица №15 Гемодинамические типы микроциркуляции (%) в исследуемых группах Типы АГ1 степень n=34 АГ2 степень n=3 8 АГ3 степень n=30 Нормоциркуляторный 55,9 10,5 3,3 Спастический 32,6 47,4 50 Спастикогиперемический - 10,5 20 11,5 31,6 26,7 Гиперемический В группе АГ1 преобладал нормоциркуляторный ГТМ. Спастический тип регистрировался у 32,6% пациентов, гиперемический - у 11,5 % больных. 37 В группе АГ2 микроциркуляторного отмечалось типа (47,4%) превалирование с более спастического выраженной степенью спастических явлений, чем у пациентов с АГ1. Это проявлялось в виде уменьшения ПМ на 13,3% (p<0,05) по сравнению с нормальными значениями, снижением амплитуды пульсовых колебаний (CF) на 14,0% (p<0,05), увеличением показателя быстрых колебаний кровотока на 29,2% (p<0,05). Появление новых ГТМ и усиление спастических процессов при спастическом типе связано с дальнейшим прогрессированием АГ. В группе АГ3 наблюдалось такое же распределение ГТМ, как и у больных с АГ2, но выявлялся меньший процент лиц с гиперемическим ГТМ при нарастании спастико-гиперемического ГТМ. Это подтверждает нарастание тяжести течения АГ. У лиц со спастическим ГТМ было выявлено более выраженное снижение ПМ (на 20,0% (p<0,05)) по сравнению с нормой, т. е. происходило дальнейшее нарастание спазма приносящих микрососудов. В отличие от других групп появилось достоверное повышение нейрогенной активности на 17,4% (p<0,05). Наблюдалось дальнейшее снижение амплитуды пульсовых колебаний (CF) на 14,8% (p<0,05). У больных с гиперемическим ГТМ выявлено увеличение ПМ на 50,8% (p<0,01), снижение нейрогенной активности на 21,7% (p<0,05) и миогенной активности на 23,9% (p<0,05). Было отмечено достоверное снижение внутрисосудистого сопротивления на 16,3% (p<0,05), что характеризует нарастание явлений гиперемии в системе микроциркуляции и уменьшение эффективности тканевой перфузии. Таким образом, с увеличением степени АГ растет число патологических типов микроциркуляции. При одинаковых типах происходят однонаправленные изменения с увеличением степени их выраженности по мере усугубления АГ, то есть утяжеление микрососудистых нарушений в рамках одного ГТМ. Таким образом, микроциркуляторное русло отражает степень тяжести АГ и может являться органом-мишенью при АГ. 38 Представляется актуальным решить вопрос - может ли динамика параметров микроциркуляции отражать эффективность антигипертензивной терапии? На фоне терапии беназеприлом наблюдалась коррекция тканевого микрокровотока при спастическом и гиперемическом ГТМ с бόльшим воздействием препарата на пассивные механизмы регуляции микроциркуляции. Таблица №16 Динамика гемодинамических типов микроциркуляции (%) у больных с АГ на фоне терапии беназеприлом Типы АГ1 АГ2 АГ3 до после до после до после Нормоциркуляторный 66 100 15 50 7,1 42,3 Спастический 33 - 45 15 50 22 Спастико-гиперемический - - 15 25 14,4 35,7 Гиперемический - - 25 10 28,5 - Терапия у больных беназеприлом группы АГ1 приводила к трансформации спастического ГТМ в нормоциркуляторный. В группах АГ23 уменьшилось количество больных со спастическим типом за счет перехода в спастико-гиперемический и нормоциркуляторный типы; снизилась частота гиперемического типа за счет перехода в нормоциркуляторный тип (Табл. №16). У больных группы АГ1 на фоне терапии нифедипином GITS спастический ГТМ становился нормоциркуляторным. У больных со 2-ой и 3ей степенью АГ терапия нифедипином GITS корригировала спастические явления в микроциркуляторном русле, вследствие чего возросло число больных с гиперемическим ГТМ за счет спастико-гиперемического типа 39 микроциркуляции. У больных с нормоциркуляторным типом ухудшения микроциркуляции не выявлено. Получено недостоверное усиление явлений гиперемии у больных с гиперемическим типом микроциркуляции. При ретроспективном анализе у пациентов с исходно гиперемическим типом и усугублением гиперемии на фоне приема нифедипина GITS наблюдались побочные эффекты терапии – отеки стоп и вазодилатационные эффекты («приливы» и чувство жара) (Табл. №17). Таблица №17 Динамика гемодинамических типов микроциркуляции (%) у больных с АГ на фоне терапии нифедипином GITS АГ1 Типы Нормоциркуляторный Спастический Выявленные проводимой после до после до после 37,5 87,5 5,5 33,3 - 14,3 50 - 50 25 57,2 42,7 - - 27,8 - 21,4 - 12,5 12,5 16,7 41,7 21,4 43 изменения терапии дифференцированного АГ3 до Спастико-гиперемический Гиперемический АГ2 микроциркуляторного свидетельствуют подхода к о назначению русла на фоне необходимости антигипертензивных препаратов в зависимости от исходного типа микроциркуляции. Показано корригирующее действие беназеприла при различных гемодинамических типах микроциркуляции. Обоснован вывод о нецелесообразности применения нифедипина GITS при гиперемическом типе микроциркуляции. При назначении этого препарата гиперемический тип микроциркуляции является предиктором осложнений терапии. Таким образом, состояние микроциркуляции может рассматриваться как дополнительный критерий 40 эффективности антигипертензивной терапии и фактор дифференцированного подхода к назначению препаратов. Состояние системы NO-HSP70. Исследование концентрации уровня нитритов и нитратов в плазме крови выявило повышение данного маркера на 24,3% (р<0,05) по сравнению с нормой среди больных АГ 1-ой степени. По мере увеличения степени АГ продукция NO снижалась на 57,7 % (р<0,001) у больных АГ2 и на 50,2% (р<0,001) в группе АГ3 в сравнении с контрольной группой здоровых лиц (Табл. №18). Таблица №18 Динамика нитритов и нитратов, HSP70 на фоне терапии беназеприлом Группы АГ1 АГ2 АГ3 Нитриты и нитраты норма - 9,76±0,8 мкм до лечения после лечения 12,13±0,7 9,72±0,6* 4,13±0,4 9,83±0,9*** 4,86±0,8 11,08±1,5** HSP 70 норма – 1,3±0,3 нг/мкг до лечения после лечения 1,38±0,09 1,27±0,07 1,94±0,05 1,56±0,06* 2,12±0,03 1,48±0,09** Примечание: *-p<0,05;**-p<0,01,***-p<0,001 Таким образом, изменение продукции NO при развитии артериальной гипертонии имеет двухфазный характер: повышение NO на начальных стадиях АГ и снижение его продукции по мере нарастания степени АГ. Исходное повышение уровня HSP70 у больных с АГ1 составило 6,2%, АГ2 – 49,2% (р<0,05) и АГ3 – 63% (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами. Наблюдаемое увеличение уровня HSP70 по мере утяжеления АГ объясняется компенсаторной реакцией, направленной на поддержание нормального уровня NO, а также на защиту клеток эндотелия и предотвращение явлений апоптоза. На фоне терапии у пациентов с АГ1 отмечалось статистически значимое уменьшение уровня нитритов и нитратов в плазме крови на 19,9% (р0,05) до нормального уровня. У пациентов АГ2 и АГ3 наблюдалось повышение исходно сниженного уровня этих показателей: в группе АГ2 на 138% 41 (р0,05) до нормального уровня, у больных АГ3 на 128% (р0,05) до умеренной гиперпродукции NO, которая, несомненно, в данном случае носит компенсаторный характер и направлена на вазодилатацию. У больных АГ1 HSP70 недостоверно снизился на 8% и приблизился к норме, у пациентов с АГ2 и АГ3 уровень уменьшился на 19,6% (р0,05) и 30,2% (р0,01) соответственно при сохранении умеренной гиперпродукции защитных белков, что является благоприятным прогностическим признаком и позволяет положительно оценить результаты лечения. Обнаруженная стадийность изменений NO-HSP70 по мере увеличения степени тяжести АГ и разнонаправленные корригирующие воздействия на эту систему антигипертензивной терапии позволяют рассматривать эндотелий как орган-мишень при АГ, а восстановление функционального состояния эндотелия как дополнительный критерий эффективности применяемых вмешательств. ВЫВОДЫ 1. У больных кровообращения АГ после установлены перенесенного нарушения клинико-функциональные мозгового особенности течения заболевания: увеличение показателей ДАД, повышение величин нагрузки давлением, более значимое нарушение диастолической функции левого желудочка, выраженные изменения показателей кровотока по магистральным артериям головы по атеросклеротическому типу с наличием гемодинамически значимых стенозов, более значимые расстройства микроциркуляции и реологии крови в виде появления стазического и застойного типов, увеличение напряжения регулирующих систем микрогемодинамики. 2. На фоне лечения эпросартаном и трандолаприлом у пациентов с АГ после нарушения мозгового кровообращения подтверждена безопасность антигипертензивной терапии с определением индивидуальных целевых цифр АД, не получено отрицательной динамики кровотока по магистральным артериям головы. Выявлено достоверное улучшение функционального 42 состояния сетчатки, что может являться дополнительным критерием эффективности антигипертензивной терапии в этой клинической группе. 3. АГ на фоне функциональными ХОБЛ характеризуется особенностями: следующими недостаточной клинико- степенью снижения АД (преобладанием типов «night-peakers» и ночного «non-dippers»), повышенной вариабельностью САД и ДАД, наличием выраженных структурно-функциональных желудочков в преобладанием виде изменений диастолической гиперемических и миокарда правого дисфункции и и левого гипертрофии, застойно-стазических явлений в микроциркуляторном русле. 4. У пациентов с АГ и ХОБЛ отмечена достоверная активация оксидативного стресса в виде повышения концентрации ацилгидроперекисей липидов, увеличения экспрессии провоспалительных факторов, таких как молекула межклеточной адгезии сосудистого типа 1 и С-реактивный белок. Описанные изменения нарастают по мере увеличения тяжести бронхообструктивных нарушений. 5. У больных АГ и ХОБЛ на фоне терапии эпросартаном выявлено достоверное подавление степени системного воспаления в виде уменьшения концентрации С-реактивного белка и экспрессии молекулы межклеточной адгезии, снижение интенсивности оксидативного стресса, увеличение антиоксидантных ферментов и низкомолекулярных антиоксидантов, что доказывает несомненное Описанные эффекты эффективности эндотелийпротективное могут служить действие дополнительными препарата. критериями антигипертензивной терапии у исследуемой категории больных. 6. У больных АГ с метаболическими расстройствами чаще выявляются нарушения суточного профиля АД с более высокими показателями «нагрузки давлением» и вариабельностью АД; с большей частотой наблюдается гипертрофия и нарушение диастолической функции левого желудочка; повышены показатели вязкости крови, уровень фибриногена, агрегация 43 тромбоцитов и эритроцитов. Эти изменения прогрессируют по мере ассоциации метаболических факторов риска, достигая максимума у больных с метаболическим синдромом и нарушениями обмена углеводов. 7. При терапии АГ у больных с метаболическими нарушениями показана необходимость раннего назначения комбинированной антигипертензивной терапии (фелодипин/метопролол) с оценкой ее метаболических воздействий. 8. Установлено достоверное увеличение степени перфузионных, эндотелиальных и ретинальных нарушений по мере прогрессирования и появления осложнений АГ, что позволяет считать орган зрения, микроциркуляторное русло и эндотелий дополнительными органамимишенями при АГ. 9. Состояние факторами микроциркуляции для и функция дифференцированного эндотелия назначения являются препаратов и дополнительными критериями эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с различными клиническими вариантами АГ. 10. Электроретинография, цветовая и контрастная чувствительность сетчатки отражают функциональное состояние сетчатки и позволяют оценивать степень ее повреждения при АГ. Функциональное состояние сетчатки может служить дополнительным критерием эффективности антигипертензивной терапии. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В комплексное обследование больных АГ после нарушения мозгового кровообращения для планирования и оценки эффективности антигипертензивной терапии необходимо включать функциональные методы исследования сетчатки, микроциркуляции и показатели экстракраниального и транскраниального кровотока. 2. При проведении антигипертензивной терапии у больных АГ после нарушения мозгового кровообращения следует учитывать риск развития 44 гипоперфузионных осложнений и определять индивидуальные целевые цифры АД. Пациентам группы АГ и ХОБЛ для оценки эффективности и 3. безопасности терапии необходимо исследование функции внешнего дыхания, микроциркуляции, состояния оксидативной и антиоксидантной систем и функции эндотелия. При назначении антигипертензивной терапии у больных АГ и ХОБЛ 4. следует учитывать следующие особенности: необходимость назначения бόльших доз препаратов и перераспределение доз на два приема для лучшего контроля АГ в ранние утренние часы; вентиляционно-перфузионные эффекты применяемых препаратов; исходное состояние микрокровотока. У больных АГ с метаболическими нарушениями показано раннее 5. назначение комбинированной антигипертензивной терапии с учетом метаболических эффектов назначаемых препаратов. Целесообразно 6. сосудистого риска введение в систему функциональных стратификации ретинальных сердечнонарушений, микроциркуляторных изменений и функционального состояния эндотелия. Для оценки эффективности антигипертензивной терапии наряду с 7. классическими критериями могут использоваться показатели микроциркуляции, эндотелиальной функции, функциональные методы исследования сетчатки. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. 2. 3. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П., Ольха Р.П., Волобой М.С. Влияние небилета на суточный профиль артериального давления и морфофункциональные показатели сердца у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией // Кардиология, 2000, №7, С.12-15. Задионченко В.С., Хруленко С.Б., Адашева Т.В., Погонченкова И.В. Применение эналаприла у больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями // Кардиология, 2000, №10, С. 38-41. Задионченко В.С., Багатырова К.М., Шашкова Т.В., Адашева Т.В. Эффективность ирбесартана при лечении артериальной гипертонии у женщин в климактерическом периоде // Кардиология, 2001, №1, С.5560. 45 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Оксид азота и ишемическая болезнь сердца// Российский кардиологический журнал, 2001, №5, С.14-19. Е.В.Шилова, В.С.Задионченко, Т.В.Адашева, А.А.Свиридов, С.С.Суворова Применение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина - физиотенза у больных артериальной гипертонией в сочетании с хронической обструктивной болезнью легких// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2002, №3, С.19-25. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности.// Русский медицинский журнал. 2002, том 10, № 1, С.11-15. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П., Горбачева Е.В., Мареева А.П., Матвеев Д.В., Бувальцев В.И. Влияние небиволола на микроциркуляцию у больных артериальной гипертонией // Кардиология, 2002, № 5, С.14-19. Sandomirskaya A., Adasheva T., Zadiontchenko V. Effects of valsartan on microcirculation and platelet aggregation in patients with essential hypertension (Влияние вальсартана на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов у больных АГ) // Congresso Nazionale di Cardiologia XXXIII dell’Associazione Nazionale Medici Cardiololgi Ospedalieri Firenze, 18-22 Maggio, Florence, 2002, p.108. Shilova E., Adasheva T., Zadiontchenko V. The efficacy of physiotens (moxonidine) in patient with arterial hypertension and chronic obstructiv pulmonary diseases (Эффективность физиотенза (моксонидина) у больных артериальной гипертонией в сочетании с ХОБЛ) // Congresso Nazionale di Cardiologia XXXIII dell’Associazione Nazionale Medici Cardiololgi Ospedalieri Firenze, 18-22 Maggio, Florence, 2002, p.110. Sandomirskaya A., Adasheva T., Zadiontchenko V. Effects of nebivolol on microcirculation and platelet aggregation in patients with essential hypertension (Влияние небиволола на микроциркуляцию и агрегацию тромбоцитов у больных с АГ). 12th European Meeting on Hypertension June 23-27, 2002, Prague, Czech Republic Journal of Hypertension 2002, Vol 20 (suppl. 4); p.240. Shilova E., Adasheva T., Zadiontchenko V. Effect of accupro of the pulmonary function test and blood gases in patients with hypertension and obsructiv pulmonary disease (Влияние аккупро на функцию дыхания и газы крови у больных с артериальной гипертонией и ХОБЛ) // 12th European Meeting on Hypertension June 23-27, 2002, Prague, Czech Republic Journal of Hypertension 2002, Vol 20 (suppl. 4); p.240. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П., Силакова О.Л. Ретинопатия при артериальной гипертонии // Глава в книге: «Клиническая физиология зрения», М, МБН, 2002, С.359-372. Адашева Т.В., Хруленко С.Б., Задионченко В.С., Ли В.В., Демичева О.Ю. Клиническая эффективность ингибитора АПФ лизиноприла у 46 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. больных с метаболическими факторами риска // Русский медицинский журнал, 2003, том11, №2, С.62-66. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.П., Суворова С.С. Дисфункция эндотелия, артериальная гипертония: терапевтические возможности // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2003, №2, С.79-91. Задионченко В.С., Адашева Т.В., А.А.Свиридов, Е.В.Шилова Артериальная гипертония при хронических обструктивных болезнях легких // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2003, №4, С.3438. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Шилова Е.В., Погонченкова И.В., Заседателева Л.В., Ли В.В. Клинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у больных хронической обструктивной болезнью легких // Русский медицинский журнал, 2003, том 11, №9, С.535-539. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Метаболический синдром – основы патогенетической терапии //Лечащий врач, 2003, №10, С.11-17. Адашева Т.В., Демичева О.Ю. Артериальная гипертония беременных: патогенез, классификация, подходы к лечению // Лечащий врач, 2004, №2, С.43-48. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Шилова Е.В., Погонченкова И.В., Ли В.В. Эффективность квинаприла при артериальной гипертонии у больных ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия, 2003,№5, С.23-29. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Ромашкин А.В., Заседателева Л.В. Метаболический синдром и ожирение: артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии // Consilium medicum, 2004, №9, С.353-352. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Погонченкова И.В., Ли В.В., Шилова Е.В. Артериальная гипертония у больных ХОБЛ: клиникофункциональные особенности, выбор терапии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2004, №4, С.33-43. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Порывкина О.Н. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы // Consilium medicum, 2005, том 7, №9, С.725-734. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю., Порывкина О.Н. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы // Справочник поликлинического врача, 2005, №5, С.2229. Адашева Т.В. Резистентная артериальная гипертония // «Лечащий врач», 2005, №9, С.21-31. Задионченко В.С., Адашева Т.В. Глава «Артериальная гипертония у больных хронической обструктивной болезнью легких» // Руководство по артериальной гипертонии под редакцией академика Е.И.Чазова, профессора И.Е.Чазовой – М.; Медиа Медика, 2005. С.454-471. 47 26. Задионченко В.С., Погонченкова И.В., Адашева Т.В. Монография «Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких» Москва, 2005, С.134. 27. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Шамшинова А.М., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б., Боголюбская А.Ю., Голованов К.М., Аракелян М.А., Силакова О.Л. Органопротективные эффекты беназеприла у больных артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, 2006 ,№3, С.4-12. 28. В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, Т.В.Адашева, В.В.Ли Новые иАПФ в кардиологической практике: зофеноприл – возможности и перспективы // Справочник поликлинического врача, 2005, №6, С. 13-20. 29. В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, Т.В.Адашева, В.В.Ли Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в кардиологической практике: зофеноприл – новые возможности и перспективы // Артериальная гипертония, 2005, №4, том 11, С. 228-235. 30. Т.В.Адашева, В.С.Задионченко, М.В.Мациевич, В.В.Ли, А.В.Шилова, И.В.Федорова Артериальная гипертония и ХОБЛ – рациональный выбор терапии // Русский медицинский журнал, том 14, 10(262), 2006, С. 795-800. 31. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Мациевич М.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в терапии артериальной гипертонии: зофеноприл – классоспецифичные эффекты и дополнительные преимущества // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007, №2 (6), С.85-92. 32. Мациевич М.В., Федорова И.В., Адашева Т.В., Задионченко В.С., Ли В.В., Майданюк Ю.В., Нахаева Г.А., Терехова Т.М., Бекетова И.Л. Применение эпросартана у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с ХОБЛ // Клиническая фармакология и терапия, 2007, №16 (4), С. 32-35. 33. Macievich M., Adasheva T., Zadionchenko V., Malyshev I., Manukhina E., Nesterenko O., Bogolubskaya A. Possibilities of the endothelial dysfunction correction in patient with arterial hypertension under the therapy of benazepril (Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией на фоне терапии беназеприлом). In abstract book of Seventeenth European Meeting of Hypertension, Milan, June, 2007, P.S330. 34. Шамшинова А.М., Аракелян М.А., Рогова С.Ю., Адашева Т.В., Силакова О.Л. Классификация форм гипертонической ретинопатии на основе биоэлектрического потенциала сетчатки и контрастной чувствительности // Вестник офтальмологии, 2007, №1, С.24-29. 35. Мациевич М.В., Федорова И.В., Адашева Т.В., Нахаева Г.А., Задионченко В.С., Малышев И.Ю., Манухина Е.Б Влияние антигипертензивной терапии на систему оксида азота и белков теплового шока 70 у пациентов с артериальной гипертонией. Материалы 5-ой национальной научно-практической конференции с 48 международным участием «Активные формы кислорода, оксид азота, антиоксиданты и здоровье человека», г. Смоленск, сентябрь 2007, С. 181-183. 36. Адашева Т.В., Задионченко В.С., Мациевич М.В., Порывкина О.Н. Изучение органопротективных эффектов беназеприла при артериальной гипертонии. В сборнике материалов ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2007, С. 340. 37. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Мациевич М.В., Липатова М.А. Функция эндотелия и микроциркуляция у больных артериальной гипертонией. В сборнике материалов ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2007; С. 379. 38. Мациевич М.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В., Нестеренко О.И., Федорова И.В. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции у больных с различной степенью артериальной гипертонии в процессе терапии беназеприлом. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «От диспансеризации к высоким технологиям», Москва, октябрь 2006, С. 231. 39. Адашева Т.В., Боголюбская А.Ю., Задионченко В.С.. Голованов К.М., Силакова О.Л., Аракелян М.А. Оценка состояния органа зрения у больных артериальной гипертонией на фоне лечения лотензином. Материалы ХII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2005,С.66. 40. Заседателева Л.В., Задионченко В.С., Адашева Т.В., Ольха Р.П., Аракелян М.А., Голованов К.М. Состояние органов-мишеней у больных артериальной гипертонией, перенесших нарушение мозгового кровообращения. В сборнике материалов ХII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2005,С.199 41.Адашева Т.В., Заседателева Л.В., Задионченко В.С., Аракелян М.А., Голованов К.М. Влияние теветена на микроциркуляцию и состояние органа зрения у больных АГ после перенесенного нарушения кровообращения. В сборнике материалов XIII Российского Национального конгресса «Человек и лекарство», апрель 2006, С.20. 42.Адашева Т.В., Задионченко В.С., Боголюбская А.Ю., Нестеренко О.И. Влияние терапии лотензином на функцию эндотелия у больных с различной степенью повышения артериального давления. В сборнике материалов конференции «Актуальные вопросы артериальной гипертонии», Москва, КНЦ, март 2006, С.12. 43.Силакова О.Л., Задионченко В.С., Адашева Т.В., Боголюбская А.Ю., Ольха Р.П. Оценка состояния микроциркуляции у больных артериальной гипертонией на фоне лечения осмо-адалатом. В сборнике материалов ХII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», Москва, апрель 2005, С.199. 49