Бетулин и его производные. Химия и биологическая
реклама
Õèìèÿ â èíòåðåñàõ óñòîé÷èâîãî ðàçâèòèÿ 13 (2005) 1–30 1 ÓÄÊ 547.918:547.914.4.057:001.18 Áåòóëèí è åãî ïðîèçâîäíûå. Õèìèÿ è áèîëîãè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊÎÂ1, Î. Á. ÔËÅÕÒÅÐ2, Ý. Ý. ØÓËÜÖ1, Ë. À. ÁÀËÒÈÍÀ2, À. Ã. ÒÎËÑÒÈÊÎÂ3 1 Íîâîñèáèðñêèé èíñòèòóò îðãàíè÷åñêîé õèìèè èì. Í. Í. Âîðîæöîâà Ñèáèðñêîãî îòäåëåíèÿ ÐÀÍ, ïðîñïåêò Àêàäåìèêà Ëàâðåíòüåâà, 9, Íîâîñèáèðñê 630090 (Ðîññèÿ) E-mail: [email protected] 2 Èíñòèòóò îðãàíè÷åñêîé õèìèè Óôèìñêîãî íàó÷íîãî öåíòðà ÐÀÍ, ïðîñïåêò Îêòÿáðÿ, 71, Óôà 450054 (Ðîññèÿ) 3 Èíñòèòóò òåõíè÷åñêîé õèìèè Óðàëüñêîãî îòäåëåíèÿ ÐÀÍ, óë. Ëåíèíà, 13, Ïåðìü 614000 (Poññèÿ) (Ïîñòóïèëà 25.05.2004) Àííîòàöèÿ  îáçîðå ñèñòåìàòèçèðîâàíû äàííûå ïî ïðèðîäíûì èñòî÷íèêàì áåòóëèíà è ìåòîäàì åãî âûäåëåíèÿ. Ðàññìîòðåíû ïðåâðàùåíèÿ áåòóëèíà è åãî äîñòóïíûõ ïðîèçâîäíûõ. Ïðèâåäåíû äàííûå ïî áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè áåòóëèíà, åãî ïðèðîäíûõ è ñèíòåòè÷åñêèõ àíàëîãîâ. Ïîêàçàíà ïåðñïåêòèâíîñòü ïðèìåíåíèÿ ñîåäèíåíèé íà îñíîâå áåòóëèíà äëÿ ñîçäàíèÿ àíòèâèðóñíûõ è ïðîòèâîîïóõîëåâûõ àãåíòîâ. ÂÂÅÄÅÍÈÅ Ñèíòåòè÷åñêèå òðàíñôîðìàöèè ïðèðîäíûõ ñîåäèíåíèé ñ öåëüþ ðàçðàáîòêè áèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ àãåíòîâ ñòàëè îñíîâîé àêòèâíî ðàçâèâàþùåãîñÿ íàó÷íîãî íàïðàâëåíèÿ òîíêîãî îðãàíè÷åñêîãî ñèíòåçà è ìåäèöèíñêîé õèìèè. Íàèáîëüøåå âíèìàíèå èññëåäîâàòåëåé ïðèâëåêàþò íàòèâíûå ñîåäèíåíèÿ, î áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè êîòîðûõ èìåþòñÿ äîñòîâåðíûå äàííûå. Íåìàëîâàæíûì ïðèâëåêàòåëüíûì ôàêòîðîì ÿâëÿåòñÿ äîñòóïíîñòü ïðèðîäíûõ ìåòàáîëèòîâ, îáóñëîâëåííàÿ ðàñïðîñòðàíåííîñòüþ èñòî÷íèêîâ è òåõíîëîãè÷íîñòüþ ìåòîäîâ âûäåëåíèÿ ïðèðîäíûõ âåùåñòâ. Ñòàâøèå õðåñòîìàòèéíûìè ïðèìåðû óñïåøíûõ äëÿ ìåäèöèíñêîé ïðàêòèêè òðàíñôîðìàöèé ñòåðîèäîâ, àíòèáèîòèêîâ ïåíèöèëëàíîâîé è öåôàëëîñïîðàíîâîé ãðóïï, àëêàëîèäîâ ìîðôèíàíîâîãî ðÿäà â ïîñëåäíåå âðåìÿ äîïîëíèëèñü ìîäèôèêàíòàìè êàíöåðîñòàòèêà òàêñîëà, àíòèãëàóêîìíîãî òåðïåíîèäà ôîðñêîëèíà, ïðîòèâîïëàçìîäèéíîãî ñðåäñòâà àðòåìèçèíèíà è äðóãèìè ïðåïàðàòàìè. Ñîåäèíåíèÿìè, ñî÷åòàþùèìè äîñòóïíîñòü ñ öåííîé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòüþ, áîãàò êëàññ òðèòåðïåíîèäîâ. Åñëè ãîâîðèòü î öåëåíàïðàâëåííûõ ñèíòåòè÷åñêèõ ïðåâðàùåíèÿõ òðèòåðïåíîèäîâ â èíòåðåñàõ ìåäèöèíñêîé õèìèè, òî, âåðîÿòíî, íàèáîëåå ïðîäâèíóòûì îáúåêòîì ÿâëÿåòñÿ ãëèêîçèä ñîëîäêè – ãëèöèððèçèíîâàÿ êèñëîòà è åå àãëèêîí [1–6]. Ïîñëåäíèå äâà äåñÿòèëåòèÿ äàëè îñíîâàíèÿ âîçëàãàòü íàäåæäû íà ââåäåíèå â òåðàïèþ ðÿäà áîëåçíåé ïðåïàðàòîâ íà îñíîâå òðèòåðïåíîèäîâ ëóïàíîâîãî ðÿäà. Ýòè íàäåæäû, áåçóñëîâíî, ñâÿçàíû ñ áåòóëèíîì (3β,28-äèãèäðîêñè-20(29)-ëóïåí) 1 – òðèòåðïåíîèäîì, ïîðàçèòåëüíî øèðîêî ðàñïðîñòðàíåííûì â ïðèðîäå è ëåãêî ïîëó÷àåìûì ïðàêòè÷åñêè â ëþáîì êîëè÷åñòâå. Ðàñòåò ÷èñëî ïóáëèêàöèé, ñîîáùàþùèõ î öåííîé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè áåòóëèíà è åãî ïðèðîäíûõ è ñèíòåòè÷åñêèõ ïðîèçâîäíûõ. Ïîñëåäíèé îáçîð, ïîñâÿùåííûé õèìèè áåòóëèíà, îïóáëèêîâàí 40 ëåò íàçàä â âèäå ãëàâû èçâåñòíîé ìîíîãðàôèè [7]. Íàñòîÿùèé îáçîð âêëþ÷àåò äàííûå î ïðåâðàùåíèÿõ áåòó- 2 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. ëèíà è òàêèõ âàæíûõ åãî ïðîèçâîäíûõ, êàê áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà 2 è àëëîáåòóëèí 3, ëåãêî ïîëó÷àåìûõ èç áåòóëèíà è, êðîìå òîãî, âñòðå÷àþùèõñÿ â ðàñòèòåëüíûõ îáúåêòàõ. Èç ýòèõ äâóõ òðèòåðïåíîèäîâ îñîáûé èíòåðåñ ïðåäñòàâëÿåò áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà áëàãîäàðÿ öåííîé áèîëîãè÷åñêîé àêòèâíîñòè, ïðîÿâëÿåìîé êàê êèñëîòîé, òàê è åå ìíîãî÷èñëåííûìè ïðîèçâîäíûìè. ÏÐÈÐÎÄÍÛÅ ÈÑÒÎ×ÍÈÊÈ ÁÅÒÓËÈÍÀ È ÌÅÒÎÄÛ ÅÃÎ ÂÛÄÅËÅÍÈß Îñíîâíûì èñòî÷íèêîì áåòóëèíà ÿâëÿåòñÿ êîðà áåðåçû. Ïðè íàãðåâàíèè êîðû ïðîèñõîäèò ñóáëèìàöèÿ, ÷òî âïåðâûå íàáëþäàë Ëîâèö â 1788 ã. Íàçâàíèå “áåòóëèí” äàíî Ìýçîíîì â 1831 ã.  äàëüíåéøåì áåòóëèí ñòàëè âûäåëÿòü ýêñòðàêöèåé. Êîðà áåðåçû èìååò äâå ÷åòêî ðàçëè÷èìûå ÷àñòè – âíåøíþþ è âíóòðåííþþ. Íàèáîëåå áîãàòà ýêñòðàêòèâíûìè âåùåñòâàìè âíåøíÿÿ ÷àñòü êîðû: èõ ñîäåðæàíèå äîõîäèò äî 40 %. Îñíîâíûì êîìïîíåíòîì ïðàêòè÷åñêè âñåõ ýêñòðàêòîâ ÿâëÿåòñÿ áåòóëèí, îáóñëîâëèâàþùèé áåëûé öâåò êîðû [8, 9]. Ñîäåðæàíèå áåòóëèíà âî âíåøíåé ÷àñòè êîðû âàðüèðóåò â ïðåäåëàõ 10–35 % â çàâèñèìîñòè îò âèäà áåðåçû, ìåñòà è óñëîâèé åå ïðîèçðàñòàíèÿ, âîçðàñòà äåðåâà è äðóãèõ ôàêòîðîâ. Áåòóëèí îáíàðóæåí â áåðåçå áîðîäàâ÷àòîé, èëè ïîâèñëîé (Betula verrucosa Ehrh. = Betula pendula Roth.) è áåðåçå ïóøèñòîé (B. pubescens Ehrh.), íàèáîëåå øèðîêî ðàñïðîñòðàíåííûõ â Ðîññèè [10]. Áåòóëèí ñîäåðæèòñÿ è â áåðåñòå áåëûõ áåðåç (Betula alba L.), ïðîèçðàñòàþùèõ â Åâðîïå [11].  ýêñòðàêòàõ êîðû ýòèõ áåðåç íàðÿäó ñ áåòóëèíîì ñîäåðæàòñÿ åãî îêèñëåííûå ïðîèçâîäíûå: áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà 2, áåòóëèíî- âûé àëüäåãèä 4, ìåòèëîâûé ýôèð áåòóëèíîâîé êèñëîòû 5, áåòóëîíîâûé àëüäåãèä 6, áåòóëîíîâàÿ êèñëîòà 7 [12]. Ïîñòîÿííûì ñïóòíèêîì áåòóëèíà â êîðå áåðåçû ÿâëÿåòñÿ ëóïåîë 8 (~10 % îò áåòóëèíà).  ðàáîòå [13] îòìå÷åíî àíîìàëüíî âûñîêîå ñîäåðæàíèå ëóïåîëà, áëèçêîå ê ìàññå áåòóëèíà. Ëóïåîë, âûäåëåííûé âïåðâûå èç ïîáåãîâ êîðìîâîãî ðàñòåíèÿ ëþïèíà (Lupinus albus), îáíàðóæåí ïîçäíåå è â äðóãèõ èñòî÷íèêàõ [14]. Íàðÿäó ñ ïðîèçâîäíûìè ëóïàíà êîðà áåðåçû ñîäåðæèò òðèòåðïåíû ðÿäà îëåàíàíà è óðñàíà.  íåêîòîðûõ âèäàõ áåðåç, íàïðèìåð â ÷åðíîêîðîé áåðåçå B. dahurica Pall., ïðåîáëàäàåò îëåàíàíîâàÿ êèñëîòà è åå ïðîèçâîäíûå [10, 15]. Èç äðóãèõ ïðîèçâîäíûõ îëåàíàíà, íàéäåííûõ â ýêñòðàêòàõ êîðû áåðåçû, ñëåäóåò îòìåòèòü ïðîäóêò ïåðåãðóïïèðîâêè áåòóëèíà – àëëîáåòóëèí 3, ëåãêî ïîëó÷àþùèéñÿ ïðè äåéñòâèè êèñëîòíûõ àãåíòîâ [7]. Êà÷åñòâåííûé ñîñòàâ òðèòåðïåíîèäîâ êîðû ÷åðíîêîðûõ áåðåç B. pubescens è B. pendula òàêîé æå, êàê è áåëîêîðûõ, íî èõ êîëè÷åñòâåííî â 2–3 ðàçà ìåíüøå. Ïðè ýòîì è â áåëîêîðîé, è â ÷åðíîêîðîé Betula pubescens ñîäåðæàíèå áåòóëèíà ñóùåñòâåííî íèæå, ÷åì â êîðå B. pendula [16]. Ýêñòðàêòû âíóòðåííåé êîðû ñîäåðæàò ìàëîå êîëè÷åñòâî áåòóëèíà, îäíàêî èõ ìîæíî èñïîëüçîâàòü êàê èñòî÷íèê ôåíîëüíûõ ñîåäèíåíèé [10]. Áåòóëèí, ëóïåîë è ïðîäóêòû èõ ìåòàáîëè÷åñêîãî ãèäðîêñèëèðîâàíèÿ îáíàðóæåíû ïî êðàéíåé ìåðå â äâóõ äåñÿòêàõ ðàñòåíèé, ïðèíàäëåæàùèõ ê ðàçíûì ðîäàì è ñåìåéñòâàì. Íàïðèìåð, áåòóëèí, ëóïåîë è áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà âûäåëåíû èç êîðû îëüõè ñåðäöåëèñòîé (Alnus subcordata L.) [17], óíàáè îáûêíîâåííîé (Zizi phus jujuba Ì.) [18, 19], à òàêæå èç íàçåìíîé ÷àñòè ÷åðòîïîëîõà (Atractylis ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ carduus L.) [20]. Áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà íàéäåíà â ëèñòüÿõ ïëþìåðèè (Plumeria obtusa) [21], òðèæåëåçíèêà ÿïîíñêîãî (Triadenum japonicum) [22], â îðõèäåå (Orchid Lusia indivisa) [23] è äðóãèõ ðàñòåíèÿõ (Dillenia papuana, Tryphyllum peltatum, Ancistrocladus heyneaus, Diospyros leucomelas, Tetracera boliviana, Sizyphus joazeiro, Syzigium claviflorum, Aerva javanica), øèðîêî ðàñïðîñòðàíåííûõ â òðîïèêàõ [24–28]. Ñïîñîáû èçâëå÷åíèÿ áåòóëèíà èç êîðû áåðåçû è ñóëüôàòíîãî ìûëà øèðîêî îáñóæäåíû â ëèòåðàòóðå [8–10, 29–34].  êà÷åñòâå ýêñòðàãåíòîâ ïðåäëîæåíû àëèôàòè÷åñêèå è àðîìàòè÷åñêèå óãëåâîäîðîäû, ñïèðòû Ñ1–Ñ4, àöåòîí è õëîðñîäåðæàùèå ðàñòâîðèòåëè. Çàâèñèìîñòü ñêîðîñòè èçâëå÷åíèÿ áåòóëèíà îò ñòåïåíè èçìåëü÷åíèÿ áåðåñòû ïðîñëåæåíà â ðàáîòå [30]. Ïðè ýêñòðàêöèè ñûðüÿ ñ ðàçìåðîì ÷àñòèö 0.15–1.5 ìì â òå÷åíèå 5 ìèí â ðàñòâîð ïåðåõîäèò áîëåå 90 % ñîäåðæàùåãîñÿ â áåðåñòå áåòóëèíà. Ïðîöåññ ïðàêòè÷åñêè íå çàâèñèò îò âèäà ýêñòðàãåíòà (óãëåâîäîðîäíûé ðàñòâîðèòåëü LIAV-20, äèõëîðìåòàí, ìåòàíîë, àçåîòðîï èçîïðîïàíîë – âîäà, ýòàíîë, àçåîòðîï 2-áóòàíîë-âîäà, àöåòîí). Ïðè èñïîëüçîâàíèè ñûðüÿ áîëåå ãðóáîãî ïîìîëà (0.8–4.0 ìì) ñêîðîñòü è ïîëíîòà èçâëå÷åíèÿ çàâèñÿò îò âèäà ýêñòðàãåíòà, ïîâûøàÿñü â ðÿäó: äèõëîðìåòàí < èçîïðîïàíîë < 2-áóòàíîë = àöåòîí < ìåòàíîë < ýòàíîë.  òî æå âðåìÿ ýêñòðàêöèÿ êóñêîâîé êîðû â àâòîêëàâå ïðîõîäèò ñ èñ÷åðïûâàþùèì èçâëå÷åíèåì áåòóëèíà [35]. Àâòîðû ðàáîòû [32] ïîêàçàëè, ÷òî ïðåäâàðèòåëüíàÿ àêòèâàöèÿ áåðåñòû âîäÿíûì ïàðîì â ïðèñóòñòâèè NaOH (240 îC, 1–3 ìèí) ïîçâîëÿåò ñîêðàòèòü âðåìÿ ýêñòðàêöèè ýòàíîëîì è âûäåëèòü äî 97 % îò âñåãî ñîäåðæàíèÿ áåòóëèíà. Ïîäðîáíî èññëåäîâàíà êðèñòàëëèçàöèÿ áåòóëèíà – êëþ÷åâàÿ ñòàäèÿ î÷èñòêè òðèòåðïåíîèäà-ñûðöà [30]. Íàèáîëåå ïîäõîäÿùèìè ðàñòâîðèòåëÿìè äëÿ ïåðåêðèñòàëëèçàöèè ïðèçíàíû àçåîòðîïû èçîïðîïàíîëà è 2-áóòàíîëà. Ïîòåðè áåòóëèíà â ìàòî÷íèêå ñîñòàâëÿþò 15–17 %. Áåòóëèí âûñîêîé î÷èñòêè ìîæíî ïîëó÷èòü ÷åðåç 3,28-äè-Î-àöåòàò [13]. Âûäåëåíèå áåòóëèíà èç êîðû áåðåçû Betula papyfera ñóáëèìàöèåé îáñóæäåíî â ðàáîòå [36]. 3 ÏÐÅÂÐÀÙÅÍÈß ÁÅÒÓËÈÍÀ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÕ, ÏÐÎÕÎÄßÙÈÅ ÁÅÇ ÈÇÌÅÍÅÍÈß ÓÃËÅÐÎÄÍÎÃÎ ÑÊÅËÅÒÀ Ñèíòåç ýôèðîâ, àìèäîâ, ïåïòèäîâ è äðóãèõ ðîäñòâåííûõ ñîåäèíåíèé Ïðåäëîæåíû ðàçëè÷íûå âàðèàíòû ýòåðèôèêàöèè áåòóëèíà, áåòóëèíîâîé êèñëîòû è èõ ïðîèçâîäíûõ ñ îáðàçîâàíèåì ìîíî- è äèàöèëàòîâ ðàçëè÷íûõ êèñëîò [35, 37–52]. Òàê, ñîãëàñíî [50], ñ âûñîêèìè âûõîäàìè ìîæíî ïîëó÷èòü ìîíî- 9 è äèýôèðû áåòóëèíà 10 ñ ÿíòàðíîé, ôòàëåâîé, Î-àöåòèëñàëèöèëîâîé, íèêîòèíîâîé, êîðè÷íîé è ï-ìåòîêñèêîðè÷íîé êèñëîòàìè, à òàêæå ñ êèñëîòàìè ïèðåòðîèäíîãî ðÿäà [51]. Ñèíòåçèðîâàíû ìîíî- 9, 12, 14, 15, äè- 10, 13 è òðèàöèëàòû 16 áåòóëèíà, 3α-ãèäðîêñèèçîáåòóëèíà, 3-êåòîáåòóëèíà 2,3-äåãèäðîáåòóëèíà, 30-ãèäðîêñèáåòóëèíà è äèãèäðîáåòóëèíîâîé êèñëîòû ñ èñïîëüçîâàíèåì ïðîèçâîäíûõ ÿíòàðíîé è ãëóòàðîâîé êèñëîò, à òàêæå êàìôîëåâîé êèñëîòû [46, 47, 53]. Àöèëàòû 2,2-äèìåòèëÿíòàðíîé êèñëîòû îêàçàëèñü âåñüìà ïåðñïåêòèâíûìè àíòè-ÂÈ×-àãåíòàìè, ÷òî ñòèìóëèðîâàëî ðàçðàáîòêó ìåòîäîâ ïîëó÷åíèÿ èíäèâèäóàëüíûõ ñîåäèíåíèé 17–20 [46]. Îïèñàíû ýôèðû àëëîáåòóëèíà 11 [50], áåòóëèíîâîé 12 [44] è 2-ãàëîèäáåòóëèíîâûõ [52] êèñëîò. Ïàòåíòóþòñÿ 3-Î-àöèëàòû Ñ2–Ñ10àëêèëîâûõ ýôèðîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû ñ 2,2-äèìåòèëÿíòàðíîé, 3,3-äèìåòèëãëóòàðîâîé è 3-îêñàïåíòàíäèêàðáîíîâîé êèñëîòàìè òèïà 21 [48]. Îïèñàíî öèàíýòèëèðîâàíèå áåòóëèíà, ïðèâîäÿùåå ê îáðàçîâàíèþ ñîåäèíåíèé 22, 23 [54]. Áîëüøîå âíèìàíèå óäåëåíî ñèíòåçó àìèäîâ è ïåïòèäîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû è åå ïðîèçâîäíûõ. Ñòèìóëèðóþùåå âëèÿíèå íà ðàçâèòèå ýòèõ ðàáîò îêàçàëî ñîîáùåíèå [55] î âûñîêîé àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòè äèïåïòèäà áåòóëèíîâîé êèñëîòû 24 (RPR103611) è ïîñëåäîâàâøàÿ çà íèì ïóáëèêàöèÿ ïàòåíòà [56] ñ îïèñàíèåì îáøèðíîé ãðóïïû ìîíî- è äèïåïòèäîâ ðÿäà 28-êàðáîêñèëóïàíà. Îñíîâíûå òèïû ýòèõ ñîåäèíåíèé ïðåäñòàâëåíû ñòðóêòóðàìè 25–33.  ïîñëåäóþùåé ïóáëèêàöèè àâòîðîâ ïàòåíòà [57] óäåëåíî âíèìàíèå ñèíòåçó «îáðàùåííûõ» ïåïòèäîâ 34 ïî ñõåìå, ïðåäóñìàòðèâàþùåé íà ïåðâîé ñòàäèè âçàèìîäåéñòâèå õëîð- 4 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ àíãèäðèäà 3-Î-àöåòèëáåòóëèíîâîé êèñëîòû ñ èçáûòêîì 1,7-äèàìèíîãåïòàíà. Àìèäû 11-àìèíîóíäåêàíîâîé êèñëîòû ñ áåòóëèíîâîé è 3-äåçîêñè-3β-àìèíîáåòóëèíîâîé êèñëîòàìè 35 îïèñàíû â ðàáîòå [52]. Cèíòåçèðîâàíà cåðèÿ àìèäîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû ñ áèîãåííûìè àìèíîêèñëîòàìè 36 [58], àìèäû áåòóëîíîâîé êèñëîòû ñ ýôèðàìè àìèíîêèñëîò 37 è àëèôàòè÷åñêèìè è ãåòåðîöèêëè÷åñêèìè àìèíàìè 38 [44, 59, 60]. Íà îñíîâå áåòóëîíîâîé êèñëîòû ñèíòåçèðîâàíû ìîíî- 39 è äèïåïòèäû 40, îáíàðóæèâøèå öåííóþ áèîëîãè÷åñêóþ àêòèâíîñòü [61]. Äëÿ ñèíòåçà àìèäîâ íà îñíîâå 3-àìèíîáåòóëèíîâîé êèñëîòû èñïîëüçîâàëè âîññòàíîâèòåëüíîå àìèíèðîâàíèå 28-(4-ìîðôîëèí)-êàðáàíãèäðèäà áåòóëîíîâîé êèñëîòû 41 èëè âîññòàíîâëåíèå åãî îêñèìà. Àöèëèðîâàíèå ñòåðåîèçîìåðíûõ 3-àìèíîâ 42, 43 àíãèäðèäàìè ïîêàçàííûõ íà ñõåìå êèñëîò è ñíÿòèå çàùèòû äàëî N-àöèëàòû 44, 45 [62]. Ãëàäêî ïðîõîäèò ñèíòåç êàðáàìàòîâ è ìî÷åâèí íà îñíîâå 28-íîð-17-àìèíîïðîèçâîäíûõ áåòóëèíà è 3-êåòîáåòóëèíà. Àçèäû êèñëîò 46, 5 6 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. ïîëó÷åííûå ÷åðåç õëîðàíãèäðèäû, ïåðåãðóïïèðîâûâàþòñÿ â èçîöèàíàòû 47, äàþùèå êàðáàìàòû 48 è ïðîèçâîäíûå ìî÷åâèíû 49, 50 [44, 60, 63].  êà÷åñòâå ñðåäñòâ ïðîòèâîâèðóñíîãî äåéñòâèÿ çàïàòåíòîâàíà áîëüøàÿ ãðóïïà äèïåïòèäîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû òèïà 51, îòëè÷àþùèõñÿ íàëè÷èåì òåòðàçîëüíîãî ôðàãìåíòà [64]. Îïèñàí ñèíòåç àìèäîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû òèïà 52, ìîäèôèöèðîâàííûõ ââåäåíèåì ôóíêöèîíàëüíûõ ãðóïï ïðè àòîìå Ñ-30 [65]. Áîëüøàÿ ãðóïïà ìîíî- è äèêîíúþãàòîâ 3α-ãèäðîêñèëóï-20(29)-åí-23,28-äèîâîé êèñëîòû 53, âûäåëåííîé èç ëèñòüåâ âüåòíàìñêîãî ðàñòåíèÿ Schefflera octophylla (Lour.) Harms (Araliaceae), ñ L-àìèíîêèñëîòàìè îïèñàíà â ðàáîòå [66]. Àíàëîãè÷íûå êîíúþãàòû 54 ñ ýôèðàìè àìèíîêèñëîò ïîëó÷åíû íà îñíîâå β-ëàêòîíà è äðóãèõ ñòðóêòóðíûõ àíàëîãîâ 3α-ãèäðîêñèëóï-20(29)-åí-23,28-äèîâîé êèñëîòû [67]. Ãèäðàçèäû 55, ïîëó÷åííûå îáû÷íûì ïóòåì èç áåòóëèíîâîé è áåòóëîíîâîé êèñëîò, ñ çàìåùåííûìè áåíçàëüäåãèäàìè ïðàêòè÷åñêè êîëè÷åñòâåííî ïðåâðàùåíû â ñîîòâåòñòâóþùèå N-áåíçàëüãèäðàçèäû 56 [44, 68]. Ñèíòåç 3,28-äèçàìåùåííûõ ïðîèçâîäíûõ áåòóëèíîâîé êèñëîòû 57 îñóùåñòâëåí ñ èñïîëüçîâàíèåì ìåòîäîâ ïåïòèäíîãî ñèíòåçà, èñõîäÿ èç àìèíîêèñëîò, çàêðåïëåííûõ íà ïîëèìåðíîé ïîäëîæêå [69]. ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ 7 8 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. Ñèíòåç ãëèêîçèäîâ áåòóëèíà Ãëèêîçèëèðîâàíèåì áåòóëèíà äåéñòâèåì α-àöåòîáðîìãëþêîçû â ïðèñóòñòâèè CdCO3 ïîëó÷åí îæèäàåìûé äèãëþêîçèä 58 ñ âûõîäîì âñåãî 17 %. Ãëàâíûì ïðîäóêòîì ÿâëÿåòñÿ ãëèêîçèä àëëîáåòóëèíà 59, îáðàçîâàâøèéñÿ â ðåçóëüòàòå ïåðåãðóïïèðîâêè, ðàññìàòðèâàåìîé äàëåå. Áîëåå ãëàäêî èäåò ãëèêîçèëèðîâàíèå 3-Î-àöåòàòà áåòóëèíà, äàþùåå 28-Îãëèêîçèä 60. Èç 28-Î-àöåòàòà ïîëó÷åíû àíîìåðíûå ãëèêîçèäû 61 [70]. Ïðèìåíåíèå Hg(CN)2 â êà÷åñòâå êîíäåíñèðóþùåãî àãåíòà â ðåàêöèÿõ 18,19-èçîáåòóëèíà è åãî ýïîêñèäà ñ α-àöåòîáðîìãëþêîçîé ïîçâîëèëî ïîëó÷èòü ìîíî- 62, 63 è β-D-äèãëèêîçèäû 64, 65 [71]. ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ Êîíäåíñàöèåé 28-Î-àöåòèëáåòóëèíà è ãåïòà-Î-àöåòèë-α-D-öåëëîáèîçèë áðîìèäà â óñëîâèÿõ ðåàêöèè Ãåëüôåðèõà (Hg(CN) 2 , MeNO2) ñòåðåîñåëåêòèâíî ñ ïîñëåäóþùèì äåçàöåòèëèðîâàíèåì ïîëó÷àëè 3-β-D-öåëëîáèîçèä áåòóëèíà 66, êîòîðûé äàëåå ââîäèëè â êà÷åñòâå àêöåïòîðà â ðåàêöèè ýíçèìàòè÷åñêîãî òðàíñãëèêîçèëèðîâàíèÿ ñ öèêëîäåêñòðèíãëèêîçèëòðàíñôåðàçîé ñ îáðàçîâàíèåì 3-β-D(4-Î-β-D-ìàëüòîçèë)- è 3-β-D-(4-Î-β-D-ìàëüòîòðèîçèë)-ãëèêîçèäîâ áåòóëèíà 67, 68 [72]. Ãëèêîçèëèðîâàíèåì 3- è 28-ìîíîàöåòàòîâ áåòóëèíà àöåòàòàìè ãëèêàëåé â óñëîâèÿõ êèñëîòíîãî êàòàëèçà ñèíòåçèðîâàíû 2-äåçîêñèα-D-, 2-äåçîêñè-α-L- è 2,6-äèäåçîêñè-α-Làðàáèíîãåêñîïèðàíîçèäû áåòóëèíà 69 [73]. 9 Çàïàòåíòîâàíà ñåðèÿ O-, S- è N-ãëèêîçèäîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû îáùåé ôîðìóëû 70 [74]: ãäå Y = OR1, NR12 , OM1; R1 = H, íèçøèå àëêèëû; M1 = metal; R2 = CH2OR1, íèçøèå àëêèëû, COY; Z = NR, H, OMe, íèçøèå àëêèëû, O-Glc; X = O, S, NR1, N(R1)2; W = C:O, C:C(R1)2, CR1C(R1)3, CHR4; R4 = H, OH, OSO3M1, NH(CH2)nNH2, n = 1–8, NR; R5, R6 = H, Me; R5 + R6 = (CÍ2)5, (ÑÍ2)4. 10 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. Îêèñëèòåëüíûå ïðåâðàùåíèÿ áåòóëèíà è åãî ïðîèçâîäíûõ  ðàáîòàõ Ðóæè÷êè, âûïîëíåííûõ â ïåðâîé ïîëîâèíå ïðîøëîãî âåêà, îñóùåñòâëåí ñèíòåç 20,29-ýïîêñèäà áåòóëèíà 71 ïðè äåéñòâèè íà áåòóëèí ìîíîíàäôòàëåâîé êèñëîòû [7], 3β,28-äèãèäðîêñèëóï-20(29)-åí-30-àëÿ 72 – ïðè îêèñëåíèè äèîêñèäîì ñåëåíà è 20,29-äèãèäðîêñèáåòóëèíà 73 – ïðè îáðàáîòêå òåòðàîêñèäîì îñìèÿ [75]. Áåòóëîíîâûé àëüäåãèä 6 è 3-Î-àöåòèëáåòóëèíîâûé àëüäåãèä 74 ïîëó÷àëè ïðè äåéñòâèè òðèîêñèäà õðîìà íà áåòóëèí è 3-Î-àöåòèëáåòóëèí â àöåòîíå [76]. Äëÿ ïîëó÷åíèÿ àëüäåãèäà 74 èç 3-Î-àöåòèëáåòóëèíà èñïîëüçîâàëè îêèñëåíèå ïî Ñâåðíó (DMÑO, (COCl)2) (âûõîä 93 %) [77, 78], à òàêæå îêèñëåíèå êèñëîðîäîì â ïðèñóòñòâèè êàòàëèçàòîðà Pd(OAc)2. Ïðè äàëüíåéøåì îêèñëåíèè êèñëîðîäîì âîçäóõà àëüäåãèä 73 ëåãêî ïðåâðàùàåòñÿ â 3-Î-àöåòèëáåòóëèíîâóþ êèñëîòó 75 ïîä äåéñòâèåì èñòî÷íèêà ðàäèêàëîâ N-ãèäðîêñèôòàëèìèäà, 2,2'-àçîáèñèçîáóòèðîíèòðèëà, 2,2,6,6-òåòðàìåòèë-1-ïèïåðèäèíèéîêñèëà èëè àöåòèëàöåòîíàòà Ñî(III) [79]. Ïðè îêèñëåíèè áåòóëèíà ïî Ñâåðíó îáðàçóåòñÿ áåòóëîíîâûé àëüäåãèä 6 ñ âûõîäîì 93 % [78].  ðàáîòå [80] îïèñàíî èçáèðàòåëüíîå îêèñëåíèå áåòóëèíà â áåòóëèíîâûé àëüäåãèä 4 ñåëåêòèâíûì îêèñëèòåëåì «SHO» ñ ðåãåíåðàöèåé ïîñëåäíåãî in situ. Ðåàãåíòû õðîìà (VI): ïèðèäèíèé äèõðîìàò (PDC), ïèðèäèíèé õëîðõðîìàò (PCC) – ýôôåêòèâíî îêèñëÿþò áåòóëèí â õëîðèñòîì ìåòèëåíå äî áåòóëîíîâîãî àëüäåãèäà 6 [81]. Îêèñëåíèå áåòóëèíà PDC â äèìåòèëôîðìàìèäå ïðèâîäèò ê ñìåñè áåòóëèíîâîé 2 è áåòóëîíîâîé 7 êèñëîò, áåòóëèíîâîìó 4 è áåòóëîíîâîìó 6 àëüäåãèäàì [82]. Ñåëåêòèâíîå îêèñëåíèå áåòóëèíà ðåàãåíòàìè Cr(VI) â ïðèñóòñòâèè ìåæôàçíîãî êàòàëèçàòîðà îïèñàíî â [83]. Áîëåå èçáèðàòåëüíî ïðîõîäèò îêèñëåíèå áåòóëèíà õðîìîâûì àíãèäðèäîì â óêñóñíîé êèñëîòå, êîãäà îñíîâíûì ïðîäóêòîì ðåàêöèè ÿâëÿåòñÿ áåòóëîíîâàÿ êèñëîòà 7 [84]. Àíàëîãè÷íûì îáðàçîì ïðîòåêàåò ðåàêöèÿ ïðè èñïîëüçîâàíèè â êà÷åñòâå îêèñëèòåëÿ ñòàíäàðòíîãî ðåàêòèâà Äæîíñà [85]. Èíòåðåñíûå ïðîäóêòû ïîëó÷åíû ïðè îêèñëåíèè ñ ïîìîùüþ CrO3 3,28-äè-Î-àöåòèëäèãèäðîáåòóëèíà â óêñóñíîé êèñëîòå ïðè 100 îÑ. Àâòîðàì ðàáîò [86, 87] óäàëîñü èäåíòèôèöèðîâàòü ïðîäóêòû îêèñëåíèÿ â öèêëå Å 76–78, â òîì ÷èñëå ëàêòîí ñåêîêèñëîòû 78 è ñîåäèíåíèÿ ñ êèñëîðîäíûìè ôóíêöèÿìè â êîëüöå D 80–84. Ìåòîäû îêèñëåíèÿ äåéñòâèåì Cr(VI) èñïîëüçîâàíû äëÿ òðàíñôîðìàöèè çà ñ÷åò èçîïðîïåíèëüíîé ãðóïïû, à òàêæå îñóùåñòâëåíèÿ ïðåâðàùåíèé äèãèäðîáåòóëèíà. Òàê, îêèñëåíèå 3,28-äè-Î-àöåòèëáåòóëèíà CrO3 â óêñóñíîé êèñëîòå ïðè 70 îÑ ïðèâîäèò ê ñìåñè ýïèìåðíûõ 20R- è 20S-ëóïàí-29-îâûõ êèñëîò 85, 86 [88]. Îïèñàíî òàêæå îêèñëåíèå â íîðêåòîí 87 [89]. Ìíîãî âíèìàíèÿ óäåëåíî ðåàêöèÿì îêèñëåíèÿ, çàòðàãèâàþùèì èçîïðîïåíèëüíóþ ãðóïïèðîâêó. Ñëåäóåò ïîä÷åðêíóòü, ÷òî ïðàêòè÷åñêè âî âñåõ ñëó÷àÿõ îáðàçóþòñÿ íå òîëüêî ïðîäóêòû ñ ñîõðàíåííûì Ñ-3-ôðàãìåíòîì, íî è íîðñîåäèíåíèÿ. Òàê, åñëè m-õëîðíàäáåíçîéíàÿ êèñëîòà (m-CPBA) äåéñòâóåò íà 3,28äè-Î-àöåòèëáåòóëèí èçáèðàòåëüíî, äàâàÿ îæèäàåìûé ýïîêñèä 88 [80], òî íàäáåíçîéíàÿ êèñëîòà ïðåâðàùàåò äèàöåòàò â ñëîæíóþ ñìåñü ñîåäèíåíèé ñ ïðåîáëàäàíèåì àëëèëüíîãî ñïèðòà 89 è íîðòåðïåíîèäà 90 [90]. Îêèñëåíèå íàäìóðàâüèíîé è íàäóêñóñíîé êèñëîòàìè ïðèâåëî ê àëüäåãèäó 72, íîðêåòîíó 87 è ýïèìåðíûì íîðñïèðòàì 90 [90–92]. Äåéñòâèå m-CPBA íà áåòóëèíîâóþ êèñëîòó è åå 3-Î-àöåòàò îòëè÷àåòñÿ ñëîæíîñòüþ. Òàê, èç áåòóëèíîâîé êèñëîòû áûëè ïîëó÷åíû äèîë 91 – ïðîäóêò ðàñêðûòèÿ ýïîêñèäíîãî öèêëà – è àëüäåãèä 92 – ïðîäóêò èçîìåðèçà- ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ 11 12 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. öèè ýïîêñèäà [93]. Îêèñëåíèå 3-Î-àöåòàòà äàëî ïðîäóêòû èçîìåðèçàöèè îêñèäà 92, 93 è ñîåäèíåíèÿ 94 è 95, îáðàçîâàâøèåñÿ ñîîòâåòñòâåííî èç àëüäåãèäà 92 è äèîëà 91 [94]. Îêèñëåíèå ëóïåîëà è åãî ïðîèçâîäíûõ íàäêèñëîòàìè ñ çàòðàãèâàíèåì èçîïðîïåíèëüíîé ãðóïïû îïèñàíî â ðàáîòàõ [91, 95–98]. Õàðàêòåðíî, ÷òî m-CPBA ïðè âçàèìîäåéñòâèè ñ 3,28-äè-Î-àöåòàòîì äèãèäðîáåòóëèíà 96 îáðàçóåò 19β-ãèäðîêñèïðîèçâîäíîå 97 [99]. Îêèñëåíèå áåòóëèíà îäíèì, äâóìÿ è ÷åòûðüìÿ ýêâèâàëåíòàìè äèìåòèëäèîêñèðàíà ïîçâîëÿåò ïîëó÷èòü 20,29-ýïîêñèáåòóëèí 98, 3-îêñî-20,29-ýïîêñèáåòóëèí 99 è 20,29-ýïîêñèáåòóëîíîâóþ êèñëîòó 100 ñîîòâåòñòâåííî [100]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî áåòóëèí êîëè÷åñòâåííî ðåàãèðóåò ñ ÑlÎ2, äàâàÿ ñìåñü èçîìåðíûõ ìîíîõëîðèäîâ 101–103 è íåçíà÷èòåëüíîå êîëè÷åñòâî äèõëîðèðîâàííûõ ïðîäóêòîâ íåóñòàíîâëåííîãî ñòðîåíèÿ [101]. ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ Îçîíîëèç áåòóëèíà äàåò íîðêåòîí 104, èäåíòè÷íûé ñ ìåññàãåíèíîì, âûäåëåííûì èç ðàñòåíèé ðîäà Melilotus, è òðèîë 105, èäåíòè÷íûé ñ íàòèâíûì ñîåäèíåíèåì èç Magtenus canarieusis [102]. Îçîíîëèç 3,28-äè-Î-àöåòàòà áåòóëèíà ñ âûñîêèì âûõîäîì ïðèâåë ê íîðêåòîíó 106 [90], òîãäà êàê èç ìåòèëáåòóëèíàòà ïîëó÷åí ìåòèëîâûé ýôèð ïëàòàíîâîé êèñëîòû 107, à òàêæå 3-êåòîïðîèçâîäíîå ïîñëåäíåé 108 è ïðîäóêò îêèñëåíèÿ ïî Áàéåðó–Âèëëèãåðó 109 [103, 104]. Îçîíèðîâàíèå 3-Î-àöåòèëìåòèëáåòóëèíàòà ïðèâîäèò ê îæèäàåìîìó 3-Î-àöåòèëìåòèëïëàòàíàòó 110 è òðåì ìèíîðíûì ïðîäóêòàì 111–113 [52, 103]. Ïëàòàíîâàÿ êèñëîòà 114 ïîëó÷åíà îêèñëåíèåì áåòóëèíîâîé êèñëîòû ñèñòåìîé NaIO4/OsO4 [105]. Ïðåâðàùåíèå áåòóëèíà â ïëàòàíîâóþ êèñëîòó, âûäåëåííóþ èç êîðû äåðåâà Platanus hypbrida [28, 106], ïðåäñòàâëÿåòñÿ âåñüìà âàæíûì â ñâÿçè ñ îáíàðóæåíèåì ó íåå âûñîêîé àíòèÂÈ×-1 àêòèâíîñòè. 13 Äåéñòâèå îçîíà, ñîðáèðîâàííîãî íà SiO 2 (ñóõîé îçîíîëèç), íà 3,28-äè-Î-àöåòèëäèãèäðîáåòóëèí ïðîõîäèò êàê àòàêà ïî Ñ-19 ñ îáðàçîâàíèåì óïîìÿíóòîãî âûøå ïðîäóêòà 97 [107]. 3,28-Äè-Î-àöåòèëáåòóëèí îêèñëÿåòñÿ ïîä äåéñòâèåì Í2Î2 â ïðèñóòñòâèè ïèêîëèíàòà Fe(III) èëè êîìïëåêñà Fe(ClO4)3 ñ ïèêîëèíîâîé êèñëîòîé, äàâàÿ ýïîêñèä 88 è ïðîäóêòû åãî èçîìåðèçàöèè – ñòåðåîèçîìåðíûå àëüäåãèäû 115, 116 [108]. Àëëèëüíîå îêèñëåíèå ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ óäàåòñÿ ïðîâåñòè ñ ïîìîùüþ SeO2 è Hg(OAc)2. Òàê, áåòóëèí îêèñëÿåòñÿ SeO2 â àëüäåãèä 116 [109] èëè â ïðèñóòñòâèè Í2Î2 – â äèêèñëîòó 94 [110]. Èíîå íàïðàâëåíèå àëëèëüíîãî îêèñëåíèÿ íàáëþäàåòñÿ ïðè äåéñòâèè Hg(OAc)2 íà áåòóëèí èëè 3-Î-àöåòèëáåòóëèí. Ïðîäóêòàìè ðåàêöèè ÿâëÿþòñÿ îáðàçóþùèåñÿ ñ õîðîøèìè âûõîäàìè 19,28-îêñèäû 117 [111–113].  ýòèõ æå óñëîâèÿõ 3-Î-àöåòèëáåòóëèíîâàÿ êèñëî- 14 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. òà ïðåâðàùàåòñÿ â ëàêòîí 118, èñïîëüçîâàííûé çàòåì äëÿ ïîëó÷åíèÿ òðèñíîðêåòîíà 119 [114]. Ôîòîîêèñëåíèå 3-Î-àöåòèëäèãèäðîáåòóëèíà 120 èäåò ñ îáðàçîâàíèåì åäèíñòâåííîãî 13β,28-îêñèäà 121, åñëè èñïîëüçîâàòü ðåàãåíò I2/HgO.  ïðèñóòñòâèè Pb(OAc)4 èëè I2/CaCO3 íàðÿäó ñ îêñèäîì 121 îáðàçóþòñÿ 28-íîðòåðïåíîèäû 122, 123 [115]. Àíàëîãè÷íî ïðîõîäèò îêèñëåíèå 28-ëóïàíîëà 124, äàþùåãî îêñèä 121 è íîðòåðïåíîèäû òèïà 122, 123 [116]. Îêèñëåíèå íîðêåòîíà 106 ñ ïîìîùüþ Pb(OAc)4 ïðîòåêàåò ñ îáðàçîâàíèåì àöåòîêñèêåòîíà 125 [117]. Ïðîèçâîäíûå áåòóëîíîâîé êèñëîòû 126 ïðè äåéñòâèè Pb(OAc)4 ïðåòåðïåâàþò îêèñëèòåëüíîå äåêàðáîêñèëèðîâàíèå ñ îáðàçîâàíèåì 28íîðòåðïåíîèäîâ 127–129 [117]. Àìèäû 3-Î-àöåòèëäèãèäðîáåòóëèíîâîé, 3-äåçîêñèáåòóëèíîâîé êèñëîò 130 ïîä äåéñòâèåì Pb(OAc)4 äàþò èçîöèîíàòû 131 è ëàêòàìû 132.  ïðèñóòñòâèè I2 îáðàçóåòñÿ íåêîòîðîå êîëè÷åñòâî íåïðåäåëüíîãî àìèäà 133 [118]. Èçîöèîíàò 131 áûë ïîëó÷åí ïðè ôîòîëèçå àçèäà äèãèäðîáåòóëèíîâîé êèñëîòû 134. Ôîòîëèç 28íèòðèòà äèãèäðîáåòóëèíà 135 äàåò ãèäðîêñèëàêòàì 136 è íèòðîí 137 [119]. ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ 15 Àëëèëüíîå áðîìèðîâàíèå ñ çàòðàãèâàíèåì èçîïðîïåíèëüíîé ãðóïïû èñïîëüçîâàíî äëÿ ïîëó÷åíèÿ 30-çàìåùåííûõ ïðîèçâîäíûõ. Òàê, áðîìèðîâàíèå 3-Î-àöåòèëáåòóëèíîâîé êèñëîòû äåéñòâèåì N-áðîìñóêöèíèìèäà â ÑCl4 èäåò ñ êîëè÷åñòâåííûì îáðàçîâàíèåì áðîìèäà 138, ëåãêî âñòóïàþùåãî â íóêëåîôèëüíîå çàìåùåíèå, ïðèâîäÿùåå ê 30-çàìåùåííûì ïðîäóêòàì 139 [105]. Ðåàêöèè âîññòàíîâëåíèÿ è ãèäðîáîðèðîâàíèÿ Ãèäðèðîâàíèå äâîéíîé ñâÿçè â áåòóëèíå è áåòóëèíîâîé êèñëîòå ëåãêî èäåò íà íèêåëåâîì [9], ïàëëàäèåâîì [120] è ïëàòèíîâîì [121] êàòàëèçàòîðàõ. Ýôôåêòèâíûì êàòàëèçàòîðîì ãèäðèðîâàíèÿ ÿâëÿåòñÿ RhCl[Ph 3P]3 [122], èñïîëüçîâàí òàêæå ëèòèé â ýòèëåíäèàìèíå [123]. Íèêåëü Ðåíåÿ â êèïÿùåì ï-öèìîëå âûñòóïàåò êàê êàòàëèçàòîð äèñïðîïîðöèîíèðîâàíèÿ. Òàê, ìåòèëáåòóëèíàò ñ õîðîøèì âûõîäîì ïðåâðàùàåòñÿ â ìåòèëäèãèäðîáåòóëîíàò 140 [124, 125], à áåòóëèí – â äèãèäðîáåòóëîíîâûé àëüäåãèä 141 [126]. Âîññòàíîâëåíèå ëèòèåì â ýòèëåíäèàìèíå ìîæåò ñîïðîâîæäàòüñÿ òàêèìè ïîáî÷íûìè ðåàêöèÿìè, êàê âîññòàíîâëåíèå êàðáîìåòîêñè-ãðóïïû, äåêàðáîêñèëèðîâàíèå è äåçîêñè- ãåíèðîâàíèå. Èìåííî òàê ïðîèñõîäèò ðåàêöèÿ 3-Î-àöåòèë-18,19-äåãèäðîìåòèëáåòóëèíàòà 142, âåäóùàÿ ê ñìåñè ÷åòûðåõ ñîåäèíåíèé 143–146 [127]. Ãèäðîáîðèðîâàíèå áåòóëèíà èñïîëüçîâàíî äëÿ ñèíòåçà 3β,28,30-òðèãèäðîêñèëóïàíà 147 [128, 129], òîãäà êàê ìåòèëáåòóëèíàò ÷åðåç 16 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. ñòàäèþ äèãèäðîêñèýôèðà 148 áûë ïðåâðàùåí â 3-êåòî-29-êàðáîíîâóþ êèñëîòó 149 [93]. Ðåàêöèè â öèêëå À Ãëàäêî ïðîõîäèò îêèñëåíèå 3-êåòîëóïàíîâ êèñëîðîäîì â ïðèñóòñòâèè t-BuOK. Äèîñôåíîëû 150, 151 ïîëó÷åíû èç 3-êåòîáåòóëèíà [130] è àëëîáåòóëîíà [131] ñîîòâåòñòâåííî. Õàðàêòåðíî, ÷òî äèãèäðîáåòóëèíîâàÿ êèñëîòà â ýòèõ óñëîâèÿõ ñíà÷àëà ïðåâðàùàåòñÿ â 3-êåòîí, çàòåì â äèîñôåíîë 152 [132]. Äèîñôåíîëû ëåãêî ïîëó÷àþòñÿ òàêæå ùåëî÷íûì ãèäðîëèçîì 2,2-äèáðîì-3-êåòîíîâ [133]. Îñóùåñòâëåíû ðåàêöèè Ñ-2-êîíäåíñàöèè áåòóëîíîâîé êèñëîòû è àëëîáåòóëîíà. Òàê, 2-îêñèìåòèëåí-3-êåòîíû 153 ðåàãèðóþò ñ ìî÷åâèíîé è òèîìî÷åâèíîé, äàâàÿ ñîåäèíåíèÿ 154, 155 [43, 134]. Ãëàäêî èäåò îáðàçîâàíèå íåïðåäåëüíûõ êåòîíîâ òèïà 156 ïðè âçàèìîäåéñòâèè ñ çàìåùåííûìè áåíçàëüäåãèäàìè è ôóðôóðîëîì [43, 135]. Íà îñíîâå 3-êåòîíîâ îñóùåñòâëåí ñèíòåç àçîò- è ñåðîñîäåðæàùèõ ãåòåðîöèêëîâ ñ èñïîëüçîâàíèåì êëàññè÷åñêèõ ìåòîäîâ.  ÷àñòíîñòè, àëëîáåòóëîí 157 êîíäåíñèðîâàëñÿ ñ ýòèëôîðìèàòîì, äèýòèëîêñàëàòîì è ýòèëòðèôòîðàöåòàòîì, äàâàÿ β-äèêàðáîíèëüíûå ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ñîåäèíåíèÿ 158, îáðàáîòêà êîòîðûõ ãèäðàçèíîì, ìåòèëãèäðàçèíîì, ãèäðîêñèëàìèíîì, òèîìî÷åâèíîé ïðèâåëà ê ñîîòâåòñòâóþùèì ãåòåðîöèêëàì 159–163 [136]. Ïîêàçàòåëüíî îáðàçîâàíèå èçîìåðíûõ èçîêñàçîëîâ 159, 160 è ïèðàçîëîâ 161, 162, ðàçëè÷èå ìåæäó êîòîðûìè ïðîÿâëÿåòñÿ êàê â ñïåêòðàëüíîé õàðàêòåðèñòèêå, òàê è â ðåàêöèîííîé ñïîñîáíîñòè. Íàïðèìåð, èçîêñàçîë 160 ïðè îáðàáîòêå MeONa äàåò 2α-öèàíîàëëîáåòóëîí 164 [137]. Îêñàäèàçîë 165 ïîëó÷åí èç äèîêñèìà 166 [133]. Ïðîèçâîäíûå ïèðàçèíà 167 è õèíîêñàëèíà 168 ñèíòåçèðîâàíû ñòàíäàðòíûìè ìåòîäàìè èç áåòóëèíà è àëëîáåòóëèíà ÷åðåç ñòàäèè äèîñôåíîëîâ [138, 139]. Ñèíòåç ïèðàçîëîâ è ïèðèìèäèíîâ íà îñíîâå ëóïåíîíà è 2-îêñèìåòèëåíìåòèëáåòóëîíàòà ïðèâîäÿòñÿ â [140, 141]. Ïî ðåàêöèè Õàðäà–Ìîóðè èç 3-ñåìèêàðáàçîíà áåòóëîíîâîé êèñëîòû ïîëó÷åí 1,2,3-òèàäèàçîë [142]. Ìèêðîáèîëîãè÷åñêîå îêèñëåíèå áåòóëèíà è åãî ïðîèçâîäíûõ Êàê èçâåñòíî èç õèìèè ñòåðîèäîâ [143] è âûñøèõ òåðïåíîèäîâ [144], ìèêðîáèîëîãè÷åñêîå îêèñëåíèå ÷àñòî ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ ñîåäèíåíèé, êîòîðûå òðóäíî ïîëó÷èòü ñòàíäàðòíûìè ñèíòåòè÷åñêèìè ìåòîäàìè. Âûñîêàÿ ïðîòèâîðàêîâàÿ àêòèâíîñòü áåòóëèíîâîé êèñëîòû ÿâèëàñü ñòèìóëîì äëÿ èññëåäîâàíèÿ åå 17 ìèêðîáèîëîãè÷åñêîé òðàíñôîðìàöèè. Ñîãëàñíî [145], êóëüòóðà Bacillus megaterium ATCC 14581 ïðåâðàùàåò áåòóëèíîâóþ êèñëîòó â èçâåñòíóþ áåòóëîíîâóþ, 7β-ãèäðîêñèáåòóëèíîâóþ 169 è 6α,7β-äèãèäðîêñèáåòóëèíîâóþ 170 êèñëîòû. Êóëüòóðà Cunninghamella elegans ATCC 9244 äàåò 1β,7β-äèãèäðîêñèêèñëîòó 171, òîãäà êàê èíêóáèðîâàíèå ñ Mucor mucedo UI-4605 ïðèâåëî ê ìåòàáîëèòó 169. Îêèñëåíèå áåòóëèíîâîé êèñëîòû êóëüòóðîé Bacillus megaterium ATCC 13368 ïðîõîäèëî ñ îáðàçîâàíèåì ÷åòûðåõ ìåòàáîëèòîâ – áåòóëîíîâîé, 1β-ãèäðîêñè- è 11α-ãèäðîêñèáåòóëîíîâûõ è 7β,15α-äèãèäðîêñèáåòóëèíîâîé êèñëîò [146]. Ñëîæíåå ïðîèñõîäèò îêèñëåíèå áåòóëèíà è áåòóëîíîâîé êèñëîòû êóëüòóðîé ãðèáà Chaetomium longirostre [147]. Áåòóëèí ïðåâðàùàåòñÿ èçáèðàòåëüíî â À-ñåêîêèñëîòó 172. 18 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. Áåòóëîíîâàÿ êèñëîòà äàëà óíèêàëüíûå 7β,15αäèãèäðîêñè-3-êåòîêèñëîòó 173 è 28-íîðòåðïåíîèä 174, à òàêæå äèêàðáîíîâóþ êèñëîòó 175. ÐÅÀÊÖÈÈ ÁÅÒÓËÈÍÀ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÕ, ÏÐÈÂÎÄßÙÈÅ Ê ÈÇÌÅÍÅÍÈÞ ÓÃËÅÐÎÄÍÎÃÎ ÑÊÅËÅÒÀ Èçîìåðèçàöèÿ ïðîèçâîäíûõ 20(29)-ëóïåíà, ñîäåðæàùèõ êèñëîðîäíûå ôóíêöèè ïðè àòîìå Ñ-28, ïîä äåéñòâèåì êèñëîòíûõ àãåíòîâ ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ ïðîèçâîäíûõ îëåàíàíà. Êëàññè÷åñêîé ÿâëÿåòñÿ ðåàêöèÿ ïðåâðàùåíèÿ áåòóëèíà â 3-Î-ôîðìèàò àëëîáåòóëèíà 176 ïîä äåéñòâèåì êîíöåíòðèðîâàííîé ÍÑÎ2Í. Äåéñòâèå HBr â ðàñòâîðå CHCl3 ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ àëëîáåòóëèíà [148, 149]. Ïðåâðàùåíèå áåòóëèíà â àëëîáåòóëèí ïðîòåêàåò òàêæå ïîä äåéñòâèåì ñìåñè ëåäÿíîé óêñóñíîé è êîíöåíòðèðîâàííîé ñåðíîé êèñëîò [150], à òàêæå êîíöåíòðèðîâàííîé ñîëÿíîé êèñëîòû â ýòàíîëå [151].  ïîñëåäíåì ñëó÷àå â êà÷åñòâå ïîáî÷íîãî ïðîäóêòà ñ âûõîäîì ïðèìåðíî 20 % îáðàçóåòñÿ 20,28-ýïîêñè19α(Í)-ëóïàí-3β-îë 177 [152]. Ìîæíî îòìåòèòü òàêæå ïðåâðàùåíèÿ áåòóëèíà ïîä äåéñòâèåì äèìåòèëñóëüôàòà, òîëóîëñóëüôîêèñëîòû è êèñëîò, íàíåñåííûõ íà òâåðäûå íîñèòåëè [153, 154], à òàêæå òðèôòîðóêñóñíîé êèñëîòû [155]. Òðàíñôîðìàöèÿ áåòóëèíà â àëëîáåòóëèí ýôôåêòèâíî ïðîòåêàåò òàêæå ïîä äåéñòâèåì Fe(NO3)3 èëè FeCl3, àäñîðáèðîâàííûõ íà ñè- ëèêàãåëå èëè îêñèäå àëþìèíèÿ [156]. Êðîìå òîãî, ïðè áîëåå äëèòåëüíîì ïðîâåäåíèè ðåàêöèè â ïðèñóòñòâèè Fe(NO3)3, íàíåñåííîì íà SiO2, áåòóëèí â îäíó ñòàäèþ ïðåâðàùàåòñÿ â àëëîáåòóëîí 178. Ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé êèñëîòû (3-Î-àöåòàò- è 3-êåòî-) äàþò ëàêòîíû 179, 180 ïîä äåéñòâèåì CF3CO2H [157] è H2SO4 â ðàñòâîðå CH3CO2H [94]. Õàðàêòåðíî, ÷òî çàùèòà àöåòèëèðîâàíèåì ïðåäîòâðàùàåò ñêåëåòíóþ èçîìåðèçàöèþ. Òàê, 3,28-äèÎ-àöåòèëáåòóëèí ïîä äåéñòâèåì HBr â ðàñòâîðå ÀñÎÍ è Àñ2Î ïðåâðàùàåòñÿ â äèàöåòàò 18,19-èçîáåòóëèíà 181 [158]. Ïðèìå÷àòåëüíîå ïðîòåêàíèå ðåàêöèè àëëèëüíîãî áðîìèðîâàíèÿ îòìå÷åíî ïîä äåéñòâèåì N-áðîìñóêöèíèìèäà â äèìåòèëñóëüôîêñèäå íà 3-Î-àöåòèë- ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ìåòèëáåòóëèíàò, êîãäà íàðÿäó ñ áðîìýôèðîì 182 ïîëó÷åí ïðîäóêò àëëîáåòóëèíîâîé ïåðåãðóïïèðîâêè 183, îáðàçîâàâøèéñÿ â ðåçóëüòàòå áðîìèðîâàíèÿ áðîìýôèðà ñ ïîñëåäóþùåé ëàêòîíèçàöèåé [159]. Êàê óæå áûëî îòìå÷åíî, àëëîáåòóëèíîâàÿ ïåðåãðóïïèðîâêà ïðîèñõîäèò ïðè ãëèêîçèëèðîâàíèè áåòóëèíà [70]. Âîçìîæíîñòü ïðåâðàùåíèÿ áåòóëèíà â ïðîèçâîäíûå ðÿäà óðñàíà 184 ïîêàçàíà íà ïðèìåðå ïðåâðàùåíèÿ àëëîáåòóëèíà ïîä äåéñòâèåì C6H5COCl ïðè 150 îÑ [160]. Ñîëüâîëèç 28-ìîíîòîçèëàòà áåòóëèíà 185 ïîä äåéñòâèåì àöåòàòà íàòðèÿ â óêñóñíîé êèñëîòå ïðèâîäèò ê äèåíó 186 [161].  ðåçóëüòàòå òîçèëèðîâàíèÿ è ïîñëåäóþùåãî ýëèìèíèðîâàíèÿ èç 3-Î-àöåòèëáåòóëèíîâîé êèñëîòû ïîëó÷åíà 2,3-äåãèäðîêèñëîòà [52]. 19 Õàðàêòåðíîé ðåàêöèåé 3β-îêñèòðèòåðïåíîâ ÿâëÿåòñÿ ïåðåãðóïïèðîâêà Âàãíåðà–Ìååðâåéíà, ïðîõîäÿùàÿ ïîä äåéñòâèåì PCl5 [1, 5, 7, 162]. Ïðîèçâîäíûå ëóïàíà íå ñîñòàâëÿþò èñêëþ÷åíèå, äàâàÿ ñîîòâåòñòâóþùèå èçîïðîïèëèäåíîâûå ïðîèçâîäíûå 187. Êèïÿ÷åíèå áåòóëèíà ñ POCl3 â ïèðèäèíå ïðèâîäèò ê èçîìåðíûì ñîåäèíåíèÿì 188, 189 [7, 163]. Òðàíñôîðìàöèè öèêëà À ïðîõîäÿò ïðè îêèñëèòåëüíûõ ïðåâðàùåíèÿõ. Íàïðèìåð, ïðè ïîëó÷åíèè óïîìÿíóòîãî äèîñôåíîëà áåòóëèíà 150 îáðàçóåòñÿ òàêæå ãèäðîêñèëàêòîí 190. Äåéñòâèå Í 2 Î 2 íà äèîñôåíîë ïðèâîäèò ê 2,3-ñåêîêèñëîòå 191 [130]. Äèîñôåíîë áåòóëîíîâîé êèñëîòû 152 ïîä äåéñòâèåì Âà(ÎÍ)2 îáðàçóåò ãèäðîêñèêèñëîòó 192 [132]. 20 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. Áåêìàíîâñêàÿ ïåðåãðóïïèðîâêà îêñèìîâ 3-êåòîíîâ èñïîëüçîâàíà äëÿ ìîäèôèêàöèè â öèêëå À. Òàê, îêñèì àëëîáåòóëîíà äàåò ñìåñü ëàêòàìà 193 è ñåêîíèòðèëà 194 [164]. Ñîãëàñíî [165], ìåòèëîâûé ýôèð áåòóëîíîâîé êèñëîòû ïðåâðàùàåòñÿ ïðåèìóùåñòâåííî â ëàêòàì 195 ïðè íàãðåâàíèè ñ ãèäðîêñèëàìèí-Î-ñóëüôîêèñëîòîé â ðàñòâîðå ÍÑÎ2Í. Ïîáî÷íûìè ïðîäóêòàìè ÿâëÿþòñÿ ñåêîíèòðèë 196 è Î-ñóëüôîíîîêñèì 197. Îêñèì 3-êåòîáåòóëîíàòà ïðè îáðàáîòêå ñìåñüþ H2SO4–AcOH äàåò ëàêòàì 198 è ñåêîíèòðèë 199 îëåàíàíîâîãî ðÿäà [120]. Èíòåðåñíàÿ ïåðåãðóïïèðîâêà â öèêëå À ìåòèëîâîãî ýôèðà äèãèäðîáåòóëèíîâîé êèñ- ëîòû íàáëþäàåòñÿ ïðè îêèñëåíèè äåéñòâèåì ñìåñè Í2Î2-SeO2. Ïðîäóêòîì ðåàêöèè ÿâëÿåòñÿ ëàêòîí 200 [166]. Ðàñêðûòèå öèêëà À îñóùåñòâëåíî ñ ïîìîùüþ ðåàêöèè Áàéåðà–Âèëëèãåðà. Òàê, àëëîáåòóëîí íàäóêñóñíîé êèñëîòîé îêèñëÿåòñÿ â ëàêòîí 201, ìåòàíîëèç êîòîðîãî äàåò ìåòèëîâûé ýôèð ñåêîêèñëîòû 202 [131, 167]. Äèãèäðîáåòóëèí 203 ïðè äåéñòâèè m-CPBA â êèïÿùåì õëîðîôîðìå äàåò äèãèäðîáåòóëîí 204, ëàêòîí 205, ïðåâðàùåííûé â ñåêîêèñëîòó òèïà 202 [99]. Îêèñëåíèåì 1-êåòîáåòóëèíà 206 ñ ïîìîùüþ m-CPBA ïîëó÷åí ëàêòîí 207, êîòîðûé ïîä ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ äåéñòâèåì H2SO4 ïðåâðàùàåòñÿ 1,10-ñåêîêèñëîòó 208 [167]. Ðàñêðûòèå öèêëà À îñóùåñòâëåíî òàêæå íà ïðèìåðàõ ôîòîèíèöèèðîâàííîé ðåàêöèè 28-ìîíîàöåòàòîâ áåòóëèíà è äèãèäðîáåòóëèíà 209 ñ ðåàãåíòîì I2–PhI(OAc)2. Îáðàçóþùèåñÿ ïðè ýòîì ñåêîàëüäåãèäû 210 áûëè èñïîëüçîâàíû äëÿ ñèíòåçà 4-äåñìåòèë-ïðîèçâîäíûõ áåòóëèíà 211 [168]. Äàëåå êåòîàöåòàò 211 â íåñêîëüêî ñòàäèé óäàëîñü ïðåâðàòèòü â 2-îêñèäèåíîí 212.  ðàáîòå [169] îïèñàíî ðàñêðûòèå öèêëà À ïðè îçîíîëèçå 2,3-äåãèäðîáåòóëèíà 213 è ñîåäèíåíèÿ 214 ñ îáðàçîâàíèåì ñîîòâåòñòâåííî êåòîäèàëüäåãèäà 215 è òðèêåòîíà 216. Ðàñêðûòèå öèêëà Å îñóùåñòâëåíî îêèñëåíèåì ïðîèçâîäíûõ 18,19-èçîáåòóëèíà 181. Òàê, åãî äèàöåòàò ïîä äåéñòâèåì RuO2 äàåò äèêå- 21 22 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. òîí 217 [158], òîãäà êàê èç 18,19-èçîáåòóëèíà ïîëó÷åí îêñèäèêåòîí 218, ÿâëÿþùèéñÿ ïðîäóêòîì äåêàðáîêñèëèðîâàíèÿ 28-îâîé êèñëîòû, îáðàçóþùåéñÿ ïðè îêèñëåíèè îêñèìåòèëüíîé ãðóïïû [170]. Åñëè îêèñëåíèå ñ ïîìîùüþ RuO4 âåñòè â ïðèñóòñòâèè ÑF3CO2H, òî îáðàçóþòñÿ ïðîäóêòû äåãðàäàöèè öèêëîâ Ä è Å. Òàê, 3-Î-àöåòàò 18,19-èçîáåòóëèíà 219 áûë ïðåâðàùåí â äèêåòîêèñëîòó 220 è äèêàðáîíîâóþ êèñëîòó 221 [171]. ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ ÁÅÒÓËÈÍÀ, ÅÃÎ ÏÐÈÐÎÄÍÛÕ È ÑÈÍÒÅÒÈ×ÅÑÊÈÕ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÕ Áèîëîãè÷åñêèå ñâîéñòâà ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ áûëè èçâåñòíû åùå â XIX âåêå. Òàê, â 1899 ã. Âèëåð óêàçàë íà àíòèñåïòè÷åñêèå ñâîéñòâà áåòóëèíà, áëàãîäàðÿ ÷åìó åãî ñòàëè ïðèìåíÿòü äëÿ ñòåðèëèçàöèè ðàí, ïîðåçîâ â âèäå ïëàñòûðåé [172], à â 1926 ã. áûëî ñîîáùåíî îá àíòèðàõèòíîì äåéñòâèè áåòóëèíà [173]. Ýêñòðàêòû êîðû áåðåçû, îñíîâíûì êîìïîíåíòîì êîòîðûõ ÿâëÿåòñÿ áåòóëèí, îáëàäàþò ðàíîçàæèâëÿþùåé, ãèïîõîëåñòåðèíåìè÷åñêîé, ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé, æåë÷åãîííîé, ãåïàòîïðîòåêòîðíîé àêòèâíîñòüþ [174]. Èçâåñòíî òàêæå, ÷òî ðàñòèòåëüíûå ýêñòðàêòû, ñîäåðæàùèå ëóïåîë, áåòóëèí, áåòóëèíîâóþ êèñëîòó, îêàçûâàþò ïðîòèâîîïóõîëåâîå äåéñòâèå [175]. Áåòóëèí è áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà ïðåäñòàâëÿþò èíòåðåñ äëÿ ìåäèöèíû â êà÷åñòâå îñíîâû äëÿ ðàçðàáîòêè íîâûõ ïðîòèâîâèðóñíûõ àãåíòîâ.  1994 ã. áûëà îáíàðóæåíà àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòü áåòóëèíîâîé 5 è ðîäñòâåííîé åé ïëàòàíîâîé 114 êèñëîò, âûäåëåííûõ èç ëèñòüåâ ðàñòåíèÿ Zyzygium claviflorum [26], ÷òî ïîñëóæèëî ìîùíûì ñòèìóëîì äëÿ ñèíòåçà åå ïðîèçâîäíûõ. Áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà ïîäàâëÿåò ðåïðîäóêöèþ ÂÈ×-1 â êóëüòóðå êëåòîê Í9ëèìôîöèòîâ ñ EC50 = 1.4 ìêÌ [52]. Õèìè÷åñêàÿ ìîäèôèêàöèÿ áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïðèâåëà ê ïîëó÷åíèþ åå àíàëîãîâ, îáëàäàþùèõ â ðÿäå ñëó÷àåâ áîëåå âûñîêîé àíòè-ÂÈ×-1 àêòèâíîñòüþ. Íà îñíîâàíèè áîëüøîãî ÷èñëà ýêñïåðèìåíòàëüíûõ èññëåäîâàíèé ïîëó÷åíû îáíàäåæèâàþùèå äàííûå ïî âçàèìîñâÿçè «ñòðóêòóðà – àêòèâíîñòü». Íàïðèìåð, äëÿ äèãèäðîáåòóëèíîâîé êèñëîòû îáíàðóæåíà áîëåå âûñîêàÿ àíòè-ÂÈ×-1 àêòèâíîñòü (EC50 = 0.9 ìêÌ) [26, 52]. 3-Îêñîáåòóëèíîâàÿ è 3-îêñîäèãèäðîáåòóëèíîâàÿ êèñëîòû îáëàäàþò âûñîêîé àêòèâíîñòüþ â êà÷åñòâå èíãèáèòîðîâ ðåïëèêàöèè ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ âèðóñà â êëåòêàõ Í9-ëèìôîöèòîâ, íî îêàçàëèñü òîêñè÷íûìè äëÿ êëåòîê [176]. Áåòóëèí è 20,29-äèãèäðîïðîèçâîäíûå áåòóëèíà êàê èíãèáèòîðû ÂÈ×-1 îêàçàëèñü ìåíåå àêòèâíûìè, ÷åì áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà, ÷òî ïîäòâåðæäàåò âàæíîñòü íàëè÷èÿ êàðáîêñèëüíîé ãðóïïû ïðè Ñ-28 [46, 81]. 2-Ãèäðîêñèáåòóëèíîâàÿ êèñëîòà (àëôèòîëèåâàÿ êèñëîòà), âûäåëåííàÿ èç ðàñòåíèÿ Rosa woodsii, îáëàäàåò ìåíüøåé àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòüþ (ÅÑ50 = 42.3 íÌ) [52]. 3,28-Äè-Î-íèêîòèíàò áåòóëèíà ïîêàçàë ñðåäíåâûðàæåííóþ àíòè-ÂÈ×-1 àêòèâíîñòü ïî ïîäàâëåíèþ íàêîïëåíèÿ âèðóññïåöèôè÷åñêîãî áåëêà ð24 (EC50 = 0.02 ìêã/ìë, TI > 1000), íî íå îêàçûâàë çàùèòíîãî äåéñòâèÿ íà êëåòêè [177]. α-, β-3-Àëêèëàìèäî-3-äåçîêñè-ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé êèñëîòû íå îáëàäàëè àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòüþ [62]. Òàêèì îáðàçîì, ýôèðíàÿ ãðóïïà â ïîëîæåíèè Ñ-3 ÿâëÿåòñÿ âàæíûì çàìåñòèòåëåì äëÿ ïðîÿâëåíèÿ àêòèâíîñòè. Ýòåðèôèêàöèÿ C-3-ãèäðîêñèëüíîé ãðóïïû àöåòèëüíîé, áåíçîèëüíîé, êðîòîíèëüíîé, ñóëüôîíèëüíîé è ñóêöèíèëüíîé ãðóïïàìè òàêæå íå ïðèâåëà ê àêòèâíûì ñîåäèíåíèÿì. Îäíàêî òðåò-áóòèëüíûé, (S)-(-)-êàìôoíîèëüíûé è ñóêöèíèëüíûé ýôèðû áåòóëèíîâîé è äèãèäðîáåòóëèíîâîé êèñëîò îêàçàëèñü àêòèâíûìè èíãèáèòîðàìè ÂÈ×-èíôåêöèè. Íàèáîëåå ïåðñïåêòèâíûìè ñîåäèíåíèÿìè ïî èíãèáèðîâàíèþ ðåïëèêàöèè ÂÈ× â êëåòêàõ Í9 ëèìôîöèòîâ îêàçàëèñü äèìåòèëñóêöèíèëïðîèçâîäíûå áåòóëèíà 17–20, ïðè÷åì 3,28-äè-Î-àöèëüíûå ïðîèçâîäíûå îêàçàëèñü áîëåå àêòèâíûìè, ÷åì Ñ-3-ìîíî- èëè Ñ-28-ìîíîýôèðû [46]. Cîåäèíåíèÿ àêòèâíû â íàíîìîëÿðíûõ êîíöåíòðàöèÿõ: òàê, äëÿ 3-Î-(3',3'-äèìåòèëñóêöèíàò) áåòóëèíîâîé êèñëîòû ÅÑ50 < 0.00035 ìêÌ, TI > 20 000; äëÿ 3-Î-(3',3'-äèìåòèëñóêöèíàò)28-Î-(2',2'-äèìåòèëñóêöèíàò) áåòóëèíà ÅÑ50 = 0.00087 ìêÌ, TI = 42 400 [46, 81]. Âûñîêóþ àíòè-ÂÈ×-1 àêòèâíîñòü îáíàðóæèëè àìèäû è ïåïòèäû áåòóëèíîâîé è áåòóëîíîâîé êèñëîò [52, 57, 81, 178–180]. Àìèä áåòóëîíîâîé êèñëîòû ñ ìåòèëîâûì ýôèðîì ìåòèîíèíà ïðîÿâèë àíòè-ÂÈ×-1 àêòèâíîñòü â êóëüòóðå êëåòîê MOLT-418 [59]. Ðÿä ω-àìèíîàëêàíîâûõ è àìèíîêèñëîòíûõ ïðîèçâîäíûõ áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïðîÿâèëè àíòè-ÂÈ×-1 àêòèâíîñòü â êóëüòóðå êëåòîê ÌÒ-4 è ÑÅÌ-4 â îáëàñòè íàíîìîëÿðíûõ êîíöåíòðàöèé [56, 57]. Âûïîëíåíî ñèñòåìàòè÷åñêîå èññëåäîâàíèå 23 ïî îïðåäåëåíèþ îïòèìàëüíîé äëèíû àìèíîàëêàíîâîé öåïè ïåïòèäà. Öåïü èç ìåòèëåíîâûõ çâåíüåâ Ñ7–Ñ11 îïòèìàëüíà äëÿ ïðîÿâëåíèÿ àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòè. Ïåïòèä òèïà 25, ñîäåðæàùèé 10 ìåòèëåíîâûõ çâåíüåâ, âûáðàí äëÿ ìîäèôèêàöèè. Áûëî íàéäåíî, ÷òî 3βãèäðîêñèçàìåñòèòåëü ÿâëÿåòñÿ îïòèìàëüíûì, à 3-äåçîêñè-, 3β-ìåòîêñè-, 3β-àìèíî- è 2,3äèãèäðîêñè-ïðîèçâîäíûå óêàçàííîãî ïåïòèäà îêàçàëèñü íåàêòèâíûìè. Ïðåâðàùåíèå èçîïðîïèëèäåíîâîé ãðóïïû â àöåòèëüíóþ (ñîåäèíåíèå 27) òàêæå äàåò ñíèæåíèå àêòèâíîñòè, à ââåäåíèå àìèäíîãî çàìåñòèòåëÿ (âåùåñòâî 28) óâåëè÷èâàåò àêòèâíîñòü [57]. Îáðàùåíèå àìèäíîé ñâÿçè ïðèâîäèò ê îáðàçîâàíèþ åùå áîëåå àêòèâíûõ ñîåäèíåíèé (ñîåäèíåíèÿ òèïà 34, EC50 îò 44 äî 150 íÌ) [56, 66]. Ââåäåíèå âòîðîé àìèíîàëêàíîâîé öåïè ïðèâîäèò ê ñîåäèíåíèÿì ñ áîëüøåé àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòüþ, ïðè ýòîì äëÿ ïåðâîé öåïè îïòèìàëüíîå ÷èñëî ìåòèëåíîâûõ çâåíüåâ ðàâíî 7, à äëÿ âòîðîé – 2–4 [181, 182]. Äèïåïòèä 24 è åãî (S)-äèàñòåðåîèçîìåð ïî ãèäðîêñèëüíîé ãðóïïå ïåïòèäíîãî ôðàãìåíòà ïîêàçàëè íàèëó÷øóþ àêòèâíîñòü (EÑ50 ñîñòàâëÿåò 50 íM â êóëüòóðå êëåòîê ÑÅÌ è 40–44 íÌ â êëåòêàõ ÌÒ-4). Ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé êèñëîòû ñ àìèäíîé ñâÿçüþ çàïàòåíòîâàíû êîìïàíèåé Rhone-Poulenc Rorer â êà÷åñòâå ñðåäñòâ äëÿ ëå÷åíèÿ ÂÈ× [183–185]. Ïðè èññëåäîâàíèè àíòè-ÂÈ× àêòèâíîñòè àìèäîâ áåòóëîíîâîé êèñëîòû áûëà óñòàíîâëåíà âûñîêàÿ ïåðñïåêòèâíîñòü ïåïòèäà 32, âûçûâàþùåãî 50 % èíãèáèðîâàíèå ðåïðîäóêöèè âèðóñà â êîíöåíòðàöèè 2.6 íÌ. Êðîìå òîãî, äàííûé ïåïòèä ýôôåêòèâíî çàùèùàåò êëåòêè îò âèðóñèíäóöèðîâàííîãî öèòîñòàòè÷åñêîãî äåéñòâèÿ [178–180]. Ïî ìåõàíèçìó äåéñòâèÿ ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé êèñëîòû îòíîñÿòñÿ ê êëàññó ñïåöèôè÷åñêèõ èíãèáèòîðîâ ÂÈ×-1 [81]. Èçâåñòíî, ÷òî áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà è åå ïðîèçâîäíûå íåàêòèâíû â îòíîøåíèè ÂÈ×-2 [55, 57]. Ìåõàíèçì àíòè-ÂÈ× ýôôåêòà áåòóëèíîâîé êèñëîòû è åå ïðîèçâîäíûõ ñâÿçàí ñ áëîêèðîâàíèåì ñòàäèè ñëèÿíèÿ âíåøíåé îáîëî÷êè âèðóñà ñ êëåòî÷íîé ìåìáðàíîé, ò. å. îíà àêòèâíà íà ðàííèõ ñòàäèÿõ ðåïëèêàöèîííîãî öèêëà ÂÈ× [55, 186, 187], è ýòî îáñòîÿòåëüñòâî âûãîäíî îòëè÷àåò èõ îò âåùåñòâ íóêëåîçèäíîé ïðèðîäû, íåïîñðåäñòâåííî âëèÿþùèõ 24 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. íà ðåïëèêàöèîííûå ïðîöåññû íóêëåèíîâîé êèñëîòû âèðóñà. Áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà ÿâëÿåòñÿ èíãèáèòîðîì äèìåðèçàöèè ïðîòåàçû ÂÈ×-1, êîòîðàÿ ñîñòîèò èç äâóõ èäåíòè÷íûõ ïîëóìîëåêóë, à ïðè èõ ñëèÿíèè îáðàçóåòñÿ àêòèâíàÿ ìîëåêóëà [188]. Èçó÷åíèå ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ ýôèðîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïîêàçàëî, ÷òî ñîåäèíåíèÿ èíãèáèðóþò ñòàäèþ ïðîíèêíîâåíèÿ âèðóñà â êëåòêó, îíè íå èíãèáèðóþò îáðàòíóþ òðàíñêðèïòàçó è èíòåãðàçó ÂÈ×-1 [57, 81, 187]. Ïî äàííûì [188], 3-Î-(3',3'-äèìåòèë)ñóêöèíàò áåòóëèíîâîé êèñëîòû èíãèáèðóåò ïðîòåàçó ÂÈ×-1 (IC50 = 4 ìêÌ). Èçó÷åíèå ìåõàíèçìà äåéñòâèÿ ïåïòèäîâ áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïîêàçûâàåò, ÷òî, ïîìèìî áëîêèðîâàíèÿ ðàííåé ñòàäèè âèðóñíîé ðåïðîäóêöèè (íà êëåòêàõ HeLa P4) [189–191], ñîåäèíåíèÿ óêàçàííîãî òèïà ñïîñîáíû èíãèáèðîâàòü ðàçìíîæåíèå ÂÈ× ïðè äîáàâëåíèè èõ ïîñëå àäñîðáöèè âèðóñà. Òàê, ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé è áåòóëîíîâîé êèñëîò àìèäíîãî òèïà îêàçàëèñü èíãèáèòîðàìè îáðàòíîé òðàíñêðèïòàçû ÂÈ× [52, 191].  ðàáîòå [192] ïðåäñòàâëåíû äàííûå ïî èíãèáèðîâàíèþ ïðîèçâîäíûìè áåòóëîíîâîé êèñëîòû ïðîöåññà èíòåãðàöèè ÂÈ×-1 â ãåíîì êëåòêè-õîçÿèíà. Ñîãëàñíî [193, 194], áåòóëèí è åãî ïðîèçâîäíûå ñëåäóåò ðàññìàòðèâàòü êàê ïåðñïåêòèâíûå èíãèáèòîðû áåçîáîëî÷íîãî ÐÍÊ-ñîäåðæàùåãî âèðóñà ÅÑÍÎ6, îòíîñÿùåãîñÿ ê âîçáóäèòåëÿì ïîëèîìåëèòà, ðèíîâèðóñíîé èíôåêöèè, ëèõîðàäî÷íûõ è ðåñïèðàòîðíûõ çàáîëåâàíèé. Íàèáîëüøóþ ýôôåêòèâíîñòü ïðîÿâèëà áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà (ÅÑ50 = 0.07 ìêÌ, TI > 4000), ïîêàçàâøàÿ ðÿä ïðåèìóùåñòâ ïî ñðàâíåíèþ ñ ïðåïàðàòîì ïëåêàíîðèë, ðåêîìåíäîâàííûì â ÑØÀ äëÿ ëå÷åíèÿ çàáîëåâàíèé, âûçâàííûõ ïèêîðíàâèðóñàìè [194]. Ñðåäè ïðîèçâîäíûõ áåòóëèíà è áåòóëèíîâîé êèñëîòû îáíàðóæåíû âûñîêîàêòèâíûå èíãèáèòîðû âèðóñà ãåðïåñà ïðîñòîãî òèïà I [180, 193, 195]. Âûñîêîàêòèâíûå ñîåäèíåíèÿ îáíàðóæåíû ñðåäè àìèäîâ, óðåèäîâ è çàìåùåííûõ áåíçàëüãèäðàçèäîâ [59, 63, 68].  ðàáîòå [193] ïîêàçàíà àêòèâíîñòü áåòóëèíà è åãî ïðîèçâîäíûõ â îòíîøåíèè âèðóñà ãðèïïà òèïà À â øèðîêîé îáëàñòè êîíöåíòðàöèé. Íàèáîëåå àêòèâíûìè îêàçàëèñü 3-îêñèìè àìèä áåòóëîíîâîé êèñëîòû [59]. Ââåäåíèå äîïîëíèòåëüíûõ CONH- è NHCONH-ãðóïï â ïîëîæåíèå Ñ-28 ìîëåêóë ëóïàíîâûõ êèñëîò ïîòåíöèèðóåò èõ ïðîòèâîâèðóñíóþ àêòèâíîñòü [59, 63]. Èçâåñòíà óìåðåííî-âûðàæåííàÿ èíãèáèðóþùàÿ àêòèâíîñòü àëëîáåòóëèíà â îòíîøåíèè âèðóñà ãðèïïà òèïà  [196]. Ïðîòèâîâèðóñíàÿ àêòèâíîñòü ïðîèçâîäíûõ ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ ñî÷åòàåòñÿ ñ âûðàæåííûì èììóíîñòèìóëèðóþùèì äåéñòâèåì [35, 44, 180]. Òàê, áèñãåìèôòàëàò áåòóëèíà è äèíèêîòèíàò áåòóëèíà ñòèìóëèðóþò âûðàáîòêó àíòèòåëîáðàçóþùèõ êëåòîê â ñåëåçåíêå ìûøåé â 1.3 è 1.8 ðàçà àêòèâíåå ïî ñðàâíåíèþ ñ êîíòðîëåì. Äèíèêîòèíàò áåòóëèíà îñëàáëÿåò ãèïåð÷óâñòâèòåëüíîñòü çàìåäëåííîãî òèïà ê ýðèòðîöèòàì áàðàíà. Êðîìå òîãî, óêàçàííûå ñîåäèíåíèÿ ïðåäîòâðàùàþò ãèáåëü æèâîòíûõ ïðè îñòðîé ëó÷åâîé áîëåçíè [197]. Áåòóëîíîâàÿ êèñëîòà è åå ïåïòèä 32 ïîêàçàëè âûðàæåííîå èììóíîñòèìóëèðóþùåå äåéñòâèå, ïðåâûøàþùåå ýôôåêò íåïîëíîãî àäúþâàíòà Ôðåéäà [178–180]. Ìåõàíèçì ýòîãî äåéñòâèÿ ìîæåò áûòü ñâÿçàí ñî ñòèìóëÿöèåé ëèìôîöèòîâ ðàçíûõ êëàññîâ, îáóñëîâëåííîé âëèÿíèåì òåðïåíîèäîâ íà ñèíòåç öèòîêèíîâ, íàïðèìåð èíòåðëåéêèíà-Z. Ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü Öèòîòîêñè÷íîñòü ïðîèçâîäíûõ ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ èññëåäîâàíà ïî îòíîøåíèþ ê ðàçëè÷íûì ðàêîâûì êëåòêàì. Íàèáîëåå âûðàæåííîé ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòüþ ñðåäè ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ îáëàäàåò áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà.  1995 ã. áûëî îáíàðóæåíî, ÷òî áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà ÿâëÿåòñÿ ñåëåêòèâíûì èíãèáèòîðîì ðîñòà êëåòîê ìåëàíîìû ÷åëîâåêà [198], à ïîçæå îíà áûëà çàïàòåíòîâàíà â êà÷åñòâå èíãèáèòîðà ðîñòà ðàêîâûõ êëåòîê [199]. Ñîîáùàëîñü îá àêòèâíîñòè áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïðîòèâ äðóãèõ ðàêîâûõ êëåòîê íåéðîýêòîäåðìàëüíîãî ïðîèñõîæäåíèÿ [200] è êëåòîê çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ìîçãà ïóòåì âêëþ÷åíèÿ ìåõàíèçìà àïîïòîçà (ïðîãðàììèðîâàííîé ñìåðòè êëåòîê), êàê in vitro, òàê è in vivo [201–207].  ïîñëåäíåå âðåìÿ îáíàðóæåíà âûñîêàÿ ýôôåêòèâíîñòü áåòóëèíîâîé êèñëîòû â îòíîøåíèè íåéðîáëàñòîìû, ìåäóëëîáëàñòîìû, ãëèîáëàñòîìû è ñàðêîìû Ýâèíãà, êîòîðûå ñîñòàâëÿþò íàèáîëåå ðàñïðîñòðàíåííóþ ãðóïïó çëîêà÷åñòâåííûõ îïóõîëåé ìîçãà ó äåòåé [208, 209]. ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ Áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà àêòèâíà in vitro â îòíîøåíèè ìåëàíîìû è êàðöèíîìû ëåãêèõ è ÿè÷íèêîâ â óçêîì èíòåðâàëå êîíöåíòðàöèé (1.5–4.5 ìã/ìë) [27]. Áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà îêàçàëàñü ýôôåêòèâíûì èíãèáèòîðîì êàðöèíîìû ÿè÷íèêîâ ó ìûøåé â îïûòàõ in vivo [27]. Èíòåðåñíî, ÷òî àíòèïðîëèôåðàòèâíàÿ àêòèâíîñòü áåòóëèíîâîé êèñëîòû â 10 ðàç ïðåâîñõîäèò àêòèâíîñòü èçâåñòíîãî àíòèíåîáëàñòè÷åñêîãî ïðåïàðàòà äîêñîðóáîìèöèíà â îòíîøåíèè êëåòîê ìåëàíîìû ÷åëîâåêà [27]. Òàêèì îáðàçîì, áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà ïðåäñòàâëÿåò èíòåðåñ äëÿ ïðåäêëèíè÷åñêèõ è êëèíè÷åñêèõ èññëåäîâàíèé â îòíîøåíèè øèðîêîãî ñïåêòðà çëîêà÷åñòâåííûõ íîâîîáðàçîâàíèé.  íàñòîÿùåå âðåìÿ áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà ïðîõîäèò ïðåäêëèíè÷åñêèå èññëåäîâàíèÿ â ÑØÀ â êà÷åñòâå ñðåäñòâà äëÿ ëå÷åíèÿ è ïðîôèëàêòèêè çëîêà÷åñòâåííîé ìåëàíîìû, ñìåðòíîñòü îò êîòîðîé ñîñòàâëÿåò 50 % îò ÷èñëà âûÿâëåííûõ áîëüíûõ [198]. Ïóòåì òðàíñôîðìàöèé áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïî ïîëîæåíèÿì Ñ-3, Ñ-20 è Ñ-28 ïîëó÷åí ðÿä ïðîèçâîäíûõ è èññëåäîâàíà èõ ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü â îòíîøåíèè êëåòîê ìåëàíîìû ÷åëîâåêà è ôàáðîñàðêîìû ðòà [82]. Ìîäèôèêàöèÿ áåòóëèíîâîé êèñëîòû àìèíîêèñëîòàìè óñèëèâàåò åå âîäîðàñòâîðèìîñòü, ñíèæàåò òîêñè÷íîñòü ïðè ñîõðàíåíèè öèòîñòàòè÷åñêîé àêòèâíîñòè [58]. Êàðöèíîñòàòè÷åñêàÿ àêòèâíîñòü îáíàðóæåíà ó ðÿäà àöèëàòîâ áåòóëèíà [210].  êà÷åñòâå ñåëåêòèâíûõ èíãèáèòîðîâ çëîêà÷åñòâåííîé ìåëàíîìû ïðåäëîæåíû òàêæå ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé êèñëîòû, ìîäèôèöèðîâàííûå ïî ïîëîæåíèþ Ñ-28 [211]. 3-Î-Ìåòàíñóëüôîíàò áåòóëèíîâîé êèñëîòû è åãî 2-ãàëîãåíïðîèçâîäíûå öèòîòîêñè÷íû â îòíîøåíèè êëåòîê ðàêà ÿè÷íèêîâ ÷åëîâåêà è äðóãèõ îïóõîëåé [53]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî íàëè÷èå ñâîáîäíîé êàðáîêñèëüíîé ãðóïïû ïðè Ñ-28 íåîáõîäèìî äëÿ ïðîÿâëåíèÿ ïðîòèâîîïóõîëåâîé àêòèâíîñòè. Ïðîèçâîäíûå äèãèäðîáåòóëèíîâîé êèñëîòû àêòèâíåå, ÷åì íàòèâíûå ñîåäèíåíèÿ. Ââåäåíèå àçîòèñòûõ çàìåñòèòåëåé â ïîëîæåíèå Ñ-20 ïðèâîäèò ê óâåëè÷åíèþ öèòîòîêñè÷íîñòè [82]. Ïðè îêèñëåíèè äâîéíîé ñâÿçè Ñ-20(29) äî íîðêåòîíà íàáëþäàåòñÿ ñíèæåíèå öèòîñòàòè÷åñêîé àêòèâíîñòè [105]. Áåòóëîíîâàÿ êèñëîòà îáëàäàåò âûñîêîé öèòîòîêñè÷íîñòüþ â îòíîøåíèè êëåòîê ìåëàíîìû ÷åëîâåêà 25 (MEL-2) (ID50 =1.6 ìêã/ìë) è àäåíîêàðöèíîìû ïðîñòàòû (ÐÑ-3) (ID50 = 1.3 ìêã/ìë) [105]. Ìåòàáîëèòû áåòóëèíîâîé êèñëîòû 169–171 ïîêàçàëè öèòîñòàòè÷åñêóþ àêòèâíîñòü â îòíîøåíèè êëåòîê ìåëàíîìû, óñòóïàþùóþ àêòèâíîñòè èñõîäíîé êèñëîòû [145]. Ïðîäóêòû ìèêðîáèîëîãè÷åñêîãî îêèñëåíèÿ áåòóëèíîâîé êèñëîòû 172–175 ÿâëÿþòñÿ àêòèâíûìè èíãèáèòîðàìè ðåïðîäóêöèè âèðóñà Ýïøòåéíà– Áàððà, èíäóöèðóþùåãî êîæíûå îïóõîëè [147]. Íàòèâíàÿ 23-ãèäðîêñèáåòóëèíîâàÿ êèñëîòà, âûäåëåííàÿ èç êîðíåé Pulsatilla chinensis (Bunge) Regel, ïðîÿâëÿåò ñõîäíóþ ñ áåòóëèíîâîé êèñëîòîé öèòîòîêñè÷íîñòü â îòíîøåíèè êëåòîê ëåéêåìèè ÷åëîâåêà K-562 è êëåòîê HeLa ÷åëîâåêà [212, 213]. Âûðàæåííàÿ àíòèëåéêåìèéíàÿ àêòèâíîñòü îáíàðóæåíà ó áåòóëîíîâîãî àëüäåãèäà [214].  ðàáîòå [215] èññëåäîâàíà ïðîòèâîîïóõîëåâàÿ àêòèâíîñòü ïðîèçâîäíûõ áåòóëèíà è áåòóëèíîâîé êèñëîòû, ïîëó÷åííûõ ïóòåì äàëüíåéøèõ îêèñëèòåëüíûõ ïðåâðàùåíèé äåñ-Å-ëóïàíîâûõ ïðîèçâîäíûõ òèïà 212, 217, 218. Ïîêàçàíî, ÷òî ñîåäèíåíèÿ, ñîäåðæàùèå â êîëüöå Å ñîïðÿæåííóþ êåòîííóþ èëè äèêåòîííóþ ôóíêöèè, îáëàäàþò âûñîêîé àêòèâíîñòüþ in vitro â îòíîøåíèè êëåòîê ëåéêåìèè. Ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé êèñëîòû 57 ïðîÿâëÿþò àíòèìàëÿðèéíóþ àêòèâíîñòü, â ïÿòü ðàç ïðåâûøàþùóþ àêòèâíîñòü ñàìîé áåòóëèíîâîé êèñëîòû.  òî æå âðåìÿ â îïûòàõ in vivo íà ìîäåëè ìàëÿðèè NK65 (P. Berghei) áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà îêàçàëàñü íåàêòèâíîé è äàæå òîêñè÷íîé â äîçå 250 ìã/êã â ñóòêè. Ó áåòóëèíà àíòèìàëÿðèéíàÿ àêòèâíîñòü â äîçå 500 ìã/ìë íà ìîäåëÿõ Ê1 è Ò9-96 in vitro íå îáíàðóæåíà [216]. Îïèñàíà àíòèáàêòåðèàëüíàÿ àêòèâíîñòü Ñ-3 çàìåùåííûõ ïðîèçâîäíûõ áåòóëèíà â îòíîøåíèè ðÿäà áàêòåðèé (Staphylococcus aureus, Staphylococcus faecalis, Staphylococcus beta haemolyticus) [217]. Äëÿ áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïîêàçàíà íåâûñîêàÿ àíòèáàêòåðèàëüíàÿ àêòèâíîñòü íà áàêòåðèÿõ Bacillus subtilis è Escherichia coli [218]. Îáíàðóæåíî, ÷òî áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà, åå ìåòèëîâûé ýôèð, 3-Î-àöåòàò-, 3-Îàëëèëàò- è 3-Î-öèííàìàòû áåòóëèíîâîé êèñëîòû îáëàäàþò àíòèôèäàíòíîé àêòèâíîñòüþ (ïî îòíîøåíèþ ê ëè÷èíêàì ãóñåíèö Spodoptera litura F. è Achoca janata), ïðè÷åì àêòèâíîñòü öèííàìàòîâ ñóùåñòâåííà [219]. 26 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. Ïîëó÷åíû èíòåðåñíûå äàííûå ïî ãåïàòîïðîòåêòîðíîé àêòèâíîñòè ïðîèçâîäíûõ áåòóëèíà [35, 50, 134, 220]. Ãåïàòîïðîòåêòîðíîå äåéñòâèå (âëèÿíèå íà ôóíêöèîíàëüíîå ñîñòîÿíèå ïå÷åíè êðûñ) ðÿäà àöèëàòîâ áåòóëèíà ïðåâîñõîäèò àêòèâíîñòü áåòóëèíà è ñèëèáîðà ïðè ïîðàæåíèÿõ ïå÷åíè êðûñ, âûçâàííûõ CCl4, òåòðàöèêëèíîì è ýòàíîëîì [35, 50]. Íàèáîëåå âûñîêóþ ãåïàòîçàùèòíóþ àêòèâíîñòü ïðîÿâèë áèñãåìèôòàëàò áåòóëèíà â äîçå 20 ìã/êã, ïðåâîñõîäÿùèé ïî àêòèâíîñòè èçâåñòíûé ãåïàòîïðîòåêòîð êàðñèë [50, 220]. Ââåäåíèå äàííîãî ñîåäèíåíèÿ êðûñàì ïðèâîäèò ê óìåíüøåíèþ ïðîÿâëåíèé èíòîêñèêàöèè è âîññòàíîâëåíèþ ôóíêöèè ãåïàòîöèòîâ. Äèíèêîòèíàò áåòóëèíà ñïîñîáñòâóåò âîññòàíîâëåíèþ óðîâíÿ ìàðêåðíûõ ôåðìåíòîâ ñûâîðîòêè êðîâè, ùåëî÷íîé ôîñôîòàçû è áèëèðóáèíà. Êðîìå òîãî, äàííîå ñîåäèíåíèå óìåíüøàåò èíòåíñèâíîñòü ïðîöåññà ïåðîêñèäíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ â ≈1.8 ðàçà è îáëàäàåò òåì ñàìûì àíòèîêñèäàíòíûìè ñâîéñòâàìè [35]. Âûñîêèå ãåïàòîïðîòåêòîðíûå ñâîéñòâà, ïðåâûøàþùèå àêòèâíîñòü îôèöèàëüíî ðàçðåøåííîãî ïðåïàðàòà Silibinin (IC 50 = 29.9 íÌ), íî óñòóïàþùèå ýôôåêòó ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû, îáíàðóæåíû ó íàòèâíîé 2α,6β-äèãèäðîêñèáåòóëèíîâîé êèñëîòû, âûäåëåííîé èç ñåìÿí Combretum quadrangulare [221]. Áåòóëèí îêàçûâàåò çàùèòíîå äåéñòâèå ïðè òîêñè÷åñêîì äåéñòâèè ñîëåé êàäìèÿ [222].  ðàáîòå [223] ïîêàçàíî, ÷òî ïåïòèäíûå è äèïåïòèäíûå ïðîèçâîäíûå áåòóëîíîâîé êèñëîòû è åå ìåòèëîâîãî ýôèðà ïðîÿâëÿþò àíòèîêñèäàíòíûå ñâîéñòâà in vitro íà ìîäåëÿõ èíèöèèðîâàííîãî îêèñëåíèÿ ìåòèëîëåàòà. Èññëåäîâàíî àíòèîêñèäàíòíîå äåéñòâèå áåòóëîíîâîé êèñëîòû, åå ìåòèëîâîãî ýôèðà è àìèäîâ ïðè îäíîêðàòíîì è ëå÷åáíîïðîôèëàêòè÷åñêîì ââåäåíèè íà ìîäåëè òîêñè÷åñêîãî ãåïàòèòà [224]. Îáíàðóæåíî, ÷òî ëå÷åáíî-ïðîôèëàêòè÷åñêîå ââåäåíèå ïðîèçâîäíûõ áåòóëîíîâîé êèñëîòû óìåíüøàåò ãåïàòîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå CCl4, ñíèæàåò èíòåíñèâíîñòü ïåðîêñèäíîãî îêèñëåíèÿ ëèïèäîâ â êðîâè è ïå÷åíè. Öèòîòîêñè÷åñêîå âîçäåéñòâèå íà êðûñ â ìîäåëè ïîëèõèìèîòåðàïèè îñóùåñòâëÿëè ïóòåì îäíîêðàòíîãî âíóòðèáðþøèííîãî ââåäåíèÿ êîìïëåêñà öèòîñòàòèêîâ â äîçå 1/5 ËÄ50 – öèêëîôîñôàí (21 ìã/êã), äîêñîðóáèöèí (2.1 ìã/êã), âèíêðèñòèí (0.04 ìã/êã), ïðåäíèçîëîí (2.1 ìã/êã) [225].  ðåçóëüòàòå ìîðôîëîãè÷åñêîãî èññëåäîâàíèÿ óñòàíîâëåíî, ÷òî àìèäû áåòóëîíîâîé êèñëîòû ïðîÿâëÿþò âûðàæåííûé àíòèîêñèäàíòíûé è ãåïàòîïðîòåêòîðíûé ýôôåêòû ïðè òîêñè÷åñêîì ãåïàòèòå è óìåíüøàþò ãåïàòî- è íåôðîòîêñè÷åñêîå äåéñòâèå ïîëèõèìèîòåðàïèè â ïîñòöèòîñòàòè÷åñêîì ïåðèîäå. Áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà îáëàäàåò ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîé àêòèâíîñòüþ [28, 226]. Ïðîèçâîäíûå áåòóëèíîâîé êèñëîòû ïðåäñòàâëÿþò èíòåðåñ â êà÷åñòâå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíûõ ñðåäñòâ è èíãèáèòîðîâ ëèïîêñèãåíàçû [74]. Áåòóëîíîâàÿ êèñëîòà îáíàðóæèëà ïðîòèâîÿçâåííîå äåéñòâèå íà ìîäåëÿõ ïîðàæåíèÿ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà êðûñ, âûçâàííûõ èíäîìåòàöèíîì è àñïèðèíîì â äîçå 50 ìã/êã, íå óñòóïàþùåå ïðåïàðàòó «Âåíòåð» [157]. Äèíèêîòèíàò áåòóëèíà è áèñãåìèôòàëàò áåòóëèíà îêàçûâàþò âûðàæåííîå ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå, àíàëîãè÷íîå îðòîôåíó, íà êàððàãåíèíîâîé è ôîðìàëèíîâîé ìîäåëÿõ âîñïàëåíèÿ ëàïîê ìûøåé â äîçàõ 12 è 20 ìã/êã ñîîòâåòñòâåííî [35, 227]. Ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ àêòèâíîñòü äàííûõ ýôèðîâ áåòóëèíà ñî÷åòàåòñÿ ñ âûðàæåííûì ïðîòèâîÿçâåííûì äåéñòâèåì íà ìîäåëÿõ îñòðûõ è õðîíè÷åñêèõ ÿçâ æåëóäêà êðûñ, âûçâàííûõ èíäîìåòàöèíîì, àñïèðèíîì, ýòàíîëîì è æèäêèì àçîòîì [35]. Ïðîòèâîÿçâåííûé ýôôåêò ýôèðîâ áåòóëèíà àíàëîãè÷åí àêòèâíîñòè ïðåïàðàòîâ «Âåíòåð» è «Îìåç» â äîçàõ 12 è 20 ìã/êã. Áèñ-òåòðàìåòèëöèêëîïðîïàíîâûé ýôèð áåòóëèíà è 2-(4-õëîðôåíèë)-3-ìåòèëìàñëÿíûé ýôèð àëëîáåòóëèíà ïðîÿâèëè ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíîå äåéñòâèå â äîçå 50 ìã/êã ïðè îðàëüíîì ââåäåíèè ìûøàì [51]. Âûðàæåííàÿ ïðîòèâîâîñïàëèòåëüíàÿ àêòèâíîñòü áûëà îáíàðóæåíà ó 2-çàìåùåííûõ ïðîèçâîäíûõ ìåòèëáåòóëîíàòà 154 è 155 [134]. Ñîåäèíåíèå 155 ïðåâîñõîäèò ïî ïðîòèâîÿçâåííîé àêòèâíîñòè èçâåñòíûå ïðåïàðàòû «Îìåç» è «Âåíòåð». Íà ìîäåëÿõ ïîðàæåíèÿ ñëèçèñòîé îáîëî÷êè æåëóäêà êðûñ, âûçâàííûõ èíäîìåòàöèíîì è àöåòèëñàëèöèëîâîé êèñëîòîé, 3,28-äèîêñèìáåòóëîíîâûé àëüäåãèä ïðîÿâèë ïðîòèâîÿçâåííîå äåéñòâèå, àíàëîãè÷íîå ýôôåêòó ïðåïàðàòà «Âåíòåð» [78]. 2-α-L-C-Ìåòèëôóðîïèðàíîçèëïðîïàíîâîå ïðîèçâîäíîå áåòóëèíîâîé êèñëîòû èíãèáèðóåò âîñïàëåíèå, âûçâàííîå àðàõèäîíîâîé êèñëîòîé [74]. Âûñîêèå ïðîòèâîâîñïàëè- ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ òåëüíûå ñâîéñòâà îáíàðóæåíû ó ïèðîêðåíîâîé êèñëîòû (3β-(3,4-äèãèäðîêñèöèííàìîèë)îêñèëóï-20(29)-åí-28-îâàÿ êèñëîòà) [228] è íåêîòîðûõ äðóãèõ ïðîèçâîäíûõ ëóïàíîâûõ òðèòåðïåíîèäîâ [229, 230]. Ýôèðû ëóïåîëà ñ ïàëüìèòèíîâîé è ëèíîëåâîé êèñëîòàìè ïðîÿâëÿþò àíòèàðòðèòíîå äåéñòâèå [37]. Óñòàíîâëåíî, ÷òî àöåòàòû áåòóëèíà îáëàäàþò ãèïîëèïèäåìè÷åñêèìè ñâîéñòâàìè [72]. Ãëèêîçèäû áåòóëèíà, ââåäåííûå â ñîñòàâ ëåöèòèíîâûõ ëèïîñîì, ìîãóò ïîâûøàòü ýôôåêò ëèïîñîìàëüíûõ ïðåïàðàòîâ ïî ñíèæåíèþ óðîâíÿ õîëåñòåðèíà â êðîâè ïðè ýêñïåðèìåíòàëüíîé ãèïåðõîëåñòåðèíåìèè [231]. Ïðåäëîæåíû êîñìåòè÷åñêèå êîìïîçèöèè ñ áåòóëèíîâîé êèñëîòîé, äåéñòâóþùèå â îòíîøåíèè ìîðùèí, öåëëþëèòà è äðÿáëîñòè êîæè [232]. Êîìïîçèöèè, ñîäåðæàùèå ëóïåîë, îáëàäàþò îìîëàæèâàþùèì äåéñòâèåì [233]. Áåòóëèíîâàÿ êèñëîòà ñòèìóëèðóåò ñèíòåç êîëëàãåíà â êîæå â áîëüøåé ñòåïåíè, ÷åì àñêîðáèíîâàÿ êèñëîòà [234]. Ðàáîòà âûïîëíåíà ïðè ôèíàíñîâîé ïîääåðæêå ÐÔÔÈ (ïðîåêòû ¹ 02–03–81007 è 04–03–32063), ãðàíòîâ Ïðåçèäåíòà ÐÔ íà ïîääåðæêó ìîëîäûõ ðîññèéñêèõ ó÷åíûõ è âåäóùèõ íàó÷íûõ øêîë (ÌÊ543.2003.03, ÍØ-1488.2003.3, ÍØ-2020.2003.3). Î. Á. Ôëåõòåð áëàãîäàðèò çà ïîääåðæêó Ôîíä ñîäåéñòâèÿ îòå÷åñòâåííîé íàóêå (ïðîãðàììà ”Ìîëîäûå êàíäèäàòû íàóê”). ÑÏÈÑÎÊ ËÈÒÅÐÀÒÓÐÛ 1 Ã. À. Òîëñòèêîâ, Ì. È. Ãîðÿåâ, Ãëèöèððåòîâàÿ êèñëîòà, Íàóêà, Àëìà-Àòà, 1966. 2 Ã. À. Òîëñòèêîâ, Ë. À. Áàëòèíà, Ý. Ý. Øóëüö, À. Ã. Ïîêðîâñêèé, Áèîîðãàí. õèìèÿ, 23 (1997) 691. 3 Ã. À. Òîëñòèêîâ, Ý. Ý. Øóëüö, Ë. À. Áàëòèíà, Ò. Ã. Òîëñòèêîâà, Õèìèÿ â èíòåðåñàõ óñòîé÷èâîãî ðàçâèòèÿ, 5 (1997) 57. 4 Ã. À. Òîëñòèêîâ, Ë. À. Áàëòèíà, Í. Ã. Ñåðäþê, Õèì.ôàðìàöåâò. æóðí., 32 (1998) 5. 5 Ì. Ï. Èðèñìåòîâ, Á. Æ. Äæèåìáàåâ, Ò. À. Àðûñòàíîâà, Ã. Ò. Áàðàìêåñîâà, Õèìèÿ è ïðèìåíåíèå ãëèöèððèçèíîâîé êèñëîòû è åå ïðîèçâîäíûõ, Ãóëûì, Àëìàòû, 2002. 6 L. A. Baltin a, Current Med. Chem., 10 (2003) 155. 7 J. L. Simonsen, W. C. J. Ross, The Triterpenes, vol. 4, Univ. Press, Cambrige, 1957, pp. 287–367. 8 À. Ë. Áðîìøòåéí, Ë. Â. Ëîáàíîâà, Ò. Á. Âåêñëåð, Òåç. äîêë. ñîâåù. “Ëåñîõèìèÿ è îðãàíè÷åñêèé ñèíòåç”, Ñûêòûâêàð, 1994, ñ. 34. 9 P. Jääskeläinen, Pap. ja puu, 10 (1981) 599. 10 E. W. H. Hayek, U. Jordis, W. Moche, F. Sauter, Phytochemistry, 28 (1989) 2229. 27 11 S. Cinta Pinzaru, N. Leopold, W. Kieper, Talanta, 57 (2002) 625. 12 R. Ekman, Holzforschung, 37 (1983) 205. 13 Ã. À. Òîëñòèêîâ, Ì. È. Ãîðÿåâ, Õÿ Îê Êèì, Ð. À. Õåãàé, Æóðí. ïðèêë. õèìèè, 40 (1967) 920. 14 À. À. Ñåìåíîâ, Î÷åðê õèìèè ïðèðîäíûõ ñîåäèíåíèé, Íàóêà, Íîâîñèáèðñê, 2000. 15 Ë. Ý. Îäèíîêîâà, Ã. Â. Ìàëèíîâñêàÿ, Í. Ä. Ïîõèëî, Í. È. Óâàðîâà, Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåä., 3 (1985) 414. 16 Í. Ä. Ïîõèëî, À. Ê. Ìàõíåâ, Í. È. Óâàðîâà, Òàì æå, 6 (1995) 681. 17 Ë. Ã. Ìàòþõèíà, Â. Ñ. Øìóêëåð, À. À. Ðÿáèíèí, Æóðí. îáù. õèìèè, 35 (1965) 579. 18 S. K. Maurya, S. Devi, V. B. Pandey, R. L. Khosa, Fitoterapia, 60 (1989) 468. 19 A. B. Kundu, B. R. Barik, D. N. Mondal et al., Ðhytochemistry, 28 (1989) 3155. 20 F. R. Melek, A. S. Ranwan, A. A. Ahmed et al., Farmazie, 44 (1989) 735. 21 S. Siddiqui, B. Siddiqui, N. A. Shaheen, S. Begun, Phytochemistry, 28 (1989) 3143. 22 Í. È. Êóëèê, Í. Ï. Êðàñàâñêàÿ, Õèìè÷åñêàÿ è ìåäèêî-áèîëîãè÷åñêàÿ îöåíêà íîâûõ ôèòîïðåïàðàòîâ, Ìîñêâà, 1989, ñ. 52. 23 R. L. Majumber, S. Lahiri, Ind. J. Chem., 28B (1989) 771. 24 M. Zhong-Ze, H. Yoshio, N. Taro, Ch.Ying-Jie, J. Nat. Prod., 63 (2000) 390. 25 A. Nick, A. D. Wright, T. Rali, O. Sticher, Phytochemistry, 40 (1995) 1691. 26 T. Fujioka, Y. Kashiwada, R. Kilkuskie et al., J. Nat. Prod., 57 (1994) 243. 27 V. Zuco, R. Supino, S. C. Righetti et al., Cancer Lett., 175 (2002) 17. 28 C. M. Recio, R. M. Giner, S. Manez et al., Planta Med., 61 (1995) 9. 29 J. Pasich, Farm. Pol., 20 (1964) 911. 30 C. Eckerman, R. Ekman, Pap. ja puu, 3 (1985) 100. 31 À. Í. Êèñëèöûí, À. Í. Òðîôèìîâ, Òåç. äîêë. êîíô. “Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ðàñòèòåëüíûõ âåùåñòâ”, Ñûêòûâêàð, 2000, ñ. 81. 32 Â. À. Ëåâäàíñêèé, Í. È. Ïîëåæàåâà, Ë. Â. Ñàôîíîâà è äð., Òàì æå, ñ. 93. 33 H. Pakdel, M. Murwan ashyuka, C. Roy, J. Wood Chem. Technology, 22 (2002) 147. 34 S. Ohara, Y. Hayashi, M. Yatagai, Henkan Keikaku Kenkyu Hokoku, 24 (1990) 12. [C. A. 120 (1994) 301339f]. 35 Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà è äð., Áèîîðãàí. õèìèÿ, 28 (2002) 543. 36 M.-F. Guidoin, J. Yang, A. Pichette, C. Roy, Thermochim. Acta (2003), 153. 37 Elseviers Encyclopaedia of Organic Chemistry, Series III, 14. Suppl. Elseviers Publ. Co., London, 1952, 1133 S. 38 G. Kweifio-Okai, B. Field, B. A. Rumble et al., Drug Dev. Res., 35 (1995) 137. 39 G. Kweifio-Okai, F. De Munk, T. A. Macrides et al., Ibid., 36 (1995) 20. 40 G. Bringmann, W. Saeb, L. Assi et al., Planta Med., 3 (1997) 255. 41 L. F. Tietze, H. Heinzen, P. Moyn a et al., Liebigs Ann. Chem., (1991) 1245. 42 Þ. Ë. Þðüåâ, Â. È. Àçàðîâà, Òåç. äîêë. III Âñåñîþç. íàó÷.òåõí. êîíô., Ãîðüêèé, 1990, c. 111. 43 J. Pasich, Herba Pol., 25 (1979) 147. 44 Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà, Ñèíòåç íîâûõ ôèçèîëîãè÷åñêè àêòèâíûõ âåùåñòâ íà îñíîâå òðèòåðïåíîèäîâ ëóïàíî- 28 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. âîãî ðÿäà: Àâòîðåô. äèñ. … êàíä. õèì. íàóê, Óôà, 2002, 24 ñ. 45 J. Pasich, Farm. Pol., 21 (1965) 9. 46 Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (2001) 183. 47 I.-C. Sun, J.-K. Shen, H.-K. Wang et al., Ibid., 8 (1998) 1267. 48 K.-H. Lee, Y. Kashiwada, F. Hashimoto, L. M. Cosentino, M. Mon ak, US Patent 5679828 (1997) [ÐÆÕèì (1999) 12 Î 120Ï]. 49 Í. È. Ìåäâåäåâà, Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. À. Áàëòèíà è äð.,  ñá.: Òåç. äîêë. êîíô. «Àêòóàëüíûå ïðîáëåìû îðãàíè÷åñêîé õèìèè», Åêàòåðèíáóðã, 2001, ñ. 179. 50 Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà, Â. Â. Ïîðîéêîâ è äð., Áèîîðãàí. õèìèÿ, 26 (2000) 215. 51 Î. Á. Ôëåõòåð, Í. È. Ìåäâåäåâà, Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà è äð., Õèì.-ôàðìàöåâò. æóðí., 36 (2002) 22. 52 Y. Kashiwada, F. Hashimoto, L. M. Cosentino et al., J. Med. Chem., 39 (1996) 1016. 53 S. Ramadoss, M. Jaggi, M. J. A. Siddiqui, A.B. Khann a, U.S. Pat. US 6,214,814 (1998). [C. A. 134 (2001) 280995p]. 54 Í. È. Ïåòðåíêî, Ý. Ý. Øóëüö, Ã. À. Òîëñòèêîâ, Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåäèíåíèé, ñïåö. âûïóñê, (1999) 22. 55 J.-F. Mayaux, A. Bousseau, R. Pauwels et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994) 3564. 56 R. Bouboutou, N. Dereu, M. Evers et al., US Patent 5468888. [ÐÆÕèì (1997) 24 Î 111Ï]. 57 F. Soler, C. Poujade, M. Evers et al., J. Med. Chem., 39 (1996) 1069. 58 H.-J. Jeong, H. B. Chai, S.-Y. Park, D. S. H. L. Kim, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (1999) 1201. 59 Î. Á. Ôëåõòåð, Å. È. Áîðåêî, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà è äð., Áèîîðãàí. õèìèÿ, 30 (2003) 89. 60 L. A. Baltin a, O. B. Flekhter, L. R. Nigmatullin a et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13 (2003) 3549. 61 Í. È. Ïåòðåíêî, Í. Â. Åëàíöåâà, Ý. Ý. Øóëüö è äð., Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåäèíåíèé, (2002) 276. 62 Y. Kashiwada, J. Chiyo, Y. Ikeshiro et al., Chem. Pharm. Bull., 48 (2000) 1387. 63 Î. Á. Ôëåõòåð, Å. È. Áîðåêî, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà è äð., Áèîîðãàí. õèìèÿ, 29 (2003) 661. 64 N. Dereu, M. Evers, C. Poujade, F. Soler, PCT Intern. Appl. WO 94 26 725 [C. A. 122 (1994) 214297p]. 65 M. Evers, C. Poujade, F. Soler et al., J. Med. Chem., 39 (1996) 1056. 66 T. Van Loc, H. Ri pperger, C. Kamperdick, G. Adam, Pharmazie, 53 (1998) 677. 67 T. Van Loc, T. Van Sung, C. Kamperdick, G. Adam, J. Prakt. Chem., 342 (2000) 63. 68 Î. Á. Ôëåõòåð, Å. È. Áîðåêî, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà è äð., Áèîîðãàí. õèìèÿ, 29 (2003) 326. 69 A. Pathak, S. K. Singh, M. A. Farooq et al., Combinator. Chem. & High Throughput Screen, 5 (2002) 241. 70 Ë. Ý. Îäèíîêîâà, Ã. È. Îøèòîê, Â. À. Äåíèñåíêî è äð., Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåäèíåíèé, 2 (1984) 182. 71 Ë. Ý. Îäèíîêîâà, Ì. Â. Äåíèñåíêî, Â. À. Äåíèñåíêî, Í. È. Óâàðîâà, Òàì æå, 2 (1988) 212. 72 S. Ohara, S. Hishiyama, Mokuzai Gakkaishi, 40 (1994) 444. 73 Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. À. Áàëòèíà, Ë. Â. Ñïèðèõèí è äð, Èçâ. ÐÀÍ. Ñåð. õèì., 3 (1998) 531. 74 M. B.Anderson, J. H. Musser, PCT Int. Appl. WO 95 04 526 [C. A. 122 (1993) 256432j]. 75 L. Ruzicka, M. Brenner, Helv. Chim. Acta, (1940) 1325. 76 U. Wrzeciono, H. Dembczynska, Rocz. Chem., 43 (1969) 1407. 77 P. A. Krasutsky, R. M. Carlson, V. V. Nesterenko, US Pat. 6,271,405, 2001. 78 Î. Á. Ôëåõòåð, Î. Þ. Àøàâèíà, Å. È. Áîðåêî è äð., Õèì.-ôàðìàöåâò. æóðí., 36 (2002) 21. 79 P. A. Krasutsky, R. M. Carlson, V. V. Nesterenko, US Pat. 6,232,481, 2001. 80 Ëå Áàíã Øîí, Ñèíòåç áåòóëèíîâîé êèñëîòû è ðàçðàáîòêà åå ëèïîñîììëüíîé ôîðìû: Àâòîðåô. äèñ… êàíä. õèì. íàóê, Ìîñêâà, 1999, 26 ñ. 81 I.-C. Sun, H.-K. Wang, Y. Kashiwada et al., J. Med. Chem., 41 (1998) 4648. 82 D. S. H. L. Kim, J. M. Pezzuto, E. Pisha, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8 (1998) 1707. 83 Í. Ê. Êîìèñàðîâà, Í. Ã. Áåëåíêîâà, Ë. Â. Ñïèðèõèí è äð., Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåäèíåíèé, (2002) 46. 84 Ëå Áàíã Øîí, À. Ï. Êàïëóí, À. À. Øïèëåâñêèé è äð., Áèîîðãàí. õèìèÿ, 24 (1998) 787. 85 J. M. Pezutto, D. S. H. L. Kim, US Pat. ¹ 5.804.575, 1998. 86 J. Sejbal, J. Klinot, M. Budešinsky, J. Protiva, Èollect. Czech. Chem. Commun., 56 (1991) 2936. 87 J. Sejbal, J. Klinot, M. Budešinsky, J. Protiva, Ibid., 62 (1997) 1905. 88 A. Vystrèil, V. Pouzar, V. Køeèek, Ibid., 38 (1973) 3902. 89 R. S. Ludwiczak, U. Wrzeciono, K. Szczawinska, A. Mroczkiewicz, Rocz. Ñhem., 45 (1971) 1009. 90 F.-Y. Huang, B. Y. Chung, M. D. Bentley, A. R. Alford, J. Agric. Food Chem., 43 (1995) 2513. 91 J. Klinot, N. Hovorkova, A. Vystrèil, Èollect. Czech. Chem. Commun., 35 (1970) 1105. 92 E. Klinotova, S. Bosak, A. Vystrèil, Ibid., 43 (1987) 2204. 93 B. Dinda, A. K. Hajra, S. K. Das et al., Ind. J. Chem., 34B (1995) 624. 94 A. Patra, S. K. Chaudhuri, Ibid., 27B (1988) 170. 95 B. P. Pradhan, A. Roy, A. Patra, Ibid., 31B (1992) 633. 96 B. P. Pradhan, S. Chakraborty, R. P. Sinha, Ibid., 34B (1995) 540. 97 S. K. Talapatra, D. S. Bhar, B. Talapatra, Ibid., 15 (1977) 806. 98 K. Roy, A. P. Bhaduri, Ibid., 34B (1995) 823. 99 M. Tori, R. Maisuda, M. Sono et al., Bull. Chem. Soc. Jap., 61 (1988) 2103. 100 Î. Þ. Àøàâèíà, Î. Á. Ôëåõòåð, Í. Í. Êàáàëüíîâà è äð., Òåç. äîêë. V Ìîëîäåæíîé íàó÷. øêîëû-êîíô. ïî îðãàíè÷åñêîé õèìèè, Åêàòåðèíáóðã, 2002, ñ. 72. 101 J. M. Björklund, P. Wormald, O. Dahlman, Pulp & Paper Canada, 96 (1995) 134. 102 F. A. Macias, A. M. Simonet, M. D. Esteban, Phytochemistry, 36 (1994) 1369. 103 R. T. Aplin, P. K. C Rosalind, T. G. Halsall, J. Chem. Soc., 17 (1969) 2322. 104 R. T.Alpin, T. G. Halsall, T. Norin, Ibid., (1963) 3269. 105 J. Y. Kim, H. M. Koo, D. S. H. L. Kim, Bioorg. Med. Chem. Lett., 11 (2001) 2405. 106 Ì. Â. Äåíèñåíêî, Í. Ä. Ïîõèëî, Í. È. Óâàðîâà, Òåç. äîêë. “Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ðàñòèòåëüíûõ âåùåñòâ”, Ñûêòûâêàð, 2000, ñ. 53. 107 E. Suokas, T. Hase, Acta Ñhem. Scand., B32, (1978) 623. 108 Okamoto, Y. Takeya, Y. Kagawa, E. Kotani, Chem. Pharm. Bull., 48 (2000) 120. 109 G. Dutta, S. N. Bose, Tetrahedron Lett., 29 (1988) 5807. 110 B. P. Pradhan, P. Ghosh, S. Chakraborty, In. J. Chem., 30B (1991) 549. 111 A. Vystrèil, Z. Blecha, Chem. Ind., 13 (1969) 418. 112 A. Vystrèil, Z. Blecha, Èollect. Czech. Chem. Commun., 35 (1970) 3309. 113 A. Vystrèil, Z. Blecha, Ibid., 37 (1972) 610. 114 G. V. Baddeley, R. A. Eade, J. Ellis et al., Tetrahedron, 25 (1969) 1643. 115 S. K. Nag, S. N. Bose, Tetrahedron Lett., 30 (1989) 2855. ÁÅÒÓËÈÍ È ÅÃÎ ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ. ÕÈÌÈß È ÁÈÎËÎÃÈ×ÅÑÊÀß ÀÊÒÈÂÍÎÑÒÜ 116 V. Pouzar, A. Vystrèil, È ollect. Czech. Chem. Commun., 42 (1977) 2224. 117 Í. Ã. Áåëåíêîâà, Í. Ê. Êîìèññàðîâà, Î. Â. Øèòèêîâà, Ì. Ñ. Þíóñîâ, Òåç. äîêë. II Âñåðîñ. êîíô. «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ðàñòèòåëüíûõ âåùåñòâ», Êàçàíü, 2002, c. 40. 118 J. Protiva, A. Vystrèil, Èollect. Czech. Chem. Commun., 41 (1976) 1200. 119 J. Protiva, M. Budešinsky, A. Vystrèil, Ibid., 42 (1977) 1220. 120 K. L. Rao, S. K. Ramraj, T. Sundararmaiah, J. Ind. Chem. Soc., 57 (1980) 833. 121 Y. Chretien-Bessiere, L. Duhamel, Bull. Soc. Chim. France, 2, 228 (1963) 228. 122 J. Protiva, L. Lepsa, E. Klinotova et al., Èollect. Czech. Chem. Commun., 46 (1981) 2734. 123 B. R. Pradhan, D. K. Chakrabarti, S. Chakraborty, Ind. J. Chem., 23B (1984) 1115. 124 S. Mahato, S. K. Banerjee, R. N. Chakravarti, Bull. Calcutta School Trop. Med., 16 (1968) 122. 125 S. Mahato, S. K. Banerjee, R. N. Chakravarti, Tetrahedron, 27 (1971) 177. 126 N. P. Sahu, S. B. Mahato, R. N. Chakravarti, J. Ind. Chem. Soc., 50 (1973) 771. 127 B. P. Pradhan, S. Chakraborty, T. Ray, P. Weyerstahl, Ind. J. Chem., 27B (1988) 105. 128 Ë. Ã. Ìàòþõèíà, È. À. Ñàëòûêîâà, Æóðí. îáù. õèìèè, 46 (1976) 2759. 129 À. ñ. 505621 ÑÑÑÐ, Á È ¹ 9 (1976) 61. 130 M. Endova, E. Klinotova, J. Sejbal et al., Èollect. Czech. Chem. Commun., 59 (1994) 1420. 131 F. N. Lugemwa, F.-Y. Huang, M. D. Bentley et al., J. Agric. Food Chem., 38 (1990) 493. 132 J.-M. Lehn, G. Ourisson, Bull. Soc. Chim. France, 6 (1962) 1133. 133 B. P. Pradhan, P. Ghosh, Ind. J. Chem., 32B (1993) 920. 134 Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà, Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà è äð., Õèì.-ôàðìàöåâò. æóðí., 34 (2000) 17. 135 Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà è äð., Òàì æå, 34 (2000) 3. 136 Êèì Õÿ Îê, Ã. À. Òîëñòèêîâ, Â. Ñ. Áàçàëèöêàÿ, Æóðí. îáù. õèìèè, 40 (1970) 492. 137 Êèì Õÿ Îê, Ã. À. Òîëñòèêîâ, Ì. È. Ãîðÿåâ, Èçâ. ÀÍ ÊàçÑÑÐ. Ñåð. õèì., 6 (1970) 49. 138 J. Sejbal, J. Klinot, J. Protiva, A. Vystrèil, Èollect. Czech. Chem. Commun., 51 (1986) 118. 139 À. Â. Êîðîâèí, À. Â. Òêà÷åâ, Èçâ. ÐÀÍ. Ñåð. õèì., 2 (2001) 292. 140 K. Roy, K. Raja, A. Bhaduri, Ind. J. Chem., 37B (1998) 774. 141 Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà, Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. À. Áàëòèíà è äð., Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåäèíåíèé, 6 (2002) 458. 142 Î. Á. Ôëåõòåð, Å. Â. Òðåòüÿêîâà, Í. È. Ìåäâåäåâà è äð., Æóðí. îðãàí. õèìèè, 40 (2004) 1140. 143 À. À. Àõðåì, Þ. À. Òèòîâ, Ìèêðîáèîëîãè÷åñêèå òðàíñôîðìàöèè ñòåðîèäîâ, Íàóêà, Ìîñêâà, 1965. 144 A. V. Vorob′ev, V. V. Grishko, J. B. Ivshin a et al., Mendeleev Comm., (2001) 72. 145 S. A. Kouzi, P. Chatterjee, J. M. Pezzuto, M. T. Hamann, J. Nat. Prod., 63 (2000) 1653. 146 P. Chatterjee, S. A. Kouzi, J. M. Pezzuto, M. T. Hanamm, Appl. Environ. Microbiol., 66 (2000) 3850. 147 T. A. Akihisa, Y. Takamine, K. Yoshizumi et al., J. Nat. Prod., 65 (2002) 278. 148 H. Schulze, K. Pieron, Berichte, 2 (1922) 2332. 149 O. Dischendorfer, Monatsh. Chem., 44 (1923) 123. 150 D. H. R. Barton, N. I. Holness, J. Chem. Soc., (1952) 78. 151 W. Lawrie, J. McLean, G. R. Taylor, Ibid., (1960) 4303. 29 152 S. G. Errington, E. L. Chisalberti, P. R. Jefferies, Austr. J. Chem., 29 (1976) 1809. 153 E. Linkowska, Polish J. Chem., 68 (1994) 875. 154 T. S. Li, J.-X. Wang, X.-J. Zheng, J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 3949 (1998). 155 Í. È. Ìåäâåäåâà, Î. Á. Ôëåõòåð, Å. Â. Òðåòüÿêîâà è äð., Æóðí. îðãàí. õèìèè, 40 (2004). 156 S. Lavoie, A. Pichette, F.-X. Garneau et al., Synth. Commun., 31 (2001) 1565. 157 Î. Á. Ôëåõòåð, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà, Ë. À. Áàëòèíà è äð., Õèì.-ôàðìàöåâò. æóðí., 36 (2002) 19. 158 Ì. Â. Äåíèñåíêî, Ë. Ý. Îäèíîêîâà, Í. È. Óâàðîâà, Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåäèíåíèé, 5 (1989) 655. 159 B. P. Pradhan, M. M. Mukherjee, D. K. Chakrabarty, Indian J. Chem., 22B (1983) 12. 160 J. Klinot, A. Vystrèil, Èollect. Czech. Chem. Commun., 29 (1964) 516. 161 H. Fuchino, O. Nozawa, N. Tan aka, Chem. Pharm. Bull., 42 (1994) 1745. 162 Ì. È. Ãîðÿåâ, Ã. À. Òîëñòèêîâ, Ë. Ô. Òîëñòèêîâà, Ñèíòåç ïðèðîäíûõ ñîåäèíåíèé, èõ àíàëîãîâ è ôðàãìåíòîâ, Íàóêà, Ìîñêâà–Ëåíèíãðàä, (1965). 163 A. S. R. Anjaneyulu, M. N. Rao, A. Sree, V. S. Murty, Ind. J. Chem., 19B (1980) 735. 164 J. Klinot, Èollect. Czech. Chem. Commun., 27 (1962) 377. 165 R. P. Reddy, V. R. N. Reddy, A. Ravindran ath, T. S. Ramiach, Ind. J. Chem. Soc., 28B, (1989) 850. 166 B. P. Pradhan, S. Chakraborty, Ind. J. Chem., 26B (1987) 465. 167 J. Sejbal, J. Klinot, D. Hrnèiøova, A. Vystrèil, Èollect. Czech. Chem. Commun., 50 (1985) 2753. 168 Yonghong Deng, J. K. Shyder, J. Org. Chem., 67 (2002) 2864. 169 Î. Á. Ôëåõòåð, Å. È. Áîðåêî, Ë. Ð. Íèãìàòóëëèíà è äð., Òåç. äîêë. II Âñåðîñ. êîíô. «Õèìèÿ è òåõíîëîãèÿ ðàñòèòåëüíûõ âåùåñòâ», Êàçàíü, 2002, ñ. 26. 170 Ì. Â. Äåíèñåíêî, Ë. Ý. Îäèíîêîâà, Â. À. Äåíèñåíêî, Í. È. Óâàðîâà, Õèìèÿ ïðèðîä. ñîåäèíåíèé, 3 (1991) 128. 171 M. V. Denisenko, N. D. Pokhilo, L. E. Odinokova et al., Tetrahedron Lett., 37 (1996) 5187. 172 J. Wheeler, Pharm. J., 12 (1899) 494. 173 H. V. Euler, Arkiv kemi mineral geol., 9 (1925) 6. 174 Þ. Ê. Âàñèëåíêî, Â. Ô. Ñåìåí÷åíêî, Ë. Ì. Ôðîëîâà è äð., Ýêñïåðèì. êëèí. ôàðìàêîë., 56 (1993) 53. 175 K. Sheth, E. Bianchi, R. Wiedhope, J. R. Gole, J. Pharm. Sci., 62 (1973) 139. 176 F. Hashimoto, Y. Kashiwada, L. M. Cosentino et al., Bioorg. Med. Chem., 5 (1997) 2133. 177 Ïàò. ¹ 2174982 ÐÔ, 2001. 178 À. Ã. Ïîêðîâñêèé, Î. À. Ïëÿñóíîâà, Ò. Í. Èëüè÷åâà è äð., Õèìèÿ â èíòåðåñàõ óñòîé÷èâîãî ðàçâèòèÿ, 9 (2001) 485. 179 Ò. Â. Èëüèíà, Å. À. Ñåìåíîâà, Î. À. Ïëÿñóíîâà è äð., Áþëë. ÑÎ ÐÀÌÍ, 2 (2002) 20. 180 Ã. À. Òîëñòèêîâ, Í. È. Ïåòðåíêî, Í. Â. Åëàíöåâà è äð., Ïàò. ÐÔ 2211843, 2003. 181 S. L. Holz-Smith, I-C. Sun, L. Jin et al., Antimicrob. Agents Chemother., 45 (2001) 60. 182 I-C. Sun, C-H. Chen, Y. Kashiwada et al., J. Med. Chem., 45 (2002) 4271. 183 R. Bouboutou, N. Dereu, M. Evers et al., Eur. Pat. Appl. EP 542,622 [C. A. 119 (1993) 271442u]. 184 N. Dereu, M. Evers, C. Poujade, F. Soler, Çàÿâêà 2705097 Ôðàíöèÿ [ÐÆÕèì (1996) 23Î73Ï]. 185 N. Dereu, M. Evers, C. Poujade, F. Soler, PCT Int. Appl. WO 94 26,695 [C. A. 122 (1994) 214296n) 186 K.-H. Lee, S. L. Morris-Natschke, Pure Appl. Chem., 71 (1999) 1045. 30 Ã. À. ÒÎËÑÒÈÊΠè äð. 187 F. Li, R. Goila-Gaur, K. Salzwedel, Proc. Natl. Acad. Sci., 100 (2003) 13555. 188 Ñ. Ìà, N. Nakamura, H. Miyashiro et al., Chem. Pharm. Bull., 47 (1999) 141. 189 B. Labrosse, O. Pleskoff, N. Sol, et al., J. Virol., 71 (1997) 8230. 190 B. Labrosse, C. Treboute, M. Alison, Ibid., 74 (2000) 2142. 191 I.-C. Sun, Y. Kashiwada, S. L. Morris-Natschke, K.-H. Lee, Current Top. Med. Chem., 3 (2003) 155. 192 Å. À. Ñåìåíîâà, Î. À. Ïëÿñóíîâà, Í. È. Ïåòðåíêî è äð., ÄÀÍ, 391 (2003) 556. 193 E. I. Boreko, N. I. Pavlova, O. V. Savinova, O. B. Flekhter, News Biomed. Sci., 3 (2002) 86. 194 N. I. Pavlova, O. V. Savinova, S. N. Nikolaeva et al., Fitoterapia, 74 (2003) 489. 195 R. Ì. Carlson, P. A. Krasutsky, M. R. U. Karim, US Pat. 5,750,578. 196 Â. Ã. Ïëàòîíîâ, À. Ä. Çîðèíà, Ì. À. Ãîðäîí è äð., Õèì-ôàðìàöåâò. æóðí., 29 (1995) 42. 197 Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà, Î. Á. Ôëåõòåð, Ò. À. Ñàïîæíèêîâà è äð., Òåç. äîêë. VI Ìåæäóíàð. êîíô. «Áèîàíòèîêñèäàíò», Ìîñêâà, 2002, ñ. 248. 198 E. Pisha, H. Chai, I. S. Lee et al., Nature Medicine, 1 (1995) 1046. 199 M. Pezzuto, T. K. Dac Gupta, M. L. Schmidt, K. M. Kuzmanoff, US Pat. 5962527 [ÐÆÕèì (2000) 00.1819Î243Ï]. 200 H. J. Kwon, J. S. Shim, J. H. Kim et al., Jpn. Cancer Lett., 93 (2002) 417. 201 S. Fulda, C. Scaffidi, S. A. Susin et al., J. Biol. Chem., 273 (1998) 33942. 202 M. L. Schmidt, K. L. Kuzmanoff, M. L. Liang-Indeck, J. M. Pezzuto, Eur. J. Cancer, 33 (1997) 2007. 203 W. Wick, C. Grimmel, B. Wagenknecht et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 289 (1999) 1306. 204 S. Fulda, C. Friesen, M. Los et al., Cancer Res., 57 (1997) 4956. 205 S. Fulda, S. A. Susin, G. Kroemer, K.-M. Debatin, Ibid., 58 (1998) 4453. 206 S. Fulda, K.-M. Debatin, Med. Pediatr. Oncol., 35 (2000) 616. 207. E. Selzer, C. Thallinger, C. Hoeller et al., Molecular Medicine, 8 (2002) 877. 208 M. Rieber, R. M. Strasberg, M. Rieberg, DNA Cell Biol., 17 (1998) 399. 209 S. Fulda, I. Jeremias, H. H. Steiner et al., Int. J. Cancer, 82 (1999) 435. 210 ßìàãóòè Õèðîêî, Ñóãèìîòî Ìàñàíîáó, Àñàíî Èñàî, Ìóðàêàìè Òàêàî, Òàíàêà Íîáóåñè, Jpn. Pat. 62-301580 [ÐÆÕèì (1990) 11 Î 202Ï] 211 J. M. Pezzuto, G. T. O. Das, D. S. H. L. Kim, US Pat. 5869535. 212 W. C. Ye, Q. W. Zhang, W. L. W. Hsiao et al., Planta Med., 68 (2002) 183. 213 Z. N. Ji, W. C. Ye, G. G. Liu, W. L. W. Hsiao, Life Sci., 72 (2002) 1. 214 K. Hata, K. Hori, H. Ogasawara, S. Takahashi, Toxicol. Lett., 143 (2003) 1. 215 J. Sarek, J. Klinot, P. Dzubak et al., J. Med. Chem., 46 (2003) 5402. 216 J. C. P. Steele, D. C. Warhurst, G. C. Kirby, M. S. J. Simmonds, Phytother. Res., 13 (1999) 115. 217 Valterová, J. Klinot, A. Vystrèil, Èollect. Czech. Chem. Commun., 48 (1983) 649. 218 C. Chandrami, R. D. Manohar, D. G. L. Krupadan am, R. V. Dashavantha, Phytotherapy Res., 17 (2003) 129. 219 S. J. Jagadeesh, C. L. D. Krupadan am, G. Srimann arayana, J. Agric. Food Chem., 46 (1998) 2797. 220 Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà, Ò. À. Ñàïîæíèêîâà, Ô. Ñ. Çàðóäèé è äð., Ýêñïåð. êëèí. ôàðìàêîë., 66 (2003) 56. 221 I. K. Adnyan a, Y. Tezuka, A. H. Banskota et al., J. Nat. Prod., 64 (2001) 360. 222 K. Hirova, T. Takahashi, N. Miura et al., Bioorg. Med. Chem., 10 (2002) 3229. 223 È. Í. Öûìáàë, Í. Ì. Ñòîðîæîê, Í. È. Ïåòðåíêî, Ã. À. Òîëñòèêîâ, Òåç. äîêë. VI Ìåæäóíàð. êîíô. «Áèîàíòèîêñèäàíò», Ìîñêâà, 2002, ñ. 607. 224 È. Â. Ñîðîêèíà, Ò. Ã. Òîëñòèêîâà, Å. Á. Áóáíîâà è äð., Òåç. äîêë. 2-ãî ñúåçäà íàó÷. îá-âà ôàðìàêîëîãîâ, Ìîñêâà, 2003, ñ. 186. 225 È. Â. Ñîðîêèíà, Å. Á. Áóáíîâà, Ò. Ã. Òîëñòèêîâà è äð., Òåç. äîêë. XII Ìåæäóíàð. ñåìèíàðà «Ìåäèöèíà XXI âåêà», Íèçêèå Òàòðû, Ñëîâàêèÿ, 2004, ñ. 21. 226 P. K. Mukherjee, K. Saha, J. Das et al., Planta Med., 63 (1997) 367. 227 Ë. Ò. Êàðà÷óðèíà, Ò. À. Ñàïîæíèêîâà, Ô. Ñ. Çàðóäèé è äð., Õèì.-ôàðìàöåâò. æóðí., 36 (2002) 32. 228 H. Otsuka, S. Fujioka, T. Komiya et al., Chem. Pharm. Bull., 29 (1981) 3099. 229 S. Manez, M. C. Recio, R. M. Giner, J. L. Rios, Eur. J. Pharmacol., 334 (1997) 103. 230 H. Safayhi, E.-R. Sailer, Planta Med., 63 (1997) 487. 231. À. Ñ. Èâàíîâ, Ò. Ñ. Çàõàðîâà, Ë. Ý. Îäèíîêîâà, Í. È. Óâàðîâà, Õèì.-ôàðìàöåâò. æóðí., 9 (1987) 1091. 232. B. J. Bradury, S. J. Soper, J. Kaczvinsky et al., US Pat 6,124,362, 2000. 233. M. Nishida, H. Naeshiro, T. Asai, O. Hashimoto, Jpn. Pat. 05,186,326 [C. A., 119 (1994) 210259t]. 234. S. H. Cho, K. Gottlieb, U. Santhan am, Eur. Pat. Appl. EP 717,983 [C. A., 125 (1996) 95589].
