МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАНЫЙ НАУЧНО –
реклама
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАНЫЙ НАУЧНО – ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР ЭНДОКРИНОЛОГИИ На правах рукописи УДК: 618.11.-006.2-092-079.4-08 ХАЙДАРОВА ФЕРУЗА АЛИМОВНА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ И ОБОСНОВАНИЕ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ЕГО ЛЕЧЕНИЮ 14.00.03 Эндокринология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Ташкент - 2010 Работа выполнена в Республиканском Специализированном Практическом Медицинском Центре Эндокринологии МЗ РУз Научно Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор Исмаилов Саид Ибрагимович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Муртазаева Лилия Асановна доктор медицинских наук, профессор Асатова Мунира Юсуповна доктор медицинских наук, профессор Калинченко Светлана Юрьевна – Ведущая организация: Республиканский Специализированный Научно – Практический Медицинский Центр Акушерства и Гинекологии МЗ РУз. Защита состоится “___” ____________ 2010 г. в … часов на заседании специализированного совета Д 087 .81.02 при РСНПМЦ Эндокринологии МЗ РУз. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РCНПМЦ Эндокринологии МЗ РУз по адресу: 100125, Тошкент, ул. М.Улугбека , 56. Тел.: 262-27-02, факс: 262-26-46 Автореферат разослан «___» ____________________ 2010г. Ученый секретарь специализированного совета К.м.н. Алиханова Н.М. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В течение нескольких десятилетий перед учеными и клиницистами стоит проблема патогенеза, диагностики и лечения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Клинические аспекты СПКЯ связаны с хронической ановуляцией и избыточной секрецией андрогенов и кистозным изменением яичников. Конференция 2003г. в Роттердаме включила в определение СПКЯ два из трех перечисленных выше критериев (консенсус 2004). Согласно критериям предложенным Обществом по изучению заболеваний с повышенной секрецией андрогенов (ОЗИА-2006г.), диагноз СПКЯ устанавливается при обязательном наличии трех признаков - нарушение менструальной функции, гиперандрогенимии (ГА) и поликистоза яичников. Т.е. до сих пор в более широком аспекте СПКЯ не имеет достаточно четкой картины и проблема этого – в характерных диагностических параметрах. Хотя они хорошо известны, но являются ли они достаточно вескими, чтобы быть основанием для диагноза? Являются ли они повторяющимися, достаточно надежными и прочными, что позволило бы сравнивать данные разных исследований? Вследствие отсутствия четких критериев диагностики, частота данной патологии в общей популяции и в популяции женщин, страдающих бесплодием, точно не установлена, тем не менее, хроническая ановуляция, по данным литературы, является одной из наиболее частых причин эндокринного бесплодия у женщин (Boomsma C.M. 2006). Отсутствуют данные относительно распространенности данной патологии и в Узбекистане, нет представлений относительно удельного веса СПКЯ в структуре эндокринного бесплодия и в популяции в целом. Известно, что при СПКЯ повышается соотношение выработки ЛГ/ФСГ, однако не установлено является ли это первичным нарушением или следствием иных эндокринных причин, таких как изменение выработки местных яичниковых (пара- и аутокринных) факторов роста или периферического метаболизма стероидных гормонов. Не до конца ясно, какую роль в патогенезе СПКЯ играют гиперинсулинемия, а также гиперандрогения надпочечникового генеза, которая наблюдается у 50% больных с СПКЯ. АМФ вырабатывается гонадами плода и вызывает регресс мюллеровых протоков в процессе половой дифференцировки плода по мужскому типу. АМФ вырабатывается как яичками (клетками Сертоли), так и яичниками (гранулезными клетками) (Sam S. 2000). При этом, физиологическая роль, которую выполняет АМФ в организме женщины, не установлена. В ряде работ было выдвинуто предположение о том, что повышенная продукция АМФ клетками гранулезы фолликулов является причиной развития СПКЯ (Rooij I.A. 2002, Pigny P.2003, Moran L.J 2007) 3 В последние годы произошла эволюция взглядов относительно терапии СПКЯ, сместились ее приоритеты. Основной стратегической целью является не только восстановление фертильности и достижение косметических эффектов, но и профилактика поздних метаболических нарушений, прежде всего, сахарного диабета: у 50—70% больных отмечается ожирение различной степени выраженности, у 60—75% — ГИ, характерная как для больных с ожирением, так и лиц с нормальной массой тела. Почти у 20% больных с СПКЯ выявляется НТГ. Поэтому возникла необходимость в разработке новых методов лечения. В связи с выше изложенным, углубленное изучение включающее эпидемиологические, клинические и лабораторные методы и комплексная оценка возможных этиопатогенетических факторов развития СПКЯ с учетом региональных особенностей для разработки методов ранней диагностики, адекватной терапии и профилактики его поздних осложнений, является актуальной темой исследования. Степень изученности проблемы История изучения СПКЯ имеет типичную картину: от единичных сообщений до ряда обобщенных публикаций с соответствующими рекомендациями и позициями по консенсусу (Azzis R.2004.,Hart R.2004). При этом данное эндокринное заболевание (Е 28.2 по МКБ-Х) переместилось из разряда редкой патологии в категорию чрезвычайно распространенных и поэтому социально-значимых болезней. Более того, на смену ранее бытовавшему клиническому пониманию этого состояния как частой патологии исключительно репродуктивного плана к началу третьего тысячелетия пришло новое осмысление СПКЯ как глобальной проблемы соматического здоровья эндокринно-метаболического статуса, сердечно-сосудистого и онкологического риска (Legro R.S. 2000, Dunaif A. 2001) . Несмотря на многочисленные фундаментальные и клинические исследования, вопросы этиологии и патогенеза далеки от окончательного решения. В настоящее время существуют несколько теорий патогенеза СПКЯ (Stein 1945,Yen s.1976, Burghen G.1980,Hart.R 2004). В последние годы все большее количество исследований в области патогенеза СПКЯ связано с действием синтезируемых в яичниках пара- и аутокринных факторов роста, таких как ингибин, активин, фоллистатин , инсулиноподобные факторы роста (Hart.R 2004). Роль внутрияичниковых факторов роста в процессе фолликулогенеза доказана: они являются яичниковыми медиаторами гонадотропных гормонов и периферическими регуляторами их секреции. Ряд работ в области физиологии яичников был посвящен семейству трансформирующих факторов роста, к которым относится и Антимюллеровый фактор (АМФ) (Rooij I.A. 2002 ). 4 Связь диссертационной работы с тематическими планами НИР. Работа выполнена на основании международного гранта UNFPA «Репродуктивное здоровье в Узбекистане». Регистрационный номер № PU0074 Цель исследования: Изучение метаболических, гормональных, иммунологических и биохимических аспектов патогенеза синдрома поликистозных яичников для разработки методов ранней диагностики и дифференцированного подхода к лечению и профилактике СПКЯ. Для выполнения данной цели были поставлены следующие задачи исследования: 1. Изучить популяционную частоту СПКЯ в структуре женского бесплодия. 2. Оценить клинический и гормональный статус женщин с СПКЯ. 3. Изучить патофизиологические механизмы нарушения репродуктивной функции при СПКЯ. Уточнить патогенетическую связь между нарушением в гипофизарно – надпочечниковой -овариальной оси, инсулинорезистентностью (ИР) и ГА при СПКЯ. 4. Выявить особенности метаболических нарушений у больных с различными клиническими проявлениями СПКЯ 5. Изучить роль иммунологических параметров (С- реактивного белка, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли α) и паракринных факторов (антимюллерового фактора) в патогенезе и в ранней диагностике СПКЯ. 6. Провести сравнительный анализ эффективности применяемого в настоящее время в клинической практике консервативного метода лечения СПКЯ. 7. Разработать оптимальный алгоритм диагностики, лечения СПКЯ. Объект и предмет исследования: Объектом исследования явилось эндокринная форма бесплодия и синдром поликистозных яичников. Предмет исследования - 1629 супружеских пар интервьюированных в ходе эпидемиологического исследования, выполненное в период с 01.05.05г. по 01.04.06г. в рамках международного гранта UNFPА «Репродуктивное здоровье населения Узбекистана» № PU0074 , а также клинические обследования, лечение и динамическое наблюдения в консультативной поликлинике РСНПМЦ Эндокринологии МЗ Р Уз - 2856 женщин фертильного возраста. Методы исследования - Интервьюирование , антропометрические методы исследования; - Гормональные методы исследование - Определение уровня антимюллерового фактора (АМФ). - Иммунологические методы исследования, определение уровня цитокинов - Биохимические методы исследования 5 - Ультразвуковые методы исследования - Статистические методы исследования Основные положения, выносимые на защиту: 1. Распространенность бесплодия в изученной популяции Ферганской долины Республики Узбекистан составила 16,8%, что превышает уровень 15%, расцениваемый экспертами ВОЗ, как критический. Эндокринная форма бесплодия составила 52,18% среди причин женского бесплодия. Наиболее частой причиной эндокринного бесплодия явился СПКЯ (60,8%). Распространенность СПКЯ в популяции женщин фертильного возраста Ферганской долины Республики Узбекистан составил 5,3%. 2. Эндокринно-метаболические и иммунологические нарушения играют важную роль в патогенезе СПКЯ и в его отдаленных последствиях. Ключевую роль в патогенезе СПКЯ играет ГА и ИР. Метаболические нарушения могут присутствовать не только у пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела, но и при СПКЯ с нормальной массой тела. Окружность талии более 75,24 см является маркером эндокринно-метаболических нарушений при СПКЯ с нормальным ИМТ 3. Повышенный уровень АМФ, характерен только для гранулезных кистозно измененных клеток яичников, следовательно, может служить диагностическим показателем ГА овариального генеза. Уровень АМФ выше 18,9 пг\мл является дифференциально – диагностическим маркером СПКЯ. 4. При выборе тактики консервативной терапии СПКЯ необходимо учитывать индивидуальные клинические фенотипы пациенток и терапевтические цели. При СПКЯ и сопутствующей ИР оптимальным методом лечения является длительная комбинированная терапия с включением КОК с антиандрогеными свойствами и метформина, которая не только влияет на последствия андрогенного избытка, но и снижает ИР за счет снижения уровня про- воспалительных цитокинов и СРБ. Отмечается дозозависимый эффект метформина. Маркером эффективности терапии является АМФ. Научная новизна работы. Впервые изучена распространенность и популяционная частота СПКЯ в структуре женского бесплодия среди женщин фертильного возраста, проживающих в Ферганской долине Узбекистана. Выявлена взаимосвязь паракринной, нейроэндокринной и иммунологической систем в развитии СПКЯ. Определена патогенетическая связь между нарушением в гипоталамо – гипофизарной – овариальной оси, инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией при СПКЯ. Показана роль ИР и других метаболических факторов как маркеров тяжести СПКЯ. Впервые в Узбекистане проведены исследования по выявлению нарушений углеводного обмена среди пациенток с СПКЯ. 6 Разработаны критерии степени тяжести СПКЯ на основании определения АМФ, индекса НОМА и ОТ. Показано, что метаболические нарушения могут отмечаться и при нормальной массе тела у пациенток с СПКЯ. Установлено, что патологическая масса тела плода при рождении может являться предиктором метаболических нарушений и тяжести СПКЯ. Впервые показана клинико- диагностическое значение определения АМФ в ранней и дифференциальной диагностике СПКЯ среди пациенток с симптомами ГА. Выявлен новый диагностический индекс определения степени тяжести СПКЯ – АМФ\IL-6. Разработаны принципы дифференцированного подхода к консервативной терапии с учетом степени тяжести СПКЯ. Представлена схема комбинированной терапии СПКЯ и показан доза зависимый эффект метформина при лечении данной патологии. Показан внутри яичниковый эффект метформина . Практическая значимость результатов исследования. Выявлена необходимость обязательного обследования всех пациенток с СПКЯ независимо от индекса массы тела : - на содержание АМФ для ранней и дифференциальной диагностики СПКЯ - измерения ОТ и определения НОМА индекса, IL-6, АМФ для определения степени тяжести СПКЯ и как маркеры эффективности проводимого лечения. Разработаны клинико- диагностические значения ОТ для азиатской популяции пациенток с СПКЯ для обозначения степени тяжести заболевания. Разработаны клинико- диагностические значения АМФ как диагностический критерий СПКЯ. Показано, что учет анамнестических данных (наследственная отягощенность по СД, репродуктивный анамнез матери, масса тела при рождении) позволяют выделить среди лиц женского пола группу риска по развитию метаболического синдрома. Доказана взаимосвязь между показателями гормональных ,метаболических нарушений и активностью цитокинов, что позволит использовать определения индекса АМФ/IL-6. для дополнительной оценки степени тяжести гормональных, метаболических и структурно функциональных нарушений при СПКЯ. Впервые обоснована эффективность консервативного лечения гормональных и метаболических нарушений у больных СПКЯ. Впервые показана необходимость учета дозозависимого эффекта метформина. Рекомендовано комплексное лечение СПКЯ с назначением метформина в дозе 1500 -2000 мг у пациенток с СПКЯ с ОТ более 75,24 см. Разработаны алгоритмы диагностики и лечения СПКЯ. Реализация результатов. Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую работу кабинета эндокринолога, гинеколога 7 консультативной поликлиники РНПМЦ Эндокринологии МЗРУз, консультативной поликлиники РНПМЦ Акушерства и Гинекологии, санатория «Умид Гульшани», Ферганского и Андижанского эндокринологических диспансеров. Основные положения работы включены в методические рекомендации для врачей, магистрантов и студентов медицинских вузов . Апробация работы.Основные положения, изложенные в диссертации, доложены и обсуждены на научных конференциях : V Всероссийский конгресс эндокринологов Москва 2006г. Национальная конференция «Репродуктивное здоровье населения Узбекистана» Ташкент 2006г.; Международный конгресс: «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии » 13-17 сент. 2007г Одесса;. Республиканская конференция: «Актуальные проблемы диагностики, профилактики и лечения эндокринных заболеваний» Андижан 22-23 апреля 2008 г.; «Роль андрогенов в здоровье женщин и мужчин» Ташкент, 2 мая 2008г. Международный конгресс «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии » 16- 17 сентября 2008 г.Ташкент; Республиканская конференция «Вопросы эпидемиологии ,диагностики, профилактики и лечения эндокринных заболеваний » Джизак, 21-22 апреля 2009г. Круглый стол: «Синдром гиперандрогенимии» Ташкент март 2009 г. На научном форуме «Дни иммунологии в С-Петербурге» 8 -11 июня 2009 г. Научно- практический семинар: «Актуальные проблемы эндокринной гинекологии. Современные методы лечения» Ташкент 9 декабря 2009 г. Опубликованность результатов Основные положения диссертации опубликовано в 28 печатных работах , 18 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РУз, 2 статьи в сборниках, 4 тезиса, 4 методических рекомендаций. Структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из библиографических источников опубликованных на русском (53 ) и других зарубежных языках (208). Диссертация написана на 229 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 46 таблицами, 59 рисунками. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Во введении раскрываются актуальность темы, цель и задачи исследования, научная новизна и научно-практическая значимость, сформированы положения, выносимые на защиту, дается обоснование практического внедрения полученных результатов. 8 Первая глава «Обзор литературы» посвящена анализу современной литературы по проблеме синдрома поликистозных яичников, в которой описаны распространенность СПКЯ, факторы риска развития данной патологии. Описаны современные взгляды на патогенез СПКЯ, значение эндокринных, паракринных и иммунологических факторов в фолликулогенезе в норме и при патологии. Раскрыты существующие подходы к лечению СПКЯ. Во второй главе «Материалы и методы исследования» отмечено, что диссертационная работа основана на анализе данных 2-х этапного исследования, полученных в результате: - Эпидемиологического исследования, выполненного в период с 01.05.05г. по 01.04.06г. в рамках международного гранта UNFPА «Репродуктивное здоровье населения Узбекистана» № PU0074 - Обследования, лечение и динамическое наблюдения пациенток с СПКЯ в Клинике РСНПМЦ Эндокринологии МЗ РУз Программа эпидемиологического исследования (ЭИ) включала в себя три этапа: 1 шаг – выборочное эпидемиологическое исследование в населенных пунктах с различной степенью урбанизации с последующей компьютерной обработкой данных; 2 шаг – изучение структуры бесплодного брака среди активно выявленных бесплодных супружеских пар; 3 шаг – определение частоты СПКЯ в структуре эндокринного бесплодия. Интервьюерами опрошено 1629 супружеских пар, удовлетворяющих критериям эпидемиологического исследования (возраст 18-49 лет, и состояние в браке более одного года). Для выполнения второй части работы – определения структуры бесплодного брака – группе активно выявленных супружеских пар, классифицированных как бесплодные, было предложено полное клинико – диагностическое обследование на базе консультативной поликлиники НИИ Эндокринологии. В обследование были включены 274 супружеских пар. Отправным документом для изучения структуры бесплодного брака явился стандартизированной протокол ВОЗ (1999 г.) по обследованию бесплодных супружеских пар Другой раздел наших исследований касается клинических обследований и динамических наблюдений . В работе представлены данные обследования и лечения пациенток за период с 2004 по 2009 г. Всего обследовано2856 пациенток с нарушением менструальной и генеративной функции, из них 475 пациенток имели признаки ГА. Из них, у 250 женщин диагностирован СПКЯ на основании критериев Роттердамского консенсуса (2004). В группу лечения и динамического наблюдения вошли 184 пациентки с клиническими и лабораторными признаками СПКЯ. В процессе исследования нами отобрано 55 практически здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 26,1 ±0,4 лет) с нормальной массой 9 тела при ИМТ ≤ 25 (п=29) и с ожирением при ИМТ ≥ 26 (п=26), составившие контрольную группу Методы исследования Антропометрическое исследование было выполнено у всех обследуемых (измерение роста, массы тела, окружности талии и окружности бедер). Для оценки массы тела был использован индекс массы тела (ИМТ), рассчитываемый как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат. Гормонональные исследование. Уровень гормонов определялся при помощи радиоиммунологического метода с использованием стандартных наборов IMUNOTECH(Чехия) . В качестве нормативных показателей использовались данные лаборатории радиоиммунных исследований (руководитель - к.б.н., Абдурахманова А.М..). Всем пациенткам проводилось определение в периферической крови белковых и стероидных гормонов (лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), пролактин (ПРЛ), дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭС), 17гидроксипрогестерон (17-ОН), общего тестостерона ( Т), тиреотропный гормон (ТТГ), тироксин (Т4), инсулин, кортизол,). Исследование проводили на 3-7 день менструального цикла, пациенткам с аменореей - на 3-7 день менструально подобной реакции (МПР). Эстрадиол, альдостерон, ренин определяли в плазме крови на 3-7 день МЦ и в середине предполагаемой второй фазы цикла (на 2123 день цикла). Прогестерон определяли в середине предполагаемой второй фазы МЦ. Гормональные исследования производились до и после применения различных видов консервативного лечения Расчет индекса свободных андрогенов (ИСА). Для оценки гиперандрогении Wheeler M. предложил определение индекса свободных половых стероидов, который рассчитывается по следующей формуле: [Тестостерон] х 100 ИСА = _______________ [ГСПГ] где [Тестостерон] - общая концентрация Т в крови, а [ГСПГ] концентрация глобулина, связывающего половые стероиды. Определение уровня антимюллерового фактора (АМФ). Уровень АМФ определялся в сыворотке крови при помощи иммуноферментного метода с использованием стандартных наборов IMUNOTECH – IEMA (Чехия) по инструкции Cat.№ 2368. Иммунологические методы исследования. Иммунологические исследования проводились на базе Института иммунологии АН РУз в группе иммуноморфологии (Рук. группы к.б.н. Мусаходжаева Д.А.). Иммунофенотипирование лимфоцитов проводили с применением 10 моноклональных антител серии LT ((ТОО «Сорбент», Москва, Россия). Концентрацию цитокинов - IL-1β, TNFα и IL-6, а также уровня С3 определяли методом иммуноферментного анализа. Использованы реактивы ООО «Цитокин» (СПб, Россия). Пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ). Концентрацию глюкозы, инсулина измеряли натощак и через 1 и 2 часа после приема per os 75 г сухой глюкозы, растворенной в 250 мл воды. В период проведения теста исключали курение, прием пищи и воды, физические нагрузки. Концентрацию глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре "Multi Care" тест - полосками " Multi Care " фирмы "Biochemical Systems International" (Италия). При этом определяли концентрации инсулина и глюкозы натощак и после приема 75-100 гр. глюкозы перорально каждые 60 мин, 120 мин. Нарушения углеводного обмена классифицировали согласно критериям ВОЗ (2003г.) Определение индекса инсулинорезистентности. Использован гомеостатический индекс ИР HOMA ИНСУЛИН ГЛЮКОЗА 22,5 Липидный спектр крови оценивался по содержанию общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП). Вычисление ЛПНП осуществлялся по формуле Фридвальда : ЛПНП = общий ХС – ЛПВП – ТГ/5 ( ммоль/л); Коэффициент атерогенности (КА) высчитывался по формуле: КА= (Х общий – ЛПВП)/ЛПВП Ультразвуковое сканирование матки и яичников. Всем больным проводили ультразвуковое сканирование матки и яичников на аппарате Ультразвуковая система экспертного класса «Philips HD 11 XE» с использованием трансабдоминального и трансвагинального датчика с частотой 5,0 МГц. (врач Каюмова Р.Р). Критерием поликистозной картины яичников являлось наличие 12 или более фолликулов диаметром 2–9 мм и/или увеличение объема яичников (более 10 мл) [The Rotterdam PCOS consensus, 2004]. Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики. Статистическую обработку фактического материала и графические изображения проводили на ЭВМ с использованием программных средств MS Excel 6,0. Достоверность данных оценивали с помощью критерия достоверности (t). Результаты и обсуждение В третьей главе приводятся данные популяционного исследования по распространенности бесплодия на основе обследования пар фертильного возраста в двух пилотных регионах (Андижан и Наманган) Узбекистана. Эпидемиологическая выборка представлена 1629 супружеской парой в возрасте от 19 до 49 лет, в традиционном городском районе - 577 человек, сельском - 1052 . В ходе исследования указанная группа лиц составила 5 категорий в соответствии с классификационным алгоритмом ВОЗ: фертильные, первично 11 бесплодные, вторично бесплодные, предположительно фертильные и с неизвестным статусом фертильности (табл1.). В результате компьютерной обработки и определения статуса фертильности, частота бесплодия в регионе составила 16,8 % . Таблица 1. Классификация супружеских пар по статусу фертильности и местожительства Статус фертильности Фертильные Предположительно фертильные Первичное бесплодие Вторичное бесплодие Неизвестная фертильность Бесплодие в целом Город (n=577) Село (n=1052) Всего (n=1629) 15,9% n=92 66,5% n=385 7,7% n=45 6,7 % n=40 2,4% n=15 14,7% n=85 12,1% n=128 67,7% n=713 6,7% n=71 11,3 % n=118 2,6% n=22 17,9% n=189 13,5% n=220 67,4% n=1098 7,1% n=116 9,6% n=158 27% n=372 16,8% n=274 По данным ВОЗ, при условии частоты бесплодия, превышающей 15%, влияние его на демографические показатели значительно превышает суммарное влияние невынашивания и перинатальных потерь. По представленным нами данным, частота бесплодия в сельском районе достоверно превышает таковую в городском (17,9% против 14,7%). В структуре женского бесплодия в изученной популяции, вторичное бесплодие превалирует над первичным (9,6% против 7,1%). Клинически наиболее манифестативным проявлением нарушения репродуктивной функции являются изменения менструального цикла. Анализ особенностей периода становления менструальной функции показал более поздний возраст менархе у жительниц села – 15,14 ± 0,9 лет, тогда как возраст менархе представительниц города составил 13,2± 1,8 . Нерегулярные менструации чаще отмечали женщины с первичным бесплодием, причем наиболее выражен этот показатель у женщин, проживающих в городе (р ≤ 0,01). Сексуальная дисфункция отмечалась у 3,6% женщин с первичным бесплодием и 2,2% вторичным. Альгодисменорея наблюдалась у 10,6% (174) женщин и больше среди женщин, проживающих в городе (16,8%), чем проживающих в сельской местности (7,35%). 12 Анализ данных, касающихся репродуктивной функции, показал, что среднее число беременностей в изученной популяции составил 3,25 ± 0,05; Исход последней беременности живым плодом, во всех популяциях превалировал среди фертильных женщин. Остальные исходы беременностей (мертворождение, искусственный аборт, самопроизвольный выкидыш, внематочная беременность) с большей частотой отмечались у женщин, которые впоследствии приобрели вторичное бесплодие (р ≤ 0,001). Таблица 2. Структура ановуляторного бесплодия по классификации ВОЗ, (1999г.) Группа I II III IV V VI VII Диагноз Органические поражения гипаталамо –гипофизарной области Функциональные нарушения гипаталамо – гипофизарной системы Овариальная недостаточность Врожденная или приобретенная патология полового тракта Гиперпролактенемия обусловленная органического поражения гипоталамо – гипофизарной области Гиперпролактенемия не подтвержденная органическим поражением гипоталамо – гипофизарной области Аменорея без подъема уровня пролактина и доказательства органического поражения гипоталамо – гипофизарной области Дефиниция Ановуляция с низким уровнем эстрогенов, ФСГ, пролактина (гипогонадотропный гипогонадизм) Ановуляция с нормальным уровнем ФСГ, пролактина, эстрадиола (нормогонадотропный гипогонадизм) Аменорея у женщин с высоким уровнем ФСГ, но без подъема уровня пролактина (гипергонадотропный гипогонадизм) Частота (%) N=143 1,3% (1) 71,3% (102) 2,03% (3) 0,6% (1) Ановуляция с высоким уровнем пролактина и доказанным наличием органического поражения гипаталамо – гипофизарной области 12% (18) Ановуляция с высоким уровнем пролактина , но без подтвержденных доказательств наличия органических поражений гипаталамо – гипофизарной области 16,7% (24) Ановуляция с низким уровнем эстрадиола ,низким или нормальным уровнем ФСГ 10,4% (15) 13 Определение структуры бесплодного брака в различных популяциях задача сложная и, вместе с тем, имеющая важное медико-социальное значение. Полное клиническое обследование, для изучение причин бесплодия, прошли 274 супружеские пары, выявленные в результате эпидемиологического исследования и классифицированные как бесплодные. Возраст обследованных женщин был в среднем 27,4±0,1 год, мужчин 31,2±0,1 год. Длительность бесплодия в семье варьировала от 1 года до 18 лет, в среднем -8,l ± 0,2 года. Частота эндокринного бесплодия составила 52,18% ( табл 2.). Диагноз СПКЯ был установлен у 87 (60,8%) женщин на основе Роттердамского консенсуса, что включает в себя совокупность признаков, подтвержденных клиническим, гормональным, ультразвуковым методами исследования, а в популяции всех обследованных супружеских пар (1629) – 5,3%, что сопоставимо с данными аналогичных популяционных исследований Основными клиническими признаками пациентов с СПКЯ выявленных в ходе наших популяционных исследованиях явилось: 1- Клинически или гормонально подтвержденная ГА-100%; 2- Нарушение менструальной функции - 95%; 3- Первичное бесплодие -94,2%; 4- Гирсутизм (по шкале ≥ 6)- 86,2% 5- Ультразвуковая картина поликистоза яичников -86,2%; 6- Нарушение менструальной функции с начала менархе -76,6% В четвертой главе приведены результаты клинико-лабораторных обследований женщин с синдромом поликистозных яичников. За период с 2004 по 2007г. годы в консультативную поликлинику НИИ эндокринологии МЗ РУз обратились 2856 пациенток с нарушением менструальной и генеративной функции. Из них у 16,6% (475) женщин наблюдались признаки гиперандрогенизма. При проведении клинико-лабораторных обследований были выявлены следующие патологии: врожденная надпочечниковая недостаточность (ВНН) 5,4% (26) женщин; его неклассическая форма (НКВНН) - у 8% (38) женщин; идиопатический гирсутизм - у 16,4% (78) женщин; у 9,2% (44) женщин диагностировалась гиперпролактинемия, ановуляция ВОЗ-II была у 8% (44) женщин, синдром поликистозных яичников (СПКЯ) был установлен у 250 женщин (52,6%). Контрольную группу составили 55 практически здоровых женщин. Возраст обследованных женщин колебался в пределах от 18 до 35 лет, составляя в среднем 25,34 ± 0,3 лет среди пациенток и 26,1 ± 0,6 лет у женщин контрольной группы. Вес обследованных женщин был в диапазоне 60 – 90 кг., составляя в среднем с диагнозом СПКЯ - 71,9 ± 0,96 кг и 69,5 ± 0,97 кг. в контрольной группе. Индекс массы тела был примерно одинаковым в 14 сравниваемых группах. Возраст менархе варьировал от 11 до 15 лет, составляя в среднем 13,18±1,3 лет для пациенток с СПКЯ и 13,5±1,2 для женщин контрольной группы. Анализ результатов показал, что у больных СПКЯ гирсутное число в 5,2 раза было выше значений контрольной группы (Р<0,001), который отмечался с менархе и незначительно прогрессировал с возрастом. Черный акантоз, среди пациенток с СПКЯ встречался в 48,75% случаев. По данным ряда авторов вес тела при рождении является фактором риска раннего развития метаболического синдрома. В наших исследованиях, вес при рождении у пациенток с СПКЯ был достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы (Р<0,01). Анализ данных веса при рождении внутри группы СПКЯ, показал, что у 20,8% (52)пациенток с СПКЯ вес при рождении был ниже 2500 гр, а у 26% (65) вес при рождении превышал более 4000 гр. Гепатит в анамнезе достоверно чаще встречался в группе пациенток СПКЯ по сравнению с контрольной группой (P<0,05), в то время как в группах женщин с ожирением разница была не достоверной. Наследственная отягощенность по нарушению репродуктивной функции и другим эндокринопатиям, а также по сердечно-сосудистым заболеваниям у пациенток был достоверно выше, чем в контроле (р<0,01). Отягощенный репродуктивный анамнез среди матерей пациенток с СПКЯ составил 52%, а в контрольной группе -13%. В основной группе имелись указания на частые осложнения беременности и родов (поздний гестоз (12,3%), угроза прерывания беременности (18 %), патологические роды (21,2%). В контрольной группе подобные нарушения не встречались. Мы разделили пациенток на 2 группы в зависимости от массы тела. Первую группу составили 128 пациентки, ИМТ которых был < 25, т.е. с нормальной массой тела. Вторую группу составили 122 пациентки с избыточной массой тела, у которых ИМТ был >25. Женщин контрольной группы мы также разделили по ИМТ- 26 женщин с избыточной массой тела и 29 женщин с нормальной массой тела. У подавляющего большинства обследованных пациенток нарушение менструального цикла было по типу олигоменореи. Частота вторичной аменореи у пациенток с ожирением было достоверно выше (р<0,05). Дисфункциональные маточные кровотечения по типу менометроррагий также чаще отмечались у пациенток с ожирением (р<0,05). При проведении УЗИ-диагностики у большинства пациенток обнаружили увеличение объема яичников в среднем 13,1 ±2,6 см3 и 15,8±1,5 см3, соответственно, у пациенток с СПКЯ нормальной массой тела и с ожирением по сравнению с контрольной группой (6,4+1,9 см3). Незначительное уменьшение размеров матки обнаружено у 22 (22,4%) у пациенток с СПКЯ нормальной массой тела. 15 Следующим этапом исследования было проведение клиникоэндокринологическое обследования 128 женщин с СПКЯ без ожирения. При измерении окружности талии было выявлено, что из 128 пациенток окружность талии меньше 80 см наблюдалось у 71,9% (92) женщин, а 80 см и больше – у 28,1% (36). В контрольной группе с окружность талии ≤ 80 оказалось 26 женщин (89,6%), а ≥ 80 см – 3 женщины (10,3%). Гирсутное число у больных СПКЯ с ОТ ≤ 80 см. составило 11,4±0,16 балла, тогда как в группе женщин с ОТ≥ 80 см. гирсутное число составило 13,8 ± 0,09 балла (P<0,01). Частота акне и черного акантоза была статистически достоверно выше у пациенток с СПКЯ и ОТ≥ 80 см (P<0,001). Анализ полученных результатов гормонального исследования выявил, что содержание ЛГ в крови больных СПКЯ составило 10,74±0,49 МЕ\л, что достоверно (р<0,01) превышало соответствующий показатель у здоровых женщин (4,24±0,23 МЕ\л ). Уровень ФСГ в крови больных СПКЯ составил 4,44±0,22 МЕ\Л, что не отличалось статистически достоверно от показателя у женщин с ОТ≥ 80 cм. (3,64±0,09 МЕ\Л) и здоровых женщин (3,9 ± 0,17 МЕ\Л). Соотношения ЛГ/ФСГ было выше у женщин с СПКЯ, в группе женщин с ОТ≤ 80 см. значение индекса почти в 2,8 раза было выше, в группе женщин с ОТ≥ 80 см. – в 2,6 раза (P<0,01). Повышение концентрации пролактина выявили у 31,2% пациенток с СПКЯ. Наблюдались достоверно высокие показатели в содержании общего тестостерона у пациенток с СПКЯ сравнительно с контролем ( P<0,05 – 0,001) . Однако достоверной разницы в показателях общего тестостерона среди пациенток с СПКЯ в зависимости от ОТ не отмечалась. Тогда как, значение индекса свободного тестостерона (ИСА) зависел от окружности талии: чем больше окружность талии тем выше уровень индекса (P<0,05) Показатели эстрадиола в крови больных СПКЯ варьировало от 113,0 пг/мл до 300 пг/мл и в среднем было в пределах 250 пг/мл, что было достоверно ниже показателей здоровых женщин (315 ± 23 пг/мл ) (P<0,01). Результаты исследования гормонов надпочечников показали, что у подавляющего большинства пациенток с СПКЯ повышены концентрации ДГЭА-С (P<0,01), которые положительно коррелировали с уровнем кортизола ( r=0,66). Повышенная концентрация ДГЭА-С наблюдалась и в группе женщин с СПКЯ и нормальной массой и с обхватом талии ≤ 80 см. При оценке состояния углеводного обмена было выявлено, что уровень глюкозы натощак не отличался от данных контрольной группы у пациенток с СПКЯ и ОТ ≤ 80 см., тогда как в группе женщин с СПКЯ с ОТ ≥ 80 см наблюдался достоверно повышенный уровень глюкозы (P<0,01). Необходимо отметить, что у 11,2% (4) пациенток с ОТ≥ 80 см обнаружено НТГ. Тогда как в контрольной группе нарушения в углеводном обмене не выявлено . 16 Нарушенная гликемия натощак и СД 2 типа среди пациенток С ПКЯ с нормальной массой тела не выявлено. Определение инсулина натощак показало, что у женщин СПКЯ и ОТ ≤ 80 см наблюдается тенденция к повышению. А при более широкой окружности талии уровень инсулина в 1,8 раза выше значений контроля , что составило в среднем 19,03±0,53 (P<0,01). Причем, при сравнении уровня инсулина натощак у женщин с СПКЯ, наблюдалась достоверная разница между женщинами с узкой и более широкой талией (P<0,05). Таким образом, было выявлено, что у обследованных пациенток с СПКЯ имеет место ГИ, причем более выраженная именно у женщин с ОТ≥ 80 см. О наличии ИР судили по расчетным показателям с использованием HOMАиндекса. Оказалось, что у пациенток с ОТ≤ 80 см. наблюдалась тенденция к повышению, в то время как у пациенток с ОТ ≥ 80 см - НОМА-индекс был выше в 3,9 раза (P<0,001), что указывает на готовность этих женщин к развитию метаболических нарушений. При этом уровень ГСПГ обратно коррелировал с уровнем НОМА-индекса (r=-0,78), т.е. у женщин с СПКЯ и ОТ≤ 80 см уровень ГСПГ был достоверно выше, чем у женщин с СПКЯ и ОТ ≥ 80 см. (P<0,05). В комплекс обследования нами было включено определение уровня липидов крови с целью сравнения их результатов у пациенток с СПКЯ с различной окружностью талии. Результаты проведенных исследований выявили достоверное повышение уровня ХС в группе женщин с ОТ ≥ 80 см. по сравнению с данными контрольной группы (P<0,05). Уровень ТГ у пациенток с СПКЯ и ОТ≤ 80 см. не отличался от данных контрольной группы, в то время как у пациенток с СПКЯ и ОТ ≥ 80 см. было характерным повышенный уровень ТГ в 1,7 раза – 1,94± 0,04 против 1,13 ± 0,03 (P<0,01). В наших исследованиях наблюдалась тенденция к повышению уровня ЛПНП у пациенток с СПКЯ (1,78±0,07 против 1,55 ± 0,03 в контроле), однако у пациенток с ОТ≥ 80 см его уровень был достоверно повышенным и составил в среднем -2,35 ± 0,06 (P<0,01). Уровень ЛПВП у женщин с СПКЯ был несколько ниже контрольных значений, а при ОТ ≥ 80 см. его уровень был достоверно ниже, чем у женщин контрольной группы и женщин с СПКЯ с ОТ≤ 80см., что составил в среднем 1,11±0,05 против 1,36±0,02 и 1,28±0,01, соответственно, (P<0,01). И, как следствие дисбаланса липидного профиля, уровень КА достоверно повышен у пациенток с СПКЯ, у которых ОТ ≥ 80 см. (P<0,001). Для уточнения патогенетической роли ИР при СПКЯ , мы разделили пациенток группы « Окружность талии ≤ 80» на две категории: с НОМА индексом < 2,5 - 76 пациенток и с НОМА индексом >2,5 – 16 пациенток (табл. 3). Данные анамнеза обследованных пациенток показал, что наследственная отягощенность по СД встречается чаще у пациенток СПКЯ и НОМА индексом > 2,5(43,7%) сравнительно с показателями пациенток НОМА индексом< 2,5 (28,9%) (P<0,001). 17 Тогда как репродуктивные нарушения у матерей пациенток встречались чаще у пациенток с СПКЯ и НОМА индексом< 2,5 (P<0,001). Вес при рождении был статистически достоверно ниже в группе пациенток с СПКЯ и НОМА индексом > 2,5 (P< 0,01 ) Таблица 3. Сравнительная клиническая и гормональная характеристика пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела в зависимости от наличия и отсутствия ИР Показатели Возраст (лет) ИМТ (кг/м²) Окружность талии (см). Вес при рождении Наследственная отягощенность по СД(%) Отягощенный репродуктивный анамнез матери (%) ФСГ(МЕ\Л) ЛГ(МЕ\Л) ЛГ/ФСГ Пролактин(нг/мл) Т общ.(нмоль\л) ГСПГ (нмоль/л) ИСА 17 -ОН (нмоль/л) ДГЭАС(мкг\мл) Глюкоза натощак (ммоль/л) Инсулин натощак (МКЕД/мл) НОМА индекс Женщины с СПКЯ, Контрольная окружность талии < 80, n=92 группа, n=29 НОМА < 2,5 НОМА > 2,5 , n=76 , n=16 25,36±0,7 22,1±0,45 24,2±0,36** 20,35±0,22 20,17±0,22 21,2±0.17** 69,93±0,46 67,1±0,45 75,6±0,14** 3550±44,7 3448,8±16,2 3266,7±30,7** 17,2(5) 28,9(22) 43,7(7)*** 13,7(4) 64,4(49)*** 37,5(6) 3,89±0,17 3,19±0,19 4,24±0,23 11.1±0,21 1,02±0,23 3,4±0,19* 5,65±0,22 7,05±0,21 1,68±0,05 3,86±0,04*** 97,78±3,59 54,5±1,6 1,9±0,06 7,5±0,27 0,92±0,05 1,61±0,07 128,37±4,21 287,5±4,9** 3,49±0,12 10,9±0,4 2,97±0,09 6,50±0,13 2,96±0,04 45,6±1,25** 6,7±0,13 1,59±0,09 255,4±5,1 4,52±0,07 4,32±0,05 4,76±0,06** 4,92±0,2 5,29±0,16 10,08±0,16*** 0,99±0,04 1,02±0,03 2,96±0,03*** P < 0,05 * ;P< 0,01**; P<0,001*** 18 Анализ полученных результатов гормонального исследования выявил, что содержание ЛГ в крови пациенток с СПКЯ в зависимости от НОМА индекса достоверно не различалась. Уровень ФСГ в крови пациенток СПКЯ в группе НОМА < 2,5 был ниже сравнительно с группой НОМА > 2,5 и в среднем составил 3,19±0,19 МЕ\Л( статистически не достоверно) Соотношения ЛГ/ФСГ было выше у женщин с СПКЯ в группе НОМА < 2,5,(P < 0,05). Уровень тестостерона в группе НОМА < 2,5 достоверно выше (P<0,001) по сравнению с группой НОМА > 2,5. Показатели ГСПГ были статистически достоверно высокими в группе пациенток с СПКЯ и НОМА > 2,5 (P< 0,01). Значения ИСА статистически достоверно не различались в зависимости от НОМА индекса. Результаты исследования гормонов надпочечников показали, что у пациенток с СПКЯ в группе НОМА < 2,5 повышены концентрации ДГЭА-С, сравнительно с группой пациенток с СПКЯ и НОМА > 2,5 (P< 0,01). Уровень 17 –ОН статистически достоверно не отличались в зависимости от НОМА индекса. Показатели углеводного обмена показали ,что в группе пациенток с СПКЯ и НОМА > 2,5 отмечались более выраженные метаболические нарушения , сравнительно с группой пациенток с СПКЯ и НОМА < 2,5 . Так уровень глюкозы натощак был статистически достоверно выше в группе пациенток с СПКЯ и НОМА > 2,5 ( P < 0,05 ). Аналогично значения инсулина натощак были статистически достоверно высокими в группе пациенток с СПКЯ и НОМА > 2,5 (P<0,001). Мы рассчитали клинико - диагностические значения окружности талии (75,24 см ) для нашей обследованной популяции при которой нарастают метаболические нарушения при СПКЯ. Результаты проведенных исследований позволяют сделать заключение, что среди пациенток с СПКЯ без ожирения, но с окружностью талии ≥ 75,24 см с течением времени формируется группа риска развития метаболических нарушений с последующим развитием заболеваний различных органов и систем. Таким образом, полученные результаты показывают, что основную роль в патогенезе СПКЯ играет ГА, а генетически обусловленная ИР является фактором утяжеления заболевания. Следующим этапом наших исследований явилось клинико-лабораторное обследование пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела, которые составили 48,8% (122). При определении морфологического типа ожирения среди обследованных пациенток было выявлено, что у 23 женщин наблюдается ганоидный тип ожирения, а у большинства женщин – 81,1% - наблюдалось абдоминальное ожирение 19 Гирсутное число было повышенным в 2 раза у пациенток с СПКЯ сравнительно с контролем (P<0,01). Акне наблюдалось у 37,7% обследованных женщин с СПКЯ, а у 66,3% - черный акантоз. Анализ результатов исследования гонадотропных гормонов выявил достоверно высокие концентрации ЛГ у пациенток с СПКЯ с избыточной массой тела, уровень которых был в 1,8 раза выше значений контрольной группы (7,24 ± 0,23 против 4,22 ± 0,14) (P<0,01), в то время как уровень ФСГ был сниженным в 1,6 раза и составил в среднем - 3,48 ± 0,1 (P<0,05) Соотношение ЛГ/ФСГ > 2,2 было у подавляющего большинства пациенток с СПКЯ, что достоверно выше, чем в группе контроля (P<0,05). Увеличение соотношения ЛГ/ФСГ > 3 нами выявлено у 28,6% обследованных женщин с СПКЯ. По данным литературы, для клинической практики определение общего тестостерона является целесообразным критерием в диагностике СПКЯ. Проведенные нами исследования показали, что уровень тестостерона у женщин контрольной группы был в пределах от 1,5 до 2,7 со средним значением 1,91 ± 0,04нмоль\л, в то время как у женщин с СПКЯ уровень тестостерона был в 1,7 раза выше контрольных значений (P<0,01). Индекс свободного тестостерона (ИСА) почти в 4 раза был выше значений контрольной группы (P<0,001).Это связано с достоверно значимыми низкими значениями ГСПГ у пациенток с СПКЯ в сравнении с контролем. Так, уровень ГСПГ у пациенток с СПКЯ был в 1,9 раза ниже контрольных значений (P<0,01). Уровень 17 -ОН у женщин с СПКЯ практически не различался с показателями контрольной группы - 1,05 ± 0,06нмоль\л против 1,04 ± 0,06 нмоль\л в контроле. Однако, концентрация ДГЭА-С была достоверно повышенной у пациенток с избыточной массой тела и с СПКЯ, что составила в среднем 219 ± 3,84мкг\мл против 134 ± 5,12 мкг\мл в контроле (P<0,01). Повышенный уровень ДГЭА-С положительно коррелировал с уровнем кортизола, который у пациенток в среднем составил - 289,4 ±6,10 нмоль\л против 234,5 ± 2,54нмоль\л в контроле. Данный факт свидетельствует об активации адренокортикотропной функции гипофиза и как результат повышения стероидогеной функции надпочечников. В последние годы были получены многочисленные данные о важной роли СПКЯ как фактора риска раннего развития нарушения углеводного обмена, дислипидемии и артериальной гипертензии. Однако в настоящий момент нет единого консенсуса о необходимости проведения ПТТГ пациенткам с СПКЯ. Исследования по выявлению нарушений углеводного обмена среди пациенток с СПКЯ в Узбекистане до настоящего времени не проводились. Проведенные исследования показали, что 18,8% (23)- нарушенную толерантность к глюкозе (НТГ) и 4,9% (6) – вновь выявленный СД. Нарушенная гликемия натощак (НГН) отмечена у 6,5% (6)пациентки с СПКЯ. При проведении ПТТГ среди пациенток контрольной группы, НТГ выявлено среди 3-х (11.5%) пациенток, НГН и СД, не выявлено ни у кого. 20 Таким образом. у 23,7% (29 ) пациенток с СПКЯ выявлено нарушение обмена углеводов, что в 2,5 раза выше сравнительно с контролем . При этом надо отметить ,что возраст, антропометрические параметры пациенток обоих групп СПКЯ и контроль, достоверно не различались. Для женщин с СПКЯ было характерным достоверно более высокие значения холестерина, ТГ и ЛПНП (P<0,05 – 0,001), при этом более низкие показатели ЛПВП (P<0,05). Нужно отметить, что коэффициент атерогенности в 1,8 раз выше у пациенток с СПКЯ. Пятая глава посвящена паракринным факторам участвующих в развитии СПКЯ. Существующие теории развития СПКЯ, отображая изменения, I обнаруженные у большинства больных, тем не менее не объясняют что же является первичным нарушением при развитии этой патологии. В последние годы все большее количество исследований в области патогенеза СПКЯ связано с действием синтезируемых в яичниках пара- и аутокринных факторов роста. Ряд работ в области физиологии яичников был посвящен семейству трансформирующих факторов роста, к которым относится и Антимюллеровый фактор (АМФ) Нами было проведено исследование по изучению уровня АМФ и интерлейкина-6 (IL-6) у женщин, составивших контрольную группу в зависимости от фазы менструального цикла (табл.4). Анализ полученных данных показал, что уровень АМФ достоверно выше в фолликулярную фазу. Однако, у женщин с ИМТ ≥ 25 наблюдалась тенденция к повышению уровня АМФ - 5,6 ± 0,03 пг/мл против 4,3 ± 0,01 пг/мл. лютеиновая фаза менструального цикла характеризовалась достоверно низким уровнем АМФ (P<0,01). Уровень IL-6 также менялся в зависимости от фазы менструального цикла Так, в фолликулиновой фазе уровень IL-6 достоверно выше, чем в лютеиновой (P<0,01). Таблица 4 Уровень АМФ и IL-6 у женщин с нормальным менструальным циклом Показатели Фазы менструального цикла Фолликулярная фаза,n=24 ИМТ ≤ 25 ИМТ ≥ 25 Лютеиновая фаза,n=24 ИМТ ≤ 25 ИМТ ≥ 25 АМФ, пг/мл 4,3 ± 0,01 5,6 ± 0,03 1,9 ± 0,02 * 2,0± 0,02* IL-6, пг/мл 25,9 ± 0,14 28,1 ± 0,2 18,4±0,17 * 22,4 ±0,2 * IL-6/АМФ 6,03 ± 0,03 5,02 ± 0,05 9,73±0,18 11,4±0,2 Примечание: *Значение достоверно по сравнению с данными при фолликулярной фазе (Р 0,05 - 0,001) 21 Сравнительный анализ уровня АМФ у женщин с СПКЯ и здоровым контролем показало, что у пациенток с СПКЯ с независимо от ИМТ, концентрация АМФ была выше относительно контроля (P<0,001)(рис.1 ). 29,1 АМФ IL-6/АМФ 30 25 20 14,5 15 10 5 0 8,3 4,9 Конт.гр.ИМТ<25 8,6 5,6 5,2 СПКЯ,ОТ<75,2см 8,1 3,5 СПКЯ, ОТ>75,2 см. 2,3 Контр.гр.ИМТ>25 СПКЯ,ИМТ>25 Рис.1 .Уровень АМФ и цитокинового индекса у обследованных пациенток (пг\мл) Интересным оказался тот факт, что у женщин с СПКЯ и нормальным ИМТ, но ОТ≥ 75,2 см, уровень АМФ был достоверно выше значений женщин с СПКЯ и ОТ < 75,2 см (P<0,01). У пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела , уровень АМФ был достоверно выше по сравнению с другими группами пациенток (P<0,001). Уровень АМФ у пациенток с СПКЯ коррелировал с количеством антральных фолликулов. Увеличение числа малых антральных фолликулов отражаются в 2х -3х-кратном увеличении уровня АМФ. В ходе исследований нами был разработан индекс, показывающий уровень взаимосвязи провоспалительных цитокинов и трасформирующих факторов роста –IL-6/АМФ. При СПКЯ уровень цитокинового индекса снижался, по мере возрастания уровня АМФ(P<0,01). При СПКЯ наблюдается гиперпродукция АМФ в гранулезных клетках антральных фолликулов, что, возможно, является следствием внутриутробной или/и генетически детерминированной овариальной гиперандрогенемии. Положительная корреляция отмечается между количеством малых антральных фолликулов, тестостероном, ИСА, НОМА индексом, ОТ и АМФ ( Р<0,001) (Табл. 5). 22 Таблица . 5 Корреляционный анализ между антропометрическими, гормональными, метаболическими и паракринными факторами при СПКЯ ЭЭ Т ГСПГ ИСА ОТ НОМА ФСГ ЛГ АМФ Фолликулы -0,10 0,09 (n) Эстрадиол 0,04 (нг\мл) -0,18 0,39 0,32 0,28 -0,25 -0,11 0,84 0,04 -0,08 0,06 0,04 0,06 0,24 -0,19 Т (нмоль\л) -0,28 0,86 0,08 0,19 -0,17 0,08 0,80 -0,73 -0,56 -0,74 -0,03 -0,10 -0,38 0,32 0,88 -0,17 0.03 0,84 0,82 0,11 0,08 0, 59 -0,06 -0,12 0,64 0,52 -0,22 ГСПГ(нмол ь\л) ИСА ОТ (см) НОМА ФСГ(МЕ\л) ЛГ(МЕ\л) 0,08 Повышенное содержание АМФ в гранулезных клетках яичников наблюдается только при СПКЯ и указывает на ведущую роль первично овариальных факторов в развитии нарушений стероидо- и фолликулогенеза. Мы провели анализ значений АМФ при различных эндокринных патологиях, сопровождающихся гиперандрогенемией. Будучи высокоспецифичным маркером СПКЯ, значение АМФ были достоверно высокими (P<0,001) в группе пациенток с СПКЯ, что должно быть использовано для дифференциальной диагностики этой патологии (табл.6) . Проведенные нами исследования позволили нам определить клинико диагностическое значения АМФ. Значение АМФ ≥ 18,91 пг\мл является критерием для верификации диагноза СПКЯ. Участие АМФ и ИР в патогенезе СПКЯ мы представили на рис 2. На основании роли АМФ в патогенезе и диагностике СПКЯ мы предлагаем следующий алгоритм диагностики СПКЯ (рис.3) 23 Таблица 6 АМФ как дифференциально - диагностический маркер СПКЯ ВОЗ – II Гиперпролактинеми Ановуляция я на фоне аденомы N= 12 гипофиза n= 11 25,31± 5,64 28±9 30±10 27,08±5,8 30,0±8,9 26,2±12,5 12,5±2,01 4±2 5±1 ВНН N= 11 Показатели Возраст ИМТ (кг/м²) Гирсутное число Овуляторная дисфункция (%) Тестостерон (нмоль/л) ГСПГ (нмоль/л) ИСА ДГЭС 17-ОН прогестерон Пролактин (нмоль/л) Число фолликулов размером 2 - 6 мм АМФ пг\ мл СПКЯ N= 19 24,5±10 22,4±5,9 13±4 100 100 100 100 3,6±1,14* 3,1±1,1 2,3±0,24 2,6±0,41 39,93±19,3 5,7±1,2 191±69,8 0,6±0,3 37,51±19,8 6,9±2,07 195±68,7 1,1±1,0 33,7±20,0 24.3±21,1* 10,6±5,7 12,7±2,09* 312±75,2** 238±43,2 11,4±1,7 1,8±0,6 7,9±0,01 8,7±0,16 13,6±0,4 29,6±0,37** 9,8±2,3 18,6±0.8*** 4,9 ± 1,6 5,9 ± 1,5 12,6±4,3 33,4±2,2*** 7,8 ± 1,6 7,9 ± 1,5 Примечание: P < 0,05 * ;P< 0,01**; P<0,001*** Наследственная отягощенность по СД - 51,3%, ожирению 56,2% Отягощенный репродуктивный анамнез матери -52% ПОВЫШЕННАЯ ПРОДУКЦИЯ АMФ КЛЕТКАМИ ГРАНУЛЕЗЫ ИР УровеньГСПГ снижен Пролиферация Тека клеток яичника НАРУШЕНИЕ СТЕРОИДОГЕНЕЗА В ФОЛЛИКУЛЕ Снижение уровня ФСГ , Снижение активности ароматазы Гиперандрогенимия НАРУШЕНИЕ СЕЛЕКЦИИ И СОЗРЕВАНИЯ ДОМИНАНТНОГО ФОЛЛИКУЛА АНОВУЛЯЦИЯ Рис. 2. Антимюллеровый фактор и ИР в патогенезе СПКЯ 24 Первичный осмотр: Жалобы: Нарушение менструальной функции по типу олиго-\аменареи Первичное бесплодие 18,9 пг\мл . АМФ меньше С П К Я Исключить ВО Очень высокий уровень тестостерона ОТ >75,24 см Липидный спектр Оральный глюкозотолерантный тест Инсулин , НОМА индекс БИК Высокий уровень кортизола Д о п. и с л ВНН или НКВНН Исключить МГ Высокий уровень Прл. Высокий уровень 17-ОН Гипотиреоз Высокий уровень ТТГ ОТ< 75,24 см На 3-7 день МЦ или ПМ: Прл. 17-ОН, ДГЭС-С Т ГСПГ ИСА ТТГ Рис. 3. Алгоритм диагностики СПКЯ АМФ больше 18,9 пг\мл . Гормональное исследование: При отриц. тесте на беременность Определение АМФ Анамнез: Наследственная отягощенность по эндокринопатиям; Отягощенный репродуктивный анамнез у матери; Клинический осмотр: Гирсутизм, акне, ожирение по мужскому типу, Лаб. исследования : при аменареи- тест на беременность 25 В шестой главе рассматриваются терапевтические подходы к лечению СПКЯ. Хотя программа лечения СПКЯ оральными контрацептивами (КОК) установлена и давно используется, имеются спорные моменты относительно благоприятных и побочных метаболических эффектов данной терапии. Мы сравнили два КОК с антиандрогенным действием: «Диане 35»(Ципротерона ацетат) и «Ярина»(Дроспиренон). Наши исследования показали, что применение обоих препаратов в монотерапии у пациенток с ИМТ ≤ 25, достоверно снижал уровень тестостерона, ИСА и выраженность гирсутизма, повышал уровень ГСПГ и при этом не вызывал метаболических нарушений. Необходимо отметить, что применение Дроспиринон способствовало достоверному снижению уровня ДГЭА-С, но количество пациенток с восстановленной менструальной функцией была достоверно выше у пациенток применявших Диане-35 (75% против 41%). Применение комбинации Дроспиринон + Андрокур10 мг у женщин с нормальной массой тела, с ОТ≤ 75,24 см достоверно снижало уровень тестостерона, ИСА, ДГЭА-С, выраженность гирсутизма (р<0,001) и в 1,5 раза увеличило уровень ГСПГ. Из 13 пациенток, принимавших Дроспиринон + Андрокур 10 мг у 11(84,6%) установились овуляторные циклы. При этом показатели НОМА индекса, инсулина, холестерина и глюкозы не изменялись. Наши данные согласуются с исследованиями Erkind-Hirsch K.E. и со авт. (2005г.), которые продемонстрировали более выраженное подавление биологически активных андрогенов при сочетанном лечении, что ведет к достоверному повышению терапевтического эффекта. Однако, применение комбинации Дросперинон + Андрокур у женщин с нормальной массой тела, но ОТ ≥ 75,24 см , наряду со снижением уровня тестостерона и повышением ГСПГ, вызывает достоверное нарушение в липидном обмене (повышается уровень холестерина и триглицеридов). Исходя из приведенных нами данных, применение КОК является весьма эффективным методом консервативной терапии, но при этом нужно учитывать фенотип и наличие ИР у женщин с СПКЯ. Хотя длительная терапия метформином эффективна для многих больных СПКЯ, на сегодня еще не установлено, в каких случаях Метформин должен использоваться в качестве монотерапии, а когда – в комбинации с антиандрогенами или с гормональной терапией. Также отсутствуют исследования, посвященные оценке эффективности Метформина в лечении СПКЯ в различных дозировках. Поэтому следующей задачей нашего исследования явилось изучения применения Метформина как монотерапии, а также дозозависимого влияния Метформина в комбинации с Дроспиреноном + Андрокур 10 мг у пациенток с СПКЯ. Уровни глюкозы и инсулина в результате лечения Метформином в виде монотерапии статистически не различались от данных до лечения. Однако уровень НОМА был достоверно сниженным (P<0,05). Метформин не оказал 26 влияния на уровень шкалы Ферримана Голвея и концентрацию АМФ. В то время как уровень IL-6 достоверно снизился. Анализ репродуктивной функции показал, что у 5 женщин из 12, метформин способствовал восстановлению овуляции. ИМТ IL-6 Т АМФ ГСПГ Гирсутизм Контр.гр. До лечения Метформин 1000 Метформин 1500 Метформин 2000 ИСА НОМА Хл Инсулин Тр Глюкоза ДГЭА-С Рис 4. Динамика изученных параметров у пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела в зависимости от дозы метформина. Анализ результатов комплексной метаболической терапии с применением Метформина в дозе 1000 мг в сутки + Дроспиренонон + Андрокур 10 мг, свидетельствует о положительной эффективности метаболических и эндокринологических нарушений у пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела (рис 4). Однако, положительная динамика многих изученных параметров не достигла нормативных значений, что свидетельствует о возможности возобновления клинических и биохимических нарушений у данной категории пациенток после отмены лечения. Проведенное комплексное лечение с Метформином 1500 мг способствовало положительной динамике многих изученных параметров у женщин с СПКЯ и избыточной массой тела. Однако, многие результаты анализов далеки от контрольных значений. Хотя параметры процесса овуляции достигли соотношения овуляция/ ановуляция хороших результатов. Нужно отметить, что в целом улучшение репродуктивной функции удалось достичь у 65,4% женщин. Из 36 пациенток у 57% наблюдался переход от 27 олигоменореи к овуляторным циклам, у 31% - от аменореи к олигоменореи и у 12% - от аменореи к нормальным овуляторным циклам. Но наиболее оптимальным вариантом терапии СПКЯ у женщин с повышенным индексом массы тела явилось сочетание Метформина в дозе 2000 мг в сутки в сочетании Дроспиренон + Андрокур 10 мг, где нормализация овуляторной функции наблюдалась у 16 пациенток (84,2%) из 19 обследованных Таблица 7 Параметры пациенток с СПКЯ резистентных к лечению комбинации Метформина + Дроспиренона + Андрокур 10 мг Показатели ИМТ (кг/м²) Т(нмоль\л) ГСПГ(нмоль\л) ИСА Холестерин(ммоль\л) Триглицериды (ммоль\л) ДГЭА-С(мкг\мл) Глюкоза натощак(ммоль\л) Инсулин(МКЕД\мл) НОМА Шкала Ферримана Голвея(баллы) АМФ, пг/мл Метформин +Дроспиренон + Андрокур 10 мг, n= 19 После лечения, До лечения через 6 мес-в 37,3 ±2,2 36,9 ± 2,5 3,9±0,4 2,9±0,3 21,3 ±1,96 45,93±2,23 13,51±1,02 2,50±0,23** 7,8±0,17 6,45±0,10 2,04±0,10 1,9±0,08 244 ± 9,7 190 ± 13,9 5,9±0,2 5,0±0,2 26,2±1,15 16,4±2,6** 4,82±0,32 3,68±0,12** 14,78±2,1 9,44±2,2** 51,4 ± 6,9 49,7 ± 8,3 P < 0,05 * ;P< 0,01**; P<0,001*** Однако 44,6% (19) пациенток оказались резистентные к комбинированной терапии. Как показали наши данные, чувствительность пациенток к комбинированной терапии зависела от дозы метформина и уровня АМФ (табл .7). В ходе проведения исследований по изучению влияния использованных препаратов было выявлено, что побочным действием были уменьшение аппетита (положительный результат действия Метформина), тошнота у 15 пациенток, головная боль у 6, мастопатия у 16, состояние депрессии у 12 пациенток, диарея у 26 женщин. При использовании антиандрогенных препаратов также наблюдались побочные действия, которые выражались у 2-х женщин в снижении аппетита, у 6 женщин наблюдалась тошнота и у 11 – рвота. На головную боль жаловались 28 18 женщин, мастопатия наблюдалась у 34 женщин. Признаки диареи были у 6 пациенток. Депрессивное состояние отмечали 24 женщины. Таким образом, при выборе тактики консервативной терапии СПКЯ необходимо учитывать индивидуальные особенности пациенток и терапевтические цели. При СПКЯ развиваются метаболические нарушения, оптимальной схемой лечения является длительная терапия, которая влияла бы не только на последствия избытка андрогенов, но и снижала ИР, риск развития СД 2-го типа и сердечно-сосудистой патологии. Нужно также учитывать безопасность продолжительного применения препаратов и влияния их на метаболические процессы при СПКЯ. Исходя из приведенных нами данных, мы определили 3 варианта консервативного лечения пациенток со СПКЯ в зависимости от метаболического статуса пациента: 1 группа - метаболически нейтральная: Эти пациентки имеют нормальный вес и ОТ≤ 75,24 см. Лечение с применением КОК с антиандрогенными свойствами (Диане -35 либо Ярина + андрокур 10мг) приводит к восстановлению овуляции, улучшению дерматологических проблем. 2 группа - метаболически низкий риск Эти пациентки имеют нормальный вес (ИМТ ≤ 25), но ОТ ≥ 75,24 см .В этом случае возможно применение метаболически нейтрального КОК (Ярина), либо КОК в комбинации с Метформином в дозе 1500 мг. 3 группа - метаболически высокий риск У этих пациенток избыточный. Для этой категории пациенток приемлемо назначение Метформина в дозе 2000 мг в сутки, возможно в комбинации с метаболически нейтральным КОК. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Выводы 1. Частота бесплодия в изученной популяции Ферганской долины Республики Узбекистан составила16,8%, что превышает уровень 15%, расцениваемый экспертами ВОЗ, как критический. Эндокринная форма бесплодия составила 52,18% среди причин женского бесплодия. 2. Наиболее частой причиной эндокринного бесплодия явился СПКЯ (60,8 %). Распространенность СПКЯ в популяции женщин фертильного возраста Ферганской долины Республики Узбекистан составил 5,3%. Характерные клинические и эндокринологические проявления синдрома поликистозных яичников: клинически или гормонально подтвержденная ГА-100%; нарушение менструальной функции - 95%; первичное бесплодие -94,2%; гирсутизм ( по шкале ≥ 6) - 86,2%; ультразвуковая картина поликистоза яичников -86,2%; нарушение менструальной функции с начала менархе -76,6%. 3. Ключевую роль в патогенезе СПКЯ несет ГА, а генетически обусловленная ИР является фактором прогрессирования заболевания. Уровень 29 ЛГ > 10 МЕ/л отмечался у 28,3% пациенток СПКЯ. , а соотношение ЛГ/ФСГ > 2,5 у 34,2% 4. СПКЯ является типичной моделью метаболического синдрома. Окружность талии более 75,24 см является маркером эндокриннометаболических нарушений при СПКЯ с нормальным ИМТ.У 23,7% пациенток с СПКЯ выявлено нарушение обмена углеводов, что в 2,5 раза выше сравнительно с контролем. Нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) наблюдали– у 3,1% и , 18,8% соответственно, у пациенток с СПКЯ с нормальной массой тела и избыточной массой тела . У 4,9% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела выявлен СД 2 типа. Нарушенная гликемия натощак (НГН) отмечена только у 6,5% пациентки с СПКЯ и избыточной массой тела 5. Уровень АМФ коррелирует с количеством малых антральных фолликулов, тестостероном, ИСА и является маркером овариального старения. Положительная корреляция отмечается между АМФ ОТ и НОМА индексом ( р<0,001). Не найдена корреляция у пациенток с СПКЯ между АМФ и эстрогенами, Л Г и ФСГ. 6. Повышенное содержание АМФ в гранулезных клетках яичников наблюдается первично при СПКЯ и указывает на ведущую роль овариальных факторов в развитии нарушений стероидо- и фолликулогенеза. 7. У пациенток с СПКЯ наблюдается вторичная иммунологическая недостаточность, которая выражается снижением уровня Т-лимфоцитов (CD3), Тхелперов (CD4) и фагоцитарной активности. При этом уровни лимфоцитов с рецептором к ранней пролиферации CD25) и к апоптозу (CD95) повышены. Параметры гуморального иммунитета: уровень В-лимфоцитов (CD20), IgG и IgA повышены. Показатели неспецифического фактора защиты- уровни СРБ и С3 компонента комплемента повышены. При чем все эти изменения в иммунной системе у пациенток с СПКЯ и ожирением более выражены, чем у пациенток с СПКЯ без ожирения. 8. СПКЯ характеризуется достоверным повышением содержания в сыворотке крови провоспалительных цитокинов IL-6, IL-1β, TNFα по сравнению с практически здоровыми женщинами. Максимальные показатели отмечены у пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела, которые положительно коррелировали с уровнем АМФ (р<0,001) 9. Клинико – диагностическое значение уровня АМФ выше 18,9 пг\мл является дифференциально – диагностическим маркером СПКЯ .В зависимости от наличия и степени тяжести гормональных (АМФ ,Т, ГСПГ, ИСА) и метаболических нарушений ( НОМА – индекс, IL -6 .TFN-α) определены три клинических фенотипа СПКЯ 10. Коэффициент АМФ\ IL-6 является маркером степени тяжести СПКЯ. Лечебная тактика СПКЯ зависит от клинического фенотипа СПКЯ. Доказан 30 дозозависимый эффект метформина на клинические, гормональные и репродуктивные показатели СПКЯ. АМФ является маркером эффективности консервативной терапии. Практические рекомендации 1. Подозревать СПКЯ необходимо по следующим данным анамнестического(репродуктивные нарушения у матери, наследственная отягощенность по СД и патологический вес при рождении ) и клинического обследования: гирсутизм, нарушение менструального цикла по типу олиго\аменореи, первичное ановуляторное бесплодие. 2. Лабораторную диагностику СПКЯ должна включать определением: АМФ , ОТ независимо от ИМТ. Уровень АМФ выше18,9 пг\мл является дифференциально – диагностическим маркером СПКЯ. Окружность талии более 75,24 см является маркером эндокринно-метаболических нарушений при СПКЯ 3. Коэффициент АМФ\ IL-6 является маркером степени тяжести СПКЯ. Маркером эффективности консервативной терапии является АМФ. 4. Для снижения овариальной гиперандрогении и устранения андроген зависимой дермопатии при СПКЯ с ОТ ≤ 75,24 см и ИМТ ≤25 использовать комбинированный КОК( Ципротерон ацетат). При СПКЯ с ОТ ≥75,24 см и ИМТ ≤25 использовать метаболически нейтральный КОК(Дроспиренон), либо его комбинацию с метформином в дозе 1500мг. При СПКЯ с ИМТ ≥25 использовать метформин в дозе 2000мг в сутки, в комбинации с метаболически нейтральным КОК в сочетании с антиандрогенами. СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ,ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи опубликованные в научных журналах. 1. Хайдарова Ф.А. Медико-биологические аспекты бесплодного брака в регионах Ферганской долины //Проблемы биологии и медицины- Самарканд, 2007.-№1.- С. 119 -122. 2. Хайдарова Ф.А. Показатели иммунной системы женщин с синдромом поликистозных яичников на фоне ожирения // Nazariy va klinik tibbiyot jurnali – Ташкент, 2007 .-№3. – С83-86. 3. Хайдарова Ф.А. Роль Антимюллеровского гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников // «Инфекция, иммунитет и фармакология»- Ташкент ,2007.-№2.-С 62-67. 4. Хайдарова Ф.А . Уровень антимюллерового гормона у женщин с синдромом поликистозных яичников// «Инфекция, иммунитет и фармакология»- Ташкент ,2007.-№2.-С 67-71. 31 5. Хайдарова Ф.А. Уровни провоспалительных цитокинов и антимюллеровского фактора у женщин с СПКЯ //Проблемы биологии и медицины-Самарканд,2007.-№4- С. 137 -141. 6. Хайдарова Ф.А . Антимюллеровый гормон как маркер яичниковой недостаточности//Проблемы биологии и медицины- Самарканд ,2007-№4-С.13137 7. Хайдарова Ф.А. Эффективность применения метформина в сочетании с оральными контрацептивами у женщин с синдромом поликистозных яичников//Проблемы биологии и медицины- Самарканд ,2008-№2-С. 130-135. 8. ИсмаиловС.И. ,Хайдарова Ф.А..Хаджаева Н.В.Рахманова Х.А.Медико – социальные аспекты предменструального синдрома //Проблемы биологии и медицины- Самарканд ,2008-№2-С. 125-130. 9. Хайдарова Ф.А Метформин в сочетании с оральным контрацептивом в лечении синдрома поликистозных яичников //Медицинские новости – Минск,2009-№2 –С. 68-70. 10. Хайдарова Ф.А Распространенность синдрома поликистозных яичников среди женщин фертильного возраста// Международный эндокринологический журнал- Донцк, 2009- №3(21)-С.82-84. 11. Хайдарова Ф.А Паракринные факторы в генезе синдрома поликистозных яичников//Международный эндокринологический журналДонецк,2009-№3(21)-С.85-87. 12. Khaidarova F. A. Waist circumference as a marker of metabolic disorders in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and normal body mass //Международный эндокринологический журнал-Донецк,2009-№6(24)- С. 90-97. 13. Khaydarova F.A. Anti-mullerian Hormone by Menstrual Cycle Phases under Normal and Pathological Conditions //Международный эндокринологический журнал- Донецк, 2009- №6(24)-С.77-90. 14. Арипова Т.У.,Мусаходжаева Д.А.,Хайдарова Ф.А.,Музафарова С.А. Изменение уровня цитокинов в зависимости от фазы менструального цикла // Nazariy va klinik tibbiyot jurnali – Ташкент, 2009 №5.– С83-86. 15. ИсмаиловС.И ,Хайдарова Ф.А. Клинико – эпидемиологические аспекты эндокринного бесплодия // Nazariy va klinik tibbiyot jurnali –Ташкент, 2009 №5.С. 86-88. 16. Хайдарова Ф.А. Распространенность нарушения углеводного обмена среди пациенток с синдромом поликистозных яичников и ожирением// Nazariy va klinik tibbiyot jurnali – Ташкент, 2009 №5. – С91-93. 17. Хайдарова Ф.А. Эффективность применения метформина (Глюкофаж) в сочетании с оральными контрацептивами у женщин с синдромом поликистозных яичников //Новости дермато – венерологии и репродуктивного здоровья Центральноазиатский научно – практический журнал – Ташкент, № 3 2008 С. 53-56. 32 18. Хайдарова Ф.А., Мусаходжаева Д.А. Взаимосвязь цитокинов с уровнем антимюллеровского фактора при синдроме поликистозных яичников // Ж. Цитокины и воспаление - Санкт-Петербург, 2009- № 6 – С 23-34. Статьи и тезисы опубликованные в сборниках научных трудов 19. Исмаилов С.И., Музафарова С.М, Хайдарова Ф.А .Клиникоэпидемиологические данные распространенности СПКЯ среди девушек подростков в Узбекской популяции // Материалы 5 Всероссийского I конгресса эндокринологов Москва,- 2006 - С.589 20. Хайдарова Ф.А. Роль Антимюллеровского фактора в патогенезе синдрома поликистозных яичников //Сборник научных трудов Ассоциации акушер – гинекологов Украины - Киев, 2007- С. 696- 700 21. Исмаилов С.И., Музафарова С.А., Хайдарова Ф.А., Алиева Д.А., Мусаходжаева Д.А. Состояние иммунной системы у девушек – подростков с гиперандрогенией //Сборник научных трудов Ассоциации акушер – гинекологов Украины - Киев - 2007- С. 223-229 22. Хайдарова Ф.А. Современные методы терапии пациенток с СПКЯ // Ж.Аллергология и иммунология, Материалы ХIII всемирный конгресс по реабилитации в медицине и иммунореабилитации. 2008,С.67 23. Исмаилов С.И., Музафарова С.М., Хайдарова Ф.А., Алиева Д.А., Мусаходжаева Д.А. Иммунологические параметры при гиперандрогенемической яичниковой недостаточности у девочек подростков // Аллергология и иммунология-Москва, 2008 - №1 –С.75 24. Музафарова С., Мусаходжаева Д.А. Хайдарова Ф.А.Влияние гормональной дисфункции яичников на иммунологические параметры девушек подростков // Материалы конференции «Дни иммунологии в СанктПетербурге» 8-11 июня 2009г.С.186 Методические рекомендации 25. Исмаилов С.И. Хайдарова Ф.А.,Музафарова С.М.,Узбеков К.К,Фазылова Ф.А. Руководство по методике обследования супружеских пар, страдающих бесплодием / Руководство для врачей общей практики, акушер – гинекологов, эндокринологов, урологов, андрологов ,сексопатологов - Ташкент2007- .99с. 26. Хайдарова Ф.А. Синдром поликистозных яичников / Методические рекомендации -Ташкент, 2008 - 36 с 27. Исмаилов С.И., Хайдарова Ф.А., Ахмедова Ш.У., Музафарова С.А., Рахманова Х.А Алгоритмы диагностики бесплодного брака/Методические рекомендации. Ташкент, 2008- 39 с. 28. Исмаилов С.И. Хайдарова Ф.А., Музафарова С.М., Хаджаева Н.В., Рахманова Х.А Предменструальный синдром / Методические рекомендации Ташкент, 2009 - 46 с. 33 РЕЗЮМЕ диссертации Хайдаровой Ф.А. на тему: «Патогенетические механизмы формирования синдрома поликистозных яичников и обоснование дифференцированного подхода к его лечению» на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.00.03.Эндокринология. Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, гиперандрогенемия, антимюллеровый фактор(АМФ), цитокины (IL-6,TNFα), инсулинорезистетность, оральные контрацептивы ( КОК), метформин. Объекты исследования: женщины фертильного возраста Цель исследования: Изучение метаболических, гормональных, иммунологических и биохимических аспектов патогенеза синдрома поликистозных яичников для разработки методов ранней диагностики и дифференцированного подхода к лечению и профилактике СПКЯ. Методы исследования: клинические, эпидемиологические, гормональные, иммунологические Полученные результаты и их новизна. Впервые проведено комплексное исследование эпидемиологических, клинических, гормональных показателей у пациенток с СПКЯ. На основании полученных результатов было выявлено, что распространенность бесплодия в Ферганской долине составила 16,8%. Наиболее частой причинной эндокринного бесплодия явилось СПКЯ (60,8 %). Ключевую роль в патогенезе СПКЯ играет нарушение фолликулогенеза, гиперандрогенемия и инсулитнорезистентность. Индекс НОМА и коэффициент АМФ/IL-6 является маркером степени тяжести СПКЯ. Гиперпродукция АМФ в фолликулярном аппарате яичников вызывает изменения схожие с нарушениями, характерными для СПКЯ, и значение уровня АМФ выше 18,9 пг\мл является дифференциально – диагностическим маркером СПКЯ. При СПКЯ развиваются метаболические нарушения, поэтому оптимальным методом лечения является длительная комбинированная терапия с включением КОК с антиандрогенными свойствами и метформина. Окружность талии более 75,24 см является маркером эндокринно-метаболических нарушений при СПКЯ с нормальным ИМТ и показанием к назначению метформина. Маркером эффективности терапии является АМФ. Практическая значимость. Определение патогенетических механизмов формирования синдрома поликистозных яичников имеет значение для использования в практике дифференцированного подхода к его лечению. Степень внедрения и экономическеая значимость. Результаты исследования внедрены в практику РCНПМЦ Эндокринологии МЗРУз, РCНПМЦ Акушерства и Гинекологии, санатория «Умид Гульшани». Область применения: медицина. 34 Тиббиёт фанлари доктори илмий даражасига талабгор Ф.А. Хайдарованинг 14.00.03 - Эндокринология иҳтисослиги бўйича «Поликистозли тухумдонлар синдромини шаклланишининг патогенетик механизмлари ва уни даволашга турли ёндашувни асослаш» мавзуидаги диссертациясининг РЕЗЮМЕСИ Асосий мазмунга оид сўзлар: поликистозли тухумдонлар синдроми, гиперандрогенемия, инсулинорезистентлик, даволаш, ИҚК, метформин. Тадқиқот объекти: фертил ёшидаги аёллар. Тадқиқот мақсади: ПКТСни эрта ташҳислаш ва даволаш ҳамда олдини олиш учун турли ёндашув усулларини ишлаб чиқиш мақсадида поликистозли тухумдонлар синдроми патогенезининг метаболик, гормонал, иммунологик ва биохимик хусусиятларини ўрганиш. Тадқиқот усуллари: клиник, эпидемиологик, гормонал, иммунологик. Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: Биринчи марта ПКТСли даволанувчи беморларнинг эпидемиологик, клиник, гормонал кўрсаткичлари бўйича комплекс равишда тадқиқотлар ўтказилди. Олинган натижаларга кўра, Фарғона водийсида бепуштликликнинг тарқалганлиги 16,8 фоизга тенглиги аниқланди. Эндокрин бепуштлигининг кўплаб учрашининг (60.8 фоиз) сабаби ПКТСи эканлиги аниқланди. ПКТСнинг патогенезида ҳал қилувчи таъсирни фолликулогенез, гиперандрогенемия ва инсулитнорезистентликнинг бузилиши кўрсатади. НОМА индекси ва МҚО/IL-6 коэффициенти - ПКТСнинг оғирлик даражасини кўрсатувчи белгилар. МҚОнинг тухумдонларнинг фолликуляр аппаратидаги гипермаҳсулоти ПКТСга хос бузилишларга ўхшаш ўзгаришларга олиб келади, ва МҚОнинг 18,9 пг\мл дан юқорироқ миқдори ПКТСнинг дифференциал – диагностик белгиси бўлади. ПКТС пайтида метаболик бузилишлар ривожланади. Шунинг учун даволашнинг оптимал усули андрогенга қарши хусусиятга эга ИҚК билан метформинни қўшилган ҳолда биргаликдаги терапияси бўлади. Нормал ТВИли ПКТСда бел айланаси 75,24 см дан каттароқ хол эндокрин –метаболик бузилишлар белгиси бўлади ва метформинни тайинлашга асос бўлади. МҚО терапия самарадорлигининг белгиси бўлади. Амалий аҳамияти: Поликистозли тухумдонлар синдромини шаклланиш патогенетик механизмини аниқлаш уни амалиётда турли ёндашув билан даволашда фойдаланиш учун аҳамиятга эга. Тадбиқ этиш даражаси ва иқтисодий самарадорлиги: Натижалар Ўзбекистон Республикаси соғликни сақлаш вазирлиги ҳузуридаги Республика ихтисослаштирилган илмий – амалий эндокринология тиббиёт маркази, Республика ихтисослаштирилган илмий – амалий акушерлик ва гинекология тиббиёт маркази, «Умид Гульшани» санаторийси амалиётига жорий қилинган. Қўлланиш сохаси: тиббиёт. 35 RESUME Thesis of Khaidarova F.A. on the scientific degree competition of the Doctor of Sciences in Medicine on speciality 14.00.03 Endocrinology subject: “Pathogenetic mechanisms of formation of polycystic ovaries syndrome and substantiation of differentiated therapeutic approach” Key words: polycystic ovaries syndrome (PCOS), hyperandrogenemia, antiMullerian hormone (AMH), cytokines (IL-6, TNFα), insulin resistance, oral contraceptives, metformin Subjects of research: women of fertile age Purpose of work: study on metabolic, hormonal, immunologic and biochemical aspects of polycystic ovaries syndrome for development of early diagnosis method and differentiated approach to therapy and prevention of PCOS Methods of research: clinical, epidemiological, hormonal, immunologic The results obtained and their novelty: for the first time complex study on epidemiological, clinical and hormonal parameters in patients with PCOS was performed. Findings showed that infertility incidence in Fergana valley is 16.8%, PCOD appearing the most frequent cause. Disorder in folliculogenesis, hyperandrogenemia and insulin resistance turned out to play the key role in PCOS pathogenesis. HOMA index and AMH/IL-6 coefficient are the markers of PCOS severity. AMH hyperproduction in the ovarian follicular apparatus causes alterations similar to disorders typical of PCOS, AMH level higher than 18.9 pg/ml appears to be a differentially diagnostic PCOS marker. Given the metabolic alterations taking place in PCOS, optimum method of treatment is a long-term combined therapy including oral contraceptives with androgenic properties and metformin. Waist circumference more than 75.24 cm is a marker of endocrine-metabolic disorders in PCOS with normal BMI and indication to metformin prescription. AMH is a marker of therapy efficacy. Practical value: determination of pathogenetic mechanisms of PCOS formation is significant for usage of the differentiated approach to its treatment. Degree of embed and economic efficacy: results of study have been put in practice of the Center for Scientific and Clinical Study of Endocrinology, Uzbekistan Public Health Ministry, the Center for Scientific and Clinical Study of Obstetrics and Gynecology, “Umid Gulshan” therapeutic facility Field of application: medicine 36 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АМФ - антимюллеровый фактор ВОЗ- всемирная организация здравоохрания ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны ГИ- гиперинсулинемия ГА – гиперандрогенимия ДГЭА-С - дегидроэпиандростерона сульфат ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность КА- коэффицент атерогености КОК - комбинированный оральный контрацептив ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛПВП –липопротеиды высокой плотности ЛПНП -липопротеиды низкой плотности МПР- менструально подобная реакция МЦ- менструальный цикл НТГ- нарушенная толерантность к глюкозе НГН – нарушенная гликемия натощак ОБ- окружность бедер ОТ- окружность талии ПГТТ- перорально глюкозо толерантный тест СД- сахарный диабет СПКЯ - синдром поликистозных яичников СРБ- С-реактивный белок ТГ- триглицериды ТТГ- тиреотропный гормон Т4-тироксин УЗИ-ультразвуковое исследование ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ХС- общий холестерин ЦПА - ципротерона ацетат ЭЭ –эстрадиол 17-ОН- 17-гидроксипрогестерон IL-6 – интерлейкин 6 TNFα – фактор некроза опухоли НОМА- расчетный индекс инсулинорезистентности ВНН- врожденная надпочечниковая недостаточность НКВНН-неклассическая форма врожденной надпочечниковой недостаточности МГ- микроаденома гипофиза ВО- вирилизирующая опухоль надпочечников БИК- болезнь Иценко-Кушинга 37