АктуАльные вопросы экстрАгенитАльной пАтологии беременных
advertisement
ВИПУСК 42-43 на тему: Актуальные вопросы экстрагенитальной патологии беременных В. И. Медведь, доктор медицинских наук, профессор, Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины 280 дней и вся жизнь Мгновение полноценно, лишь если оно приобщено к вечности. Николай Бердяев 280 дней или 10 лунных месяцев – это средняя продолжительность беременности. Жизнь женщины может вместить много таких периодов, а может – ни одного. Вопрос не только в том, от чего это зависит, но и какое имеет значение. В этой статье автору хотелось бы разобраться именно во второй части вопроса: какое значение для здоровья и жизни женщины имеет беременность. Конечно, речь пойдет в первую очередь о медицинских и биологических аспектах, но отделить их от морально-этических, психологических и даже религиозно-общечеловеческих в данном случае очень трудно. Есть простой, казалось бы, вопрос, на который человечество за свою более чем сорокатысячелетнюю историю не нашло ответа: как влияет беременность (беременности) на продолжительность жизни? Даже если сузить его и обсуждать лишь влияние беременностей, закончившихся рождением ребенка, то все равно ясного ответа сегодня нет. Полезна беременность для соматического здоровья женщины или нет? Известно, что беременность сопровождается обратимыми физиологическими, но очень значительными изменениями многих гомеостатических показателей (табл.). Нормативы для беременных существенно отличаются от таковых для небеременных женщин того же возраста. Эти отличия многочисленны и столь значительны, что по ряду позиций практически граничат с патологией, создают предпосылки для развития транзиторных болезненных состояний. В качестве примеров последних можно назвать гестационный диабет, акушерский холестаз, тромбоцитопению беременных, полиморфный дерматоз беременных, гиперпластический гингивит и др. Эти патологии порождены собственно беременностью, связаны с ней как следствие с причиной, полностью исчезнут после ее окончания. Точно так же, преэклампсия – исключительно гравидогенная патология, выздоровление от которой закономерно наступит после родов. ЗМІСТ: 280 дней и вся жизнь 1 ОБ ОСОБЕННОСТЯХ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ 6 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ 13 Артериальная гипертензия у беременных в Европейских рекомендациях – 2007 18 БЕРЕМЕННОСТЬ И НОВООБРАЗОВАНИЯ 22 Венозные осложнения у беременных 27 Экстрагенитальная патология беременных: материнские и перинатальные проблемы 31 2 3 Таблица Изменения некоторых физиологических показателей при беременности Показатель Изменение направленность степень Объем циркулирующей крови повышение Сердечный выброс повышение 50% Гидростатическое давление в венах нижних конечностей повышение 100–200% Сывороточное железо снижение 35% Холестерин повышение 30–50% Креатинин снижение 25–40% Щелочная фосфатаза повышение 100–200% Липаза снижение 50% Кортизол повышение 80–100% Альдостерон повышение 300–800% Пролактин повышение 200–1000% Фактор свертывания VIII повышение 35–50% 100–150% Другой вариант патогенного влияния беременности заключается в том, что нормальные, присущие беременности процессы обусловливают предрасположенность к обычным, встречающимся вне беременности болезням и вносят особенности в течение последних. Так, естественная и совершенно обязательная иммуносупрессия определяет более частую заболеваемость беременных респираторными и другими высококонтагиозными инфекциями, а также более неблагоприятное их течение. Более ярким примером является пока непознанный феномен фульминантного течения с высокой летальностью во время беременности гепатита Е, обычно нетяжелого заболевания, заканчивающегося вне беременности полным выздоровлением. В силу вполне физиологических причин в период беременности нередко впервые появляются желудочнопищеводный рефлюкс, диспепсия, запор. Естественным и очень частым проявлением присущей беременности гиперволемии/гемодилюции является снижение концентрации гемоглобина вплоть до уровня, обозначаемого как анемия. Вышеприведенные варианты болезнетворности беременности ни в малой степени не свидетельствует о ее долговременном неблагоприятном влиянии на здоровье женщины, поскольку во всех случаях описанные патологические проявления могут полностью редуцироваться. Кроме того, эти проявления, хотя и достаточно часты, но касаются отнюдь не 100% здоровых беременных женщин. Но даже если бы распространенность и степень тяжести обусловленной беременностью патологии были существенно выше, это не могло бы ни одну женщину отвратить от материнства. Неоспоримо, что материнство – это обязательное условие гармоничности и целостности личности женщины, а стремление к нему – непреодолимо. Следовательно, польза деторождения для здоровой женщины абсолютна и, как аксиома, не требует доказательств. А для больной? Соматическая болезнь не меняет женской сущности. Стремление больной женщины к материнству не меньше, а может даже и многократно больше. Но в этой ситуации возникает необходимость оценить риск будущей беременности для здоровья и, возможно, жизни больной, а оценив, предпринять определенные меры. Принципиально все хронические болезни, в зависимости от особенностей их течения во время беременности, можно разделить на три группы. К первой относятся те, которые прогрессируют, обостряются, декомпенсируются, т.е. хуже протекают в силу неблагоприятного влияния значительных физиологических изменений, возникающих при беременности. К числу таких патологий определенно относятся легочная, системная артериальная и портальная гипертензии, сердечная, почечная и венозная недостаточности, тромбофилии, интерстициальные заболевания легких, сахарный диабет и многие другие. Степень тяжести и клинические формы вышеперечисленных патологий бывают различны, соответственно – риск предстоящей беременности должен быть оценен индивидуально. После этого должен быть выработан совершенно конкретный план: а) прегравидарной подготовки, б) ведения беременности, в) обеспечения родового акта и г) послеродовой реабилитации. Есть группа болезней, которые при беременности, точнее в определенные ее периоды, приобретают более благоприятное, чем вне беременности, течение, снижают активность, переходят в ремиссию, компенсируются. К ним относятся ревматоидный артрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит, хроническая надпочечниковая недостаточность, миастения. Конечно, из этого общего правила бывают исключения, однако они, как известно, лишь подтверждают правило. Особенно это справедливо в медицине и вообще в биологии, где почти нет абсолютных, не подверженных индивидуальным отклонениям закономерностей. Именно поэтому женщины с вышеперечисленными заболеваниями, помимо общего благословения профильного специалиста на беременность, нуждаются в его динамическом наблюдении. Следует отметить, что, несмотря на в целом благоприятное влияние беременности, роды у больных надпочечниковой недостаточностью и миастенией ассоциируются со специфическими рисками и требуют очень квалифицированного обеспечения. Третья, весьма многочисленная группа патологий включает индифферентно относящиеся к беременности болезни. Они не меняют обычный характер течения, т.е., как и вне беременности, могут в каких-то случаях обостряться, в каких-то – переходить в ремиссию или протекать стабильно, находясь под контролем базисной терапии. Примерами таких болезней являются бронхиальная астма, тиреотоксикоз, рассеянный склероз, туберкулез, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, хронический холецистит и многие другие. Именно потому, что прогнозировать их течение во время беременности невозможно, больные, помимо полноценной прегравидарной подготовки, нуждаются в особо тщательном контроле на протяжении всего гестационного периода. Таким образом, женщин с хронической, предсуществовавшей до беременности патологией можно условно разделить на три группы: 1) те, у кого прогнозируется ухудшение течения основного заболевания, 2) те, у кого, вероятно, наступит улучшение течения болезни, и 3) те, у кого до наступления беременности предвидеть характер изменений течения болезни или отсутствие каких-либо изменений не представляется возможным. Очевидно, что в наибольшей степени в адекватной оценке риска предстоя- Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» щей беременности нуждаются больные первой группы. Такая оценка, основанная на учете наличия/отсутствия у конкретной больной определенного набора характерных признаков, симптомов, синдромов, позволит, с нашей точки зрения, решить кардинальные вопросы ведения беременности: допустимость вынашивания; целесообразность позднего прерывания; место, срок и способ родоразрешения. Подобная система оценки риска беременности при заболеваниях сердца предложена нами 10 лет назад [1], хорошо апробирована и, благодаря клинической простоте, может использоваться врачами на любом уровне оказания помощи. Что же касается огромного множества других заболеваний, то вышеперечисленные кардинальные вопросы врачебной тактики решаются всякий раз эмпирически, на основе часто ограниченного личного опыта врача, в лучшем случае – нескольких врачей. Приведу лишь один факт. Мы провели опрос женщин, которые в течение 2000 и 2001 годов благополучно родили и выписались с живыми детьми из отделения внутренней патологии беременных Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины. Оказалось, что в 21,6% случаев им по месту жительства предлагали прерывание беременности по медицинским показаниям до 12 недель, а 14,8% – в более поздние сроки! А ведь эти женщины доносили беременность и родили, следовательно, прерывание им предлагали необоснованно. Отказ больных зачастую сопровождался неэтичными (по самым мягким оценкам) заявлениями медиков в их адрес и даже угрозой неоказания в дальнейшем медицинской помощи (наблюдение, госпитализация для лечения, родоразрешение) в данном, в большинстве случаев территориальном, лечебном учреждении. Но самое страшное, что кого-то врачи на самом деле уговорили лишиться беременности, хотя она была допустима. Совершенно очевидно, что только реальная опасность беременности для жизни больной может послужить убедительным основанием отказа от материнства. Однако кроме жизни как качественного понятия (есть или нет), есть количественное понятие здоровья. Сегодня «цена беременности» для здоровья больных женщин в долговременной перспективе остается совершенно неизмеримой. Таких работ практически нет, они не ведутся, а выполненные ранее единичные так называемые катамнестические исследования не выдерживают критики с позиций доказательной медицины. Настоятельная потребность в хорошо спланированном проспективном исследовании с целью определить долговременное влияние беременности на здоровье и продолжительность жизни при различных видах внутренней патологии, безусловно, назрела. А раз так, то оно обязательно когда-нибудь будет проведено. Жаль, что не в нашей стране… Сегодня одним из абсолютов акушерства, в том числе в Украине, является такой: женщина, осознанно и взвешенно решившая родить ребенка, не должна умереть. То есть случаев материнской смерти быть не должно. Это возможно, и доказательства есть. Почему же из года в год в разных странах мира умирают женщины во время или вскоре после беременности? В авторитетном издании «Что кроется за цифрами? Исследование случаев материнской смертности и осложнений в целях обеспечения безопасности беременности» [2], эксперты Всемирной организации здравоохранения предполагают три варианта ответа на этот вопрос. • Потому что женщины не осознавали необходимости получения медицинской помощи, не придавали должного www.medprosvita.com.ua значения симптомам, которые свидетельствовали о возникновении серьезных проблем, связанных с беременностью. • Потому что отсутствуют структуры, оказывающие соответствующую помощь, или они недоступны (из-за отдаленности, высокой цены или социально-культурных барьеров). • Потому что оказываемая женщинам помощь является неадекватной или фактически вредной. Как видим, с точки зрения экспертов ВОЗ, если умирает мать, то в этом обязательно есть чья-то вина: самой женщины, системы организации медицинской помощи в стране/регионе, врачей. Иными словами, каждый случай можно было предотвратить. Не предусмотрен вариант, когда «виновата» болезнь. Между тем, и в 21-м веке есть несовместимые с беременностью тяжелые патологии, при которых предотвратить материнскую смерть невозможно. Поэтому к предусмотренным экспертами ВОЗ трем вариантам ответа на вопрос «Почему умирают матери?» добавим четвертый: потому что болезнь в современных условиях фатальна для беременных. Много лет анализируя случаи материнской смерти в Украине, автор может попытаться ответить на сакраментальный вопрос «Почему?» лишь в части, касающейся соматической патологии. Насколько вышеприведенные варианты ответов подходят к случаям материнских потерь от неакушерских причин в нашей стране? 1. Женщины. К сожалению, значительный вклад в фатальные исходы беременности до сих пор вносят сами женщины. У нас сохраняется печальная традиция в начале болезни терпеть симптомы, обращаться за помощью/ советом к родственникам, подругам, соседкам, лечиться народными средствами (а как иначе, ведь лекарства и другие медицинские процедуры беременным нельзя), а к дипломированным врачам обращаться, когда уже терпеть невозможно. Особенно распространено это явление при острых респираторных заболеваниях. Более половины беременных, умерших от вирусных инфекций и негоспитальной пневмонии, поступили в стационар в очень тяжелом состоянии, при котором интенсивные лечебные мероприятия уже оказывались малоэффективными, по сути запоздалыми. В некоторых случаях женщины от респираторных инфекций умерли дома, причем не в селе, а в областных центрах Украины! Поздние обращения характерны также для случаев преэклампсии, хирургических болезней (особенно панкреатита), вирусного гепатита. Важно понять, почему беременные женщины профессиональной врачебной помощи предпочитают «соседские советы». Предполагаем две причины: отсутствие у женщин необходимого уровня медицинской культуры и недоверие к врачам. Вероятно, во многих случаях имеет место сочетание обеих причин. В санитарной неграмотности женского населения и, особенно, беременных частично виноваты сами врачи. Если бы при первом контакте с акушером-гинекологом беременная четко уловила призыв: «При любом неблагополучии сразу обращайтесь ко мне. Вместе мы всегда найдем правильное решение», и если бы, что очень важно, этот доктор сразу завоевал ее симпатию и доверие, то поздних обращений с фатальными, а также тяжелыми нефатальными последствиями у нас было бы меньше. Еще лучше, если бы подобный месседж будущая мать получила в службе планирования семьи. Однако необходимо, чтобы она, как минимум, в эту службу обратилась… Поэтому всю ответственность за низкую санитарную культуру женщин возлагать на медиков нельзя. Постоянную, тел (+38044) 492 92 02 4 5 настойчивую, спланированную работу во всей стране должны проводить структуры системы образования, в первую очередь, конечно, школы. В том, что в обществе нет полного доверия к медицине и медикам, также значительная вина последних. Но они в нашем перечне возможных причин материнских потерь – только третий пункт, поэтому о них позже. С нашей точки зрения, в недоверии женщин к медикам в огромной степени виновны СМИ. Пишущие и телевизионные журналисты значительно реже популяризируют успехи нашей медицины, позитивные примеры оказания современной помощи, существенно чаще и охотнее тиражируя врачебные ошибки, случаи невнимательного отношения к пациентам, истории инвалидизации и даже смерти больных по вине медиков. Причем работающие в акушерстве оказались наиболее пострадавшими, именно их избрали журналисты в качестве объекта «охоты на ведьм». Особый цинизм этой ситуации заключается в том, что тут эксплуатируется совершенно естественное, священное человеческое отношение к беременной женщине, к материнству как таковому. Трагедия в этой трепетной сфере заведомо высшего накала запоминается очень надолго, порождает очень сильные и разные эмоции – от сочувствия жертве до ненависти к виновникам. Как же после таких примеров идти к врачу, если у тебя «всего лишь» невысокая температура или умеренные отеки! 2. Организация родовспоможения. Состояние первичного звена нашего здравоохранения в целом, и в частности его доступность, оставляют желать лучшего. Разговоры об этом на высшем уровне идут очень давно, особенно активно – в последние 5 лет, однако мало что меняется. В сельской местности квалифицированная медицинская помощь, действительно, малодоступна. И тем не менее, наш многолетний анализ случаев материнских потерь от соматической патологии свидетельствует, что роль этой причины в нашей стране незначительна. Акушерский коечный фонд, сеть женских консультаций и число врачей у нас вполне достаточное. Не существует и социально-культурных барьеров для обращения беременной женщины к врачу. Фактор высокой стоимости услуг оценить трудно. Из Индивидуальных карт беременной и Историй родов не явствует, что финансовые причины в каких-либо случаях имели значение, да и 49-ю статью Конституции пока не отменили. И все-таки позволим себе предположить, что материальная составляющая недоступности квалифицированной специализированной медицинской помощи существует, и ее значение продолжает расти. Медикаменты, особенно высокоэффективные импортные, современный шовный материал, высокотехнологичные инструментальные методы диагностики, малоинвазивные и традиционные хирургические вмешательства, потребность в которых у беременных со многими тяжелыми заболеваниями внутренних органов очень высока, стоят дорого. Сегодня эти расходы практически полностью возложены на больных. А еще остается неофициальная, но ставшая обязательной оплата труда (не хочу употреблять слово «услуг») доктора. Причем размер этой оплаты определяет не пациентка, о нем ее информируют, и ее согласие на такой размер оплаты является предварительным условием оказания помощи. Но такой цинизм врачей прекращается, как только тяжесть состояния больной начинает внушать опасения за ее жизнь. Теперь уже начинаются героические усилия с привлечением всех материальных ресурсов родильного дома, других лечебных учреждений и даже личных средств врачей, причастных к случаю. Часто эти героические усилия бывают успешными, нередко – запоздалыми и бесполезными, но в следующий раз все начинается сначала. Автор просит прощения за эти жесткие слова у тех коллег, к которым они ни в малой степени не относятся, которые никогда в жизни не выдвигали пациенткам никаких условий для оказания помощи, отдавали больным женщинам свои силы, знания, иногда даже собственную кровь. О проблеме недостойной, не обеспечивающей минимальные человеческие потребности оплаты труда врача со стороны государства говорить необходимо. Так же, как и о проблеме забвения многими врачами моральных принципов нашей профессии. Но только в специализированных изданиях для врачей, а не в СМИ. Больные должны быть уверены, что всю необходимую помощь во время беременности и родов им окажут независимо от их материального положения. 3. Врачи. Неквалифицированные действия врачей констатируются сегодня при анализе подавляющего большинства случаев материнских потерь от внутренних болезней. Далеко не всегда именно эти действия играли решающую роль в фатальном исходе, однако они, вероятно, вносили существенный вклад. А, главное, их в любом случае быть не должно. Обобщить типичные врачебные ошибки и дать рекомендации, как их избежать, трудно. Слишком по-разному поступали врачи в тех случаях, когда матери погибли. И все же отметим некоторые наиболее очевидные моменты. Ведение беременных в нашей стране характеризуется излишней агрессивностью. Это проявляется назначением многих, часто ненужных, бессмысленных обследований и медикаментов, необоснованными госпитализациями, использованием методов лечения, эффективность и безопасность которых не доказаны, излишне частым досрочным родоразрешением с применением утеротоников, значительным расширением общепринятых и утвержденных нормативными документами показаний к абдоминальному родоразрешению и многим другим. Такая практика стала столь привычной, настолько прочно укоренилась, что совершенно нормальное внимательное наблюдение, демедикализация беременности и родов, использование исключительно методов, основанных на доказательной медицине, терпеливое ожидание спонтанного начала родов и настойчивое стремление к консервативному их окончанию воспринимаются, чуть ли не как бездействие. Слишком долго мы норму воспринимали как патологию, а необоснованное вмешательство в естественные процессы считали профилактикой (или, как придумали еще в СССР, предупредительным лечением). Теперь нужны время и настойчивые целенаправленные усилия, чтобы искоренить эту порочную практику. Есть надежда на новое поколение врачей. Большая ответственность тут лежит на преподающих студентам и интернам, но пока определенного сдвига к доказательному акушерству в вузах Украины не наблюдается. Многократно говорилось о преемственности оказания медицинской помощи беременным. В более современных терминах этот принцип обозначают как целостность и мультидисциплинарность помощи. Для беременных с разнообразной соматической патологией именно этот принцип имеет определяющее значение, при- Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» чем в плане не только квалифицированной диагностики и определения тактики ведения беременности и родов, но и применения высокоспециализированных методов лечения – в плановом и ургентном порядке. Речь идет о необходимости оказания больной всего объема лечебной помощи, определяемого диагнозом, несмотря на наличие беременности. Врачи должны осознать очень простую истину: туберкулез у беременной женщины должен лечить фтизиатр, опухоль мозга – нейрохирург, диабетический кетоацидоз – эндокринолог, аритмию – кардиолог, а острый панкреатит – хирург. У нас же зачастую все перечисленные патологии, причем по согласованию с профильным специалистом, лечит акушер-гинеколог. Лечит единственным доступным ему способом – прерыванием беременности или экстренным, часто досрочным родоразрешением. Вот такая у нас преемственность, а заодно и целостность и мультидисциплинарность помощи! Ну и пусть прерывание беременности не уменьшает размер опухоли мозга, не купирует кетоацидоз и не ликвидирует активность туберкулезного процесса. Зато мы старались, делали, что можем… Очень частые ошибки допускают врачи при проведении антибактериального лечения экстрагенитальных инфекций. Наиболее типичные из них – это следование принципу эскалационной терапии; поздняя оценка эффективности стартового лечения; недостаточная продолжительность курса; необоснованная смена препарата; нерациональный, без учета условий возникновения инфекции, выбор состава эмпирической терапии. Напротив, для периоперационной профилактики осложнений необоснованно часто используют курсовое парентеральное введение антибиотика вместо однократного. И в одном, и в другом случае врачи игнорируют существующие нормативные документы последних лет, которые, по идее, должны быть им известны, и должны выполняться. То же самое можно сказать о профилактике тромботических осложнений, регламент которой в акушерстве четко определен приказом МЗ Украины. Неправильно лечат беременных с бронхиальной астмой, артериальной гипертензией, эпилепсией, вирусным гепатитом, рядом других потенциально опасных патологий, относительно которых есть утвержденные нормативные документы. Причиной ежегодных материнских потерь остаются хирургические болезни. Наличие беременности не только объективно затрудняет их диагностику, но почемуто «мешает» хирургам принимать адекватные решения. В результате часто избирается выжидательная тактика, а операция, избежать которой все-таки не удается, оказывается запоздалой. Серьезные ошибки, к сожалению, допускают врачи бригад скорой и неотложной помощи. Наиболее типичных – две. Что бы ни происходило с беременной женщиной, врачи скорой объясняют это наличием беременности, что имеет крайне негативное следствие – нерациональный выбор стационара. Беременную с аритмией, вирусным гепатитом, пневмонией, мозговой комой или отеком легких везут в родильный дом, где нет ни специалистов, ни условий для оказания необходимой помощи. И второе – это неадекватная оценка тяжести состояния беременной. Не единичны случаи, когда скорая не госпитализировала женщину, а уже через несколько часов или на следующий день она поступала в стационар в крайне тяжелом, иногда критическом состоянии или, того хуже, умирала дома. www.medprosvita.com.ua Помимо чисто профессиональных ошибок, в основе которых – недостаток знаний и/или опыта врачей, нередко приходится сталкиваться с фактами игнорирования жалоб, невнимания к результатам обследования, недопустимого прерывания стационарного лечения на выходные дни и т.п. В целом, анализ случаев материнских потерь от соматической патологии убеждает в том, что повышение квалификации и ответственности врачей – наиболее продуктивный путь снижения показателя материнской смертности в нашей стране. 4. Болезни. Уверен, что когда эксперты ВОЗ давали три варианта ответа на ими же сформулированный вопрос «Почему умирают матери?», они имели в виду материнские смерти только от прямых, т.е. акушерских причин. Потому что есть болезни, от которых и сегодня умирают беременные (роженицы, родильницы) в самых высокоразвитых странах мира. В Украине не менее четверти случаев материнских потерь обусловлены тяжелыми неизлечимыми заболеваниями. К их числу относятся синдром Эйзенменгера, врожденные цианотичные пороки сердца, дилатационная кардиомиопатия, идиопатическая легочная гипертензия, СПИД, запущенные злокачественные новообразования, гемобластозы, немые аневризмы крупных артерий, феохромоцитома и другие. В части подобных случаев смерть можно было бы предотвратить, прервав беременность в раннем сроке. Причем предотвратить лишь как материнскую, т.к. эти болезни и вне беременности обусловливают очень раннюю летальность. В других случаях ни контрацепция, ни прерывание беременности в раннем сроке не могут быть реальным путем предупреждения материнской смерти, т.к. фатальная патология либо не имеет никаких клинических проявлений, либо развивается непосредственно во время беременности. Можно лишь надеяться, что когда-нибудь в будущем медицина найдет средства лечения неизлечимых сегодня болезней и методы скринингового выявления любых скрытых патологий. Дописав предыдущее предложение, я перечитал статью и понял, что она вышла не такой, как задумывалось. Хотел написать о влиянии беременности на здоровье женщины, причем в положительном плане. А получилось о влиянии беременности на жизнь женщины, причем в отрицательном. Пусть читатель меня извинит за то, что не получилось задуманное: я писал о том, что знаю, с чем сталкиваюсь в силу врачебной специализации, с чем пытаюсь бороться. А очень многое осталось за рамками написанного. Хотелось обсудить с коллегами еще целый ряд сугубо медицинских и этических аспектов сочетания беременности с экстрагенитальной патологией. Но оставим их для следующей статьи, а в этой все же подведем некоторые итоги. Беременность – единственный естественный путь к материнству. Материнство – обязательное условие счастливой и полноценной жизни женщины. Прибавляет ли успешная беременность годы к жизни женщины, неизвестно, но точно добавляет жизнь к годам. Беременность не должна укорачивать жизнь больной женщины. Сделать так, чтобы беременность была полезна для здоровья больной женщины – цель медицинской науки, достижимая в далекой перспективе. тел (+38044) 492 92 02 6 7 Сделать, чтобы ни один из 280 дней беременности не стал последним днем жизни женщины – задача здравоохранения, реальная уже сегодня. Литература ния безопасности беременности. Том 1. (Русское изд-е).– Женева: ВОЗ, 2003.– 164 с. 2. Медведь В.И. Риск беременности при заболеваниях сердца. Новая классификация//Вестн. Росс. ассоц. акуш.-гинекол.– 1999.– №4.– С. 75–80. 1. Что кроется за цифрами? Исследование случаев материнской смертности и осложнений в целях обеспече- 2009 ОБ ОСОБЕННОСТЯХ ФАРМАКОТЕРАПИИ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ Особенности медикаментозного лечения беременных женщин, нам кажется, можно охарактеризовать тремя «О»: опасности, ограничения, осмотрительность. О каждом из этих «О» следует знать и помнить не только акушеру-гинекологу, но и врачу общей практики, терапевту, любому специалисту, которому приходится консультировать, наблюдать, вести и лечить беременных. Именно поэтому для автора очень важно, чтобы эта статья увидела свет не на страницах специализированного издания, а в журнале «Therapia», предназначенном широкому кругу врачей. Опасности В течение беременности каждая (!) женщина принимает, по разным данным, от 4 до 18 лекарственных препаратов. Особой агрессивностью отличаются наши врачи, считающие что назначение поливитаминов, препаратов железа, седативных средств, спазмолитиков, прогестинов и т.д. – это проявление внимательного и квалифицированного отношения к беременной женщине. «Какой же ты врач, если пациентка ушла от тебя без единого назначения?» Между тем, демедикализация помощи беременным и роженицам является одним из основных принципов перинатальной медицины, провозглашенных Всемирной организацией здравоохранения (1998). Опасность применения лекарств во время беременности имеет два основных аспекта: • риск неблагоприятного воздействия на течение процесса беременности, • риск отрицательного влияния на эмбрион/плод и, соответственно, новорожденного. Первый аспект сводится к возможному побочному влиянию ряда медикаментов на тонус гладкомышечного слоя матки – миометрия, в результате чего может провоцироваться самопроизвольное прерывание беременности, преждевременное наступление родов (β-адреноблокаторы, алкалоиды спорыньи, аналоги простагландинов, препараты кальция) или, напротив, пролонгироваться беременность дольше физиоло-гического срока, возникать слабость родовой деятельности (β2-адреномиметики, блокаторы кальциевых каналов, препараты магния, спазмолитики, седативные, анальгетики, нестероидные противовоспалительные средства). Врач, назначая беременной вышеназванные медикаменты, должен учитывать такую возможность и успеть вовремя оценить столь специфическое, не встречающееся вне беременности осложнение проводимой терапии. Второй аспект значительно более острый и разнообразный. Если в большинстве случаев побочное действие лекарств вне беременности имеет обратимый характер, быстро устраняется при отмене или даже сни- жении дозы, то отрицательное влияние на плод может оказаться фатальным, и ребенок, родившийся с медикаментозно обусловленным нарушением внутриутробного развития, будет страдать от него в течение всей жизни. При этом речь идет не только о грубых анатомических (морфологических) дефектах, выявляемых сразу после рождения и чаще всего инвалидизирующих человека, но и о функционально-метаболических нарушениях, психических по-веденческих отклонениях, которые могут проявиться в любом периоде постнатального онтогенеза [16–19]. Неблагоприятное воздействие лекарств на плод может осуществляться в любом сроке беременности. Условно это воздействие в зависимости от периода гестационного процесса и последствий для будущего ребенка подразделяют на эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое. Внутриутробное развитие человека начинается с оплодотворения яйцеклетки, образования, таким образом, зиготы и продолжается в среднем 266 дней, разделяясь на периоды бластогенеза, эмбриогенеза и фетогенеза (рис.). Во время периода бластогенеза происходит быстрая сегментация зиготы на бластомеры с последующим образованием морулы (12–16 бластомеров), а затем бластоцисты, которая имплантируется в слизистую оболочку матки на 6–7-й день после оплодотворения (20-й или 21-й день от начала последней менструации). В течение последующих 7-8 дней в зародыше обособляются три слоя (группы клеток), из которых в дальнейшем дифференцируются основные ткани человека: эктодерма (нервная система, эпидермис), энтодерма (пищеварительные железы, эпителий желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей) и мезодерма (кости, мышцы, соединительная ткань, сердечно-сосудистая система). В этот период пока еще малодифференцированные клетки эмбриона, во-первых, относительно устойчивы к экзогенным повреждающим воздействиям, во-вторых, все обладают одинаковой чувствительностью. В результате лекарства редко нарушают бластогенез, но если все-таки препарат высокотоксичен и действует в очень большой дозе, то это приводит к гибели всего зародыша, а не к возникновению пороков его развития. Происходит отторжение поврежденного зародыша, и беременность прерывается, что чаще всего остается незамеченным женщиной, т.к. принимается за очередную менструацию. Можно сказать, что эмбриотоксическое действие лекарств до 4 недель беременности (считая, как это принято акушерами во всем мире, не от зачатия, а от первого дня последней менструации) осуществляется по принципу «все или ничего» и носит характер эмбриолетального. Таким образом, природа оберегает человека как биологический вид от очень тяжелых уродств и не допускает продолжения беремен- Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» Рис. Фазы внутриутробного развития и возможные побочные эффекты лекарственных средств (по J.Huter, 1981 с коррективами). — в период от 56 до 70 дней внутриутробного развития возможны два варианта фармакогенных эффектов – эмбриопатия и фетопатия, причем более вероятен второй вариант. ности дефектным нежизнеспособным плодом. Вот почему бластопатии у людей практически не наблюдаются. С 16–17-го дня от оплодотворения начинается собственно эмбриональный период, во время которого происходит интенсивный органогенез, а чувствительность к возможному повреждающему действию медикаментов становится наиболее высокой. Именно в этот период – от 16-го до 56-го дня внутриутробного развития – наиболее вероятно тератогенное действие лекарств, т.е. проявление их способности нарушать эмбриональный морфогенез, приводя к возникновению пороков развития [14]. Различные системы и органы формируются в различные сроки, но к 56-му дню внутриутробного развития (полные 10 недель беременности) у эмбриона уже окончательно сформированы почти все основные органы, и он становится плодом. После этого срока продолжается формирование (гистогенез) и созревание лишь центральной нервной системы, органов чувств и половых органов. Приведенные сроки органогенеза имеют принципиально важное значение, поскольку в зависимости от времени действия повреждающего фактора зависит, в каком органе или системе возникнет порок развития. Наиболее грубые тяжелые уродства возникают до 36 суток внутриутробного развития. От 36 до 56 суток еще возможно формирование пороков твердого нёба, мочевых путей и половых органов. Развитие истинного дисморфогенеза, т.е. развитие больших анатомических врожденных пороков в более поздние сроки беременности маловероятно [1, 14]. Токсическое воздействие лекарств во время наиболее длительного, продолжающегося до конца беременности фетального (плодового) периода – фетотоксическое действие – может вызывать замедление роста плода, а также морфо-функциональные нарушения отдельных клеточных систем, но не образование специфических пороков развития. Вместе с тем, полностью исключить их нельзя, т.к. развитие органов слуха и зрения, половых органов, особенно женских, занимает значительную часть фетального периода, а нервной системы – весь период до рождения (и продолжается, кстати, в детском возрасте). Именно поэтому препараты, влияющие на эти органы и системы, потенциально опасны и после 10 недель беременности [10, 20]. В наиболее яркой форме тератогенное действие лекарств проявилось в начале 60-х годов ХХ столетия массовым рождением детей с ластообразными конечнос- www.medprosvita.com.ua тями – фокомелией. Всего в мире появилось около 10 тыс. таких детей, и во всех случаях была доказана причинноследственная связь уродства с приемом матерью в І триместре беременности транквилизатора талидомида. Эта катастрофа дала мощный импульс развитию эмбриологии человека, в частности изучению токсического влияния лекарств на эмбрион и плод, была введена жесткая процедура тестирования всех новых препаратов на наличие эмбриотоксического/эмбриолетального, тератогенного, фетотоксического действия. И тем не менее, за прошедшие с тех пор почти пять десятков лет человечество не в эксперименте, а на собственном горьком опыте узнало еще много новых, совершенно неожиданных вариантов отрицательного влияния лекарств на плод. На сегодняшний день известен целый ряд специфических медикаментозно обусловленных фетальных синдромов. Наиболее характерными среди них являются варфариновый, гидантоиновый и триметадионовый, но достаточно типичные повреждения плода вызывают также вальпроевая кислота, тетрациклин, хлорамфеникол, андрогены, несколько менее клинически четкие – аналоги витамина А, разные цитостатики (миелосан, циклофосфамид, метотрексат, аминоптерин), пеницилламин, лития карбонат, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия проявляется гипоплазией носа, атрезией хоан, хондродисплазией, атрофией зрительных нервов и слепотой, глухотой, гидроцефалией или микроцефалией, умственной отсталостью. Доказана причинно-следственная связь вышеописанного симптомокомплекса с приемом непрямых антикоагулянтов – производных кумарина между 6 и 9-й неделями беременности. Вместе с тем, следует особо подчеркнуть, что частота возникновения варфариновой эмбриопатии у принимавших варфарин составляет от 16 до 25%. Установлено, что такие компоненты синдрома, как недоразвитие костей носа и точечная хондродисплазия возникают исключительно в случаях приема кумариновых производных в I триместре, а атрофия зрительных нервов, гидроцефалия, глухота и умственная отсталость могут наблюдаться у детей, матери которых принимали препарат только в II и/или даже в III триместре. Это наблюдение очень четко демонстрирует, что формирование ЦНС плода не закан- тел (+38044) 492 92 02 8 9 чивается до 12 недель беременности, и что тяжелейшие иатрогенные повреждения мозга можно нанести в более поздние сроки. Механизмы возникновения варфариновой эмбриопатии не до конца установлены. Вероятно, значение имеют 1) собственно тератогенное действие кумариновых производных, 2) внутриутробный дефицит витамина К (непрямые антикоагулянты являются антагонистами витамина К) и нарушение, вследствие этого, процессов остеогенеза и 3) возникновение микрогеморрагий в эмбриональном или фетальном периодах. Фетальный гидантоиновый синдром возникает под действием противосудорожного препарата фенитоина (дифенин, гидантоин). Проявляется он нарушениями развития лица (расширенная плоская и низко расположенная переносица, короткий нос, птоз, широкое расстояние между глазами – гипертелоризм, гипоплазия верхней челюсти, большой рот, выступающие губы, незаращение верхней губы, аномальные ушные раковины, косоглазие), скелета (малый рост при рождении, гипоплазия дистальных фаланг пальцев рук, патологическое развитие большого пальца кистей, искривление ног, незаращение твердого нёба, широкие роднички), гипоплазией ногтей – очень характерным признаком описываемого синдрома, пороками сердца, врожденной катарактой и пр. Риск возникновения полной клинической картины гидантоинового синдрома составляет около 10%, однако отдельные признаки встречаются у значительно большего числа детей, матери которых принимали фенитоин: нарушение развития большого пальца – 14%, широкая плоская переносица – более 50% и т.д. Треть детей в дальнейшем отстает в физическом и умственном развитии, у них также повышен риск возникновения нейробластом. Установлено, что развитие гидантоинового синдрома – процесс дозозависимый. Кроме того, имеет значение и длительность приема фенитоина женщиной до беременности. Механизм тератогенного действия препарата, по-видимому, связан с его способностью ускорять биотрансформацию фолиевой кислоты и снижать таким образом ее содержание в организме, нарушать синтез коллагена, влиять на баланс и метаболизм стероидных гормонов, витаминов D и К. Определенное значение имеет, вероятно, и свойство активировать монооксигеназные ферментные системы печени плода. Триметадионовый синдром развивается у 36–80% детей, матери которых принимали противосудорожный препарат триметин. Его проявления – характерные V-образные брови, эпикант, дисфония, недоразвитие и низкое расположение ушных раковин, редкие зубы, расщелина верхнего нёба. Кроме перечисленного, могут встречаться пороки сердца, пищевода, трахеи. Как и при гидантоиновом синдроме, наблюдается отставание в умственном развитии. Механизм тератогенного действия триметина пока не установлен. В начале 70-х годов было описано явление трансплацентарного канцерогенеза. Оно повергло медиков в такой же шок, как талидомидная трагедия, и открыло совершенно новый, неожиданный и непредсказуемый вариант побочного действия лекарств на плод. Стало очевидно, что последствия могут проявляться не сразу после рождения и не через месяц или год, а и через 25 лет. Причем, последствия эти могут быть тяжелее любого врожденного порока. О чем идет речь? В течение двух десятилетий в акушерской практике очень широко применялся нестероидный эстрогенный препарат, производное стильбена – диэтилстильбэстрол (ДЭСЭ). Он был настолько популярен, что его использовали для профилактики и лечения едва ли не всех видов акушерской патологии. На самом деле, как показали ретроспективные контролируемые исследования, существенного влияния на частоту самопроизвольных абортов, преждевременных родов, поздних гестозов, кровотечений или перинатальную смертность препарат не оказывал, однако он представлялся безвредным, т.к. при его использовании в самые разные сроки беременности, включая I триместр, дети рождались нормальными, с обычными массо-ростовыми показателями. Но когда дети выросли, оказалось, что у девочек и молодых женщин очень часто развиваются злокачественные опухоли влагалища и шейки матки, а также вагинальный аденоматоз (обычно очень редкое заболевание), а у мальчиков и мужчин – кисты придатков яичек, гипоплазия и индурация капсул яичек, тяжелые нарушения сперматогенеза. Представительницы женского пола пострадали больше. Помимо опухолевых процессов у них часто обнаруживались аномалии развития половых органов – гипоплазия и Т-образная форма матки, стеноз шейки, изменения слизистой влагалища и другие. Тяжелейшая гинекологическая патология у дочерей выявлялась в случаях применения их матерями ДЭСЭ в разные сроки беременности, однако закономерность была четкая: чем в более раннем сроке использовали препарат, тем чаще наблюдались врожденные аномалии развития половых органов. Наиболее опасное последствие пренатального использования ДЭСЭ – это, конечно, трансплацентарный канцерогенез. До настоящего времени его механизм, как и механизм собственно тератогенного действия препарата, неизвестен. Возможно, определенное значение имеет то, что в процессе биотрансформации ДЭСЭ частично превращается в эпоксиды, способные путем алкилирования образовывать прочные соединения с активными группами нуклеиновых кислот и других биологически активных веществ. Еще один вариант отрицательного действия применяемых во время беременности медикаментов может проявляться во внеутробной жизни ребенка или даже взрослого человека нарушениями психики и поведения. В части случаев поведенческие расстройства в периоде новорожденности и раннем детском возрасте объясняются синдромом отмены [4, 12]. Он характерен для наркотических средств, барбитуратов, транквилизаторов, антидепрессантов, фенитоина, применявшихся во время беременности длительно. Большее значение имеет возможность влияния лекарств на внутриутробную половую дифференцировку головного мозга, которая в значительной степени определяет поведение человека. Примерно до 13–14-й недели мозг плода, независимо от генотипа последнего (46ХХ или 46ХY), развивается по нейтральному типу, что примерно соответствует женскому фенотипу. После этого начинается его дифференцировка, которая в будущем детерминирует половые особенности психики и характера: сексуальное поведение, агрессивность, масса тела, родительское поведение, режим секреции гонадотропинов (циклический, ациклический), продолжительность жизни, стресс-реактивность. Эти отличия, заложенные в раннем внутриутробном онтогенезе, похоже, очень мало могут быть нивелированы дальнейшим образованием и культурой. Считается, что личность Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» человека на треть детерминирована наследственностью, на треть – внутриутробным развитием и на треть – приобретенными знаниями. На процесс половой дифференцировки мозга в мужскую сторону влияют мужские половые гормоны тестикулярной ткани, которая к 13-й неделе беременности уже функционирует у будущих мальчиков. Однако основную роль в маскулинизации мозга играют не сами андрогены, а их эстрогенные метаболиты, которые образуются непосредственно в гипоталамусе, трансформируясь в катехолэстрогены. Кроме гормонального воздействия, в мужской дифференцировке мозга участвует норадреналин, который в этом случае выступает в качестве химического индуктора дифференциации незрелых нервных клеток. Позднее это приводит к формированию особого «мужского» типа катехоламинергической регуляции секреции гипофизарных гонадотропинов [9]. Процесс половой дифференцировки мозга, завершающийся к 18-й неделе, могут нарушать прогестины, относящиеся к группе 19-норстероидов, кортикостероиды, антиандрогены, эстрогены, катехоламины и средства, влияющие на их синтез или запасы в ЦНС, в частности, симпатолитики. Отметим, что последствия влияния лекарств и других неблагоприятных факторов на половую дифференцировку мозга могут проявляться у лиц обоего пола, но значительно более выражены у мальчиков. Есть данные, позволяющие считать, что 20% мужчин имеют женский мозг, а 10% женщин – мужской [2]. Неизвестно, каков вклад лекарств в эти цифры. Приведем еще несколько примеров, иллюстрирующих возможность выраженного отрицательного действия лекарств в поздние сроки беременности. Нестероидные противовоспалительные средства, в наибольшей степени индометацин, способствуют преждевременному, до рождения ребенка, закрытию артериального протока [12], что чревато развитием в будущем первичной легочной гипертензии. Ингибиторы АПФ за счет токсического влияния на почки плода могут приводить к олигурии вплоть до анурии [1, 13], следствием чего является маловодие вплоть до безводия, контрактуры конечностей, задержка роста плода и даже его антенатальная гибель. Хлорамфеникол вследствие накопления в необычно высокой концентрации в крови плода (причина - недостаточная детоксикация антибиотика фетальной печенью из-за физиологического недоразвития ферментных систем), приводит к развитию серого синдрома (коллапс, асфиксия, цианоз, метеоризм, рвота) как проявлению собственно токсического влияния лекарства [11]. Нитрофурантоин, назначенный беременной незадолго до родов, может вызывать гемолиз, анемию и гипербилирубинемию у новорожденного, что, конечно, нарушает его адаптацию в неонатальном периоде [21]. Таким образом, опасности фармакотерапии во время беременности очень серьезны и многообразны. Их трудно прогнозировать, а о многих из них мы пока даже не догадываемся. Поэтому принципиальный подход к применению лекарств во время беременности должен быть такой: «Если это не диктуется крайней необходимостью, следует избегать назначения любых медикаментов в первом триместре беременности и, по возможности, во время второй половины менструального цикла у женщин с сохраненной детородной функцией. На протяжении всей беременности нужно использовать минимум лекарственных средств». www.medprosvita.com.ua Ограничения Цитата, которой завершен предыдущий подраздел, взята из «Терапевтического справочника Вашингтонского университета» – книги, выдержавшей более тридцати переизданий и ставшей одним из наиболее авторитетных и популярных медицинских руководств для практических врачей. В этой формулировке подчеркнута необходимость особенно жестких ограничений в самые ранние сроки беременности, когда возможно проявление тератогенности лекарств, и стремление к применению минимума медикаментов во все сроки. Но одновременно допускается настоятельная необходимость использования лекарств, даже в І триместре. Врачам хорошо известно, что при целом ряде заболеваний альтернативы постоянной медикаментозней терапии нет. Так, после протезирования клапанов сердца показана постоянная антикоагулянтная терапия, при эпилепсии необходимо принимать антиконвульсанты, при диабете – инсулин или пероральные сахароснижающие препараты, при тяжелой артериальной гипертензии – антигипертензивные средства, а в случае трансплантированной почки – циклоспорин. Если стремиться полностью исключить риск формирования эмбриопатии, то следует рекомендовать такой больной отказаться от материнства. Но это чаще всего нереально, т.к. противоречит женской природе. К тому же вышеприведенные случаи – крайние, а в подавляющем большинстве других медицинских ситуаций вполне можно найти оптимальный вариант ограничений. Важно иметь четкие ориентиры. Именно для этого американская Food and Drug Administrarion (FDA) ввела распределение лекарственных средств на категории в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного влияния на плод, в первую очередь тератогенного. Система деления лекарств, применяемых при беременности, на категории в зависимости от их опасности для плода оказалась очень удобной и полезной в практическом отношении. Хотя FDA предложила эту систему для характеристики, в основном, тератогенного действия, довольно скоро ее смысл был расширен и на другие виды отрицательного влияния медикаментов на плод. Это сделало систему более универсальной – позволяющей оценивать опасность и тех лекарств, которые дают тяжелые последствия в поздние сроки беременности. Мы внесли некоторые коррективы в формулировки определений категорий лекарств и предложили для них свои названия. Представляем классификацию FDA с нашими коррективами. КАТЕГОРИЯ А. На основании исследований на животных и полноценных контролируемых клинических испытаний установлено, что препарат безвреден для плода как в I триместре, так и в более поздние сроки беременности. Безопасные лекарственные средства, могут применяться без ограничений в любые сроки беременности. КАТЕГОРИЯ В. Экспериментальные исследования не выявили тератогенного или иного характера повреждающего действия на плод, но достаточных клинических наблюдений пока нет, либо наблюдаемые у животных осложнения не обнаружены у детей, матери которых принимали препарат. Условно безопасные лекарственные средства, могут применяться во время беременности по соответствующим показаниям. КАТЕГОРИЯ С. У животных установлено тератогенное или другого характера неблагоприятное (токсическое) тел (+38044) 492 92 02 10 11 влияние на плод, контролируемые клинические испытания не завершены или не проводились, либо в клинических наблюдениях отмечено отрицательное воздействие препарата, однако польза применения его наверняка превышает риск. Потенциально опасные лекарственные средства, могут ограниченно применяться у беременных, если невозможно найти адекватную альтернативу. КАТЕГОРИЯ D. Тератогенное или другого характера выраженное неблагоприятное действие на плод установлено как в эксперименте, так и в клинике. Применение во время беременности определенно связано с риском, который, однако, может быть ниже, чем ожидаемая польза. Опасные лекарственные средства, могут использоваться во время беременности только по жизненным показаниям. Больная должна быть обязательно проинформирована о возможных последствиях. КАТЕГОРИЯ Х. Тератогенное действие или иного характера влияние препарата с тяжелыми последствиями для плода доказано в эксперименте и клинике. Риск применения во время беременности безусловно превышает возможную пользу. Вредные лекарственные средства, категорически противопоказаны беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Учитывая, что наибольшую опасность для плода представляют препараты двух последних групп, приведем перечень известных на сегодня препаратов категорий X и D. Врачи, которые лечат беременных женщин, могут руководствоваться ими в своей практической работе, помня, что к категории Х (табл. 1) отнесены лекарства, потенциальный риск которых выше пользы, независимо от характера их побочного действия – эмбриолетальное, тератогенное или тяжелое фетотоксическое. К категории D (табл. 2), также независимо от характера проявлений побочных эффектов, отнесены препараты с доказанным отрицательным влиянием на плод, однако риск этого влияния может быть ниже пользы. Таким образом, потенциально тератогенные лекарства представлены в обеих таблицах и, с учетом особой важности последствий именно тератогенного действия, выделены звездочкой. Итак, основные, наиболее жесткие ограничения медикаментозной терапии читателю представлены. Однако это не означает, что, используя другие, не вошедшие в таблицы препараты, врач не рискует повредить будущему ребенку. Следуя принципу минимизации медикаментозной нагрузки во все периоды беременности, мы должны всегда проявлять осмотрительность. Таблица 1 Таблица 2 Лекарственные средства, абсолютно противопоказанные во время беременности (категория Х) Лекарственные средства, применение которых во время беременности связано с высоким риском (категория D) Лекарства Последствия для плода Лекарства Аминоптерин* Множественные аномалии, постнатальная задержка развития плода, аномалии черепнолицевого отдела, смерть плода Антибиотики Андрогены* Тетрациклины* Дисколорация зубов (коричневая окраска), гипоплазия зубной эмали, нарушение роста костей Аминогликозиды (кроме гентамицина) Врожденная глухота, нефротоксический эффект Гризеофульвин При применении в I триместре сиамские близнецы (очень редко) Аденокарцинома влагалища, патология шейки матки, патология пениса и яичек Фторхинолоны Артропатии Мизопростол** Синдром Мебиуса, возможно другие аномалии развития плода Хлорамфеникол Агранулоцитоз, грей-синдром в неонатальном периоде (подробности в тексте) Дисульфирам** Спонтанные аборты, расщепление конечностей, косолапость Антидепрессанты Эрготамин** Спонтанные аборты, симптомы раздражения ЦНС Лития карбонат* Эстрогены** Врожденные пороки сердца, феминизация плода мужского пола, аномалии сосудов Ингаляционные анестетики** Спонтанные аборты, пороки развития Йод 131 Зоб, гипотиреоз, кретинизм 19-норстероиды Хинин** Резерпин Гиперемия слизистой носа, гипотермия, брадикардия, угнетение ЦНС, летаргия Противомалярийные средства (хлорохин, хлоридин) Понижение слуха Противоопухолевые средства (всех групп)* Множественные уродства развития, замершая беременность, задержка внутриутробного роста плода Антитиреоидные средства* Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой части головы Производные сульфонилмочевины** Часто различные пороки развития (не доказано), гипогликемия, гипербилирубинемия в неонатальном периоде Врожденные пороки сердца (1:150), особенно часто аномалия Эбштейна, аритмии сердца, зоб, угнетение ЦНС, гипотензия, неонатальный цианоз Производные бензодиазепина (диазепам, хлозепид) Депрессия, сонливость в неонатальном периоде (вследствие очень медленной элиминации). Редко – пороки развития, напоминающие алкогольный фетальный синдром, врожденные пороки сердца и сосудов (не доказано) Трициклические Нарушения со стороны органов дыхания, тахикардия, задержка мочи, дистресс-синдром новорожденного Маскулинизация плода женского пола, увеличение клитора, пояснично-крестцовое сращение Ингибиторы МАО Замедление развития плода и новорожденного, нарушения поведенческих реакций Витамин А в дозе > 10 тыс МЕ/сут* Пороки сердца и сосудов, дисморфизм ушных раковин и др. (подобно ретиноидам) Задержка психического развития, ототоксичность, врожденная глаукома, аномалии мочеполовой системы, смерть плода Кумариновые Варфариновая (кумариновая) эмбриопатия (подробности в тексте) Витамин D в большой дозе Кальцификация органов Пеницилламин** Вероятны дефекты развития соединительной ткани – задержка развития, патология кожи, варикозное расширение вен, ломкость венозных сосудов, грыжи Талидомид* Дефекты конечностей, аномалии сердца, почек и желудочно-кишечного тракта Триметадион* Характерное лицо (V-образные брови и низко посаженные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка психического развития Ретиноиды (изотретиноин*, этретинат*) Маловодие, гипотрофия плода, контрактуры конечностей, деформация лицевого черепа, гипоплазия легких, иногда антенатальная гибель плода (более опасны во второй половине беременности) Последствия для плода Диэтилстильбэстрол* Осмотрительность Вопрос «Что бы еще назначить больной?», столь психологически привычный для наших врачей, должен быть заменен, когда идет речь о беременности, на вопрос «От чего можно еще отказаться?». Такой подход связан, помимо изложенных выше опасностей медикаментозной терапии для плода и течения процесса беременности, с более высоким риском аллергических реакций и необычных побочных эффектов лекарств у беременных женщин [6]. Можно сказать, что если вне беременности думающий врач должен тщательно взвешивать соотношение «польза/риск для больной», то во время беременности он должен оценить два соотношения: «польза/риск для больной» «польза для больной/ риск для плода». Причем второе значительно труднее, т.к. большинство инструкций по медицинскому применению лекарств не содержит четких сведений о характере и частоте неблагоприятного влияния на плод, а лишь Маскулинизация плода женского пола, укорочение конечностей, аномалии трахеи, пищевода, дефекты сердечно-сосудистой системы Ингибиторы АПФ**, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ Аномалии конечностей, лицевого отдела черепа, пороки сердца, ЦНС (гидроцефалия, глухота), мочеполовой системы, недоразвитие ушных раковин. Отставание умственного развития (>50%) производные* Индометацин Противосудорожные средства Фенитоин* Гидантоиновый фетальный синдром (подробности в тексте) Вальпроевая кислота* Расщепление позвоночника, расщепление нёба, нередко дополнительные малые аномалии – гемангиомы, паховая грыжа, расхождение прямых мышц живота, телеангиэктазии, гипертелоризм, деформация ушных раковин, замедленное развитие Фенобарбитал Угнетение ЦНС, понижение слуха, анемия, тремор, синдром отмены, гипертензия * – тератоген; ** – вероятный тератоген Примечание. Если указана фармакологическая группа, считается, что данное побочное действие присуще всем ее представителям, если дополнительно в скобках указаны конкретные препараты, значит для других представителей группы такое действие не характерно или не установлено. Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» Преждевременное закрытие артериального протока, легочная гипертензия, при длительном применении – замедление роста, нарушение сердечнолегочной адаптации (более опасен в III триместре беременности) www.medprosvita.com.ua * – тератоген; ** – вероятный тератоген призывает врача «убедиться в том, что вероятная польза превышает потенциальный риск». Или, хуже того, без всяких обоснований рекомендует «не применять препарат во время беременности» или «применять только по жизненным показаниям». Выходом из этого положения могло бы быть внесение в инструкцию указания категории препарата по FDA или четкая единообразная конкретизация информации в разделе инструкции по применению препарата при беременности. Однако, это тема отдельной статьи, и кроме того автор уже неоднократно выступал в печати по данной проблеме [5, 7]. На этих страницах хотелось бы лишь еще раз подчеркнуть: в фармакотерапии беременных значимость принципа «Noli nocere» становится абсолютной. Осмотрительность врача, проводящего фармакотерапию беременной женщины, предполагает, однако, знание не только возможных последствий для плода/новорож- тел (+38044) 492 92 02 12 13 денного или влияния на течение беременности, но и особенностей фармакокинетики лекарств в этот период, существенно влияющих на эффективность и потенциальный риск лечения. Эти особенности обусловлены весьма значительными физиологическими сдвигами в организме женщины во время беременности [1, 3, 8]. Остановимся на основных из этих сдвигов и оценим их вероятное влияние на действие лекарств. 1. Во время беременности под влиянием прогестерона и некоторых других причин происходит значительное замедление перистальтики, удлиняется время эвакуации содержимого желудка и кишечника. Это приводит к усилению потерь некоторых лекарств в агрессивной желудочно-кишечной среде, т.е. снижает их биодоступность. 2. Для беременности физиологично уменьшение кислотности желудочного сока и усиление продукции основного секрета тонкого кишечника. Это необходимо учитывать при назначении препаратов, имеющих слабокислотную или слабоосновную реакцию, т.к. изменяется их всасывание из желудочно-кишечного тракта. 3. В организме беременной женщины значительно повышается объем жидкости (к концу беременности избыток воды может достигать 8 л), на 35–40% растет объем циркулирующей крови (максимум наступает в период от 28 до 32 недель), причем в большей степени за счет объем циркулирующей плазмы – развивается т.н. физиологическая гемодилюция. Результатом этих процессов является увеличение объема распределения лекарств в организме и, естественно, снижение их концентрации в плазме крови. 4. При беременности наступает умеренная гипоальбуминемия, снижается связывающая способность альбумина, уменьшается также концентрация гликопротеинов. Все это ведет к росту свободной, не связанной с белками крови части препарата. Соответственно, с одной стороны, повышается (в большинстве случаев) терапевтическая активность лекарства и облегчается его диффузия в ткани, с другой – усиливается метаболизм и ускоряется элиминация. 5. Под влиянием эстрогенов во время беременности наступает индукция ферментов микросомального окисления печени, что ведет к усилению биотрансформации лекарств. Кроме того, многие медикаменты начинают метаболизироваться в плаценте, что также снижает их концентрацию в крови беременной. Следует отметить, что усиление метаболизма в печени происходит не у всех лекарств. Так, если биотрансформация диазепама действительно существенно усиливается, то метаболизм фенитоина во время беременности происходит в 2,5 раза медленнее. Прогнозировать токсичность лекарственных средств у беременных труднее, чем вне беременности. 6. Существенно растет с самых ранних сроков беременности почечный кровоток и постепенно повышается скорость клубочковой фильтрации (в норме от триместра к триместру понижается концентрация креатинина). Это ведет к ускорению элиминации препаратов с преимущественно почечным путем выведения. 7. Большинство лекарств проникает через плаценту к плоду, частично метаболизируется в его печени, частично выводится с мочой в околоплодные воды. Таким образом, за счет трансплацентарного перехода также снижается концентрация препарата в крови матери. Важно знать, что определяющими факторами проницаемости плаценты для лекарства являются: его жирорастворимость (липофильные молекулы значительно лучше проникают к плоду), ионизированность (неионизированные, нейтральные соединения диффундируют быстрее, чем полярные), молекулярная масса (< 500 Дa – легко и быстро проходят через плаценту, 500–1000 Дa – значительно труднее, > 1000 Дa – практически не проникают), степень связывания с альбуминами сыворотки (диффундируют молекулы свободной фракции препарата). Кроме того, плацента более проницаема для лекарств в поздние сроки беременности, в случаях гипертрофии (увеличивается ее диффузионная поверхность) и при ряде патологических состояний (преэклампсия, сахарный диабет, хроническая гипоксия). Изложенное в настоящей статье призвано помочь врачам избежать некоторых ошибок, цена которых может оказаться слишком высокой. Перефразируя Антуана де Сент-Экзюпери, скажем: быть врачом – это чувствовать свою ответственность. Литература 1. Абрамченко В.В. Фармакотерапия беременности, родов и послеродового периода.– Санкт-Петербург: СОТИС, 2003.– 384 с. 2. Гингер С. Женский мозг – мужской мозг//Мед. аспекты здоровья женщины.– 2006.– №1.– С. 70–72. 3. Кирющенков А., Рыжова О. Лекарства и беременность//Врач.– 1999.– №2.– С. 29–32. 4. Лекарства при беременности и грудном вскармливании//В мире лекарств.– 1999.– №3–4.– С. 15–19. 5. Медведь В. Теорія і практика застосування ліків під час вагітності: тривожна дисгармонія//Вісн. фармакол. та фармації.– 2001.– №7–8.– С. 27–31. 6. Медведь В.І., Шараєва М.Л. Побічні ефекти ліків під час вагітності//Клін. фармація.– 2003.– Т.7, №3.– С. 177. 7. Медведь В.И. Медикаментозная терапия во время беременности: чем руководствоваться врачу?.– Репрод. здоровье женщины.– 2005.– №1.– С. 32–35. 8. Михайлов И.Б., Ярославский В.К. Основы фармакотерапии в акушерстве и гинекологии: Руководство для врачей.– Санкт-Петербург: Фолиант, 2001.– 256 с. 9. Резников А.Г. От теории гормон-нейромедиаторного импринтинга к превентивной медицине//Лікування та Діагностика.– 2000.– №3.– С. 12–14. 10. Chambers C.D., Andrews E.B. Drug Safety in Pregnancy//Pharmacovigiliance/Ed. by R.D.Mann, E.B.Andrews.– Chichester: John Wiley & Sons Ltd, 2002.– P. 483–490. 11. Czeizel A.E., Rockenbauer M., Sorensen H.T., Olsen J. A population-based case-control teratologic study of oral chloramphenicol treatment during pregnancy.– 2000.– Eur. J. Epidemiol.– V.16.– P. 323–327. 12. Drug toxicity and metabolism in pediatrics/Ed. by S.Kacew.– Florida: Boca Raton, 1990. 13. Drugs in pregnancy and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk/Ed. by G.G.Briggs, R.K.Freeman, S.J.Yaffe.– Baltimore: Williams & Wilkins, 1998.– P. 577–578; 627–628. 16. Irl C., Hasford J. Assessing the safety of drugs in pregnancy. The role of prospective cohort studies//Drug Saf.– 2000.– V.22.– P. 169–177. 17. Kearney M. Drug treatment for women//J. Ginecol.– 1997.– V.26, №4.– Р.– 459–469. 18. Koren G., Pastuszak A., lto S. Drugs in pregnancy//N. Engl. J. Med.– 1998.– V.338.– P. 1128–1137. 20. Malm H., Martikainen J., Klaukka T., Neuvonenand P. Prescription of Hazardous Drugs During Pregnancy//Drug Saf.– 2004.– V.27, №12.– P. 899–908. 21. Weller T.M.A., Rees N. Antibacterial use in pregnancy//Drug Saf.– 2000.– V.22.– P. 335–338. 19. Malm H., Martikainen J., Klaukka T. et al. Prescription drugs during pregnancy and lactation: a Finnish register-based 2006 ИНФЕКЦИИ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ Инфекции мочевых путей относятся к числу наиболее распространенных видов патологии у беременных женщин. И, вместе с тем, это источник наиболее частых врачебных ошибок. К сожалению, врачи нередко занимаются гипердиагностикой пиелонефрита (вот почему частота этого тяжелого заболевания по данным нашей национальной статистики в несколько раз превышает общепризнанные цифры, приводимые ВОЗ), а лечение различных форм инфекций мочевых путей (ИМП) у беременных в большинстве случаев неадекватно. Поэтому в настоящей статье автор попытается системно изложить основные сведения, касающиеся терминологии, классификации, критериев диагностики, основ профилактики и лечения различных вариантов ИМП у беременных. Эти знания важны не только для акушеров-гинекологов, но и для терапевтов, а также семейных врачей, наблюдающих женщин в период беременности. ИМП – это наличие бактерий в моче (бактериурия) в сочетании с воспалительной реакцией эпителия мочевых путей. Согласно современным представлениям, ИМП подразделяются на инфекции нижних и верхних мочевых путей. К инфекциям нижних мочевых путей относятся уретрит и цистит (у мужчин еще и бактериальный простатит), верхних – пиелонефрит. И первые, и вторые подразделяются на неосложненные и осложненные [2, 10, 20]. Это распределение имеет чрезвычайно важное практическое значение (о нем позже) и базируется на учете клинического фона или определенных условий, при которых возникает и развивается ИМП. Существует пять групп факторов, которые «осложняют» ИМП. 1. Анатомические нарушения мочевых путей: врожденные аномалии развития и/или расположения почек, почечных лоханок, мочеточников, мочевого пузыря; поликистоз почек, стриктуры мочеточников и/или уретры; мочекаменная болезнь. 2. Функциональные нарушения мочевой системы: нейрогенный (гиперреактивный) мочевой пузырь, пузырно-мочеточниковый и/или мочеточнико-лоханочный рефлюксы. 3. Тяжелые сопутствующие заболевания: сахарный диабет, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, СПИД, нейтропения различного генеза. 14. Friedman T.M., Polifka T.E. Teratogenic Effects of Drugs.– Baltimore: John Hopkins University Press, 1994. 4. Инструментальные (инвазивные) методы урологического обследования или лечения. 15. Huter J. Medikamente wahrend der Schwangerschft// Padiat. Prax.– 1981.– Bd.24, №4.– S. 587–593. 5. Механические повреждения, травмы мочевых путей. Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» study//Eur. J. Clin. Pharmacol.– 2003.– V.59.– P. 127–133. www.medprosvita.com.ua Наличие у больной любого из перечисленных выше факторов заставляет квалифицировать ИМП как осложненную. Хотим особо подчеркнуть, что среди них нет беременности, то есть это физиологическое состояние женщины как таковое не является «осложняющим» фактором. К сожалению, в некоторых статьях и других печатных источниках ИМП у беременной рассматривается как осложненная, что неверно. Практический смысл выделения неосложненных и осложненных ИМП состоит в том, что первые могут наблюдаться врачом общей практики, терапевтом, акушеромгинекологом, вторые – требуют компетенции специалиста-уролога. Диагностические критерии и регламент лечения неосложненных ИМП довольно четко определены, обследование и терапия больных с осложненными ИМП более сложны, более специализированны и индивидуализированны. Источник ИМП – нормальная микрофлора, которая колонизирует периуретральную область и принадлежит чаще всего к семейству энтеробактерий, а также к видам коагулазонегативных стафилококков. Наиболее частым возбудителем неосложненных ИМП в современных условиях остается Escherichia coli (около 80%), второе место занимает Staphylococcus saprophyticus (до 10%), значительно реже определяются Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterobacter spp., а также грамположительная флора – стрептококки групп В и D, Staphylococcus epidermidis [1, 6, 14, 16]. В 95% случаев неосложненные ИМП с установленным этиопатогеном вызваны одним микроорганизмом. Тем не менее, в 0,5–30% случаев в моче больных бактериологическое исследование не выявляет патогенную флору [16, 18]. Воспалительный процесс в мочевыводящей системе, особенно у женщин, развивается восходящим путем: сначала микрофлора колонизирует уретру и мочевой пузырь, вследствие чего развивается острый цистит, затем, благодаря пузырно-мочеточнико-лоханочному рефлюксу, происходит инфицирование почечной лоханки с адгезией возбудителя к уротелию и, наконец, развивается острый пиелонефрит. Гематогенное инфицирование почек происходит очень редко и лишь в случае сочетания высокой степени бактериемии с нарушением уродинамики или венозного оттока. Хотя физиологическая беременность не рассматривается как фактор, осложняющий ИМП определенные изменения в организме беременной создают предпосылки для развития и рецидивирования острых ИМП. Подчеркнем, что речь идет о вполне нормальных изменениях, присущих беременности как таковой. тел (+38044) 492 92 02 14 15 К наиболее значимым факторам, способствующим инфицированию мочевого тракта у беременных, относятся следующие: – гипотония и гипокинезия почечных лоханок и мочеточников, дилатация мочеточников (вследствие действия прогестерона); – гипотония и увеличение объема мочевого пузыря, увеличение объема остаточной мочи, иногда появление пузырно-мочеточникового и/или мочеточнико-лоханочного рефлюксов; – повышение pН мочи, появление глюкозурии; – механическое сдавление мочеточников увеличенной маткой и расширенными яичниковыми венами (во ІІ половине беременности, преимущественно справа); – ослабление сфинктера уретры (в конце беременности); – гемодинамические нарушения в чашечно-лоханочной системе и мочеточниках (в поздние сроки беременности); – супрессия иммунологической реактивности, значительное повышение концентрации глюкокортикоидов. Все вышеперечисленные факторы делают ИМП у беременных весьма частой патологией, предрасположенной к рецидивированию. Следует также особо подчеркнуть, что острый пиелонефрит, возникший во время беременности (гестационный пиелонефрит), в большинстве случаев правосторонний. По данным эпидемиологических исследований [19, 21], распространенность среди беременных женщин бессимптомной бактериурии составляет около 8%, острой инфекции нижних мочевых путей – 1–4%, верхних – 1–2,5%. Доказано, что частота острых манифестных ИМП, в частности наиболее тяжелой и опасной формы – пиелонефрита, зависит от выявления и лечения у беременных бессимптомной бактериурии: в случае активного лечения менее чем у 5% таких женщин клинически развивается ИМП, при отсутствии лечения – у 15–57% [12]. Вместе с тем, лишь у 1–2% беременных, у которых был отрицательный результат бактериологического исследования мочи при первом обращении, в дальнейшем развилась острая ИМП [9, 12]. Многочисленными рандомизированными исследованиями продемонстрировано также клиническое значение ИМП. Доказано, что последние повышают риск преждевременных родов в 2 раза, рождения детей с низкой массой тела (< 2500 г) в 1,5 раза [13]. Кроме того, острые ИМП у беременных, вероятно, способствуют более частому развитию гипертензивных расстройств, амнионита, преждевременному разрыву плодных оболочек, а также хронической ИМП в будущем. На основании вышеизложенных результатов исследований доказательной медициной приняты как бесспорные два важных положения: 1) у беременных следует проводить скрининг на бессимптомную бактериурию; 2) бессимптомная бактериурия подлежит лечению. Для практических врачей принципиальное значение имеет правильное определение варианта ИМП у беременной, поскольку это определяет адекватность назначаемого лечения. Приведем общепризнанные консенсусные диагностические критерии различных вариантов неосложненных ИМП с некоторыми комментариями. Бессимптомная бактериурия: • наличие бактерий в средней порции мочи в количестве ≥ 105 КОЕ*/мл, определенных дважды с интервалом ≥ 24 часа (один и тот же вид микроорганизмов), • отсутствие клинических симптомов, • лейкоцитурия (пиурия) +/-. Итак, клинически значимая бактериурия, согласно критериям ВОЗ, – это достаточно большое количество микробов в моче – 100 тысяч или больше в 1 мл, причем в двух последовательных посевах, взятых через 3–7 дней, но не меньше, чем через 1 сутки. Подчеркивается, что следует получить одинаковый результат, то есть в обоих посевах должен быть выделен идентичный возбудитель. Такие жесткие требования обоснованы тем, что примерно в 20% случаев (а у беременных даже больше – до 40%) имеют место ложно-положительные результаты, которые не подтверждаются повторным посевом [19]. Таким образом, двукратное определение бактериурии призвано защитить значительный контингент беременных от неоправданного антибактериального лечения и одновременно отобрать тех пациенток, которым такое лечение абсолютно показано. В странах с ограниченными ресурсами здравоохранения крайне сложно не только выполнить условия двукратного бактериологического исследования мочи, а даже ввести скрининг всех беременных на бессимптомную бактериурию. Так, в Украине до сих пор такой скрининг согласно приказу МЗ №503, регламентирующему обязательное обследование беременных, не проводится. С учетом этого, рекомендуются и другие, менее дорогостоящие методы определения бактериурии – определение солей азотистой кислоты или микроскопия чисто собранного образца мочи [13]. Еще на один очень существенный момент хотим обратить внимание читателя: бессимптомная бактериурия может сопровождаться пиурией (то есть наличием патологически увеличенного количества лейкоцитов в моче), а может быть и без нее. Это не имеет дополнительного клинического значения, и лечение в обоих случаях назначается одинаковое. А самое главное – то, что наличие лейкоцитурии при полном отсутствии клинических симптомов не является основанием для диагностики ни одной из нозологических форм ИМП – уретрита, цистита, тем более пиелонефрита. К сожалению, чрезвычайно распространенной ошибкой врачей, наблюдающих беременных, является диагностика пиелонефрита лишь на основании изменений в анализе мочи! Это приводит к неоправданно частому применению уроантисептических средств, причем обычно в малых дозах и очень коротким курсом. Вред от такого лечения, материальный и медицинский, для матери и ребенка довольно существен. Инфекция нижних мочевых путей (острый цистит): • клиническая симптоматика (дизурия, частые императивные позывы, боль над лобком); • пиурия (≥ 104 лейкоцитов/мл нецентрифугированной мочи); • бактериурия • E. coli ≥ 102 КОЕ/мл • другие уропатогены ≥ 105 КОЕ/мл Итак, без клинической симптоматики устанавливать диагноз острой инфекции нижних мочевых путей нельзя. *КОЕ — колониеобразующие единицы Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» Более того, бактериурия не является обязательным признаком: если при наличии характерных жалоб и пиурии бактерии в средней порции мочи отсутствуют, это дает основания диагностировать острый уретрит, а не цистит. Инфекция верхних мочевых путей (острый пиелонефрит): • клиническая симптоматика (лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в пояснице, дизурия); • пиурия (≥ 104 лейкоцитов/мл нецентрифугированной мочи); • бактериурия (≥ 104 КОЕ/мл) Чрезвычайно важно обратить внимание врачей на то, что принципиальное отличие инфекции нижних и верхних мочевых путей состоит не в характеристиках анализа мочи, а в особенностях клиники: пиелонефрит обязательно сопровождается общей реакцией организма, цистит ограничивается местными проявлениями. Таким образом, какими бы значительными не были изменения в моче, диагноз острого пиелонефрита при отсутствии явной клинической симптоматики устанавливать нельзя. Комментируя особую клиническую форму ИМП – гестационный пиелонефрит (синоним – пиелонефрит беременных), хотим подчеркнуть, что это, по определению, острое заболевание. Поэтому абсолютно неприемлемы термины «обострение» или «фаза ремиссии» гестационного пиелонефрита, тем более – «хронический гестационный пиелонефрит». Вместе с тем, вполне адекватные характеристики этой патологии – «реконвалесценция (выздоровление)» и «рецидив». Единственное отличие гестационного пиелонефрита от обычного острого состоит в том, что он возникает в период беременности. Кроме того, гестационный пиелонефрит может развиться лишь у прежде здоровой женщины (то есть, если она не страдала хроническим пиелонефритом). Как уже отмечалось выше, в подавляющем большинстве случаев он правосторонний, предпосылки для его развития создают физиологические изменения мочевыделительной системы, присущие беременности, которые также обусловливают выраженную склонность к рецидивированию и возникновению осложнений. После установления правильного диагноза важнейшей задачей врача является назначение адекватного лечения. Для небеременных последнее довольно четко определено многими современными международными руководствами, в частности Рекомендациями Европейской Ассоциации Урологов 2004 года [20]. Определенные ограничения применения антибактериальных средств у беременных, о которых мы неоднократно писали [7, 8], несколько усложняют задачу терапии ИМП, но оставляют вполне достаточные возможности. Можно утверждать, что принципиальные подходы к лечению неосложненных ИМП во время беременности (выбор препарата, условия и пути введения, продолжительность курса, последующее наблюдение и предупреждение рецидива) международно признаны [9, 12, 19, 21], и ими следует руководствоваться. Лечение бессимптомной бактериурии состоит в однократном назначении высокоэффективного безопасного антибиотика или проведении короткого 3-дневного курса лечения. Варианты, рекомендуемые в современных условиях, таковы: • фосфомицина трометамол 3 г 1 раз, • амоксициллин/клавуланат 625 мг 2 раза в день 3 дня, • цефуроксима аксетил 250 мг 2 раза в день 3 дня, • цефтибутен 400 мг 1 раз в день 3 дня, www.medprosvita.com.ua • нитрофурантоин 100 мг 4 раза в день 3 дня. При любом варианте лечение проводят амбулаторно, препарат назначают внутрь. Эффективность вышеописанных схем практически одинакова. Тем не менее, удобство и экономичность однократного применения фосфомицина трометамола делают именно эту схему предпочтительной. Ее дополнительные преимущества – уменьшение риска побочных реакций и снижение вероятности селекции резистентных штаммов микроорганизмов. Что касается безопасности для плода и новорожденного, то лишь схема с использованием нитрофурантоина имеет ограничение в ІІІ триместре из-за возможности развития гемолитической анемии у новорожденного (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), остальные могут применяться во все сроки беременности. Через 2 недели после лечения обязательно проводят культуральное исследование мочи. В случае отрицательного результата (стерильность мочи или бактериурия ≤ 104 КОЕ/мл) беременную в дальнейшем наблюдают в обычном режиме. При наличии у нее факторов риска ИМП целесообразно продолжительное профилактическое назначение фитотерапии (канефрон 2 табл. или 50 капель 3 раза в день). Если повторно определяется бессимптомная бактериурия, то назначают антибактериальное лечение, выбирая другую схему среди вышеприведенных или руководствуясь установленной чувствительностью выявленных микроорганизмов. Лечение острого цистита в случае, если это первый эпизод во время беременности, не отличается от терапии бессимптомной бактериурии, то есть идентично изложенному выше. Если у беременной возникает рецидив инфекции нижних мочевых путей, то рекомендуемые схемы лечения таковы: • фосфомицина трометамол 3 г 2 раза с интервалом 48 часов, • амоксициллин/клавуланат 625 мг 2 раза в день 7 дней, • цефуроксима аксетил 500 мг 2 раза в день 7 дней, • цефтибутен 400 мг 1 раз в день 7 дней, • нитрофурантоин 100 мг 4 раза в день 7 дней. Целесообразно в случае рецидива ИМП избрать схему с иным препаратом, по сравнению с лечением первого эпизода болезни. Так же, если инфекция нижних мочевых путей развилась у беременной, которой раньше лечили бессимптомную бактериурию, для терапии следует избрать другой препарат из числа вышеперечисленных. Лечение амбулаторное, пероральное. Лечение острого (гестационного) пиелонефрита проводят в стационаре. Оно базируется на таких принципах: – эмпирическая антибактериальная терапия по ступенчатой схеме продолжительным курсом, – обеспечение адекватного питьевого режима, – противовоспалительная терапия, – коррекция коагуляционных нарушений, – симптоматическое лечение, – последующая профилактика рецидива. Основу терапии пиелонефрита составляют антибиотики. Начинают их введение парентерально – внутривенно (наиболее часто) или внутримышечно – и продолжают до снижения лихорадки в течение 48 часов. тел (+38044) 492 92 02 16 17 но следует помнить, что показатель резистентности E.coli к этому препарату составляет в современных условиях около 30% [12, 17]. Алгоритм предупреждения, лечения и вторичной профилактики ИМП в период беременности приведен на рисунке. Вспомогательным средством лечения и, особенно, профилактики ИМП у беременных являются уроантисептические растительные сборы. В своей клинической практике мы с успехом используем современный фитониринговый препарат канефрон Н, в состав которого входят стандартизованные экстракты травы золототысячника, корня любыстка и листьев розмарина. Канефрон Н оказывает комплексное воздействие на мочевыделительную систему: спазмолитическое, диуретическое, противовоспалительное, антибактериальное. Кроме того, препарат улучшает почечную гемодинамику (расширяет артериолы клубочков) и одновременно может уменьшать протеинурию. Основным преимуществом канефрона Н в акушерской клинике является абсолютная безопасность для плода и отсутствие побочных эффектов. Применение может быть продолжительным – курсами по 6–8 недель. Рис. Предупреждение и лечение инфекции мочевых путей у беременных (пояснения в тексте). Как правило, в случае эффективности эмпирической антибактериальной терапии парентеральное введение длится трое-четверо суток, после чего переходят на пероральную форму того же или близкого по своей природе антибиотика и дают его не меньше 10 дней. Общая продолжительность курса антибактериальной терапии гестационного пиелонефрита должна быть по меньшей мере 14 суток. Следует подчеркнуть, что, поскольку пиелонефрит – это заболевание с преимущественным поражением интерстиция почек, следует подбирать такой антибиотик, который способен накапливаться в необходимой концентрации как в моче, так и в почечной паренхиме. Поэтому ошибочно назначение нитрофуранов, нефторированных хинолонов, макролидов и тетрациклинов (последние, как известно читателю, вообще во время беременности не применяют). С другой стороны, назначаемый антибиотик должен воздействовать на все микроорганизмы, которые наиболее часто являются причиной пиелонефрита. Рекомендуемые схемы лечения таковы: • амоксициллин/клавуланат 1,2 г внутривенно 3 раза в день до 5 дней (обычно 3-4 дня), затем per os 1 г 2 раза в день до 14 дней от начала лечения; • цефуроксим 1,5 г 3 раза до 5 дней, далее цефуроксима аксетил 500 мг 3 раза до 14 дней; • цефтриаксон 2 г 1 раз до 5 дней, затем цефуроксима аксетил 500 мг 3 раза до 14 дней. Не исключается необходимость применения двух антибиотиков одновременно. Так, в руководстве, изданном под эгидой Европейского бюро ВОЗ 2002 года [9], рекомендуется в случае острого пиелонефрита у беременной вводить внутривенно ампициллин 2 г каждые 6 часов и гентамицин 5 мг/кг 1 раз в сутки до нормализации температуры в тече- ние 48 часов, а в дальнейшем давать амоксициллин 1 г 3 раза в день до 14 дней от начала антибактериальной терапии. Итак, лечение пиелонефрита должно быть агрессивным и предполагает полную эрадикацию возбудителя. К сожалению, в нашей стране, с одной стороны, присутствует явная гипердиагностика инфекций верхних мочевых путей у беременных, с другой – лечение по поводу установленного диагноза ни в коей мере не отвечает современным принципам. Последствия такого положения довольно печальны: развитие антибиотикорезистентности у микроорганизмов и хронизация ИМП у женщин. Случаются у нас и трагедии: в минувшем году впервые за много лет в Украине из-за неквалифицированного лечения умерла молодая женщина от гестационного пиелонефрита. Эта материнская смерть была признана безусловно предотвратимой. Профилактика рецидивов ИМП показана беременным, перенесшим два или более эпизодов цистита или однократно пиелонефрит. Иначе говоря, в соответствии с современными представлениями т.н. супрессивную терапию следует назначать сразу после окончания курса лечения инфекции верхних мочевых путей или рецидива инфекции нижних мочевых путей. Такое лечение должно продолжаться до конца беременности и еще 2 недели после родов. Таким образом, проблема ИМП у беременных чрезвычайно актуальна и важна, но представление о ней врачей общей практики, терапевтов и, даже, акушеровгинекологов в значительной мере не отвечает ее значимости. Автор надеется, что изложенные в данной статье систематизация, диагностические критерии и регламенты лечения отдельных вариантов ИМП помогут коллегам в их практической работе. Литература 1. Березняков И.Г. Особенности диагностики и лечения инфекций нижних мочевых путей у женщин//Мед. аспекты здоровья женщины.– 2006.– №1.– С. 38–43. 2. Березняков И.Г. Инфекции и антибиотики.– Харьков: Константа, 2004.– 448 с. 3. Дядык А.И., Багрий Л.В., Яровая Н.Ф. Инфекции мочевыводящих путей при беременности//Укр. химиотерапевт. журн.– 2000.– №4.– С. 61–65. 4. Іванов Д.Д. Антибактериальная терапия острого цистита и пиелонефрита у женщин// Мед. аспекты здоровья женщины.– 2007.– №1.– С. 40–43. 5. Колесник М.О., Медведь В. І., Дудар І.О. та ін. Особливості фармакотерапії захворювань сечової системи під час вагітності//Укр. журн. нефрол. та діалізу.– 2004.– №1.– С. 42–46. 6. Лоран О.Б., Синякова Л.А., Косова И.В. Лечение неосложненных инфекций мочевых путей (современная концепция)//Врачеб. сословие.– 2005.– №7.– С. 2–7. 8. Медведь В.И. Особенности фармакотерапии в период беременности//Therapia.– 2006.– №9.– С. 33–39. 9. Оказание помощи при осложненном течении беременности и родов: руководство для врачей и акушерок (пер. с англ.).– Женева: ВОЗ, апрель 2002.– 104 с. 10. Перепанова Т.С. Инфекции почек и мочевыводящих путей: современные подходы к терапии//Фарматека.– 2004.– №3/4.– С. 16–22. 11. Рафальский В.В. Антибиотикорезистентность – фактор, определяющий выбор антимикробных препаратов для терапии инфекций мочевыводящих путей// Врачеб. сословие.– 2004.– №4.– С. 10–18. 12. Руководство по эффективной помощи при беременности и рождении ребенка/М.Энкин, М.Кейрс, Дж.Нейлсон и др. Пер. с англ.– Санкт-Петербург: Петрополис, 2003.– 480 с. 13. Страчунский Л.С., Рафальский В.В., Сехин С.В., Абрарова Э.Р. Практические подходы к выбору антибиотиков при неосложненных инфекциях мочевыводящих путей//Урол.– 2002.– №2.– С. 8–14. 14. Bishop M.C. Uncomplicated urinary tract infection// EAU Update Series.– 2004.– V.2, Issue 3.– P. 143–150. 15. Durier J.L. Anti-anaerobic use in chronic inflammation, urgency, frequency, urgeincontinence and in interstitial cystitis //Drugs. – 2003. - №7. – P. 1031-1034. 16. ECO-SENS-проект. Мультинациональные, мильтицентровые исследования по изучению распространенности и чувствительности патогенов, вызывающих неосложненные инфекции нижних мочевых путей// Врачеб. сословие.– 2004.– №3.– С. 32–36. 17. Interstitial Cyctitis symposium, National Institutes of Health.– Bethesda, 1995.– P. 112. 18. Ronald A. The etiology of urinary tract infection: traditional and emerging pathogens//Dis. Mon.– 2003.– V.49, №2.– P. 71–82. 19. Smaill F. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy (Cochrane Review)//The Cochrane Library, Issue 2, 2003. Oxford: Update Software. 20. Uncomplicated UTIS in adults//EAU Guidlines on urinary tract and male genital tract infections.– 2004.– P. 9–14. 21. Villar J., Lydon-Rochelle M.T., Gulmezoglu A.M., Roganti A. Duration of treatment for asymptomatic bacteriuria during pregnancy (Cochrane Review)//The Cochrane Library, Issue 2, 2004.– Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd. 22. Vazguez JC, Villar J. Treatmtnts for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, issue 4. Frt. No. : CD002256. DOI:10.1002/1465858. CD 002256. 2006 7. Медведь В.І. Особливості антибактеріальної терапії під час вагітності//Мистецтво лікування.– 2004.– №8.– С. 9–13. Рекомендуемые схемы супрессивной терапии: • амоксициллин 250 мг вечером (перед сном), • нитрофурантоин 100 мг вечером (перед сном), • фосфомицина трометамол 3 г вечером (перед сном) 1 раз в 10 дней. Кроме перечисленных, существует также схема с ежевечерним применением ко-тримоксазола 960 мг [10], Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» www.medprosvita.com.ua тел (+38044) 492 92 02 18 19 Артериальная гипертензия у беременных в Европейских рекомендациях – 2007 Стремительность современной медицины даже пугает. Утверждение о том, что «к моменту, когда студентмедик будет принимать врачебный диплом, половина полученных им знаний устареет»; уже кажется слишком мягким. Не успели терапевты хорошо изучить и ввести в повседневную практику Рекомендации по артериальной гипертензии 2003 года, а Европейское общество гипертензии (ESH) и Европейское кардиологическое общество (ESC) уже издали новые Рекомендации. Они опубликованы в 2007 г. в European Heart Jornal [3] и представляют собой 75-страничный документ. Менее двух журнальных страниц уделено вопросу артериальной гипертензии у беременных, однако информация, представленная там настолько важна и принципиальна, что ее следует подробно описать и обсудить. Обсудить в первую очередь с точки зрения отличий от положений и рекомендаций, содержащихся в двух очень важных документах, используемых в кардиоакушерской практике в нашей стране, — Экспертном консенсусе по сердечнососудистой патологии у беременных Европейского кардиологического общества [4] и Клиническом протоколе «Гипертензивные расстройства во время беременности», утвержденном приказом Министерства здравоохранения Украины от 31. 12. 2007 г. №676 [1]. Вместе с тем, в настоящей статье автор будет стремиться акцентировать внимание читателя на всех принципиальных моментах Рекомендаций-2007, независимо от того отличаются ли они от ранее принятых и общеизвестных. Гипертензивные расстройства (hypertensivе disoders именно такой обобщающий термин чаще всего используется в зарубежной англоязычной литературе) встречаются у 6-10 % беременных женщин и до настоящего времени сохраняют ведущее место среди причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире. 50 тысяч жизней ежегодно приносит артериальная гипертензия на жертвенный алтарь материнства. Перинатальная смертность у гипертензивных женщин вдвое выше, чем у нормотензивных. Влияние беременности на уровень артериального давления носит фазный характер. Уже начиная с конца І триместра (10-12 нед.) снижается диастолическое давление, в ІІ триместре к этой тенденции присоединяется и систолическое давление, достигая уровня примерно на 15 мм рт. ст. ниже того, что был до беременности. Такая динамика характерна как для нормотензивных женщин, так и для больных гипертензией. В ІІІ триместре АД возвращается к исходному или может даже превышать исходный уровень, что не рассматривается как патология, если не достигнуты значения 140 и/или 90 мм рт.ст. В Рекомендациях-2007 подчеркнуто, что определение гипертензии во время беременности в прошлом было основано не только на абсолютном уровне систолического АД ≥140 мм рт. ст. или диастолического АД ≥90 мм рт.ст., но и на его существенном повышении по сравнению с таковым до беременности или в первой половине беременности. От себя уточним: действительно в 80-е годы и в начале девяностых критерием диагностики обусловленной беременностью гипертензии было повышение систолического АД от уровня исходного на 30 мм рт. ст. или более, диастолического – на 15 мм рт. ст. или более даже без достижения абсолютных критериев гипертензии. Таким образом, если привычным для женщины до беременности было АД 90/60 мм рт. ст. или оно стало таким в первой половине беременности, а затем повышалось до 120/75 мм рт. ст., то это могло рассматриваться как патологическое повышение АД и служить основанием для диагноза. В настоящее время только уровень АД ≥140/90 мм рт. ст. дает основание устанавливать диагноз любого варианта гипертензии во время беременности. Причем такой уровень АД должен быть подтвержден дважды. В вышеприведенном положении новизны нет, т.к. и в прежних документах было именно такое требование. В национальном протоколе уточнено, что гипертензию у беременной диагностируют при АД ≥140/90 мм рт. ст. в состоянии покоя дважды с интервалом ≥4 часа или в случае АД ≥160/110 мм рт. ст. однократно. В Рекомендациях-2007, в отличие от более ранних, подчеркнуто, что исследованиями последнего десятилетия доказано преимущество суточного мониторинга АД, по сравнению со стандартными измерениями, в плане прогноза последующей протеинурии, преждевременных родов, низкой массы новорожденного и, в целом, неблагоприятного исхода беременности. Амбулаторное мониторирование АД является также более ценным по сравнению с офисными изменениями для диагностики гипертензии и контроля эффективности терапии, особенно у гипертензивных беременных женщин высокого риска (это понятие взято из документа ESC-2003, а в данных Рекомендациях не поясняется) и при наличии диабета или болезней почек. Как и в предыдущих документах, для определения диастолического АД у беременных рекомендуется использовать V тон по Короткову (последний тон, за которым уже нет следующего), а не четвертый (когда наступило явное приглушение тонов). В отношении диастолического АД Рекомендации-2007 содержат существенное отличие от национального протокола. Последний, ориентируясь в этой части на рекомендации Американского колледжа акушеров-гинекологов, а также Международного общества гипертензии у беременных (ISSHP), использует для определения тяжести обусловленной беременностью гипертензии, в качестве критерия для начала антигипертензивной терапии и для контроля эффективности терапии уровень именно диастолического АД. В Рекомендациях-2007 нигде, даже во фрагментах, посвященных гестационной гипертензии, диастолическое АД не выделяется, во всех случаях фигурируют одновременно систолическое и/или диастолическое давление. Варианты артериальной гипертензии при беременности, согласно Рекомендациям-2007, таковы: 1). Предсуществовавшая гипертензия, которая осложняет 1-5 % беременностей и определяется как АД >140/90 мм рт. ст. до наступления данной беременности или в первой ее половине (до 20 недель), сохраняющееся в течение более 6 недель после родов. Может ассоциироваться с протеинурией. 2). 2.1. Гестационная гипертензия – обусловленная беременностью гипертензия без протеинурии. Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» 2.2. Преэклампсия – гестационная гипертензия плюс протеинурия (>300 мг/л или ≥2 + в разовой порции или >500 мг/сут.). В обоих случаях – это гипертензия, впервые возникшая после 20 недель беременности и, как правило, исчезающая в течение 6 недель после родов. Характеризуется органной гипоперфузией. 3). Предсуществовавшая гипертензия плюс присоединившаяся гестационная гипертензия с протеинурией. Характеризуется прогрессированием повышения АД и протеинурией ≥3 г/сут. после 20 недель беременности у больной с предсуществовавшей гипертензией. Данный вариант соответствует прежнему термину «хроническая гипертензия с наслоившейся преэклампсией». 4). Антенатально неклассифицируемая гипертензия – повышенное АД с системными проявлениями или без них, выявленное после 20 недель беременности, при отсутствии информации о предыдущем уровне АД (очевидно, имеется в виду до 20 недель беременности и до наступления беременности – В.М.). В этом случае необходима повторная оценка по истечении 6 недель после родов: если гипертензия исчезает, ее реклассифицируют как гестационную с или без протеинурии; если сохраняется – как предсуществовавшую. Приведенные выше варианты или категории артериальной гипертензии у беременных, а также используемые для их обозначения термины требуют комментариев, поскольку в значительной мере не соответствуют документу ESC-2003, национальному протоколу-2004 и действующей до настоящего времени Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10, 1993). В Рекомендациях-2007 прежний термин «хроническая гипертензия», объединявший эссенциальную (первичную) и симптоматическую (вторичную) гипертензии, заменен на термин «предсуществовавшая гипертензия». От изменения слова суть не меняется, главное, чтобы все понимали, что речь идет о болезни, с беременностью не связанной, т.е. существовавшей до ее наступления и не исчезнущей после ее окончания. Но в этом смысле и прежний термин «хроническая гипертензия» был, по нашему мнению, вполне удовлетворительный – ясный, понятный и даже более, медицинский, чем новый. Принципиально существенной нам представляется очень короткая фраза в самом конце абзаца по предсуществовавшей гипертензии: «Может ассоциироваться с протеинурией». Попробуем разобраться, о чем идет речь. Если относительно АД очень четко объяснено, что доказательством предсуществования гипертензии является его повышенный уровень до наступления беременности или через 6 недель после окончания беременности, то в отношении протеинурии этого, к большому сожалению, нет. Если речь идет о протеинурии, которая была у больной до беременности и/или до 20 недель беременности, тогда все понятно: такая протеинурия вполне может быть проявлением гипертонической болезни и свидетельствовать о ее второй стадии по принятой у нас классификации [2]. А вот если протеинурия появляется впервые после 20 недель беременности (например, на 34-ой неделе), то, с нашей точки зрения, это должно менять классификационную категорию гипертензии на предсуществовавшую с наслоившейся преэклампсией (пункт 3 в нашем списке). Во всяком случае, так предписывает национальный клинический протокол и так, поверьте автору на слово, сделают и без протокола 100 акушеров-гинекологов из ста. www.medprosvita.com.ua Эта позиция чрезвычайно принципиальна, т.к. в данном случае от диагноза зависит не только, и даже столько характер лечения, сколько продолжительность лечения, т.е. тактика ведения больной – выбор срока родоразрешения. Если внимательно вчитаться в текст Рекомендаций-2007, то напрашивается такой вывод: предсуществовавшая гипертензия с наслоившейся преэклапсией (прежний, более лаконичный термин – сочетанная преэклампсия) – это клиническая ситуация, когда после 20 недель прогрессирует повышение АД и появляется протеинурия >3 г/сут. Таким образом, необходимо соблюдение двух условий. Если же у беременной женщины после 20 недель появляется протеинурия, причем любая, в том числе >3 г/сут., но нет прогрессирования гипертензии, то это состояние не называется предсуществовавшая гипертензия с наслоившейся преэклампсией, а должно обозначаться как предсуществовавшая гипертензия с протеинурией (пункт 1 нашего списка). Хотим обратить внимание читателя еще на одно важнейшее обстоятельство: получается, что даже при прогрессировании гипертензии, но протеинурии менее 3 г/сут., нельзя ставить диагноз сочетанной преэклампсии (простите за старый, но узаконенный в нашей стране нормативными документами, термин). А какой же диагноз ставить в такой клинической ситуации, когда у беременной с предсуществовавшей гипертензией во второй половине беременности растет по сравнению с прежним уровнем АД и имеется протеинурия более 500 мг/сут. но менее или равная 3 г/сут.? Рекомендации-2007 ответа не дают. Вот по этому поводу претензии к составителям документа уже вполне обоснованны: изменив прежние классификационные категории, они просто не предусмотрели все варианты. Или в официальный журнальный текст вкралась ошибка? Если бы в том абзаце Рекомендаций, который в данной статье обозначен пунктом 3, не было указано «протеинурия >3 г/сут.», а фигурировала бы просто «протеинурия», то описанной выше ситуации быть не могло бы. Но это не изменило бы сути нововведений, которые сейчас во многом противоречат не только принятому в Украине нормативному документу, но, что значительно важнее, клинической практике. Обсуждая предсуществовавшую гипертензию (пункт 1), мы вынуждено «перескочили» сразу на сочетанную преэклампсию (пункт 3), пропустив гестационную гипертензию (пункт 2). Между тем эта позиция также заслуживает пристального рассмотрения. Термин и понятие «гестационная гипертензия» не изменилось, если не считать того существенного обстоятельства, что Рекомендации-2007 для полного исчезновения такой гипертензии отводят 6 недель после родов, а прежние рекомендации – 12 недель. Объяснения этому изменению сроков в документе нет. Отметим лишь, что раньше, в 80-е годы достаточным сроком наблюдения, как и теперь, считались 6 недель, а позже он был изменен на 12 недель. Вновь вернулись к старому. В классификационные критерии преэклампсии также внесено существенное изменение. Протеинурией составители Рекомендаций-2007 считают суточную потерю белка с мочой >500 мг, а в предыдущих документах таковой считалась потеря в сутки ≥300 мг. Отметим, что, по сути, изменено само понятие протеинурии, поскольку на сегодня в клинической медицине под протеинурией понимается потеря именно 300 мг белка или более в сутки. Почему количественный критерий этого понятия изменен почти вдвое и можно ли было это сделать в одном отдель- тел (+38044) 492 92 02 20 21 но взятом документе и применительно к одной области медицины? Ответов на эти вопросы автор, к сожалению, не знает. Еще одно отличие Рекомендаций-2007 заключается в том, что преэклампсией в них названа гестационная гипертензия с протеинурией. С нашей точки зрения это вполне оправдано и логично. Этим устраняется противоречивая позиция МКБ-10, которая повторена в классификации ISSHP-2000, вошедшей в наш национальный протокол: во всех этих документах гестационная гипертензия отождествляется с легкой преэклампсией (шифр МКБ-О13). Таким образом, протеинурия, согласно прежнему классификационному подходу, присуща только среднетяжелой (шифр О14.0) и тяжелой преэклампсии (О14.1). По Рекомендациям-2007 положение изменилось: гипертензия после 20 недель без протеинурии – это гестационная гипертензия, с протеинурией — преэклампсия. Можно сказать и так: нет протеинурии – нет преэклампсии, каково бы АД не было. Все цитируемые на этих страницах документы едины в одном очень принципиальным положении: отеки исключены из числа диагностических критериев преэклампсии. Отеки, как таковые, не опасны для беременной женщины, могут быть проявлением физиологической беременности, не требуют лечения. Это положение не ново, оно не оспаривается, однако украинские врачи никак не могут его воспринять, если не сказать, что не могут с ним смириться. Для удобства читателя наиболее существенные терминологические и классификационные отличия Рекомендаций-2007 обобщены в таблице 1. Они даются в сравнении с аналогичными позициями национального протокола-2004, поскольку он аккумулировал действовавшие на тот период положения Рекомендаций ESC2003, классификации ISSHP-2000, а также был согласован с МКБ-10. Весьма значительные изменения претерпели рекомендации по медикаментозной профилактике и антигипертензивной терапии во время беременности. В Рекомендациях-2007 сказано, что ранее предлагавшиеся с целью предупреждения гестационной гипертензии и, особенно, преэклампсии медикаментозные мероприятия (кальций 2 г/сут., омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, низкие дозы аспирина) оказались малоэффективными и поэтому в настоящее время не должны использоваться. Между тем национальный протокол содержит такие рекомендации для больных высокого риска по развитию преэклампсии, причем основаны они на исследованиях с высоким уровнем доказательности. Это первое существенное отличие. Рекомендации-2007, отменяя вышеуказанные профилактические мероприятия, тем не менее, предлагают для беременных, у которых в анамнезе имеется развившаяся до 28 недель преэклампсия, использовать низкие дозы аспирина. Ни в коей мере не ставя под сомнение авторитетность такой рекомендации, отметим все же некоторую ее нелогичность. Известно, что риск развития преэклампсии максимален при первой беременности, а с каждой последующей беременностью он уменьшается. Поэтому казалось бы целесообразным основные усилия направить на предупреждение этого действительно угрожающего осложнения именно при первой беременности. Поскольку больные с предсуществовавшей гипертензией, особенно на фоне сахарного диабета и забо- Таблица 1. Основные терминологические и классификационные отличия Рекомендаций ESC/ESH-2007 и Национального протокола-2004 Термин, понятие, категория* ESC/ESH-2007 Протокол-2004 Гипертензия до 20 недель беременности (О10) Предсуществовавшая гипертензия Хроническая гипертензия Преэклампсия у больной с предсуществовавшей гипертензией (О11) Предсуществовав- Сочетанная преэклампсия шая гипертензия плюс наслоившаяся гестационная гипертензия с протеинурией Гипертензия, которую нельзя точно классифицировать во время беременности (О16) Антенатально не классифицируемая гипертензия Продолжительность наблюдения для реклассификации антенатально неклассифицируемой гипертензии 6 недель Протеинурия >500 мг/сут. ≥300 мг/сут. Уровень протеинурии, необходимый для диагностики сочетанной преэклампсии ≥3 г/сут. любой (≥300 мг/сут.) Гипертензия неуточненная 12 недель * В скобках приведен шифр данной нозологии по МКБ-10. левания почек, составляют вполне конкретную группу риска, то нормативные документы прежних лет рекомендовали им при каждой, в том числе первой беременности проводить те профилактические мероприятия, которые описаны выше и оказались в последующих наблюдениях малоэффективными. Теперь же как раз при наиболее рискованной первой беременности профилактику проводить не рекомендуется, а если «ранняя» преэклампсия разовьется, то при последующих будет назначен аспирин, хотя вероятность преэклампсии и без него уже ниже. В Рекомендациях-2007, как и в предыдущих документах, подчеркнута полезность для больных с любыми гипертензивными нарушениями тщательного наблюдения и ограничения физической активности, недопустимость мероприятий по снижению массы тела и ограничения в рационе питания поваренной соли. Последнее, как и безопасность отеков у беременных, украинские врачи никак не могут воспринять. В высшей степени принципиальный вопрос – когда начинать медикаментозную антигипертензивную терапию – претерпел некоторые изменения. В Рекомендациях ESC-2003 четко указано, что больным эссенциальной гипертензией при АД ≥160/110 мм рт. ст., нормальном самочувствии, отсутствие изменений на ЭКГ и ЭхоКГ, отсутствии Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» протеинурии (т.е. по тогдашним критериям <300 мг/сут.) фармакотерапию назначать не следует в интересах плода. Такие больные, по ESC-2003, относились к группе низкого риска, прогноз для матери и плода в отсутствие лечения считался благоприятным. К группе высокого риска были отнесены беременные с тяжелой эссенциальной гипертензией, а также гипертензивные больные с сахарным диабетом, почечной патологией и системными заболеваниями соединительной ткани. Им в обязательном порядке рекомендовалась антигипертензивная терапия, причем не только в интересах матери (что очевидно), но и плода, т.к. медикаментозный контроль АД позволяет пролонгировать беременность до большего срока. Национальный протокол – 2004 рекомендует использовать в качестве критерия для начала медикаментозной терапии уровень диастолического давления, причем он снижен по сравнению с ESC-2003 до 100 мм рт. ст. Рекомендации-2007 значительно ужесточают показания к антигипертензивной терапии и предлагают начинать ее уже при уровне систолического давления ≥150 мм рт.ст. или диастолического ≥95 мм рт.ст. Более того, при гестационной гипертензии, преэклампсии, предсуществовавшей гипертензии с наслоившейся гестационной гипертензией (по-старому – сочетанной преэклампсией), любой гипертензии с субклиническим поражением органов-мишеней или с наличием симптомов следует лечение назначать уже при цифрах АД ≥140/90 мм рт. ст. Составители Рекомендаций-2007 понимают небесспорность такого подхода и подробно описывают «за» и «против» назначения постоянной антигипертензивной терапии больным с предсуществовавшей гипертензией при систолическом АД от 150 до 170 мм рт. ст. или диастолическом АД от 95 до 110 мм рт.ст. Так, за назначение такого лечения – теоретическая польза нормотензии для матери (хотя, учитывая непродолжительность беременности, вряд ли риск сердечно-сосудистых осложнений без лечения существенно возрастет), против – снижение маточно-плацентарной перфузии, что подвергает риску плод. Добавим несколько известных фактов, о которых не сказано в тексте Рекомендаций-2007. Исследованиями 1990-х – начала 2000-х годов доказано, что постоянная антигипертензивная терапия при мягкой и умеренной гипертензии уменьшает число случаев прогрессирования болезни и перехода в тяжелую, но не снижает частоту развития сочетанной преэклампсии, в целом улучшает исходы беременности для матери. В тех же исследованиях показано, что при лечении возрастает частота случаев задержки роста плода и дистресса плода, снижается средняя масса новорожденных, в целом исходы для ребенка ухудшаются. Таким образом, вопрос о целесообразности постоянной антигипертензивной терапии при мягкой и умеренной гипертензии во время беременности нельзя считать решенным. Не вызывает сомнения необходимость интенсивного лечения повышенного систолического АД≥170 мм рт. ст. и/или диастолического АД ≥110 мм рт. ст., причем это лечение должно проводиться в условиях стационара. Рекомендуются лабеталол внутривенно, метилдофа или нифедипин per os. Терапией выбора гипертензивных кризов остается внутривенная инфузия нитропруссида натрия, преэклампсии, осложненной отеком легких, – нитроглицерин. Для предупреждения или купирования эклампсии наиболее эффективен сульфат магния. Подчеркнута нецелесообразность назначения диурети- www.medprosvita.com.ua ков при преэклампсии в связи со снижением при этом состоянии объема циркулирующей крови. Подтверждены категорические противопоказания в любом сроке беременности к назначению ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Каковы отличия Рекомендаций-2007 в части медикаментозного лечения? Их почти нет. Помимо уже упоминавшихся выше, лабеталола, метилдофы и нифедипина, рекомендуются, правда с осторожностью, бетаблокаторы. Совершенно не упоминается клонидин, а также aльфа-адреноблокаторы, которые присутствовали в прежних рекомендациях. Незначительное место в Рекомендациях-2007 уделено тактике ведения беременности при гипертензивных расстройствах. Сказано, что показаниями к экстренному родоразрешению являются осложнившие преэклампсию нарушения зрения, коагуляционные нарушения и дистресс плода. В заключение подчеркивается повышенный риск сердечно-сосудитых заболеваний в будущем у женщин, перенесших гестационную гипертензию. Давайте подведем итоги и попробуем ответить на вопрос заголовка статьи: что же изменилось в подходах к артериальной гипертензии у беременных согласно Рекомендациям ESC/ESH-2007. Наиболее существенно изменились три позиции – терминология, отношение к медикаментозной профилактике и количественные критерии начала постоянной антигипертензивной терапии. Терминология изменилось весьма существенно, причем, на наш взгляд не в лучшую сторону: смысл понятий, в основном, сохранился, но название их стало громоздким и даже трудновоспринимаемым. Прежние лаконичные названия заменены на многословные. Существенно изменились классификационные критерии всех вариантов гипертензивных расстройств у беременных. В части профилактики отменены ранее рекомендовавшиеся для женщин группы высокого риска мероприятия (кальций, полиненасыщенные жирные кислоты, аспирин), а сохранено лишь использование низких доз аспирина у тех, кто в предыдущей беременности перенес развившуюся до 28 недель преэклампсию. Причем рекомендация эта носит очень неконкретный характер, т.к. не указано с какого срока беременности начинать прием и какова его продолжительность. Изменение количественных критериев начала медикаментозной антигипертензивной терапии наиболее принципиально. В Рекомендациях-2007 существенно снижен уровень АД, при котором беременным в любом случае следует назначать лечение, к тому же выделены категории женщин (по нашим расчетам они составляют более половины всех гипертензивных беременных женщин), для которых этот новый порог снижен еще больше. Огорчает лишь то, что на сегодня не существует доказательств, что такая агрессивная лечебная тактика будет полезна, т.е. улучшит перинатальные исходы. А врачи в эпоху доказательной медицины как-то уже отвыкли верить на слово, а приучились доверять доказательствам. Alia tempora – Времена переменились. Литература 1. Гіпертензивні розлади під час вагітності: Клінічний протокол/Наказ МОЗ України від 31.12.2004 р. № 676. тел (+38044) 492 92 02 22 23 2. Надання медичної допомоги хворим із гіпертонічною хворобою (есенціальною артеріальною гіпертензією): Клінічний протокол/ Наказ МОЗ України від 03.07.2006 р. №436. 3. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension// Europ. Heart J. – 2007. – V. 28. – P. 14621536. 4. Expert consensus document on management of cardiovascular diseases during pregnancy// Europ. Heart J. – 2003. – V. 24. – P. 761-781. 2007 БЕРЕМЕННОСТЬ И НОВООБРАЗОВАНИЯ Беременность и рак. На уровне бытового восприятия эти понятия несовместимы. Как жизнь и смерть. Или канун жизни и канун смерти. На самом деле, сегодня это совсем не так. Развивающийся эмбрион и в последующем плод имеет весьма значительное сходство с опухолью в том смысле, что для него характерны интенсивное деление клеток и быстрый рост. Принципиальное отличие в том, что у эмбриона и плода – это запрограммированные процессы, закономерно замедляющиеся со временем. Однако клетки и ткани зародыша будущего человека очень чувствительны к воздействию тех лекарств, которые избирательно токсичны для быстроделящихся клеток, и значительно менее опасны для неделящихся. Именно поэтому противоопухолевые химиотерапевтические препараты одновременно являются тератогенными и фетотоксичными. То же можно сказать и о веществах, которые дестабилизируют клеточные или лизосомальные мембраны, и об ионизирующем излучении… Когда, вопреки обычной человеческой справедливости, беременность и рак все-таки сочетаются, т.е. молодая женщина в период радостного ожидания счастья заболевает злокачественной патологией (или, что значительно точнее, ее обнаруживают), возникают несколько сложно решаемых и очень практически важных вопросов. Вот они: • как повлияет беременность на течение опухоли и прогноз заболевания? • следует прервать беременность или пролонгировать ее до срока жизнеспособности плода? • целесообразно ли досрочно родоразрешить больную или можно выждать спонтанного начала родов? • каким способом родоразрешать? • начинать необходимое лечение, в том числе хирургическое, во время беременности или отсрочить его на послеродовой период? • как повлияет необходимое лечение, особенно его химиотерапевтический и лучевой компоненты, на состояние будущего ребенка? Если беременность наступает у женщины, ранее болевшей раком и лечившейся с помощью химио- и лучевой терапии, возникают иные, но тоже сложные вопросы: • повышает ли беременность риск рецидива (обострения) болезни? • повлияет ли и как повлияет ранее (возможно, недавно) проведенная терапия на течение беременности и состояние будущего ребенка? • требует ли отмены или коррекции назначенное в связи с перенесенной болезнью постоянное лечение? • можно ли кормить грудью? Однозначных ответов на все эти вопросы нет и, объективно говоря, не может быть, хотя бы потому, что варианты сочетаний беременности и злокачественных процессов чрезвычайно многообразны. Важное значение имеет, в каком сроке беременности развилось или выявлено заболевание, каков его характер и стадия, предполагаемый темп прогрессирования, какое требуется лечение и многие другие факторы. В случаях, когда женщина ранее болела и лечилась, важно, сколько времени прошло после окончания терапии, сколько ей было лет на момент лечения и каков был состав терапии, что она принимает постоянно, которая по счету настоящая беременность и многое другое. Авторы далеки от мысли, что эта статья даст ключ к решению всех вышеперечисленных вопросов, но надеются, что изложенные в ней данные в какой-то степени помогут врачам в сложных клинических ситуациях принять правильное решение. При этом мы будем исходить из того, что материнство – это обязательное условие гармоничности и целостности личности женщины, что беременность – свята, но если решение, взаимоприемлемое для интересов матери и плода, невозможно, то приоритет имеют интересы женщины. Сочетание беременности и рака встречается относительно редко – примерно 0,2–1:1000. Официальной статистики по распространенности и заболеваемости всеми формами злокачественных новообразований беременных в Украине нет. По нашим данным, за пятилетний период (2004–2008) удельный вес опухолевых процессов в структуре причин материнской смертности от экстрагенитальной патологии в стране составляет 19,1 %, причем ежегодное число случаев имеет тенденцию к росту. Современная полихимиотерапия в большинстве случаев не приводит к бесплодию, а также существенному росту частоты самопроизвольных абортов или рождения маловесных детей [1]. Средний вес новорожденных от женщин, ранее лечившихся по поводу рака, также не отличается. Нарушение фертильности прямо зависит от длительности введения и общей дозы цитостатиков, а также возраста женщины на момент химиотерапии [2]. Кроме того, определенное значение имеет состав используемой цитостатической терапии. В наблюдении E. Dann и соавт. [3] только у одной из 13 пациенток (возраст от 19 до 40 лет), лечившихся циклофосфамидом, доксорубицином и винкристином по поводу неходжкинских лимфом, через 70 месяцев по окончании полихимиотерапии обнаружена дисфункция яичников, 8 пациенток за этот период родили 12 детей. Проводившаяся до беременности цитостатическая терапия не повышает риск врожденных пороков развития. Несмотря на то, что большинство противоопухолевых препаратов обладают мутагенностью и цитотоксичнос- Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» тью, нет доказательств увеличения частоты хромосомных или генных нарушений у детей, рожденных лечившимися женщинами. По крайней мере, клинически явных проявлений таких нарушений не наблюдалось. Очень интересные данные получены при анализе 2300 беременностей, наступивших от мужчин, ранее получавших противоопухолевую терапию: соотношение числа родившихся мальчиков и девочек изменилось в пользу последних и стало 1:1,03 против 1,24:1,0 в контроле [4]. В пределах статьи невозможно описать все имеющиеся на сегодня сведения по обсуждаемой проблеме. Мы не станем приводить фактические данные о влиянии или отсутствии влияния отдельных химиотерапевтических средств на течение беременности и плод, лишь сошлемся на несколько наиболее серьезных источников [9–28]. Однако остановимся на отдельных заболеваниях, с которыми акушеры-гинекологи вполне могут столкнуться в своей практической работе. Существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии существенного влияния лучевой и радиоизотопной терапии на способность к зачатию как женщин, так и мужчин в случаях, когда мишенью для облучения не были половые железы [5]. Лучевая терапия также существенно не влияет на течение и исходы беременности, наступившей через два года и более [1]. Однако показано повышение вероятности рождения детей с массой менее 2500 г, если ранее женщине проводили облучение области таза [6]. В многоцентровом исследовании, охватившем более 6 тыс. детей, чьи родители в детстве получали лучевую терапию, показано отсутствие повышения частоты хромосомных аномалий [7]. Лимфомы – наиболее частое злокачественное заболевание у беременных. Встречается в 1 случае на 2000–6000 беременностей [29, 30]. Большинство их этих случаев составляет болезнь Ходжкина, существенно реже у беременных бывает неходжкинская лимфома. Беременность не влияет на течение этих заболеваний. Прямое повреждающее действие на плод наблюдается крайне редко, однако описаны случаи передачи болезни Ходжкина от матери ребенку. В подавляющем большинстве случаев дети от матерей с лимфомами рождаются здоровыми и в дальнейшем развиваются нормально. Изредка возможно неблагоприятное влияние болезни на течение беременности, особенно в случаях наличия общеклинических проявлений – повышения температуры тела, ночной потливости, снижения массы тела и др. Во время беременности наиболее часто развиваются/выявляются злокачественные заболевания системы крови и кроветворения (лейкозы, лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы), меланома, рак молочной железы, шейки матки, яичников, щитовидной железы и толстого кишечника, а также опухоли мозга. Сообщения о них немногочисленны, а число наблюдений в каждом из них редко превышает десяток. И тем не менее, некоторые обобщения могут быть сделаны. Нет доказательств того, что беременность существенно ускоряет рост гормононезависимых опухолей или ухудшает прогноз. Метастазирование рака в плаценту или ткани плода – исключительная редкость. Если злокачественное новообразование выявлено в І триместре, беременность целесообразно прервать. Проявление тератогенного действия противоопухолевых химиотерапевтических средств и радиотерапии в І триместре беременности весьма реально, в более поздние сроки – маловероятно. Документированный риск возникновения врожденных пороков развития при проведении химиотерапии в І триместре не превышает 50 % (во многих наблюдениях – значительно ниже), риск самопроизвольного аборта – менее 25 %. При проведении полихимиотерапии во ІІ и ІІІ триместрах нередко развивается задержка внутриутробного роста, как правило не достигающая значительной степени, и/или преходящее угнетение костномозгового кроветворения – фетальная анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Однако в большинстве случаев плод переносит химиотерапию матери после 12 недель без существенных и стойких повреждений – такова степень природной защиты и автономность еще не родившегося человека! Не установлено нарушение умственного развития таких детей в дальнейшем. И тем не менее, число наблюдений столь невелико, а врачи настолько научены пережитыми в прошлом лекарственнообусловленными эмбрионально-фетальными катастрофами (достаточно напомнить талидомидную трагедию начала 60-х годов ХХ века, открытое в начале 70-х явление трансплацентарного канцерогенеза, описанную позднее тератологию поведенческих реакций и совсем недавние наблюдения нарушений половой дифференцировки мозга), что во многих работах обсуждается целесообразность досрочного родоразрешения, дабы не подвергать плод длительному воздействию потенциально токсичных препаратов. www.medprosvita.com.ua Как и при других злокачественных заболеваниях, если лимфому обнаружили в І триместре, беременность рекомендуют прервать. Точно также целесообразно поступить, если беременность наступила на фоне проводимой химио- или лучевой терапии. Прерывание беременности в раннем сроке не оказывает существенного влияния на течение болезни, выживаемость и продолжительность жизни. Во ІІ и ІІІ триместрах оправдано проведение химиотерапии и лучевой терапии на области выше диафрагмы с экранированием брюшной полости. В качестве химиотерапевтических средств при болезни Ходжкина во время беременности используют винкристин, прокарбазин, мехлорэтамин и преднизолон, при неходжкинской лимфоме – циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон. Состояние плода следует тщательно контролировать (УЗИ, биофизический мониторинг), родоразрешение проводить после созревания сурфактантной системы легких. Роды предпочтительно вести через естественные родовые пути. Женщины, леченные в прошлом по поводу лимфом, должны предохраняться от беременности в течение 2 лет. Эта рекомендация основана на том, что 85 % рецидивов происходит в течение первых 2 лет после достижения ремиссии. Нет данных о том, что беременность повышает риск рецидива. Прогноз дальнейшего течения болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы мало отличается у заболевших во время беременности от небеременных, у тех, кто беременел и рожал после наступления ремиссии, и у тех, кто не беременел. Лейкозы встречаются с частотой 1:75000 беременностей. Среди впервые выявленных во время беременности лейкозов подавляющее большинство (более 80 %) – острые, а среди них значительно преобладает острый миелобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз, причем обычно в стадии многолетней ремиссии, встречается у беременных, которые заболели и эффективно лечились в детстве. Хотя убедительных данных за то, что беременность негативно влияет на течение острого лейкоза, нет, риск материнской и перинатальной смерти ввиду тяжес- тел (+38044) 492 92 02 24 25 ти самой болезни при таком сочетании очень высок. Описаны редкие случаи перехода лейкемических клеток к плоду и весьма частые – образования лейкемических инфильтратов в плаценте. Чем в более раннем сроке развился острый лейкоз, тем неблагоприятнее прогноз исхода данной беременности для матери и плода. Оптимальной тактикой в І триместре является прерывание беременности. В более поздние сроки вопрос о прерывании подлежит коллегиальному обсуждению акушером-гинекологом и онкогематологом с обязательным участием женщины. Лечение не может быть отсрочено (!), т.к. продолжительность жизни при остром миелобластном лейкозе без терапии – 2–2,5 месяца. Терапия должна быть агрессивной и преследует цель добиться ремиссии болезни. Даже в случаях позднего (т.е. в третьем триместре) начала острого лейкоза больная часто умирает. Женщина может погибнуть во время родов от маточного кровотечения, но чаще – в послеродовом периоде от инфекционных осложнений, кровотечений различной локализации или полиорганной недостаточности. Ни прерывание беременности в позднем сроке, ни досрочное родоразрешение существенно не влияют на исход. Кесарево сечение считается более опасным методом родоразрешения и должно проводиться только по неотложным акушерским показаниям. Хронический миелобластный лейкоз протекает менее активно и характеризуется чередованием периодов ремиссии и обострения в форме бластного криза. Больным рекомендуют воздерживаться от беременности. Если хронический лейкоз развивается (впервые выявляется) в первом триместре, беременность целесообразно прервать. В более поздние сроки с учетом состояния больной может быть назначена терапия (бусульфан, циклофосфамид) или отсрочена на послеродовой период. Роды рекомендуется вести через естественные родовые пути. Не накоплено достаточного числа наблюдений беременности у женщин, которые ранее лечились от лейкоза и у которых заболевание перешло в ремиссию, поэтому нет определенности в вопросе о влиянии беременности на частоту рецидивов. Нередко после полихимиотерапии острого лейкоза женщины теряют фертильность. Мы наблюдали пять женщин, которые в детстве, за 3–9 лет до настоящей беременности были пролечены в связи с острым лейкозом по современным протоколам. Ни в одном случае во время беременности рецидива не было, все родили в срок здоровых детей. Рак молочной железы (РМЖ) у беременных встречается с частотой 1:3500–10000. Учитывая, что РМЖ – одно из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин, а 2–2,5 % больных с впервые установленным диагнозом оказываются беременными [33, 35], проблему «РМЖ и беременность» следует признать очень актуальной. Остроту этой проблеме добавляет то, что у беременных болезнь обычно диагностируется в поздней стадии и что беременность, вероятнее всего, ускоряет рост опухоли. Диагностика РМЖ при беременности и после родов затруднена. Это связано с тем, что характерные для беременности и лактации изменения молочных желез приводят к повышению частоты и разнообразия ее патологии. Кроме того, беременность обусловливает определенные ограничения диагностических возможностей: в I триместре не рекомендуют проводить маммографию, к тому же точность этого метода при беременности снижается, значительно повышен риск эксцизионной биопсии. При первом обращении беременной акушер-гинеколог должен выяснить наличие наследственной предрасположенности и внимательно осмотреть молочные железы. Осмотр следует повторять при каждом последующем пренатальном визите. При обнаружении объемного образования показано УЗИ и тонкоигольная аспирационная биопсия. Обязательна консультация онколога-маммолога. Лечение зависит от стадии болезни и срока беременности. Принципиальный подход к выбору метода лечения таков: больная должна получить необходимую терапию в полном объеме (как вне беременности), причем начало ее не должно откладываться. Прерывание беременности не приводит к повышению выживаемости. Радикальная мастэктомия при беременности переносится нормально. Установлено, что отдаленный прогноз у беременных с РМЖ, в целом, хуже, чем у небеременных [33]. При проведении химиотерапии существенно повышается частота задержки внутриутробного роста плода и недоношенности. Во всех случаях РМЖ, выявленного во время беременности, лактацию не рекомендуют. После успешного лечения РМЖ последующие беременности не повышают риск рецидива, и поэтому не противопоказаны. Меланома редко встречается у беременных, однако заболеваемость этой опухолью растет. Вопрос о влиянии беременности на течение и прогноз остается спорным, поскольку в различных исследованиях было показано как снижение, так и повышение материнской выживаемости [36, 37]. Определенно можно считать, что при I стадии заболевания беременность не влияет на 5-летнюю выживаемость, причем независимо от того, когда была диагностирована опухоль – до или во время беременности. Риск рецидива меланомы у ранее оперированных женщин не повышается при беременности, однако в течение первых 2 лет после лечения рекомендуется проводить контрацепцию. Рак щитовидной железы (РЩЖ) по известным причинам особенно актуален в Украине. Число случаев ранее леченного и впервые выявленного РЩЖ у беременных женщин в нашей стране растет. Поскольку в 2007 г. появились рекомендации Международного эндокринологического общества по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности [38], а в них есть специальный раздел по теме настоящей статьи, процитируем его. Узлы щитовидной железы диаметром более 1 см, выявленные во время беременности, подлежат исследованию с помощью тонкоигольной пункционной биопсии с цитологическим анализом полученного материала. Тонкоигольная биопсия под ультразвуковым контролем имеет преимущества, уменьшая возможность неадекватного забора материала. Когда узлы выявляются в І триместре и являются злокачественными с быстрым ростом, беременность не следует прерывать, а предложить провести хирургическое лечение во втором триместре. Женщин с папиллярным раком или фолликулярной опухолью без проявлений прогрессирования болезни, которые хотят подождать с хирургическим лечением и родить ребенка, можно успокоить тем, что высокодифференцированный РЩЖ характеризуется медленным ростом, и отсрочка операции не несет риска. Следует назначить левотироксин для достижения угнетения, но не полного, тиреотропного гормона (ТТГ) у женщин с ранее леченным РЩЖ или при подозрении Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» на рак, а также тем, кто хочет отложить хирургическое лечение на послеродовой период. Пациентки более высокого риска получают больше пользы от более значительного угнетения ТТГ по сравнению с женщинами низкого риска. Свободный и общий тироксин в идеале не должны превышать нормальные для беременности показатели. Терапию радиоактивным 131J не следует назначать беременным и кормящим грудью. Более того, следует отложить беременность на срок от 6 до 12 месяцев тем женщинам с РЩЖ, которые получали радиоиодтерапию для стабилизации функции ЩЖ и подтверждения ремиссии. От себя хотим добавить, что женщины с ранее леченным РЩЖ и впервые выявленным во время беременности (оперированным и не оперированным), могут рожать через естественные родовые пути. Выше речь шла о папиллярном и фолликулярном РЩЖ. Значительно большую опасность у беременных женщин представляет медуллярный рак, поэтому при его обнаружении или при подозрении на рецидив беременность рекомендуют прервать, даже в позднем сроке (до 22 недель). Проблема не только в высоком риске для женщины, но также и в том, что очень большие концентрации кальцитонина могут приводить к тяжелым электролитно-метаболическим нарушениям, опасным для плода. Феохромоцитома лишь в 10 % случаев является злокачественной, однако, независимо от характера опухоли, ассоциируется с высокими материнскими потерями во всем мире [38]. Проблема в том, что заболевание чаще диагностируется на аутопсии, хотя имеет достаточно яркие клинические проявления, обусловленные избытком катехоламинов – потливость, головная боль, сердцебиение, тошнота, рвота, нарушение зрения, головокружение, тремор, вплоть до судорог, гипертензия (обычно в виде кризов). Течение беременности характеризуется частыми выкидышами, отслойкой плаценты, геморрагическими осложнениями на глазном дне, плацентарной дисфункцией, задержкой роста плода вплоть до его антенатальной гибели [38, 39]. Клиническая диагностика феохромоцитомы во время беременности затруднена, проявления болезни обычно принимают за преэклампсию. Наличие в моче высокого содержания катехоламинов доказывает наличие катехоламинпродуцирующей опухоли, а ее локализацию (в 10 % случаев бывает вненадпочечниковое расположение) определяют с помощью МРТ, совершенно безопасной при беременности. Если диагноз установлен до наступления ІІІ триместра, то, в зависимости от характера, размера, локализации опухоли и клинической картины, рекомендуют хирургическое лечение или постоянный прием α-адреноблокатора (или гибридного α+β-адреноблокатора). При позднем сроке беременности адреналэктомию можно выполнить во время кесарева сечения или после вагинальных родов. Другие опухоли надпочечников, как и опухоли гипофиза обычно носят доброкачественный характер, и проблемы, возникающие во время беременности, в большей степени обусловлены гиперпродукцией соответствующих гормонов (кортизола, пролактина, вазопрессина, соматотропного гормона). Опухоли головного мозга, также в большинстве случаев доброкачественные по гистологическому строению, часто имеют злокачественное клиническое течение. Они представляют значительную опасность для беременных. www.medprosvita.com.ua Хотя нельзя полагать совершенно доказанным, но считается, что менингиомы, ангиомы и нейрофибромы во время беременности растут быстрее [39, 40]. В случае выявления первичной опухоли мозга (глиома, хориокарцинома, аденома гипофиза больших размеров с нарушением зрения) следует рекомендовать хирургическое лечение в ІІ триместре беременности [31, 33]. Лечение менингиомы, характеризующейся медленным ростом, нередко можно отсрочить до послеродового периода. Во всех случаях диагностики опухолевого образования мозга в раннем сроке беременности следует рекомендовать медикаментозный (предпочтительнее) или хирургический аборт. Прогноз для плода при опухолях мозга обычно благоприятный. По показаниям со стороны женщины – при опасности снижения мозговой перфузии, вклинения ствола мозга из-за высокого внутричерепного давления, при наличии синдрома объемного образования мозга – родоразрешение проводят путем планового элективного кесарева сечения [31]. В тех случаях, когда беременность вынашивает женщина, которая ранее была успешно прооперирована по поводу опухоли мозга, роды в большинстве случаев можно вести через естественные родовые пути. Итак, из изложенного выше ясно, что сочетание беременности и злокачественного новообразования – проблема не только мультидисциплинарная, но и очень многогранная. Неразделимые мать и плод в определенной клинической ситуации становятся субъектами с диаметрально противоположными интересами. Может так случиться, что вмешательство, полезное для матери, объективно вредит плоду, а то, что было бы полезно плоду, недопустимо ввиду болезни матери. И все-таки, авторы полагают, что во многих случаях при квалифицированном врачебном подходе компромисс может быть найден. Литература 1. Falconer A.D., Fends P. Pregnancy outcomes following treatment of cancer//J. Obstet. Gynaec.– 2002.– V.22.– P. 43–44. 2. Minton S.E., Munster P.N. Chemotherapy-induced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast cancer//Cancer Control.– 2002.– V.9.– 466–472. 3. Dann E.J, Epelbaum R, Avizii I. et al. Fertility and ovarian function are preserved in wom¬en treated with an intensified regimen of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine and prednisone (Mega-CHOP) for non-Hodgkin lymphoma//Hum. Reprod.– 2005.– V.20.– P. 2247–2249. 4. Green D.M., Whitton J.A., Stovall M. et al. Pregnancy outcome of partners of male survi¬vors of childhood cancer survivor study//J. Clin. Oncol.– 2003.– V.21.– P. 716–721. 5. Stovall M., Donaldson S.S., Weathers R.E. et al. Genetic effects of radiotherapy for child¬hood cancer: gonadal dose reconstruction//J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 2004.– V.60.– P. 542–552. 6. Green D.M., Whitton J.A., Stovall M. et al. Pregnancy outcome of female survivors of child¬hood cancer: a report from the childhood cancer survivor study//Am. J. Obstet. Gynecol.– 2002.– V.187.– P. 1070–1080. 7. Boice J.D., Tazen E.J., Winther J.F. et al. Genetic effects of radiotherapy for childhood can¬cer.– Health Physics.– 2003.– V.7.– P. 65–80. тел (+38044) 492 92 02 26 27 8. Nulman I., Laslo D., Fried S. et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to I treatment of maternal malignancy//Br. J. Cancer.– 2001.– V.85.– 1611–1618. 9. Andreadis Ch., Chamlampidou M., Diamantopoulos N. et al. Combined chemotherapy and radiotherapy during conception and two trimesters of gestation in a woman with metastatic breast cancer//Gynecol. Oncol.– 2004.– V.95.– P. 252–255. 10. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in Pregnancy and Lactation, 7th ed.– Balti¬more: Williams & Wilkins, 2005. 11. Schaefer Ch., Spielmann H., Vetter K. Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stilzeit. 7th edition.– Munich: Elsevier Gmb H., Urban a. Fischer Verlag, 2006.– 767 s. 12. Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy//Lancet On¬col.– 2004.– V.5.– P. 283–291. 13. Gadducci A., Cosio S., Fanucchi A. et al. Chemotherapy with epirabicin and paclitaxel for breast cancer during pregnancy: case report and review of the literature// Anticancer Res.– 2003.– V.23.– P. 5225–5229. 14. Germann N., Goffinet F., Goldwasser F. Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients//Ann. Oncol.– 2004.– V.15.– P. 146–150. 24. Peres R.M., Sanseverino M.T.V., Guimaraes J.L.M. et al. Assessment of fetal risk associated with exposure to cancer chemotherapy during pregnancy: a multicenter study//Braz. J. Med. Biol. Res.– 2001.– V.34.– P. 1551–1559. 25. Polifka J.E., Friedman J.M. Teratogen uptake: azathioprine and 6-mercaptopurine//Tera¬tology.– 2002.– V.65.– P. 240–261. 26. Ring A.E., Smith I.A., Jones A. et al. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals//J. Clin. Oncol.– 2005.– V.23.– P. 4192–4197. 27. Tegay D.H., Tepper R., Willner J.P. 6-mercaptopurine teratogenicity//Postgrad. Med. J.– 2002.– V.78.– P. 572. 28. Wheeler M., O'Meara P., Stanford M. Fetal methotrexate and misoprostol exposure: the past revisied// Teratology.– 2002.– V.66.– P. 73–76. 29. Zuazu J., Julia A., Sierra J. et al. Pregnancy outcome in hematologic malignancies//Cancer.– 1991.– V.67.– P. 703– 709. 30. Jacobs A.J. et al. Management of the pregnant patient with Hodgkin's disease//Ann. In¬tern. Med.– 1981.– V.95.– P. 669–675 (zitiert nach www.motherisk.org). 31. Obstetric & Gynecologic Emergencies//Ed. by M. Pearlman, J. Tintinalli, P. Dyne.– Graw-Hill, 2004.– 501 p. 15. Hensley M.L., Ford J.M. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy//Semin. Hematol.– 2003.– V.40.– P. 21–25. 32. Медведь В.І. Гемобластози у вагітних// Перинатологія: посібник для акушерів, неонатологів та сімейних лікарів.– Кіровоград: ПО-ЛІУМ, 2008.– С. 87–90. 16. Herold M., Schnohr S., Bittrich H. Efficacy and safety of a combined rituximab chemo¬therapy during pregnancy.– J. Clin. Oncol.– 2001.– V.19.– P. 3439. 33. Current Obstetric & Ginecologic Diagnosis a Treatment. 9th edition/Ed. by A. De Cherney, L. Nathan.– McGraw-Hill Co, 2003.– 772 p. 17. Isaacs R.J., Hunter W., Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy – case report and literature review//Gynecol. Oncol.– 2001.– V.80.– P. 405–408. 34. Merlob P. Hydroxyurea in pregnant women with polycythemia vera//Beltis. Newsletter.– 2005.– V.13.– P. 45–50. 18. Kerr J.R. Neonatal effects of breast cancer chemotherapy administered during pregnancy// Pharmacother.– 2005.– V.25.– P. 438–441. 19. McElkatton. A review of the reproductive toxicity of methotrexate in human pregnan¬cy//Reprod. Toxicol.– 2000.– V.14.– P. 549. 20. Niedermeier D.M., Frei-Lahr D.A., Hall P.D. Treatment of acute myeloid leukemia during the second and third trimesters of pregnancy//Pharmacother.– 2005.– V. 25.– P. 1134–1140. 21. Norgard B., Pedersen L., Fonager К. et al. Azathioprine, mercaptopurine and birth out- , come: a population-based cohort study//Aliment. Pharmacol. Ther.– 2003.– V.17.– P. 827–834. 22. Ojeda-Uribe M., Gilliot С., Jung G. et al. Administration of rituximab during the first tri¬mester of pregnancy without consequences for the newborn//J. Perinatol.– 2006.– V.26.– P. 252–255. 23. Paskulin G.A., Gazzola Zen P.R., Camargo Pinto L.L. et al. Combined chemotherapy and teratogenicity//Birth Defects. Res.– 2005.– V.73.– P. 634–637. 35. Manual of Obstetrics. 5th edition/Ed. by K. Niswander, A. Evans.– Little, Brown & Co, 1996.– 703 p. 36. Driscoll M.S., Grin-Jorgensen G.M., Grant-Kels J.M. Does pregnancy influence the prognosis of malignant melanoma?//J. Am. Acad. Dermatol.– 1993.– V.29.– P. 619– 621. 37. Travers R.L., Sober A.J., Berwick M. et al. Increased thickness of pregnancy-associated melanoma//Br. J. Dermatol.– 1995.– V.132.– P. 876–879. 38. Лікування захворювань щитоподібної залози протягом вагітності та після пологів: керівництво Ендокринологічного товариства 2007//Ліки України.– 2008.– №4.– С. 64–66. 39. Brunt L.M. Phaemochromocytoma in pregnancy// Br. J. Surg.– 2001.– V.88.– P. 488–492. 40.Harrington J.L. Adrenal tumors in pregnancy// World J. Surg.– 1999.– V.23.– P. 182–185. 41. Isla A. Brain tumors and pregnancy//Obstet. Gynecol.– 1997.– V.89.– P. 19–24. Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» 2010 Венозные осложнения у беременных Венозные осложнения – термин не вполне привычный для практических врачей. Вместе с тем, именно так в Международной классификации болезней 10 пересмотра (1992) [7] обозначена группа заболеваний у беременных женщин с общим шифром О22. К ним отнесены: • варикозное расширение вен нижних конечностей (О22.0), • варикозное расширение вен половых органов (О22.1), • тромбофлебит поверхностных вен (О22.2), • тромбоз глубоких вен (О22.3), • геморрой (О22.4), • тромбоз церебральных вен (О22.5). Как видим, в этом перечне нет тромбоэмболии ствола или ветвей легочной артерии, являющихся, с нашей точки зрения, наиболее важными венозными осложнениями в акушерстве. Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) остается до настоящего времени ведущей причиной материнских потерь в развитых странах [1, 5]. Составители МКБ-10, естественно, это знали, но они отнесли ТЭЛА, названную «акушерская эмболия свертками крови», к патологии не беременности, а послеродового периода и присвоили шифр О88.2. В значительной мере это оправданно, поскольку после родов ТЭЛА происходит много чаще, чем во время беременности. Считается, что в целом риск тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА, ассоциированный с беременностью, примерно в 5-10 раз выше, чем вне беременности, однако максимум этого риска приходится на послеродовый период, когда тромбоэмболии случаются в 4-5 раз чаще. Так, если распространенность ТГВ при беременности составляет 3:1000, то после родов 12-15:1000 [1]. По обобщенным данным мировой литературы, приведенным А. Д. Макацария и соавт. [5], частота тромбоэмболических осложнений в акушерстве составляет 3-5 на 1000 родов. Однако, все это не значит, что ТЭЛА или ее ветвей не бывает во время беременности. К сожалению, бывает и нередко становится фатальной. В Украине, согласно данным официальной статистики Минздрава, распространенность всех форм венозных осложнений у беременных в течение последних 10 лет составляет 27,0-28,5:1000, в 2009 году – 28,1 [10]. В настоящей статье мы остановимся на наиболее частых и клинически значимых вариантах венозных осложнений в акушерстве – варикозном расширении вен и ТГВ/ТЭЛА. Варикозная болезнь нижних конечностей, с одной стороны, относится к числу «преимущественно женских» патологий, для возникновения которых беременность – очень существенный фактор риска, с другой стороны на её течение присущие беременности сугубо физиологические изменения оказывают явное негативное влияние [1, 11, 13]. Прогрессированию варикоза и его клинических проявлений при беременности способствуют: • снижение тонуса венозной стенки из-за гиперпрогестеронемии, • повышение гидростатического давления в венах нижних конечностей в 2-3 раза в связи с гиперволемией и механическим препятствием венозному оттоку (комп- www.medprosvita.com.ua рессия маткой нижней полой веной, повышение внутрибрюшного давления), • замедление кровотока в венах нижней половины туловища, • повышение капиллярной проницаемости, обусловленное повышением концентрации эстрогенов в крови, • физиологическая гиперкоагуляция второй половины беременности, • существенная прибавка массы тела в течение короткого времени. Ненадолго отвлекаясь от основной темы статьи, однако понимая, что читателей этого журнала профессионально интересует здоровье женщины в широком смысле, хотели бы обратить внимание на относительно новую проблему гормонзависимой флебопатии. Как теперь известно, и эстрогены, и прогестерон оказывают многообразное влияние на венозную стенку, которое в условиях избытка гормонов может приобретать патологические проявления. Если очень коротко, то эстрогены способствуют гипертрофии средней и внутренней оболочек вены, десквамации эндотелия и повышает проницаемость базальной мембраны; прогестерон вызывает релаксацию миоцитов (т.е. понижает тонус сосудистой стенки), приводит к открытию артерио-венозных шунтов, повышению давления в подкожных и внутрикожных венах и даже возникновению рефлюкса в суральных венах, способствует деградации коллагеновых и эластических волокон стенки вен [2]. Современная международная классификация хронических заболеваний вен нижних конечностей (1994), принятая сосудистыми хирургами, основана на учете клинических (clinical) признаков, этиологических (etiological) и анатомических (anatomical) особенностей, характера патофизиологических (pathophysiological) расстройств и по первым буквам основных составляющих названа СЕАР. Клинический раздел СЕАР выделяет следующие стадии заболевания: 0 – отсутствие симптомов болезни вен при осмотре и пальпации, 1 – телеангиэктазии или ретикулярные вены, 2 – варикозно расширенные вены, 3 – отёк, 4 – кожные изменения (пигментация, венозная экзема, липодерматосклероз), 5 – вышеуказанные кожные изменения и зажившая язва, 6 – вышеуказанные кожные изменения и активная язва. По этиологии выделяют врожденную патологию (Ес), первичное (идиопатическое) заболевание с неизвестной причиной (Ер) и вторичное с известной причиной (Es). Венозная патология нижних конечностей может затрагивать поверхностные (As), глубокие (Ad) и перфорантное (Aр) вены. И наконец, патофизиологически заболевания может протекать с рефлюксом (Pr) и обструкцией (Рo). Из всех этих элементов складывается полный диагноз, например: варикозная болезнь С5, Ep, As, Pr. тел (+38044) 492 92 02 28 29 С нашей точки зрения, для врачей других специальностей, не сосудистых хирургов, такая классификация сложна и малодоступна. Вместе с тем, полностью отказаться от классификации варикозной болезни в акушерской практике нельзя, хотя бы потому, что от стадии болезни зависит характер и объём терапии. Предлагаем в акушерстве использовать более доступную и простую классификацию варикозной болезни нижних конечностей по степени хронической венозной недостаточности (табл. 1), принятую XXI съездом хирургов Украины (2005). При внимательном рассмотрении оказывается, что она фактически исчерпывает клиническую часть классификации СЕАР. Таблица 1 Классификация хронической венозной недостаточности [12] Степень Основные клинические симптомы 0 Отсутствуют, или есть телеангиэктазии 1 Синдром «тяжелых ног», преходящий отёк 2 Стойкий отёк, гипо – или гиперпигментация, липодерматосклероз, экзема 3 Венозная трофическая язва Поскольку варикозная болезнь во время беременности имеет явную склонность к прогрессированию, её следует лечить. Это лечение преследует целью улучшение (или, по крайней мере, предотвращение дальнейшего ухудшения) флебодинамики, что достигается компрессионной терапией и назначением венотоников. Помимо этих основных компонентов лечения, могут потребоваться медикаментозные средства для улучшения реологических свойств крови и микроциркуляции, а также, при наличии флебита, ликвидации воспалительного процесса. Компрессионная терапия с использованием специальных современных изделий из эластического трикотажа обладает целым комплексом лечебных эффектов. По мнению А. В.Покровского и С. В.Сапелкина [9], их можно разделить на макро- и микроциркуляторные. Макроциркуляторные эффекты компрессионной терапии таковы: уменьшение калибра поверхностных и глубоких вен, уменьшение интенсивности патологического рефлюкса (на 40 %), уменьшение нагрузки на клапанный аппарат вен, повышение скорости венозного оттока, усиление фибринолитической активности крови, улучшение лимфатического транспорта. На уровне микроциркуляторного русла компрессионная терапия приводит к: уменьшению выраженности эктазии капилляров и венул, понижение проницаемости базальной мембраны, уменьшение интерстициального отека и улучшение физико-химических показателей интерстиция, снижение внутрилимфатического давления и вязкости крови. Предназначение для компрессионной терапии изделия эластического трикотажа (гольфы, чулки, колготы, специальные колготы для беременных с регулируемым поясом) создают определенное давление на поверхность нижних конечностей снаружи, причем максимум этого давления приходится на лодыжечную область и постепенно снижается по направлению паховой складки. В зависимости от создаваемого максимального давления, компрессионная терапия подразделяется на четыре класса: І – 15-21 мм рт.ст., ІІ – 23-32 мм рт. ст., ІІІ – 34-46 мм рт.ст., IV – > 49 мм рт.ст. Чулки или колготы І класса компрессии можно применять профилактически у здоровых беременных, имеющих факторы риска варикозной болезни (отягощенная наследственность по материнской линии, избыточная масса тела или ожирение, профессия, связанная с длительным пребыванием на ногах). С лечебной целью компрессионный трикотаж применяют в зависимости от степени хронической венозной недостаточности: при 0 и 1 степени – І класс, 2 ст. – ІІ или ІІІ класс, 3 ст. (только при зажившей язве) – ІІІ класс. Компрессионную терапию проводят в постоянном режиме. Она незаменима также при вагинальных родах и во время кесарева сечения для профилактики ТЭЛА. Следует напомнить, что эластический трикотаж – это изделия сугубо индивидуального пользования, которые подбираются только после определения соответствующих антропометрических параметров. Приобрести, например, эластические чулки, назвав лишь класс компрессии или даже размер ноги, нельзя. Индивидуальный подбор должен проводиться специалистом, и лучше, если это будет происходить в специализированном салоне. Основой медикаментозной терапии варикозной болезни нижних конечностей и хронической венозной недостаточности у беременных являются венотоники. Это достаточно многочисленная группа лекарственных средств, в которую входят представители флавоноидив (экстракт иглицы колючей, диосмин), сапонинов (эсцин), алколоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэргокристин, дигидроэргокриптин), рутозидов (троксерутин), а также синтетические препараты (кальция добезилат, гентаминол, трибенозид). Венотоники, повышая тонус гладкомышечных клеток стенки вен, улучшают венозный отток, а также лимфатический дренаж и уменьшают проницаемость базальной мембраны. Клинически это проявляется уменьшением болей, парестезий, ночных судорог в ногах и отека. Большинство венотоников также эффективно при геморрое. Наиболее апробированным и официально рекомендуемым у беременных является экстракт иглицы колючей в сочетании с гесперидином и аскорбиновой кислотой. Экстракт иглицы является истинным венотоником, т.к. сам стимулирует α1 и α2 адренорецепторы миоцитов венозной стенки (прямое венотоническое действие) и усиливает высвобождение норадреналина из пресинаптических нервных окончаний (опосредованное венотоническое действие). Очень важно, что комбинация экстракта иглицы с гесперидином (капилляропротектор) и аскорбиновой кислотой (антиоксидант) в большом многоцентровом проспективном исследовании у беременных доказала не только высокую клиническую эффективность при минимальном числе побочных эффектов, но и безопасность для плода [14]. Помимо венотоников, при варикозной болезни и хронической венозной недостаточности иногда назначают антиагреганты и местно гепарин. Системные антикоагулянты при отсутствии данных за флеботромбоз или тромбофлебит не рекомендуют. Венозные тромботические и тромбоэмболические осложнения, как уже говорилось, учащаются при беременности и после родов, являются жизнеугрожающими. Беременность способствует тромбообразованию за счет гиперэстрогенемии, повышения активности ряда факторов свертывания (VII, VIII, ІХ, Х, ХІІ) и концентрации фибриногена, протромбина, снижения антитромбина III и фибрино- Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» литической активности крови, поступления в кровь тканевого тромбопластина (после отделения плаценты). Важно помнить, что многие экстрагенитальные заболевания, а также медицинские вмешательства являются факторами риска венозных тромбозов и тромбоэмболий [3, 5, 13]. Экстрагенитальные заболевания Варикозная болезнь, флебит Ожирение Артериальная гипертензия Митральный стеноз Фибрилляция предсердий Застойная сердечная недостаточность Сахарный диабет Нефротический синдром Острые и хронические заболевания лёгких Системная красная волчанка и другие системные заболевания соединительной ткани Злокачественные новообразования Тромбофилии Тромбоцитоз Полицитемия Медицинские вмешательства Постельный режим (иммобилизация) более 3 дней Общий наркоз Хирургические операции, особенно длительные Назначение эстрогенов Цитостатическая терапия Нерациональная инфузионная терапия Лечение препаратами, повышающими коагуляционный потенциал крови Антикоагулянтная терапия (рикошетные тромбозы после отмены) Другие факторы Дегидратация филактике тромботических осложнений в хирургии, ортопедии и травматологии, акушерстве и гинекологии». Это нормативный акт самого высокого ведомственного уровня, т.е. руководство к действию для врачей. В текущем 2010 году появился другой большой документ на ту же тему – Национальный междисциплинарный консенсус «Тромбозы глубоких вен нижних конечностей и таза. Профилактика и лечение». В разработке этого консенсуса принимали участие многие врачебные ассоциации, в том числе Ассоциация акушеров-гинекологов. К сожалению, приказ Минздрава и Национальный консенсус, мягко говоря, не во всем совпадают. И хотя консенсус основан на новых доказательных данных и на три года «моложе», думается врачи пока должны руководствоваться действующим приказом. Если инициаторы создания нового документа добьются придания ему силы нормативного акта Минздрава с одновременной отменой приказа, ситуация изменится. Но до того рекомендуем коллегам соблюдать требования приказа. Итак, согласно действующего приказа, среди беременных выделяют 4 группы с различным риском ТЭЛА. В группу низкого риска относят женщин, имеющих менее трёх факторов риска; среднего – тех, у кого факторов риска три или более, или в анамнезе была ТЭЛА в сочетании с биологическими факторами риска (тромбофилии), или проводится экстренное кесарево сечение; высокого – ТЭЛА в анамнезе с неустановленной этиологией, или ТЭЛА при предыдущей беременности или в связи с приёмом эстрогенов; очень высокий – несколько случаев ТЭЛА в анамнезе, или постоянная антикоагулянтная профилактика до беременности в связи с эпизодами ТЭЛА, вызванными тромбофилией. Каждой группе риска предлагается проводить соответствующую профилактику (табл. 2). Таблица 2 Профилактика ТЭЛА в акушерстве [8] Риск Профилактические мероприятия во время беременности после родов и кесарева сечения Низкий Не применять антикоагулянты Рутинно не применять антикоагулянты; механические методы профилактики (ММП)* Средний Рутинно не применять антикоагулянты; ММП Большие профилактические дозы низкомолекулярных гепаринов (НМГ); средние дозы НМГ при кесаревом сечении без дополнительных факторов риска; применять в течение 6-8 недель после родов; ММП Высокий Большие профилактические дозы НМГ; ММП Большие профилактические дозы НМГ в течение 6-8 недель после родов Очень высокий В I триместре лечебные дозы нефракционированного гепарина (НФГ), во II и III триместрах НМГ, ММП После антикоагулянтов – непрямые антикоагулянты в течение 3 месяцев; ММП Травмы Табакокурение Чрезмерное употребление поваренной соли и жиров Недостаточное потребление калия и витаминов Генерализованная инфекция Дополнительные факторы риска в акушерстве Возраст более 35 лет Настоящая беременность > IV Кесарево сечение Хирургические процедуры в родах или послеродовом периоде Послеродовое кровотечение Гемотрансфузия Тромбоцитоз после кесарева сечения Послеродовая супрессия лактации Прежде чем перейти к вопросам предупреждения ТГВ/ТЭЛА, наиболее важным в этой статье для практических врачей, следует указать, что сегодня в нашей стране они регламентированы приказом МЗ Украины от 15.06.2007 г. №329 «Об утверждении клинического протокола по про- www.medprosvita.com.ua тел (+38044) 492 92 02 30 31 * Под механическими методами профилактики ТЭЛА имеются в виду эластическая компрессия нижних конечностей и физическая активность, в частности ранняя активизация после вагинальных родов и, особенно, кесарева сечения. Не станем критиковать критерии определения категорий риска и предлагаемую профилактику. Как уже отмечалось выше, считаем, что утвержденные Минздравом нормативные документы нужно не обсуждать, а выполнять. Но вынужден признать, что в данном случае выполнить этот протокол не очень просто хотя бы потому, что описанные категории риска аморфны, а режимы профилактики, предлагаемые для разных категорий риска, очень мало отличаются друг от друга. Однако будем считать, что весь этот абзац – на полях статьи, а не в пределах основного текста. Профилактические дозы зарегистрированных в Украине гепаринов приведены в таблице 3. При длительном профилактическом введении НФГ необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время и число тромбоцитов в периферической крови, при введении НМГ в средних дозах контроль не требуется, в высоких – контролируют число тромбоцитов. Таблица 3 Профилактические дозы различных гепаринов Препарат Профилактические дозы средние высокие Нефракционированный гепарин 5 тыс. ЕД 2 раза 5 тыс. ЕД 3 раза Бемипарин 2,5 тыс. ЕД 1 раз 3,5 тыс. ЕД 1 раз Дальтепарин 2,5 тыс. ЕД 1 раз 2,5 тыс. ЕД 2 раза или 5 тыс. ЕД 1 раз Надропарин 0,3 мл 1 раз 0,4 мл 1 раз Эноксапарин 20 мг 1 раз 20 мг 2 раза или 40 мг 1 раз Все зарегистрированные в Украине НМГ эффективны и разрешены к применению в период беременности и лактации. Однако, они отличаются по фармакокинетическим характеристикам, а также имеют некоторые особенности лечебного и профилактического применения (табл. 4). В протоколе, который мы цитируем, оговорено и время начала профилактического введения гепаринов. При среднем риске, как видно из таблицы 2, рекомендуется начинать введение НМГ после вагинальных родов или кесарева сечения (хотя это противоречит инструкциям по медицинскому применению дальтепарина, надропарина и эноксапарина), при высоком – начинать до родоразрешения и продолжать в послеродовом периоде, при очень высоком – обычно имеется в виду, что больная длительно во время беременности, возможно даже с І триместра, получала антикоагулянтную терапию. Помимо антикоагулянтов, эффективным способом профилактики ТЭЛА, является установка кава-фильтра. В большой мере – это вторичная профилактика в тех Литература Таблица 4 Фармакокинетические характеристики низкомолекулярных гепаринов Показатель Бимипарин Дальтепарин Надрапарин Эноксапарин Соотношение 8 анти Ха/анти ІІа 1,9-3,2 2,5-4,0 3,3-5,3 Молекулярная масса (Да) 3600 6000 4300 4500 Биодоступность (%) 96 87 98 около 100 Период полувыведения при подкожном введении (час) 5-6 3-5 3,5 4,3 2. Болачев В.Ю. Гормоноиндуцированная флебопатия. Новая проблема современной флебологии // Ангиология и сосудистая хирургия. – 2002. - №3. – С. 14-17. 3. Диагностика венозной тромбоэмболии: клинические практические рекомендации Американского колледжа практических врачей и Американской академии семейных врачей //Серце і судини. – 2008. – №1. – С. 23-26; №2. – С. 24-28. 4. Лечение хронической венозной недостаточности нижних конечностей, часть І //Серце і судини. – 2010. – №2. – С. 14-21. 5. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акимшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. – Москва: МИА, 2007. – 1064 с. Кратность введения (в сутки): - профилактика 1 1 1 1 - лечение 1 2 2 2 Начало профилактического после операции до операции до операции до операции введения при хирургических вмешательствах 1. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета /под. ред. К.Нисквандера, А.Эванса; пер. с англ. – Москва: Практика, 1999. – 704 с. случаях, когда во время беременности уже произошла тяжелая, но нефатальная ТЭЛА, или когда определенно имеется ТГВ, что с высокой вероятностью угрожает ТЭЛА. В протоколе также говорится о кава-фильтре, однако в основном негативно. Ввиду большого количества серьезных осложнений сосудистые хирурги не просто охладели к этому методу, а разочаровались в нем. Сегодня их крайне трудно убедить установить даже временный кава-фильтр, который обезопасил бы беременную от ТЭЛА на некоторый срок, например до окончания беременности или на роды и послеродовый период. И все-таки протокол предусматривает клинические ситуации, когда кава-фильтр устанавливать нужно. Показания к профилактической установке кавафильтра: – доказанный проксимальный тромбоз глубоких вен, – наличие абсолютных противопоказаний к назначению антикоагулянтов, – запланированная через короткое время большая операция с высоким риском большого кровотечения. Как видим, любое из этих показаний может встретиться в акушерстве. Проводить профилактику ТГВ/ТЭЛА необходимо, потому что она способна в 5 раз снизить частоту этих грозных осложнений, а летальность от них уменьшить в 15 раз. Важно также подчеркнуть, что в тех случаях, когда во время беременности развились венозные тромботические осложнения – ТГВ/ТЭЛА, более безопасным способом родоразрешения являются роды через естественные родовые пути. Кесарево сечение опасно и может способствовать рецидиву венозных осложнений. Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» 6. Медведь В.І., Данилків О.О. Нові можливості профілактики та лікування тромботичних венозних ускладнень в акушерстві //Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. – 2009. №1. – С. 48-52. 7. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр; пер. с англ. Том 1, часть ІІ. – Женева: ВОЗ, 1995. 8. Наказ МОЗ України від 15.06.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів з профілактики тромботичних ускладнень в хірургії, ортопедії і травматології, акушерстві та гінекології». 9. Покровский А.В., Сапелкин С.В. Компрессионная терапия и объединенная Европа: новые стандарты в новых реалиях. 10. Стан здоров’я жіночого населення в Україні за 2009 рік /Гол. ред. З.М.Митник. – Київ: МОЗ України, 2010. – 211 с. 11. Сенчук А.Я., Венцковский Б.М. Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и гинекологии. – Киев: МАККОМ, 2003. – 359 с. 12. Український консенсус з лікування пацієнтів з варикозною хворобою нижніх кінцівок /Асоціація судинних хірургів України, Асоціація кардіологів, судинних та серцевих хірургів м.Києва. – Київ, 2005. – 19 с. 13. Флебология /под. ред. В.С.Савельева. – Москва: Медицина, 2001. – 664 с. 14. Baudeti H. Therapeutic test with Ruscus extract in pregnant woman /Ed. by P.M.Vanhoutte J. – Paris: Libbey Eurotext, 1991. – P. 63-71. 15. Gardon-Mollard C., Ramelet A.-A. Compression Therapy. – Paris: Masson, 1999. – 234 p. 2011 Экстрагенитальная патология беременных: материнские и перинатальные проблемы Что такое «экстрагенитальная патология беременных» (ЭГП) знают, пожалуй, все врачи, и уж точно все акушерыгинекологи. Между тем, дать строго научное определение тому, что очевидно для всех, нередко бывает очень трудно. Можно было бы дать такое определение: ЭГП – многочисленная группа разнообразных и разнозначимых болезней, синдромов, состояний у беременных женщин, объединённых лишь тем, что они не являются гинекологическими заболеваниями и акушерскими осложнениями беременности. Такое определение ЭГП как группы разнообразных и разнозначимых нозологий показывает неудачность данного термина, поскольку его собирательность основана на принципе «от обратного»: нозологии объединены тем, что «НЕ являются…». Отсюда вытекает более важный недостаток: ЭГП объединяет патологии, которые вне беременности относятся к компетенции совершенно разных специалистов – представителей многих самостоятельных клинических дисциплин. И все-таки, автор считает термин ЭГП полезным и имеющим глубокий клинический смысл. Этот смысл заключается в выделении раздела акушерства, не являющегося исключительной компетенцией акушера-гинеколога. Иными словами, классическая пара «врач и пациент» в клинике ЭГП трансформируется в обязательное трио «два врача и пациент», а конкретно – акушер-гинеколог, специалист по профилю экстрагенитального заболевания беременной и беременная женщина. Во многих случаях этим специалистом может быть терапевт, имеющий опыт работы с беременными, знающий физиологию www.medprosvita.com.ua беременности и особенности течения болезней в период беременности. Таких терапевтов необходимо специально готовить, именно они должны входить в штат женских консультаций, родильных домов, тем более – в штат специализированных отделений ЭГП беременных. Однако, когда возникает необходимость оказания больной беременной женщине высококвалифицированной медицинской помощи (например, выполнение кардиохирургической или нейрохирургической операции, проведение гемодиализа, изменение способа сахароснижающей терапии, ликвидация нарушений уродинамики и мн. др.), естественно, привлекается узкий специалист. Благополучный исход беременности при тяжелой ЭГП определяется многими факторами, среди которых одним из основных и обязательным является командное сотрудничество акушера-гинеколога, специалиста по экстрагенитальной патологии (терапевта) и пациентки. Именно командное сотрудничество, а не периодическое консультирование; объединённость общей сложной целью, а не преследование каждым своих отдельных интересов. Клиника экстрагенитальной патологии беременных как раздел акушерства Итак, клиника ЭГП – это особый раздел акушерства, где требуется компетенция не только акушера-гинеколога, но и других специалистов. А кроме того – это наиболее драматичный и острый раздел акушерства. В чем же его драматичность и острота? Расшифруем. Первое – это объективно существующее несовпадение интересов матери и плода. Имеются в виду интересы тел (+38044) 492 92 02 32 33 здоровья матери и плода, чисто биологические или, если угодно, медицинские интересы. В клинике ЭГП очень часто то, что делается в интересах матери, оказывается не полезно, или даже вредно для ребенка. Самые простые примеры: необходимость постоянного приема беременной медикаментов, которые оказывают неблагоприятное воздействие на плод (непрямые антикоагулянты, противосудорожные средства, глюкокортикоиды, иммуносупрессанты, противоопухолевые химиотерапевтические препараты и др.); необходимость досрочного родоразрешения в связи с патологией матери при, естественно, недоношенности/незрелости плода; проведение активной антигипертензивной терапии, снижающей риск материнских осложнений, но увеличивающей вероятность гипотрофии и дистресса плода. Второе – существенные отличия материнского и перинатального рисков. Только при наиболее легкой, малозначимой ЭГП риски для матери и плода совпадают, практически отсутствуют или соответствуют таковым у здоровых беременных женщин. В остальных случаях риск предстоящей беременности для женщины не совпадает с вероятным риском, обусловленным ЭГП, для плода. Так, при тяжелой кардиологической патологии беременность может обусловливать высокий риск для здоровья, иногда даже жизни женщины, но при этом сохраняется высокая вероятность рождения живого и жизнеспособного, причем вполне возможно здорового, ребенка. В этой ситуации врачи оправданно могут предлагать женщине отказаться от беременности, хотя потенциальный ребенок мог бы от материнской болезни не пострадать. Противоположный пример – сахарный диабет. В этом случае беременность чаще всего не противопоказана, поскольку риск ее (беременности) негативного влияния на течение диабета невысок, вполне допустим, а само это влияние на здоровье больной чаще всего обратимо. Однако никто не возьмется определенно утверждать, что ребенок родится без явных клинических проявлений материнской патологии. Плодовый риск при сахарном диабете выше материнского, причем жесткой прямой связи с тяжестью болезни и её хронических осложнений нет. Третье – сложность выбора тактики, взаимоприемлемой для матери и плода. Эта сложность является прямым следствием несовпадения их интересов и рисков. В одном случае дальнейшее пролонгирование беременности нецелесообразно с учетом состояния плода (отсутствие адекватной динамики фетометрических показателей, прогрессирование маловодия, снижение двигательной активности), однако не угрожает матери. Врачи вынуждены досрочно родоразрешать больную, причем нередко, ввиду незрелости шейки матки, абдоминальным путем, более опасным, ассоциированным с большим числом осложнений при данной ЭГП. В другом случае патология матери обусловливает необходимость досрочного родоразрешения, когда жизнеспособность плода сомнительна. Не говоря уже о настоятельной необходимости позднего прерывания беременности при тяжелых экстрагенитальных заболеваниях. А как выбрать оптимальную тактику в случае выявления злокачественных новообразований, например, в 26 недель, когда необходимо срочно начинать соответствующее лечение, однако оно может нарушить развитие плода? Способ родоразрешения, оптимальный для матери, вполне может быть потенциально опасным для плода, и наоборот. Четвертое – при различных видах ЭГП могут возникать разнообразные, в том числе жизнеугрожающие, острые неакушерские осложнения, которые труд- но прогнозируемы во времени. Эта возможность вносит значительный вклад в драматичность и остроту клиники ЭГП, так как врачи, даже предвидя конкретное осложнение, типичное для данного заболевания, оказываются не готовы к его купированию. А что уж говорить о ситуациях, когда такое осложнение случается дома, на улице, в транспорте, то есть вне лечебного учреждения! И последнее, пятое – при ЭГП вероятность острых акушерских осложнений существенно выше, чем у женщин без ЭГП. Можно сказать, что артериальная гипертензия повышает риск преждевременной отслойки плаценты и эклампсии, все гемофилические состояния – раннего послеродового кровотечения, сахарный диабет – аномалий родовой деятельности, дистресса плода в родах, дистоции плечиков, инфекция мочевых путей – преждевременных родов и т.д. В названии настоящей статьи для автора ключевым является слово «проблемы» в буквальном смысле, то есть сложные часто противоречивые ситуации, требующие изучения и адекватного разрешения. Поэтому попытаюсь определить, какие клинические проблемы, собственно, возникают во время беременности из-за наличия ЭГП, какие из них существуют объективно, а какие имеют иатрогенное происхождение, и есть ли сегодня приемлемое решение этих проблем. Систематизируя проблемы, обусловленные ЭГП, можно предложить следующую схему (рис. 1). Условно все эти проблемы подразделяются на материнские и перинатальные, а материнские, в свою очередь, на терапевтические (или, точнее, соматические) и акушерские. Рис. 1. Основные проблемы, связанные с наличием у беременной экстрагенитальной патологии (пояснения в тексте). Терапевтические (соматические) проблемы возникают из-за: негативного влияния беременности на течение экстрагенитального заболевания, объективной сложности, точнее усложнения по сравнению с периодом вне беременности, клинической диагностики, ограничения диагностических и лечебных возможностей в связи с наличием плода. Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» Акушерские проблемы обусловлены: влиянием болезни (специфическим и неспецифическим) на течение беременности, родов и послеродового периода, возникновением специфических акушерских рисков, связанных с характером ЭГП, необходимостью в ряде случаев прерывания беременности или досрочного родоразрешения, необходимостью особого способа родоразрешения, не связанного с акушерской ситуацией. Перинатальные проблемы возникают из-за влияния самой болезни на плод, вредного воздействия лекарств и недоношенности. Остановимся на каждой из этих объективно существующих проблем. Материнские соматические проблемы Негативное влияние беременности на течение ЭГП. Физиологическому течению беременности присущи значительные, зависящие от срока, нередко фазные функционально-метаболические изменения, которые по своему характеру могут быть неблагоприятны для различных соматических заболеваний. Наиболее известно неблагоприятное влияние нормальных гестационных изменений гемодинамики на течение большинства заболеваний сердца. Так, при беременности значительно возрастают объём циркулирующей крови и сердечный выброс, что способствует возникновению или прогрессированию декомпенсации гемодинамики при митральном, аортальном и легочном стенозах, дилатационной кардиомиопатии, миокардите, миокардиофиброзе. Снижается периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к усилению шунтирования венозной крови при пороках с право-левым сбросом, то есть к усилению цианоза, гипоксемии, одышки и, в целом, значительному ухудшению и без того тяжелого при таких болезнях состояния. Этот же фактор приводит к уменьшению ударного объёма левого желудочка при гипертрофической кардиомиопатии, что прямо ведет к усилению сердечной недостаточности. Для многих заболеваний сердца неблагоприятны и такие нормальные для беременности проявления, как повышение частоты сердечных сокращений, расширение полостей сердца и изменение его топографии в грудной полости, снижение онкотического давления плазмы, физиологическая гиперкоагуляция и физиологическая гемодилюция, аорто-кавальная компрессия и ряд других. Справедливо считается, что беременность дестабилизирует, делает более лабильным течение сахарного диабета. «Повинны» в этом появляющиеся плацентарные гормоны и существенно возрастающие при беременности обычные гормоны, обладающие контринсулярным действием (плацентарный лактоген, эстрадиол, пролактин, кортизол). Определённый вклад вносит потребление глюкозы плодом, что ведет к нормальному у недиабетических пациенток снижению гликемии натощак. Потребности плода также требуют более высокой постпрандиальной гликемии с более медленным возвратом к исходной концентрации глюкозы. Для беременности, в целом, характерно состояние инсулинорезистентности. Следует также отметить существенные изменения потребности в инсулине в различные сроки беременности, что создаёт условия для гипогликемий (в І триместре и после 36–37 недель), гипергликемии и кетоза. Беременность способствует прогрессированию варикозной болезни и хронической венозной недостаточности, учащению венозных тромботических осложнений. Причин достаточно много. В связи с повышением концентрации www.medprosvita.com.ua прогестерона снижается тонус венозной стенки, увеличивается диаметр вен; растет гидростатическое давление в венах нижних конечностей и малого таза, так как повышается внутрибрюшное давление, наступает компрессия нижней полой вены, в итоге замедляется венозный кровоток; в связи с гиперэстрогенемией повышается сосудистая проницаемость и, соответственно, склонность к отёкам; возрастает концентрация фибриногена, VIII и ряда других факторов свертывания крови, снижается её фибринолитическая активность, а после родов в кровь поступает значительное количество тканевого фактора. Более частому проявлению инфекций мочевых путей у беременных женщин способствуют расширение мочеточников вследствие миорелаксирующего действия прогестерона; механическое затруднение уродинамики, в основном справа, из-за сдавления мочеточников беременной маткой и яичниковыми венами; повышение рН мочи; появление иногда пузырно-мочеточникового рефлюкса; увеличение объёма мочевого пузыря; гиперкортизолемия и др. Если бы эта статья была безразмерной, то можно было бы описать и многие другие варианты неблагоприятного влияния беременности на течение различной ЭГП. Однако ограничимся вышеприведенными примерами и отметим, что эта проблема абсолютно объективная, изменить что-либо во влиянии гестационного процесса на болезнь врач не может. Но он может и даже обязан знать, каково это влияние, в каком сроке оно наиболее значительно, и быть готовым адекватно реагировать. Справедливости ради отметим, что на течение ряда болезней беременность влияет благоприятно, способствуя их переходу в ремиссию, и даже уменьшая потребность в лечении (ревматоидный артрит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, неспецифический язвенный колит, некоторые варианты миастении, хроническая надпочечниковая недостаточность, пороки сердца с лево-правым сбросом крови без значительной легочной гипертензии). Но поскольку данная статья посвящена проблемам, обусловленным ЭГП, то на этом положительном аспекте останавливаться не будем. Усложнение клинической диагностики в период беременности также имеет объективные причины. Одна из них – атипичность течения болезни. В полной мере это относится к хирургическим болезням брюшной полости. Классический пример – атипичная локализация боли при аппендиците в связи с изменением расположения червеобразного отростка. Клиника кишечной непроходимости, острого панкреатита, печеночной колики и других острых заболеваний может быть не столь яркой, «смазанной», в общем, не типичной. Другая причина – это маскировка или, наоборот, симуляция симптомов ЭГП самой беременностью либо её осложнениями. Признаки феохромоцитомы, патологии с очень высокой материнской летальностью, нередко принимаются за проявления преэклампсии, а тяжелой надпочечниковой недостаточности – раннего гестоза. Присущие беременности тахикардия и тахипноэ, а также умеренные отеки на ногах могут быть восприняты как проявления сердечной недостаточности. Сходные с клиникой опухоли мозга явления (головокружение, тошнота, головная боль, слабость) вполне могут быть приняты за нормальные проявления беременности в ранние сроки, а судорожный синдром, впервые возникший в конце беременности, – за приступ эклампсии. Труднее диагностировать гепатит, так тел (+38044) 492 92 02 34 35 как сходные признаки имеют обусловленные беременностью острый жировой гепатоз и акушерский холестаз. При нормальной беременности значительно изменяются нормы многих гематологических, биохимических, эндокринологических и других показателей. С одной стороны, очень важно, чтобы врач это знал и не паниковал, увидев в анализе, например, умеренную тромбоцитопению, в 1,5 раза повышенный холестерин, в 2 раза повышенную щелочную фосфатазу или в 8 раз повышенный пролактин. С другой стороны, существенно изменённые результаты обследования могут, действительно, свидетельствовать о наличии патологии, а могут быть связаны лишь с беременностью. Беременность способна извращать или, скажем мягче, существенно менять физикальные проявления ЭГП. Могут появляться функциональные шумы в сердце, которые ни о чем не свидетельствуют, а могут ослабевать шумы пороков. Меняются при беременности физикальные проявления пневмонии, бронхиальной астмы, маскируются признаки пневмоторакса. Известно также, что точность и информативность многих методов обследования в период беременности снижается, растет число ложноположительных результатов. Можем ли мы, врачи, на все это повлиять? Нет, не можем. Но мы можем знать, что такое бывает, и мы должны приобретать опыт. Только наши образованность и опыт способны помочь, несмотря на объективные сложности, установить правильный диагноз. Ограничения диагностических и лечебных возможностей обусловлены не только наличием плода, для которого многие современные методы диагностики и лечения потенциально опасны, но и появлением у некоторых медикаментов таких побочных эффектов, которые вне беременности принципиально не бывают. Речь идет о стимулирующем или тормозном влиянии на двигательную активность матки препаратов, назначаемых в связи с ЭГП матери – β-блокаторов, антагонистов кальция, сульфата магния, симпатомиметиков. Однако эта проблема не столь существенна. Важнее то, что до настоящего времени беременным считаются противопоказанными инвазивные диагностические и лечебные процедуры, выполняемые под постоянным рентгенологическим контролем, компьютерная томография, маммография, сцинтиграфические и другие методы исследования с использованием радиоизотопов. При беременности недопустимы радиойодтерапия и лучевая терапия. Ограниченно проводятся большие по объёму и продолжительные по времени хирургические вмешательства, во всяком случае, они сопряжены с высоким риском самопроизвольного прерывания беременности и повреждения плода. И последнее: едва ли не большая часть медикаментов, имеющихся в арсенале врача, противопоказана согласно инструкциям по медицинскому применению во время беременности или в отдельные ее сроки. Вообще, если не нарушать эти инструкции, то многие болезни лечить у беременных невозможно! Эта проблема – наиболее перспективная и быстроменяющаяся из всех ранее обсуждавшихся. Противопоказания ко многим высокотехнологичным вмешательствам пересматриваются, показания к хирургическому лечению расширяются, новые безопасные методы диагностики и лечения создаются. Кроме того, если все выше обсуждённые проблемы абсолютно объективные, то в проблеме ограниченности диагностических и лечебных возможностей много субъективного. Так, противопоказанная ещё два десятка лет назад фиброгастродуоденоскопия (считалось, что она может провоцировать прерывание беременности или преждевременные роды), оказалась совершенно безопасной и очень широко используется сегодня. Эндоваскулярные кардиологические процедуры всё чаще проводят во время беременности, причем в плановом порядке. При этом лишь стараются избежать облучения брюшной полости (катетер вводят вслепую или проводят через плечевую артерию). Действительно небезопасные противоопухолевая химиотерапия и лучевая терапия на области выше диафрагмы также нередко теперь используются во время беременности, но только не в І триместре и с соблюдением определенной предосторожности (экранирование матки). Очень болезненная субъективная проблема – чрезмерно расширенные противопоказания к использованию медикаментов во время беременности. Осмотрительность и осторожность создателей лекарств и врачей понять можно: они научены печальным опытом ХХ столетия – талидомидной трагедией; трансплацентарным канцерогенезом, проявления которого выявились через добрых 2 десятка лет после использования диэтилстильбэстрола беременными; явлением, названным тератологией поведенческих реакций и др. Но нельзя игнорировать и накапливающийся положительный опыт, нельзя не обобщать многотысячные наблюдения применения лекарственного средства беременными без последствий для плода и не вносить коррективы в инструкцию к этому лекарству! Автор уже многократно обращался к этой теме, активно отстаивал нормативное изменение раздела «Использование в период беременности и лактации» в инструкциях по медицинскому применению лекарств, введение в Украине очень удобной системы FDA, предусматривающей деление медикаментов на пять категорий, вместо теперешней нашей, в которой категорий только две. Вынужден признать безрезультатность этих усилий… Но не будем завершать столь важный подраздел на пессимистической ноте. Среди соматических материнских проблем, обусловленных ЭГП, большинство – совершенно объективные. Преодолевать их можно только знаниями и опытом. Проблема ограниченности наших диагностических и лечебных возможностей во многом субъективна, в большей мере зависит от нас, она постепенно решается и становится не столь острой. Материнские акушерские проблемы Неблагоприятное влияние ЭГП на течение беременности, родов и послеродового периода многообразно и зависит от характера и тяжести основного заболевания. Многие экстрагенитальные заболевания предрасполагают к развитию акушерских осложнений. Об этом уже шла речь в первом подразделе статьи в пункте пятом. Добавим, что есть специфическое влияние определённого заболевания на частоту определённого осложнения и есть неспецифическое. Примерами специфического влияния являются многоводие при сахарном диабете, тяжелая и рано развивающаяся преэклампсия при артериальной гипертензии, маточное кровотечение в родах при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, позднее послеродовое кровотечение при болезни Виллебранда, гнойно-воспалительные процессы при иммуно-супрессивных состояниях (постоянный прием глюкокортикоидов и цитостатиков, ВИЧ-инфекция), после спленэктомии. Во всех этих случаях больные с опред- Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» еленной ЭГП имеют специфические акушерские риски. Неблагоприятное неспецифическое влияние ЭГП связано с общим тяжелым состоянием беременной, роженицы или родильницы. В этом случае значительно увеличивается число акушерских осложнений, однако нет четкой зависимости характера этих осложнений от вида ЭГП. Так, у больных с очень высокой легочной гипертензией могут наблюдаться выкидыши в различные сроки беременности, преждевременные роды, гипотрофия и другая патология плаценты, слабость или, наоборот, чрезмерно бурная родовая деятельность, послеродовый эндометрит и др. Разнообразные осложнения часто возникают у больных с почечной недостаточностью, хроническими гепатитами и циррозом печени, системной гематологической патологией, другими тяжелыми заболеваниями. Необходимость позднего прерывания беременности или досрочного родоразрешения по показаниям со стороны женщины – сложная акушерская проблема. Прерывание беременности в позднем сроке само по себе определяет значительный риск для здоровья, иногда жизни женщины. Его трудно осуществить технически, особенно если у больной есть противопоказания к использованию простагландинов (а в большинстве случаев так и бывает). Имеющиеся на сегодня в арсенале акушерагинеколога средства явно недостаточны для безопасного проведения позднего прерывания при разных видах тяжелой ЭГП. Необходимость досрочного родоразрешения в случаях, когда нет достаточной зрелости шейки матки, тоже порождает сложную акушерскую проблему. Большинство средств «подготовки шейки» малоэффективны. К тому же нередко клиническая ситуация не даёт врачу достаточно времени для проведения такой подготовки. Увеличение числа случаев абдоминального прерывания беременности и родоразрешения – плохой путь, так как при таком способе значительно повышается риск тромботических, геморрагических, инфекционных осложнений. Кесарево сечение, как известно, не является наиболее щадящим и бережным способом родоразрешения при многих видах ЭГП, а в некоторых случаях оно просто опасно, например при кардиологической патологии, ввиду очень быстрых и резких изменений гемодинамики. Что же делать? Единого рецепта нет. Во многих ситуациях могут быть использованы палочки ламинарии, интраамниальное введение гипертонического раствора. Если единственно возможным способом осуществления прерывания беременности или досрочного родоразрешения является кесарево сечение, необходимо взвесить риски осложнений и, в соответствии с современными стандартами, проводить профилактику. Необходимость необычного способа родоразрешения, не обусловленного акушерской ситуацией, а показанного в связи с ЭГП матери – объективно существующая проблема. Ясно, что речь идет о кесаревом сечении при, например, аневризме аорты, портальной гипертензии или после геморрагического инсульта. Во многом эта проблема обсуждена выше: риск осложнений повышается, но выбора нет, поэтому необходимо этот риск снижать, проводя профилактику. Важно другое – не придумывать несуществующие показания. Вот это, действительно, в нашей стране большая проблема! Чего только не доводилось читать автору в историях родов?! В качестве показания к плановому кесареву сечению фигурировали миопия высокой степени, периферическая дегенерация сетчатки, митральный стеноз, дефект межпредсердной перегород- www.medprosvita.com.ua ки, пневмония тяжелого течения, лейкоз, рак молочной железы, неспецифический язвенный колит, миастения, рассеянный склероз… На вопрос, где такие показания описаны или, того лучше, нормативно закреплены, ответа нет. Кстати, во многих из этих случаев женщины погибли от отека легких, тромбоэмболии легочной артерии, кровотечения, сепсиса, дыхательной и полиорганной недостаточности, других причин, к которым кесарево сечение прямо не приводит, но повышает их риск. Какой выход? Простой – руководствоваться нормативными документами МЗ Украины, а не высматривать показания к серьёзной операции на потолке ординаторской. Если бы все проблемы, связанные с ЭГП могли решаться так просто! Перинатальные проблемы Специфические перинатальные патологии, обусловленные заболеванием матери, довольно часты в клинике ЭГП. Это известные факты, все их не опишешь. Наиболее перинатально значимая патология – сахарный диабет. Это заболевание обусловливает разнообразную и очень частую патологию плода: макросомию, диабетическую кардиопатию новорождённого, дистресс плода, задержку внутриутробного роста, антенатальную гибель. Для артериальной гипертензии и гломерулопатий характерна задержка роста плода, тиреотоксикоза – врождённый гипертиреоз или врождённый гипотиреоз, синдрома Кушинга – врождённый гипокортицизм и пороки развития, гипопаратиреоза – неонатальная тетания, деминерализация скелета, фиброзно-кистозный остеит, для злокачественных гематологических заболеваний – переход соответствующих болезни матери клеток к плоду (правда, исключительно редко). Все вышеперечисленные перинатальные патологии – прямое следствие болезни матери. Однако это не единственная причина глубокого страдания плода в клинике ЭГП. Вторая причина – это влияние медикаментов, в особенности так называемых обязательных, от которых больная не может отказаться даже на время и которым нет альтернативы. Среди таких средств, представляющих реальную опасность в период эмбриогенеза и/или фетогенеза, – непрямые антикоагулянты кумаринового ряда (постоянно используются при механических искусственных клапанах сердца, фибрилляции предсердий, глубоких венозных тромбозах), антиконвульсанты (эпилепсия), тиреостатики (тиреотоксикоз), иммуносупрессанты (трансплантированные органы), глюкокортикоиды (системные заболевания соединительной ткани и ряд других болезней), противоопухолевые химиотерапевтические средства. Для них описаны либо яркие фетальные синдромы, названные, как правило, по названию вызывающего их препарата, либо менее типичные полиморфные, но очень тяжелые проявления у плода и новорожденного. Какие практические рекомендации можно дать, чтобы избежать или уменьшить эти последствия? В тех случаях, когда патологию плода вызывает сама ЭГП, необходимо лечебные усилия направить на компенсацию основного заболевания, перевод его в фазу ремиссии или стабильного течения. Для этого используются как медикаментозные, так и хирургические возможности. Предотвратить тяжелое негативное действие лекарств на плод практически невозможно, однако следует помнить, что: оно носит статистический характер и даже у самых агрессивных средств проявляется в 25–50% случаев; из группы препаратов можно попытаться выбрать менее тел (+38044) 492 92 02 36 Таковы основные объективные проблемы и некоторые конкретные пути их решения в клинике ЭГП беременных. Вероятно, это далеко не все проблемы и не все пути их решения, но обсудить всё в одной статье (и даже в одной толстой книге) невозможно. зируя современную литературу по этому вопросу, автор понял, что существуют четыре обобщенные причины материнских потерь: сама болезнь (неизлечимая, крайне тяжелая, запущенная), врачи (которые неправильно лечили и принимали неверные, часто абсурдные решения по тактике ведения беременности и/или родов), организация помощи (отсутствие в регионе специализированного учреждения, где могли бы оказать высококвалифицированную мультидисциплинарную помощь при данной патологии, недоступность медицинской помощи в силу разных обстоятельств), больные женщины (которые не обращались к врачам, занимались самолечением, пользовались советами подруг или услугами знахарей). Очень ориентировочный расчет показал, что в нашей стране за пятилетний период (2004–2008 гг.) вклад причины «болезнь» в материнские потери от ЭГП составляет 65%, «врачи» – 15%, «организация помощи» – 10%, «больные» – 10%. Таким образом, у нас есть свой значительный резерв, который необходимо использовать – 15%. Кроме того, мы можем влиять и на организацию помощи, и на медицинскую грамотность населения. Получается 35%. Это совсем немало. В заключение хотел бы поделиться с читателями одним собственным наблюдением. Много лет участвуя в экспертизе случаев материнской смерти от ЭГП и анали- Чуть-чуть перефразируя Антуана де Сент-Экзюпери, хочу обратиться к коллегам: «Быть врачом значит ощущать собственную ответственность». неблагоприятный (например, пропилтиоурацил, а не метимазол); иногда риск уменьшает терапия сопровождения (например, фолиевая кислота при антиконвульсантах и метотрексате); во всех случаях до назначения потенциально опасного лекарства следует тщательно взвесить соотношение польза/риск. Важной перинатальной проблемой в клинике ЭГП является недоношенность ребёнка. Истоки этой проблемы в том, что многие заболевания матери сами приводят к преждевременным родам, в других случаях врачам приходится активно родоразрешать больную до физиологического срока из-за тяжести её состояния. Есть третья возможность, когда досрочное родоразрешение осуществляется в интересах плода – в связи с его страданием, обусловленным патологией матери. Во всех трёх случаях наиболее перспективный путь решения проблемы – это квалифицированное и своевременное лечение ЭГП. 2010 Ðåäàêö³ÿ ìîæå íå ïîä³ëÿòè äóìêó àâòîðà ñòàòò³. ³äïîâ³äàëüí³ñòü çà çì³ñò ìàòåð³àëó, à òàêîæ äîòðèìàííÿ àâòîðñüêèõ ïðàâ ïåðåä òðåò³ìè îñîáàìè íåñå àâòîð ìàòåð³àëó. — Ìàòåð³àë³, ïîçíà÷åí³ öèì çíàêîì, ðîçì³ùóþòüñÿ íà ïðàâàõ ðåêëàìè. ³äïîâ³äàëüí³ñòü çà çì³ñò öèõ ìàòåð³àë³â íåñå ðåêëàìîäàâåöü. Ðåäàêö³ÿ ìîæå íå ïîä³ëÿòè äóìêó àâòîðà ñòàòò³. ³äïîâ³äàëüí³ñòü çà çì³ñò ìàòåð³àëó, à òàêîæ äîòðèìàííÿ àâòîðñüêèõ ïðàâ ïåðåä òðåò³ìè îñîáàìè íåñå àâòîð ìàòåð³àëó. Програма інформаційної підтримки материнства «Зростай, Малюк!» — Ìàòåð³àë³, ïîçíà÷åí³ öèì çíàêîì, ðîçì³ùóþòüñÿ íà ïðàâàõ ðåêëàìè. ³äïîâ³äàëüí³ñòü çà çì³ñò öèõ ìàòåð³àë³â íåñå ðåêëàìîäàâåöü.