Органические и неорганические соли Ca, Mg, Zn и др. в
реклама
Требования к нормативу магния Препараты магния – особенности растворения ∗ ∗ ∗ ∗ Химик аналитик: Волков Андрей Юрьевич Проф. Кафедры клинической фармакологии Громова Ольга Алексеевна 25-09-2015 Магниевый статус что такое норма? Норма, в медицине ∗ Норма (характеристика) — термин для обозначения некоторой характеристики — допустимого диапазона, усреднённой или среднестатистической величины. ∗ Норма (медицина) — термин, используемый для обозначения здоровья. ∗ Норма (правило) — правило или предписание, действующее в определённой сфере и требующее своего выполнения. Динамическая фракция и депо магния ∗ В организме можно выделить несколько важных компартментов магния: плазма крови, форменные элементы крови (прежде всего, эритроциты), кости, мышцы и все остальные ткани. Содержание ионов Mg2+ во всем объеме крови составляет, в среднем, всего 3 ммоль (~70 мг), т.е. менее 1% от общего количества магния в организме (20..28 г). В максимальных количествах магний концентрируется в костях (60-65%) и в мышцах (2530%) . Таким образом, кости и мышцы представляют собой основное «депо» магния в организме, а кровь служит переносчиком магния между тканями (Cjessing L., Magnesium determination and its clinical significance, Tidsskr Nor Laegeforen. 1960 May 15;80:494-5). ∗ Важно отметить, что поддержание уровня магния в плазме крови в определенном диапазоне концентраций (условно, 0.75-1.15 ммоль/л) относится к жестко контролируемым физиологическим процессам, отражающим, в частности, электролитный баланс организма. МАГНИЙ – ЖЕСТКО ДЕТЕРМИНИРОВАННАЯ КОНСТАНТА В КРОВИ. ЗНАЧИТ ПРИ НЕДОСТАТКЕ В ПИЩЕ ИЛИ СТРЕССОВОЙ ЭКСКРЕЦИИ С МОЧОЙ ОН ПОДДЕРЖИВАЕТСЯ ИЗ ДЕПО Нормативы магния в моче Самый точный параметр ∗ экскреция магния является независимым параметром, точно характеризующим дефицит магния и у пациента ∗ характеризует общее выведение магния за сутки ∗ Принятой нормой содержания магния в суточной моче является 2.5—8.5 ммоль/сут (60—120 мг/сутки). Шумовой стресс: потери Mg Mg (моча,mg/dL) 12 10 8 6 4 2 0 До Сразу после ш ума ч/з 1 день ч/з 2 дня Mocci F. The effect of noise on serum and urinary magnesium and catecholamines in humans, Occup. Med, 2001, Vol. 5, 56-61 Нагрузочный тест магнием ∗ Вариант 1: Тест проводят посредством в/в введения сульфата магния, (300…1000 мг в расчете на элементный магний) –[1] . ∗ Вариант 2: Тест проводят посредством однократного перорального приема определенного количества органических солей магния (300…1000 мг в расчете на элементный магний). ∗ Например, при внутривенном проведении нагрузочного теста, пациенту вводят 30 ммоль сульфата магния (в 0.5 л 5% раствора декстрозы) в течение 8-12 ч, одновременно собирая суточную мочу. ∗ ОЦЕНКА: Если за сутки после введения магния с мочой экскретируется менее 50% введенного магния, это указывает на существенное истощение магниевого депо организма, т.е. на скрытый дефицит магния ∗ 1 Kunkel H.O., Pearson P.B., Schweiqert B.S. The photoelectric determination of magnesium in body fluids.- Y.Lab. and Clin. Med., 1947, 32, 8, 1027-1033 Циркадианный ритм магния Циркадианные изменения уровней магния, нормализованных на уровни креатинина, в группе здоровых мальчиков 10-11 лет (n=9) Образцы собирались каждые 3 ч в течение суток. Широкая черная полоса обозначает ночной период Touitou Y, Auzeby A, Camus F, Djeridane Y. Twenty-fourhour profiles of urinary excretion of calcium, magnesium, phosphorus, urea, and creatinine in healthy prepubertal boys. Clin Biochem. 2010 Нормативы магния в слюне СЛЮНА (патент РФ№ 2263316) Концентрация ионов кальция и магния в слюне напрямую зависит от жесткости потребляемой воды. При употреблении воды с пониженным содержанием ионов Са2+ и Mg2+ их содержание в слюне также снижается. Для определения концентрации ионов Са2+ и Mg2+ в пробах слюны и воды мы применяем метод трилонометрии солей Са2+ в слюне в норме 1,2—2,7 ммоль/л, солей Mg2+ - 0,50-0,98 ммоль/л. Много магния в слюне у пациентов с ЗЩ Показатель 1 (n=27) заболевания ЗЩ 2 группа(n=25) 3 группа(n=30) условно здоровые здоровые Са ммоль/л 2,26±0,44 1,6±0,26 1,3±0,32 Mg ммоль /л 1,18±0,15 0,66±0,23 0,61±0,32 Комарова Л.Г., Алексеева О.П. Новые представления о функции слюнных желез в организме. Нижний Новгород. 1994: 96. Постникова Л.Б. (RU), Алексеева О.П. (RU). Способ диагностики дефицита магния при внутренней патологии (патент РФ № 2263316), 2003. Синусоидальные аппроксимации циркадианных ритмов концентраций электролитов в естественно секретируемой слюне в подъязычной впадине Громова, Торшин, Гришина, Калачева, Егорова, Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии, Том. 9., 2015 При заболеваниях - дефицит магния достигает пика в ночные часы (судороги, аритмия, приступы ИБС, воспаление) Mg Mg Mg Mg у беременных патологии Ночь: минимум в 02 до 05 часов утра Максимум День Mg Норма магния в ПК, сыворотке, эритроцитах О нормативах для диагностики дефицита магния в различных биосубстратах: плазме, сыворотке, цельной крови, эритроцитах, спинномозговой жидкости, слюне, моче, желчи, волосах, ногтях. Громова О.А.¹,², Торшин И.Ю.1,2, Волков А.Ю.²,3, Щербо С.Н.3 ¹Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва; ²ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ; Громова О.А. – д.м.н., профессор кафедры фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО ИвГМА Минздрава России. Email: [email protected] Торшин И.Ю. – к.х.н., научный консультант Российский сотрудничающий центр Института микроэлементов ЮНЕСКО при РНИМУ им. Н. И. Пирогова Волков А.Ю. – старший преподаватель Кафедра клинической лабораторной диагностики РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Щербо С.Н. – д.б.н., зав. каф. клинической лабораторной диагностики РНИМУ им. Н. И. Пирогова, Москва Цельная кровь Выделение плазмы: добавлен антикоагулянт (гепарин) Плазма: 0.82..1.10 ммоль/л Цельная кровь: 1.25…1.90 ммоль/л Выделение сыворотки: добавлен коагулянт (диоксид кремния и др.) Сыворотка: 0.70…1.05 ммоль/л Лимфоциты: 0.27…0.32 ммоль/л Эритроциты: 1.65..2.65 ммоль/л тромб СКРИНИНГ магний в ПК, цельной крови, эритроцитах у пациентов многопрофильных стационаров Большинство пациентов страдают не выявленной гипомагнеземией в ПК, даже при принятии за нижнюю границу нормы 0,77 ммоль/л Но даже установление низкого уровня сподвигло лишь малую часть врачей назначить магниевый препарат!!! Инициированное врачом назначение магния Содержание магния в ПК 150 Границы нормы 125 No. of results 100 75 50 25 0 0.41 <0.41 0.50 0.53 0.66 0.74 0.82 0.90 Уровень магния (ммол/литр) 0.99 1.07 1.15 1.23 1.32 >1.32 Обзор 1033 образцов плазмы для анализа электролитов в приемном отделении многопрофильной больницы. Whang & Ryder. JAMA 1990; 263: 3063-3064 А между тем назначить магниевую терапию было нужно обязательно! ∗Почему? А между тем назначить было нужно Кохрейн: Магний защищает от колоректального рака Мета-анализ 8 проспективных исследований зарегистрировано 8000 случаев колоректального рака (в течение наблюдений, 8..12 лет) Риск выше при магнии в ПК менее 0.81 ммоль/л, значительно ниже при магнии в ПК выше 0.89 ммоль/л n=338979 Сопровождение ЗГТ и перименопауза Риск выше при магнии в ПК менее 0.77 ммоль/л, ниже при магнии в ПК выше 0.85 ммоль/л В мета-анализе 2013 года, включившем 532979 участников из 19 исследований, отвечено 19926 сердечнососудистых событий. Установлены дозо-зависимые корреляции между уровнем магния в плазме и ССЗ; потреблением магния по опроснику и ССЗ Клинико-эпидемиологические исследования по дефициту магния в неврологии 2-летние наблюдения за когортой 323 пациентов с высоким риском инсульта, пациенты с уровнем магния в сыворотке крови <0,76 ммоль/л 3,3-кратный риск неврологических событий Stroke. 2004 Jan;35(1):22-7. Низкие уровни магния и риск ФП Отношение шансов (повышение риска) Фрэмингемовская когорта (n=3530, ср. возраст 44 лет) 95% ДИ Магний, мг/дл Circulation. 2013;127:33 ВИЧ инфицированные (норма магния в сыворотке крови в Польше 0.8…1.05 ммоль\л Serum magnesium concentration in drug-addicted patients Magnesium Research 2007; 20 (1): 53-7 Героиновые наркоманы (норма магния в сыворотке крови в Польше 0.8…1.05 ммоль\л Magnesium Research 2007; 20 (1):Research 53-7 2007; 20 (1): 53-7 Serum magnesium concentration in drug-addicted patients Magnesium Россия, 2012 ∗В проведенном в России скрининге магния в ПК и в эритроцитах в условиях многопрофильного стационара вошло 2000 пациентов и 500 здоровых добровольцев 1890 лет.уровни магния ∗>0.8 ммоль/л магния в ПК – коморбид 3-5 заболеваний Громова ОА, Калачева А.Г., Торшин И.Ю. с соавт. Скринин, Фарматека, 2014 Mg (эритроциты), ммоль/л Громова ОА, Калачева А.Г., Торшин И.Ю. с соавт. Скринин, Фарматека, 2014 Дефицит магния достигает пика в ночные часы (судороги, аритмия, приступы ИБС, воспаление) Mg Mg Mg Mg День Mg Ночь: минимум в 02 до 05 часов утра 263 – нарушение сна, вздрагивание при засыпании, 437 - судороги именно в ночное время Дефицит Mg2+ противодействует снотоворным эффектам Скрининг 2000 пациентов стационара: Громова О.А., Калачева А.Г., Торшин И.Ю. с соавт. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ МАГНИЯ - ДОСТОВЕРНЫЙ ФАКТОР РИСКА КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ КРУПНОМАСШТАБНОГО СКРИНИНГА МАГНИЕВОГО СТАТУСА В РЕГИОНАХ РОССИИ. Фарматека 2013.-N 6.С.114-129. Магниевая коррекция Препараты Оптимальные количества микронутриентов: РОСЗДРАВНАДЗОР ∗ С 2004 года введен в действие документ «Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ». В этих методических рекомендациях кроме адекватных уровней потребления витаминов и минералов устанавливаются верхние допустимые уровни потребления. ∗ В 2008 году вышла новая версия этого приказа Оптимальные количества микронутриентов а какие именно формы не сказано!!!: РОСЗДРАВНАДЗОР Магний Микронутриенты – важнейшие молекулы метаболома… регулирущие геном ∗ Геном – это совокупность всех генов организма (клетки). ∗ Протеом - совокупность всех белков клетки, образуется в результате экспрессии генов генома ∗ Метаболом - весь массив метаболитов или т. н. "малых молекул" клетки – белки протеома поддерживают химические реакции, приводящие к образованию метаболома, а метеболом сигнализирует информацию на геном. Геном Геном (ДНК) Транскрип том (РНК) Протеом МетаМетаболом болом 50000 молекул Mg Базы данных KEGG, MetaCyc/BioCyc, Reactome; инструменты биоинформатики для сравнительного метаболомного анализа (Torshin, 2007). Магний НЕОРГАНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ ИЛИ ОРГАНИЧЕСКИЕ? Магний Число исследований в\в магний – тушение пожара Диапазон безопасных концентраций при введении MgSO4 4 Ммоль/л 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мин 10-12 грамм Сульфат магния – можно… Но осторожно! ∗ 10 кохрановских мета - анализов - изучены эффекты сульфата магния при преэклампсии и эклампсии (более 20,000 женщин). ∗ Применение сульфата магния в/в требует чрезвычайно внимательного отношения к дозировке ∗ При передозировках сульфата магния уже в 2..3 раза увеличивается риск для плода ∗ В кохрановском мета-анализе 23 исследований (2000 женщин), риск смерти новорожденного - в 3 раза выше при использовании сульфата магния (О.Ш. 2.82, 95% Д.И. 1.20-6.62). Cochrane Database Syst Rev. 2002;(4):CD001060. Общепринято только внутривенное введение сульфата магния ∗ Дозы уточняют с учетом терапевтического эффекта и концентрации ионов магния в сыворотке крови. ∗ Обычно, используется 20%-25% раствор сульфата магния. ∗ При преэклампсии и эклампсии ∗ в течение 20 мин. вводится насыщающая доза (2–4 г), ∗ затем со скоростью 1–2 г/ч вводится поддерживающая доза в суммарном количестве НО НЕ БОЛЕЕ 4 г. ∗ При тетании матки ∗ доза насыщения выше — 4 г в течение 20 мин, поддерживающая доза: сначала — 1–2 г/ч, затем— 1 г/ч «Лекарственные препараты в России». М.: АстраФармСервис, 2011, 1488 с. Общепринято только внутривенное введение сульфата магния 2-4 г ЭТО НЕОТЛОЖНОЕ ПОЛОЖЕНИЕ И НЕ ПЕРЕНОСИТСЯ НА ФОРМЫ ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ! «Лекарственные препараты в России». М.: АстраФармСервис, 2011, 1488 с. Доказательной базы по неорганическим солям внутрь НЕТ ни по акушерству, ни по педиатрии, ни по неврологии, ни по кардиологии ЕСТЬ … в гастроэнтеролгии (слабительные, класс «А») Профилактика низкого веса при рождении ИМЕННО органическими солями магния ∗ В 3 исследованиях показано, что прием внутрь органических солей магния способствует профилактики низкого веса (менее 2500 кг) при рождении в среднем на 33% ∗ риск рождения ребенка с очень низким весом (менее 1500 г) на 48%. ∗ В исследовании (Ангола, 1992) использовался низкоусвояемый оксид магния, поэтому низкая результативность данного исследования неудивительна! Биодоступность у крыс (голодных) ∗ В 1973 г. D.A. Cook опубликовал результаты крупного экспериментального исследования фармакокинетики неорганических соединений магния при пероральном приеме у крыс, находящихся на голодном пайке в течение 5 дней. ∗ Через 5 дней диеты с низким содержанием магния животные получили ∗ в течение 14 нед. магний в виде магния оксида или хлорида, или карбоната, или гидрокарбоната, или фосфата, или сульфата или силиката, либо остались на обедненной диете. ∗ После этого животных забили и с помощью спектрофотометрического метода были проанализированы уровни кальция и магния в бедренных костях, почках, моче, плазме, экскрементах, затем была рассчитана абсорбция магния: ∗ для карбоната она оказалась 64,9%; для хлорида – 61%, для оксида – 58%, для фосфата – 54,1%, для сульфата – 53,3%, для силиката – 54,2% Cook D.A. Availability of magnesium: balance studies in rats with various inorganicmagnesium salts // J. Nutr. 1973. Vol. 103(9). P. 1365–1370. аг не В 6 (M g И нт ак тн ы 0 ,0 е Д ла и M кт е та g ат Lас В 6) па ра M ги g на D M т L- g пи хл ро ор гл и д ут ам M M ат g g т D L - ау ас р и па на ра т М ги аг на не Mg т р о гл иц т (M и g на ор т от А ат сп M ) ар g M н ка ит g м Lр (K г лу ат ,M M та g gт м D ио а L- с ас ул т па ь ф ра а ги т на т) M g ци тр ат M Mg g л ак D Lг л та т ут ам M g ат су кц ин M g M ат су g ги ль др ф оф ат ос ф M ат g M D g -а с п о кс ар ид аг ин M g ат ка рб он M ат g си ли ка т М Влияние солей магния (50 мг элем. Mg/кг веса) на величину компенсации ДМ (Х) в эритроцитах при алиментарной гипомагнезиемии, %. 1 2 0 ,0 1 0 0 ,0 ** ** ** 8 0 ,0 6 0 ,0 ** ** ** ** ** ** * , ** ** * , ** * , ** , * , ** , * ** * ** * , ** * , ** * , ** ,§ * , ** * , ** ,§ 4 0 ,0 * , ** ,§ ,# 2 0 ,0 * И.Н. Иежица, 2008 Сравнительная фармакокинетика соединений магния (оксид, цитрат и хелатное соединение магния с аминокислотой (amino-acid chelate – AAC) у здоровых добровольцев. Двойное слепое рандомизированное плацебоконтролированное исследование ∗ Добровольцы без признаков дефицита магния были рандомизированы на 5 групп: получающих оксид магния по 300 мг/сут; цитрат магния – по 300 мг/сут; Mg ААС, а также 2 группы плацебо: в одной принимали целлюлозу, в другой – сорбитол. ∗ Препараты принимали 60 сут, обследовали пациентов после первых суток приема и после 60 дней терапии. ∗ Изучали уровни магния в крови (плазме и эритроцитах), моче и слюне с помощью атомно-абсорбционной спектрофотометрии. ∗ Интересно, что во всех группах изначально средние уровни магния плазмы были ниже нормы. ∗ В плазме крови наиболее эффективным оказался цитрат. ∗ Он значимо увеличил уровни магния по сравнению с ААС после 60 дней терапии, ∗ в слюне лишь в группе цитрата существенно увеличился уровень магния. ∗ Различий между группами по уровню магния в эритроцитах отмечено не было. Исследователи отмечают, что оксид магния должен вызывать послабляющий эффект, однако участники эксперимента, получавшие его, не отмечали подобного действия препарата , так как имели дефицит магния Walker A.F., Marakis G., Christie S., Byng M. Mg citrate found more bioavailable than other Mg preparations in a randomised, double-blind study // Magnes Res. 2003. Vol.16(3). P.183–191. Оротат и оксид магния фармакокинетика препаратов магния и витаминов, у 60 добровольцев ∗ 15 однократно перорально Магнерот (500 мг магния оротат; в пересчете на Mg2+ – 32,8 мг) 15 контроль ∗ 15 человек – Центрум (100 магния оксид; в пересчете на Mg – 60,3 мг). 15 контроль ∗ По результатам исследования авторы отмечают, что при приеме изучаемых препаратов магния в организме происходит равное по степени выраженности увеличение концентрации элемента, однако при приеме магния оксида – в более поздние сроки . ∗ Чем глубже дефицит – тем лучше усваиваются неорганические соли но по мере подъема уровней магния у неорганических солей резко снижается БД. Ших Е.В., Конюхова О.С., Красных Л.И. Результаты применения магнийсодержащих препаратов и различных нагрузочных доз витаминов В1 и В2 у добровольцев // Вопросы питания. 2006. № 6. С. 24–29. Лактат магния и цитрат магния имеют близкую БД ∗ В 1990 г. T. Bohmer и соавт. опубликовали результаты исследования экскреции магния у здоровых молодых женщин-добровольцев (студентки) в течение 24 ч после применения магния в виде цитрата и лактата магния или плацебо 3 р./сут в суточной дозе 15–20,6 ммоль. ∗ Препараты существенно увеличили уровень мочевой экскреции магния, в сравнении с плацебо. Но статистических различий в мочевой экскреции между участниками, принимающими разные препараты магния, отмечено не было. ∗ Однако следует отметить, что в исследовании принимали участие всего 18 человек Bohmer T., Roseth A., Holm H. et al. Bioavailability of oral magnesium supplementation in female students evaluated from elimination of magnesium in 24-hour urine // Magnes. Trace. Elem.1990. Vol. 9(5). P. 272–278. Диглицинат магния лучше оксида магния ∗ В 1994 г. S.A. Schuette и соавт. были опубликованы данные исследования кишечной абсорбции оксида магния и хелатного диглицината магния, меченных изотопом 26Mg, у пациентов (12 человек), перенесших резекцию подвздошной кишки. Исследование имело двойной слепой пересекающийся дизайн, доза 100 мг. диглицинат магния показал биодоступность в 23,5% была отмечена тенденция более высокого поглощения диглицината у пациентов, у которых хуже всего всасывался оксид. ∗ Кроме того, пик плазменной концентрации изотопа после приема диглицината наступал раньше на 3,2±1,3 ч Schuette S.A., Lashner B.A., Janghorbani M. Bioavailability of magnesium diglycinate vs magnesium oxide in patients with ileal resection // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr. 1994. Vol. 18(5). P. 430–435. Биодоступность солей магния (MgO и цитрат магния) у людей ∗ В 1990 г. J.S. Lindberg и соавт. провели исследование in vitro и in vivo для сравнения абсорбции оксида и цитрата магния при приеме внутрь у человека. ∗ Сравнивалась растворимость 25 ммоль обоих веществ в 300 мл растворов соляной кислоты разной концентрации (0–24,2 mEq) и дистиллированной воде. Оксид магния практически не растворим в воде (не более 1-2%) и лишь на 43% растворим в наиболее концентрированном растворе кислоты. ∗ Цитрат магния в дистиллированной воде имел растворимость 55% и в растворимость в кислотных растворах была практически полной (около 100%). При восстановлении рН растворов до 7 титрованием с гидрокарбонатом ни цитрат, ни оксид не рекристаллизовывались. Здоровые добровольцы получали перорально 25 ммоль либо цитрата, либо оксида магния. По изменению мочевой экскреции магния судили об уровне абсорбции солей. ∗ Увеличение уровня магния в моче было существенно выше в группе добровольцев, получавших цитрат. ∗ Отмечается растворение оксалатных кристаллов при приеме цитрата магния Lindberg J.S., Zobitz M.M., Poindexter J.R., Pak C.Y. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide // J. Am. Coll. Nutr. 1990. Vol. 9(1). P. 48–55. Поступление цитрат магния в организм ∗ Сравнение реального поступления магния в организм оценивали по тесту с магниевой нагрузкой – цитратом магния и оксидом магния 40 35 30 25 20 цитрат магния 15 ∗ Биодоступность цитрата магния в 37 раз выше, чем оксида магния 10 5 0 цитрат магния оксид магния Lindberg J.S, Zobitz M.M, Poindexter J.R, Pak C.Y. Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesium oxide. Journal of the American College of Nutrtion. 1990;9(1):48-55. Ионный канал NADC1 – основной траспортер цитрата внутрь клеток почек ∗ У мышей с делецией гена NADC1 наблюдались значительные потери цитрата и различных промежуточных продуктов цикла Кребса с мочой. ∗ Модель пространственной структуры Na+/дикарбоксилатного транспортера NADC1, транспортирующего цитрат-анионы. Показаны аминокислотные остатки, участвущие в транспорте дикарбоксилатов и взаимодействиях с ионами: остатки 478-489 (желтый), треонин-509 (зеленый), изолейцин-550 (малиновый). белки протеома человека, взаимодействующие с цитрат-анионом Белок Na+/цитрат транспортер Ген Функция белка Ионные каналы – транспортеры цитрата SLC13A5 Транспорт цитрата внутрь гепатоцитов Клиническое значение Потенцирование энергетической, холеретической, детоксикационной функции печени Регуляция липидного обмена Транспортер трикарбоксилатов SLC25A1 Транспорт цитрата для синтеза жирных кислот, стеролов, НАД+ в гепатоцитах 2-оксодикарбоксилат транспортер SLC25A21 Энергетическая функция митохондрий (синтез АТФ) Транспортер меланоцитов Катионный канал типа TRP-V4 OCA2 Транспортирует оксоглутарат, глутарат, цитрат через внутреннюю мембрану митохондрий Транспорт тирозина, прекурсора меланина, и цитрата TRPV4 Осмосенсорный Са-канал, активируется гипотонической средой, низким рН или цитратом. Литолитический эффект (профилактика мочекаменной болезни) Na+/дикарбоксилатны й транспортер SLC13A2 (NADC1) Почечный Na+/дикарбоксилат транспортер, транспортирует сукцинат и цитрат Синтез АТФ, выведение Регуляция меланогенеза кожи натрия Время растворения/распада (в минутах) таблеток препаратов 1-го и 2-го поколения. Количества кальция, переходящие в раствор из карбоната кальция при растворении таблеток с 500 мг элементарного Са/таб ФАРМАКОКИНЕТИКА СУХОГО ЦИТРАТА БЕЗВОДНОГО : ТЕМПЕРАТУРА !!! Практическое применение даже такой весьма «передовой» формы магния как цитрат магния имеют определенные особенности. Прежде всего, следует принимать во внимание, что реакции образования кристаллогидратов из безводных солей (и, в частности, безводного цитрата магния) являются экзотермическими . Экзотермический эффект связан с тем, что при разрушении кристаллической решетки под воздействием молекул воды электростатическая энергия стабилизация решетки рассеивается и переходит в тепловую энергию. Азиева Л.М. Практическое пособие по общей неорганической химии (под редакцией д.х.н., профессора С.Ф. Дунаева). Химический факультет МГУ, Москва, 2002. Не нагревается сухой лактат магния реакции образования кристаллогидратов из лактата магния не экзотермическая Громова ОА с соавт. 2015 Перспективы использования растворимых органических форм магния и кальция, Фарматека Концентрация магния в плазме [ммоль\литр/] Оценка биодоступности магния из цитрата магния 0.88 0.86 0.84 0.82 0.80 0.78 0.76 0.0 2.0 600 мг магния цитрата контроль 4.0 6.0 8.0 10.0 Часы после назначения 12.0 Wilimzig et al., Eur J Clin Pharmacol 49 (1996) 317-323. Назначение магния цитрата влияет на содержание внутриклеточного Mg2+ в лейкоцитах человека Martin Kolisek, Axel Nestler, Jürgen Vormann Experimental Biology 2012, San Diego, USA Концентрация ионизированного магния 0.30 0.25 0.20 0.15 magnesium citrate magnesium oxide 0.10 0.05 0.00 0 6 12 -0.05 Часы после назначения 18 24 МЕХАНИЗМ РАСТВОРЕНИЯ ∗ повышенная квота магния в моче может предотвратить осаждение соединений кальция и, таким образом, профилактировать или замедлять возникновение оксалатных камней. В самом деле, при длительной заместительной терапии магнием (200-250 мг солей в день) доля рецидивов камнеобразования у пациентов с оксалатными камнями снижается на 90%. Kerr GR, Lee ES, Lam MK, Relationship between dietary and biochemical measures of nutritional status in HANES I data. Am J Clin Nutr. 1982;35(2):294-307. Различные субстанции магния демонстрируют различное фармакологическое воздействие. ∗ Анион, соединенный с магнием (окись, хлорид, глюконат, лактат, цитрат и т.д.), влияет на процесс биоусвоения магния и, тем самым, приводит к различиям в фармакодинамике ∗ (Ranade, Somberg, 2001; Sriboonlue et al. 2004; Coudray et al. 2005). ∗ Соединения магния различаются по растворимости и, соответственно, по биодоступности. Например, оксид магния, широко используемый в препаратах магния 1-го поколения, практически нерастворим в воде. Даже в соляной кислоте желудка растворяется не более 45% от вводимого количества MgO. ∗ Цитрат магния, напротив, обладает очень высокой растворимостью: при температуре 20…25°С, массовая доля безводного цитрата магния достигает 55% (т.е. 55 г цитрата магния могут быть полностью растворены в 45 мл воды). ∗ Получаемый раствор прозрачен и имеет приятный привкус лимонной кислоты. ∗ Различия в растворимости соединений магния естественно сказываются на биодоступности: биодоступность цитрата магния составляет 35 – 38%, в то время как биодоступность неорганических солей магния не превышает 5% (гидроксид магния) (Ranade, Somberg, 2001; Sriboonlue et al. 2004; Coudray et al. 2005). Всасывание оксида и оротата магния ∗ Показано, что при курсовом приеме в равной дозе препаратов магния более высокие концентрации в плазме крови создаются при приеме органического магния (в форме оротата) по сравнению с приемом оксида магния. Конюхова, Ших, 2006 У здоровых добровольцев, увеличение количества магния после нагрузки в 25 ммоль магния была значительно выше в случае применения цитрата магния, чем оксида магния (P <0.05) Lindberg et al. 1990 Оценка биодоступности аминокислотного хелата магния, цитрата магния и оксида магния. ∗ 46 здоровых добровольцев ∗ принимали по 300 мг элементного магния/сут однократно и/или в течение 60 дней. ∗ Оценивалось количество магния в суточной моче в динамике применения препаратов. ∗ Органические формы магния (цитрат и аминокислотный хелат) показали большую степень всасывания, чем оксид магния (P=0.03). ∗ Walker et al. 2003 На 107% уровни пироглутамата магния в ЦНС выше, чем ПК ∗ Наиболее высокие уровни ∗ в крови, преимущественно в эритроцитах (J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2008;871(2):164-73). ∗ цереброспинальной жидкости ∗ коже. ∗ У лиц старше 18 лет уровни пироглутамата ∗ в плазме крови - 19±4 мкмоль/л (J Nutr. 2007;137(12):2641-2646), ∗ в ЦСЖ– 41..47±30 мкмоль/л (J Inherit Metab Dis. 1993;16(4):648669). Биоинформационный анализ текстов Магне В6 таб и раствор Ампульная форма «по сути тушит пожар» дефицита магния и действует подобно внутривенному воздействию, но конечно же значительно мягче 0,90 0,85 м а г н и й п л а з м ы , м м о л ь /л м а г н и й п л а з м ы , м м о л ь /л 0,90 0,85 0,80 0,80 Контроль МагнеВ6, таб 0,75 0,70 Контроль МагнеВ6, амп 0,75 0,70 0,65 0,65 0,60 0,60 7,00 9,00 11,00 13,00 15,00 17,00 19,00 21,00 7,00 9,00 11,00 13,00 15,00 17,00 19,00 21,00 время суток, ч время суток, ч Калачева с соавт., 2009 Формы препаратов магния ∗ Раствор для в/в введения (сернокислая магнезия, хлорид магния, глюконат магния) ∗ Готовый раствор для питья (Магне В6 в ампулах) ∗ Порошок в саше для приготовления питьевого раствора (Диаспорал) ∗ Таблетки (Магне В6, Магне В6 Форте, Магнерот, Магнелис) ∗ БАД (Глицинат магния, Солгар, Магний В6Пустырник Эвалар) Магнерот – систематические обзоры и мета-анализы ЕСТЬ (кардиология) Диаспорал – систематические обзоры и мета-анализы ЕСТЬ (терапия) Магне В6 – систематические обзоры и мета-анализы ЕСТЬ (акушерство и гинекология) Акушеры и гинекологи: Нижняя граница диапазона магния в ПК у беременных 0.80…0.85 ммоль/л, ниже 0.80 ммоль/л повышение риска многочисленных патологий (2015) Акушерство и гинекология, ;4, 2015, Пленум акушеров и гинекологов Норма (lat. Правило) Благодарю за внимание
