Лекция 15. Химия тиофена, индола, бензотиофена и

Лекция 15
Химия тиофена, индола, бензотиофена и
бензофурана
Знание – орудие, а не цель.
Л. Толстой
Š Реакция Реймера- Тимана, проба Эрлиха. Понятие о
порфиринах. Относительная реакционная способность 5членных
гетероциклов.
Ориентация
электрофильного
замещения. Окисление и восстановление 5-членных
гетероциклов. Использование тиофена как С-4 блока.
Š Реакции, характеризующие фуран как диен. Раскрытие
фуранов в кислой среде. Реакции металлирования и
переметаллирования. Синтез 3-замещенных тиофенов.
Реакции по атому серы тиофенового кольца.
Тиофен наиболее ароматичен
S
O2N
S
HNO3/Ac2O
SO3/Py
SO3H
86 %
85 %
S
S
O Ac O/SnCl
2
4
S
O
DMF/POCl3
S
67%
75-89%
S
CH2O/HCl
40%
S
Cl
S
S
O
S
40-80%
S
N
H
O
S
O
NH
индофениновая проба темно -синее окрашивание
Получение галогентиофенов
S
Br2
Br
S
Br
Br
S
S
+ Br
Br
Zn/AcOH
Br
Br
Br
Br
Zn/AcOH
Br
S
Br
S
Br
S
Br
I2/HgO
S
I
S
Региохимия электрофильного замещения в тиофенах
S
S
O
O
S
Cl,Br,I
S
1
N
O
8
1
S
4
S
O
Примеры реакций в тиофене по сере. Синтез азулена
+ Me3O BF4
S
BF4
S
Me
DMD
-SO2
SO2
S
S
S
O
O
O
NMe2
+
O
O
S O
H NMe2
R
O
S
O
O2S
R
H
R
R
R
R
Нуклеофильное замещение в гетроциклах облегчено
Et2NH
Br
Et2N
NO2
O
NO2
O
NaN3
O2N
N3
CHO
O
CHO
O
Nu
O2 N
NO2
X
25 °C
O2N
Nu
X
+ NO2
Нуклеофил
X
4-MeC6H4S (в MeOH) Пиперидин (в MeCN)
NMe
O
1
1
1.7*103
2.4*106
S
1,4-динитробензол
1.6*102
8.8*10-3
4.4*103
9.6
Восстановительная десульфуризация тиофенов
Ni
CH3CH2
S
(CH2)3CO2H
Ni
R1
S
CH3(CH2)8CO2H
R2
R1(CH2)4R2
O
Ni
S
(CH2)10CO2H
O
S
(CH2)10
(CH2)14
Модификация боковой цепи
Me
NBS, CCl4
S
K2Cr2O7 водн.
CO2H
CH2Br
S
S
Модификация Li-производных гетероциклов
X
BuLi
X
BuLi
Br
X
Li
X
E
E
Li
X=NR, O, S
X
E
X
E
Молекулярные переключатели на основе тиофена
Me
F
N
F
S
F
F
F hν (365 nm)
F
F
F
> 600 nm
F
F
F
F
F
S
S
N
N
Me
Me
F
F
N
F
S
F
F
F
hν (313 nm)
F
F
F
F
F
S
S
500 nm
S
S
Me
S
S
S
S
S
S
S
S
Получение 5-членных гетероциклов
Получение фурфурола из пентоз
H
H
+
OH
HO
H
H
H
OH
200 °C
O
75 %
H
H
H
OH
H
OH
CH2OH
CH2OH
CH2OH
H2C
O
OH
12 % HCl
OH
H
CHO
CHO
CHO
H
O
CHO
H
H
O
NaOH
или
CH2OH CuO/Ag2O
O
86-90 %
OH H+
CHO
CHO
O
100 %
Ni (280 °C)
O
CHO
O
Реакция Юрьева – взаимопревращения
пиррола, фурана и тиофена
H2S
S
H2S
NH3
H2 O
H2O
O
NH3
O
Al2O3, 350-400 C
N
Синтез пирролов Пааля-Кнорра
Me
N
H
NH3
PhH
Me
RNH2
Me
Me
O O
Me
N
R
Me
NHR
RNH2 + O
O
Me
O
Me
Me
Me
Me
HO
Me
N
R
Me
Me
NR
O
OH
NHR
O
Me
N
R
Me
R
O
O
O H+
O
Me
O
NH2R
AcOH
N
Me
Синтез фуранов по Паалю- Кнорру
H
OH O
O O
OH
-H2O
O
O
TsOH
t-Bu
O
O
t-Bu
PhH, t°
t-Bu
O
80%
t-Bu
Синтез тиофенов по Паалю- Кнорру
R1
R1
P4S10
R2
O O
R3
или H2S/HCl
R2
S
40%
R3
Синтез пирролов по Кнорру
Me
CO2Et
O
KOH
+
NH3 Cl
O
CO2Me
MeCOCH2CO2Et + NaNO2
2 моль
Zn
AcOH
Me
NH2
O
Me
EtO2C
CO2Et
+
EtO2C
H2O
AcOH
1 моль
O
CO2H
Me
Me
N
H
CO2H
53%
O
CO2Et
+
NOH O
Me
EtO2C
Me
CO2Et
N
H
70%
Me
Синтез пирролов по Ганчу
CO2Me
O
NH3
Me
N
H
EtO2C
Me
+
Me
CO2Me
Me
Cl
Me
41%
O
NH2
Me
EtO2C
Me
O
NH2
Синтез пирролов по Трофимову
R1
CH2R2
N
+ HC CH
OH
B-/DMSO
70-140 °C
B-
HC CH
N
N
N
H
N
R1
R3
R3=H , CH CH2
B=NaOH, LiOR, R4N OH,
OH
R2
O
N
H
O
NH
O
Синтез тиофенов на основе фрагмента С-4
EtC C C CEt
NaSH/EtOH
1д, 20 °C
S
Et
S
65%
S
S
S
Ph
Ph
Et
Индол π-избыточный гетероцикл,
легко реагирует с электрофилами по 3-положению
N
N
N
H
H
H
Индол легко протонируется
H
H
H
N
N
H
H
H
N
H
H
H
Me3N/BH3
H
N
H
N
N
H
N
H
Галогенирование и сульфирование индола проводят в
нейтральных условиях
H
N
H
N
NBS
H
N
NCS
Br
Cl
H
N
SO3/Py
H
N
SO3H
Нитрование индола
O
O N
H
N
H
N
O
Bz
N O
O
H
N
O
H
N
HNO3
H2SO4
N
HNO3
O
O
H H
Me
N
H
HNO3
H2SO4
H
N
O2N
Me
Me
N
H
N O
N
H
Формилирование индола
H
N
H
N
DMF/POCl3
O
CHO
Cl
CCl2
N
H
+
N
N
H
Реакция Манниха. Получение грамина
CH2NMe2
CH2=O
Me2NH
N
N
H
CH2Nu
RX
Nu
N
H
H
CH2
CH2X
CH2X
N
N
N
H
CH2Nu
CH2Nu
Nu
N
N
H
CH2NMe2
CH2NMe3 X
MeX
N
N
H
H
NaCN
CH2COOH
CH2CN
OHN
N
H
H
Индол – слабая NH-кислота
Me2SO4
NaNH2/NH3
или NaH
N
H
pKa 17
N
Na
N
Me
PhCH2Br, KOH, DMSO
N
H
или PhCH2Cl, NaH, HMPT
N
CH2Ph
Индолильный анион – амбидентный нуклеофил
OH
O
N
H
N
MgBr
i, MeMgI
ii, MeI
N
H
Me
N
Окисление индолов, получение индиго
R
R
OOH
O2
N
H
N
O
O
H
N
O2
N
H
N
H
N
H
O
Me
Me
N
H
O3
COMe
NHCOMe
С- литирование индолов
t-BuLi
Li
N
E+
E
N
SO2Ar
N
SO2Ar
SO2Ar
Ar
O
Li +
N
Ar
CH3
SO2Ph
CH3
N
O
SO2Ph
Ar
Ar
CH3
N
OSO2Ph
N
H
CH2
Модификация индолинов
E
E
[O]
N
H
N
H
+ PhCN
N
H
E
N
H
BCl3
N
AlCl3
H
Ph
O
MnO2
N
H
Ph
O