005462 - 1 - Изобретение касается биоцидных полимеров на

005462
Изобретение касается биоцидных полимеров на основе солей гуанидина, которые находят применение в качестве дезинфицирующих средств в медицине, ветеринарии, при очистке сточных вод, в домашнем хозяйстве, а также во всех отраслях экономики, где требуются биоцидные препараты. Далее,
изобретение касается способа получения таких солей.
Известны из патента AT 4061636 полимерные производные гуанидина, получаемые взаимодействием гексаметилендиамина и гидрохлоридгуанидина при соотношении 1:1, имеющие недостаточную биоцидную активность и повышенную токсичность.
Задачей данного изобретения является получение высокомолекулярного, гомогенного и чистого дезинфицирующего средства на основе соли гуанидина, которое при малой токсичности, тем не менее, обладает высокой биоцидной активностью, повышенной относительной молекулярной массой, повышенной гидрофильностью, а также свойствами поверхностно-активных веществ.
Задача решается производными гуанидина, представляющими собой продукт поликонденсации аддитивной соли гуанидина и кислоты с диаминами, содержащими полиоксиалкиленовые цепи между двумя аминогруппами.
Получение продукта согласно изобретению происходит таким образом, что жидкие диамины подвергают поликонденсации с солями гуанидина в среде жидкого диамина при постоянном перемешивании
от начала до окончания реакции при повышенной температуре и продолжительности поликонденсации
9-16 ч, в зависимости от вида используемого диамина.
Согласно изобретению реакцию проводят в жидкой фазе при постоянном перемешивании от начала
до конца синтеза. Тем самым становится возможной требуемая гомогенизация системы, соблюдение требуемого молярного соотношения реагентов в ходе реакции, т.е. высокое качество продукта, а также упрощаются приборно-техническое оформление процесса и требования безопасности.
Предпочтительно используют, например, триэтиленгликольдиамин с относительной молекулярной
массой 148, а также полиоксиалкилендиамины различного состава с аддитивными солями гуанидина и
кислоты. При этом может быть получен ряд биоцидных полимеров поликатионной природы с высокой
активностью и малой токсичностью, которые могут использоваться на практике в качестве дезинфицирующих средств в различных областях.
Примерами кислотно-аддитивных солей гуанидина, пригодных для поликонденсации с триэтиленгликольдиамином и полиоксиалкилендиаминами, являются соли неорганических и органических кислот,
как, например, гидрохлорид, дигидрофосфат, карбонат, сорбат, нитрат, гидроацетат, глюконат, цитрат и
силикат.
Предлагаемые диамины являются жидкостями с высокой степенью гидрофильности, малой летучестью и относительно низким давлением пара, которое гарантирует, что в ходе реакции паров диамина
нет ни в реакционном аппарате, ни в окружающей среде, и в входе реакции не происходит изменения
молярного соотношения реагентов. Использование этих диаминов позволяет проводить перемешивание в
жидкой реакционной среде от начала до окончания реакции, т.е. осуществлять эффективный контроль
процесса.
Реакция происходит предпочтительно при исходном молярном соотношении реагентов - соли гуанидина и ДА (диамина), равном 1:1, при температурах 140-190°С в зависимости от используемого диамина, при
постоянном перемешивании. Для реакции используется коммерчески доступная чистая (99% чистоты) соль
гуанидина. В результате получены новые полимерные биоциды на основе солей гуанидина - водорастворимые полиоксиалкиленовые соли гуанидина с повышенной бактерицидностью и с лучшей степенью гидрофильности и выраженными поверхностно-активными свойствами. Значение минимальной ингибирующей
концентрации в отношении E.coli составляет 0,00008%, т.е. значительно лучше, чем в случае PHMG (полигексаметиленгуанидина), относительная молекулярная масса Mw=13500 и является более высокой, чем у PHMG,
токсичность меньше, а именно LD50=3400 мг/кг для крыс, в противоположность PHMG с LD50=2500 мг/кг.
Полученные результаты могут быть продемонстрированы в следующих примерах, причем примеры
1-4 включены в таблицу.
Пример 1.
В трехгорлую колбу с рабочим объемом 250 мл, снабженную мешалкой и воздушным холодильником, загружают при комнатной температуре 20°С 25,28 г (0,17 моль) жидкого диамина триэтиленгликольдиамина (ТЭДА) (H2N-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH2 CH2-NH2). Затем добавляют в колбу 16,34 г (0,17
моль) порошкообразного гидрохлорида гуанидина (GHCl). При постоянном перемешивании нагревают
колбу в течение 5 ч при температуре 150°С. Вязкость реакционной среды повышается в зависимости от
дальнейшего хода реакции, которая идет с выделением газообразного аммиака. На данной стадии процесса отбирают пробу из реакционного аппарата. Смолистый желтоватый продукт является гидрофильным и быстро и полностью растворяется в воде. Навеску высушенного образца данного продукта (образец 1а) растворяют в воде и измеряют его характеристическую вязкость в вискозиметре Уббелоде. Она
составила [η]=0,04 дл/г, что является доказательством того, что уже на данной стадии реакции образуется полимерный продукт со средневесовой относительной молекулярной массой Mw=2500. Данный продукт уже характеризуется биоцидными свойствами (см. таблицу).
-1-
005462
Далее продолжают нагревание при перемешивании жидкой реакционной смеси при температуре
170°С в течение 9 ч. При этом также продолжается выделение газа и повышение вязкости реакционной
среды. После продолжающейся в течение 9 ч реакции при температуре 170°С из реакционной системы
отбирают другую пробу № 1b). Интенсивность окраски полимерной пробы повышается до светлокоричневой. При измерении характеристической вязкости данного образца 1b) получено значение
[η]=0,07 дл/г, что соответствует средневесовой относительной молекулярной массе Mw=5800, т.е. относительная молекулярная масса в ходе реакции повышается. Так же повышается бактерицидность (см.
таблицу). Так как через 9 ч при температуре 170°С еще наблюдается выделение газа, то есть реакция еще
не закончилась, нагревание реакционной системы при температуре 170°С дополнительно продолжают
еще 4 ч. После этого выделение газа и реакция заканчиваются.
Затем отбирают еще образец полимера 1с) и измеряют его характеристическую вязкость, [η]=0,085
дл/г, что соответствует относительной молекулярной массе Mw=9100. Продукт реакции быстро и полностью растворяется в воде и характеризуется значительной гидрофильностью.
Определение элементного состава полимерного продукта показало следующие результаты:
Определено, в %: С - 40,4; 40,25; N - 19,7; 19,85; Н - 7,4; 7,456.
Вводят жидкий полиоксипропилендиамин следующей структуры:
для C7N3O2ClH16 рассчитано, в %: С - 40,1; N - 20,04; Н - 7,63.
Таким образом, получают новый полимерный продукт, который по своему составу соответствует
гидрохлориду политриэтиленгликольгуанидина. Получают конечный продукт описанного эксперимента
с количественным выходом 98,7%. Продукт мало токсичен, пероральная доза для крыс составляет
LD50=3100 мг/кг, то есть он характеризуется меньшей токсичностью, чем PHMG (см. таблицу), а также
высокой бактерицидной активностью.
Пример 2.
В реакционную колбу загружают те же исходные реагенты в тех же количествах и в том же молярном соотношении, как в примере 1. Реакция протекает при постоянном перемешивании от начала до
конца при температуре 150°С в течение 25 ч, до прекращения выделения аммиака. Получают водорастворимый продукт реакции светло-коричневого цвета с выходом 99,1%. Продукт реакции по своему элементному составу соответствует гидрохлориду полиэтиленгликольгуанидина.
Элементный состав:
определено, в %: С - 40,7; N -19,65; Н - 7,6
рассчитано, в %: С - 40,01; N - 20,04; Н - 7,63.
Измеряют характеристическую вязкость данного образца (образец 2): [η]=0,11 (Mw~11800). Данный образец характеризуется более высокой бактерицидной активностью, а также меньшей токсичностью, чем PHMG (см. таблицу).
Пример 3.
В трехгорлую колбу с рабочим объемом 250 мл, снабженную мешалкой и воздушным холодильником, загружают при комнатной температуре 20°С 48 г (0,208 моль)
с молекулярной массой 230 и эквимолекулярное количество 19 г (0,208 моль) порошкообразного гидрохлорида гуанидина (GHCl). Смесь при постоянном перемешивании нагревают, сначала в течение 2 ч при
температуре 150°С и затем в течение 9 ч при температуре 170°С. На данной стадии из реакционной смеси отбирают образец 3а) в виде гидрофильного, клейкого продукта светло-коричневого цвета и измеряют
его характеристическую вязкость: [η]=0,045 дл/г, что соответствует молекулярной массе Mw∼3000. Далее продолжают нагревание при той же температуре 170°С еще 9 ч, до прекращения выделения аммиака,
то есть до окончания реакции. Выход конечного продукта составляет 98,9%.
Согласно результатам элементного анализа конечный продукт соответствует требуемой формуле
гидрохлорида полиоксипропиленгуанидина.
Определено, в %: С - 50,85; N -13,35; Н - 9,6
Рассчитано, в %: С - 50,4; N - 13,57; Н - 9,69
Определяют характеристическую вязкость конечного продукта реакции, образец 3b), [η]=0,12, что
соответствует молекулярной массе Mw∼12500, то есть выше, чем в случае PHMG.
Определение бактерицидности (E.coli: штамм № 2590) для образца 3b) по сравнению с PHMG показало его более высокую биоцидную активность, а также меньшую токсичность (см. таблицу).
Пример 4.
В трехгорлую колбу с рабочим объемом 250 мл, снабженную мешалкой и воздушным холодильником, загружают при комнатной температуре 20°С 124,8 г (0,208 моль) жидких диаминов полиоксиэтилен/полиоксипропилендиамина с молекулярной массой 600 и следующей структурной формулой:
-2-
005462
а+с=2,5, b=8,5
а также 19 г (0,208 моль) гидрохлорида гуанидина (GHCl).
Далее реакционную смесь при постоянном перемешивании нагревают в течение 25 ч при температуре 150°С. В ходе реакции происходит выделение аммиака и повышение вязкости реакционной системы. После 25 ч нагревания аммиак больше не выделяется, то есть реакция закончилась. Выделяют реакционный продукт с выходом 99,1%. Это полимер светло-коричневого цвета, быстро и полностью растворяется в воде. Измеряют характеристическую вязкость полученного полимера, образец 4:[η]=0,13, что
соответствует молекулярной массе Mw∼13500, то есть в первый раз посредством поликонденсата получают полимер на основе гидрохлорида гуанидина с такой высокой молекулярной массой.
По данным элементного анализа полученный полимерный продукт, гидрохлорид полиоксиэтиленгуанидина, соответствует приведенной выше полиоксиэтиленовой структурной группе.
Определено, в %: С - 53,1; Н - 7,85; N -6,95
Рассчитано, в %: С - 52,3; Н - 7,87; N - 7,04
Полученный полимер характеризуется пониженной токсичностью, а также повышенной бактерицидностью (см. таблицу). Полученный образец полимера также обладает выраженными свойствами поверхностно-активного полимера.
Установлено, что значение поверхностного натяжения, 32 дин/см для данного образца приближено
к значению поверхностного натяжения известного поверхностно-активного вещества додецилнатрийсульфата. (Следует отметить, что у образцов PHMG не смогли установить выраженных поверхностноактивных свойств.) Такое свойство поверхностно-активных веществ должно способствовать активному
проявлению биоцидных свойств у синтезированного полимерного продукта на границе раздела фаз, а
именно, при обработке (дезинфекция) поверхности, а также при его использовании в качестве компонента моющих средств.
Пример 5. Получение дигидрофосфата политриэтиленгликольгуанидина
В трехгорлую колбу с рабочим объемом 250 мл, снабженную мешалкой и воздушным холодильником, загружают при комнатной температуре 47,5 г (0,32 моль) жидкого триэтиленгликольдиамина (относительная молекулярная масса 148). Затем добавляют в колбу 50,24 г (0,32 моль) порошкообразного дигидрофосфата гуанидина (относительная молекулярная масса 157), то есть молярное соотношение реагентов 1:1. Колбу с жидкой реакционной массой погружают на масляную баню с регулятором температуры. Реакционную массу нагревают при постоянном перемешивании в течение 11 ч при температуре
170°С. С первых минут термостатирования происходит интенсивное выделение аммиака (окрашивание
индикаторной бумаги), что доказывает прохождение реакции поликонденсации. В ходе реакции реакционная масса густеет, при этом визуально наблюдается пенообразование. Затем реакционная смесь превращается в смолу белого цвета, объем которой превышает объем жидкой исходной смеси. Как только
заканчивается выделение аммиака, заканчивается и реакция. После охлаждения колбы полимерную смолу выгружают из колбы с помощью шпателя и в ступке измельчают в порошок, который, по сравнению с
гидрохлоридом полиокситриэтиленгликольгуанидина, характеризуется более высокой гидрофобностью,
но одновременно при этом быстро растворяется в воде. В результате опыта получают около 84,5 г полимерного конечного продукта. Измеряют характеристическую вязкость полученного полимера в 0,4 N
водном растворе хлорида натрия при 25°С. Вязкость составляет [η]=0,056 дл/г.
Элементный анализ полученного полимера:
Рассчитано для С7Н3О6РН18: С - 30,99%, N - 15,49%, О - 35,42%, Р -11,44%, Н - 6,64%
Определено: С - 31,38%, N - 15,25%, Р - 11,67%, Н - 6,49%.
Анализ доказывает соответствие полученного полимера требуемой структуре.
Исследовали биоцидные свойства полученного полимера. Определяли значение минимальной ингибирующей концентрации в единицах (мкг/мл) для двух типов бактерий. В случае бактерий E-Coli это
значение составляет 2,1 мкг/мл. В случае Ps aeruginosa - 6,2 мкг/мл. Это подтверждает высокую степень
биоцидной активности полученного полимера. Исследовали также некоторые токсикологические характеристики полимера, определяли значение LD50 (пероральная доза) для крыс. Это значение составило
3200 мг/кг, что доказывает малую токсичность полимера.
Пример 6. Получение политриэтиленгликольгуанидинкарбоната
В трехгорлую колбу с рабочим объемом 1 л, снабженную механической мешалкой и воздушным
холодильником, загружают при комнатной температуре 148 г (1 моль) жидкого триэтиленгликольдиамина и затем 121 г (1 моль) порошкообразного гуанидинкарбоната. Колбу нагревают при постоянном перемешивании на масляной бане, при этом происходит достаточно гомогенное смешение реагентов. При
температуре 140°С начинается интенсивная реакция с выделением аммиака. Исходную смесь при той же
температуре (140°С) выдерживают в течение 15 ч. Затем смесь густеет и превращается в светло-желтую
-3-
005462
пенообразную массу, объем которой существенно превышает объем исходной реакционной массы. После охлаждения колбы полимерную смолу выгружают из колбы с помощью шпателя и в ступке измельчают в порошок желтого цвета, который характеризуется достаточно высокой степенью гидрофобности.
В результате опыта получают около 232 г ограниченно растворимого в воде полимера, политриэтиленгликольгуанидинкарбоната, с характеристической вязкостью [η] =0,065 дл/г (измеренная при 25°С в 0,4 N
водном растворе NaCl).
Элементный анализ полученного полимера:
Рассчитано для C8N3O5H17: С - 40,85%, N - 17,87%, О - 34,04%, Н - 7,23%.
Определено: С - 41,31%, N - 17,65%, Н - 7,03%.
Анализ доказывает, что результаты эксперимента, как ожидалось, соответствуют расчету.
Для полученного полимера - политриэтиленгликольгуанидинкарбоната - определяли значение минимальной ингибирующей концентрации (мкг/мл) для бактерий Е-Coli. Значение минимальной ингибирующей концентрации (МНК) составляет 20 мг/мл, что подтверждает биоцидную активность полученного полимера.
Таблица. Свойства синтезированных гидрохлоридов полиоксиалкиленгуанидина
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Биоцидные полимерные производные гуанидина на основе диаминов, содержащие оксиалкиленовые цепи между двумя аминогруппами, отличающиеся тем, что производные гуанидина представляют
продукт поликонденсации аддитивной соли гуанидина и кислоты с диаминами, содержащими полиоксиалкиленовые цепи между двумя аминогруппами.
2. Биоцидные полимеры по п.1, отличающиеся тем, что представителями ряда полиоксиалкиленгуанидиновых солей являются соли триэтиленгликольдиамина (относительная молекулярная масса 148),
полиоксипропилендиамина (относительная молекулярная масса 230), а также полиоксиэтилендиамина
(относительная молекулярная масса 600).
3. Способ получения полиоксиалкиленгуанидиновых солей с использованием диаминов, содержащих полиоксиалкиленовую цепь между двумя аминогруппами, в жидкой среде, отличающийся тем, что
жидкие диамины подвергают поликонденсации с солями гуанидина в среде жидкого диамина при постоянном перемешивании от начала до окончания реакции при повышенной температуре и продолжительности поликонденсации 9-16 ч, в зависимости от вида используемого диамина.
4. Способ по п.3, отличающийся тем, что реакцию поликонденсации проводят при исходном молекулярном соотношении реагентов 1:1.
5. Способ по п.3 или 4, отличающийся тем, что реакцию поликонденсации проводят при температурах 140-190°С.
6. Способ получения гидрохлоридов полиоксиалкиленгуанидина, отличающийся тем, что реакцию
поликонденсации гидрохлорида гуанидина и жидких диаминов с полиоксиалкиленовыми группами между двумя аминогруппами проводят при исходном молекулярном соотношении реагентов 1:1 в жидкой
реакционной среде (в среде жидкого диамина) при постоянном перемешивании от начала до окончания
реакции при температуре 150-170°С и продолжительности поликонденсации 18-25 ч в зависимости от
вида используемого диамина.
-4-
005462
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что взаимодействие гидрохлорида гуанидина с триэтиленгликольдиамином с относительной молекулярной массой 148 проводят при температурах: сначала при
150°С в течение 5 ч и затем при 170°С в течение 13 ч или при температуре 150°С в течение 25 ч.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что взаимодействие гидрохлорида гуанидина с полиоксипропилендиамином с относительной молекулярной массой 230 проводят при температуре 150°С в течение 2
ч и затем при температуре 170°С в течение 18 ч.
9. Способ по п.6, отличающийся тем, что взаимодействие гидрохлорида гуанидина с полиоксиэтилендиамином с относительной молекулярной массой 600 проводят при температуре 150°С в течение 25 ч.
10. Биоцидные полимеры, полученные способом по пп.3-9.
11. Биоцидные полимеры по п.10, отличающиеся тем, что они имеют характеристическую вязкость
η между 0,056 и 0,13.
12. Биоцидные полимеры по п.10, отличающиеся тем, что получены способом по п.6.
13. Биоцидные полимеры по п.12, отличающиеся тем, что они имеют характеристическую вязкость
η между 0,085 и 0,13 и среднюю молекулярную массу Mw между 9100 и 13500.
14. Биоцидные полимеры по п.12 или 13, отличающиеся тем, что они характеризуются минимальной ингибирующей концентрацией в % (Е. Coli, штамм 2590) от 0,001 до 0,00007.
15. Применение биоцидных полимеров по пп.1, 2 и 10-14 в качестве дезинфицирующего средства.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-5-