Полная исследовательская публикация

Реклама
Полная исследовательская публикация __________________________
Регистрационный код публикации: 2tp-b19
УДК 622.276.031:66.061.5. Поступила в редакцию 10 ноября 2002 г.
Тематический раздел: Физико-химические исследования.
Подраздел: Теплофизические свойства веществ.
РАСТВОРИМОСТЬ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ
В СВЕРХКРИТИЧЕСКОМ ДИОКСИДЕ УГЛЕРОДА
© Максудов Р.Н., Новиков А.Е., Сабирзянов А.Н. и Гумеров Ф.М.
Кафедра теоретических основ теплотехники. Казанский государственный технологический университет.
Ул. К. Маркса, 68. Казань 420015. Россия. Тел. (8432) 194-211. E-mail: maxoudov@kstu.ru
Ключевые слова: растворимость, салициловая кислота, сверхкритический диоксид углерода, метод сверхкритической
флюидной экстракции, проточная экспериментальная установка.
Резюме
Выявлена и экспериментально подтверждена принципиальная возможность очистки продукта синтеза салициловой кислоты методом
сверхкритической флюидной экстракции. На проточной экспериментальной установке исследована растворимость салициловой кислоты в
сверхкритическом СО2 и проведена очистка продукта синтеза салициловой кислоты при температуре 308К в диапазоне давлений 7.8–12 МПа. В
результате получена фармакопейная форма салициловой кислоты.
Введение
Одной из областей эффективного использования метода сверхкритической флюидной экстракции (СФЭ) является
малотоннажное химическое производство, где традиционные методы рафинирования не позволяют обеспечить требуемую
чистоту конечного продукта. В связи с этим, проводятся широкие исследования и внедряются новые сверхкритические
технологии с целью получения фармпрепаратов нового поколения. Достаточно указать на широко применяемые и
высокотехнологичные экстракты лекарственных растений; очистку вырабатываемых медикаментов от остаточного
растворителя; пропитку этих же пористых структур модифицирующими добавками; формирование оболочек медикаментов на
основе пищевых полимерных материалов и многое другое [1-25].
Салициловая кислота, технология выработки которой в РФ в настоящее время не отвечает мировому уровню, является
одним из важнейших материалов фармацевтической промышленности. Обладая антисептическими свойствами, она
используется в пищевой промышленности, в производстве красителей, искусственных пахучих веществ, в косметике и
медицине. Столь широкое использование салициловой кислоты обуславливает высокие требования к ее чистоте. Об этом, в
частности, убедительно говорят многочисленные исследования, проводимые во многих странах с использованием
сверхкритического состояния веществ в последнее десятилетие, в особенности [26-33].
Результаты и дискуссия
Получение салициловой кислоты высокой чистоты из продукта синтеза предполагает очистку прежде всего от таких
загрязняющих компонентов как фенол, вода и золы. В настоящей работе предпринята попытка реализации сверхкритического
экстракционного процесса очистки продукта синтеза салициловой кислоты с использованием СО2 в качестве экстрагента.
Данный способ экстрагирования исключает необходимость в экологически небезопасных органических растворителях, снижает
энергоемкость процесса и исключает термическое разложение продукта.
Выявление возможности использования метода сверхкритической флюидной экстракции основывается на оценке
растворимостей вышеперечисленных компонентов продукта синтеза салициловой кислоты в сверхкритическом диоксиде
углерода. На рис. 1. представлена зависимость растворимости основных компонентов продукта синтеза салициловой кислоты в
сверхкритическом диоксиде углерода от давления на изотерме 308К. Из графика видно, что салициловая кислота обладает
минимальной растворимостью в сравнении с водой и фенолом, что подтверждает возможность использования метода СФЭ для
ее очистки.
Исследования проводились на экспериментальной установке [36], представленной на рис. 2, в которую для работы с
твердыми веществами были внесены следующие изменения: разработан новый экстрактор и сетчатая ячейка для твердой фазы.
Установка разработана на базе дожимающего мембранного компрессора 3 (марка МК-80-3.5/350), изготовленного на
АО «Казанькомпрессормаш» и предназначенного для сжатия газов до давления 35 МПа.
Установка включает в себя следующие узлы и системы:
-
экстрактор;
система отделения и накопления экстракта;
система регулирования и измерения давления;
система регулирования и измерения температуры;
система регенерации и рециркуляции экстрагента;
система регулирования и измерения расхода экстрагента;
система отбора проб.
Для обеспечения требуемого расхода сжатого газообразного растворителя и устранения пульсаций, вызванных ходом
мембран, газ компрессором закачивается в ресивер 4. Рабочее давление опыта устанавливается с точностью ±0.1 МПа при
прохождении газа через регулятор давления 5 (марка АДН-0063М1). Давление в экстракторе и сепараторе измеряется
образцовыми манометрами 13 и 14. Пройдя фильтр-осушитель 6, газ поступает в теплообменник 7, в котором достигает
температуры Т>Ткр.
Далее флюид поступает в экстракционную ячейку 1 объемом 30 см3, в которой находится капсула с образцом исходного
материала. Заданная температура процесса поддерживается термостатируемой ванной, в которую погружен корпус
экстракционной ячейки. Точность поддержания температуры процесса находится в пределах ±0.1К. Температура флюида в
экстракционной ячейке и газа в сепараторе измеряется хромель-алюмелевыми термопарами, введенными непосредственно в
измеряемую среду через корпус с использованием специальных уплотнительных устройств. Точность измерения температуры
оценивается в пределах ±0.05К. Для увеличения точности измерения температуры была проведена индивидуальная
градуировка каждой термопары.
82 _______________________________
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. Приложение к спецвыпуску № 10.
_________________________________ 82-85
В сепараторе 2 происходит выделение растворенных во флюиде
компонентов твердой матрицы. Этот процесс осуществляется за счет
понижения давления и температуры потока до субкритических
0.01
параметров флюида. С этой целью флюидный раствор проходит через
специально разработанный дроссельный вентиль 12, закрепленный на
входе в сепаратор. Корпус самого сепаратора охлаждается
теплоносителем, поступающим из термостата 11, обеспеченного
холодильным агрегатом. Для более глубокой сепарации флюида от
-1
растворенного вещества в сепараторе применяется улавливающий
0.001
-2
растворитель.
-3
Освобожденный от растворенного вещества газ через фильтросушитель поступает в приемный баллон 8, из которого через фильтр
тонкой очистки 9 перекачивается компрессором в ресивер баллона.
Количество Со2 в ресивере позволяет непрерывно поддерживать
0.0001
требуемый расход в течении семи и более часов. Величина расхода
10
15
20
25
растворителя регулировалась вентилем 12 в пределах 0.03-0.1 кг/ч. При
р, МПа
Рис. 1. Растворимость компонентов продукта синтеза салициловой
необходимости, подкачка ресивера может быть осуществлена без
кислоты в сверхкритическом диоксиде углерода: 1 – салициловая
вмешательства в процесс, что позволяет вести его сколь угодно долго.
кислота [7]; 2 – вода [11]; 3 – фенол [12].
Однако, время опыта определяется требуемым соотношением массы
растворителя к массе растворяемого вещества. Количество растворителя, пропущенного через твердую матрицу, оценивается
весовым методом. Для этого приемный баллон 8 установлен на электронные весы 18 (марка ВМ-150), изготовленные в АО
«Масса-К» (г. Санкт-Петербург), по которым определяется вес баллона до и после опыта с точностью ±0.05 кг. Исходная и
конечная масса таблеток определяется взвешиванием на электронных аналитических весах фирмы CAS с погрешностью ±10-5
кг. Количество вещества, растворенного во флюиде, определяется из материального баланса.
y, мольн. доли
РАСТВОРИМОСТЬ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В СВЕРХКРИТИЧЕСКОМ ДИОКСИДЕ УГЛЕРОДА
Рис. 2. Схема проточной экспериментальной установки.
Экстрактор (рис. 3) расчитан на давления до 40 МПа при температурах
до 363К и представляет собой сосуд высокого давления внутренним
диаметром корпуса 15 мм и объемом 50 см3. Все части экстрактора
контактирующие с рабочей средой изготовлены из нержавеющей стали марки
12Х18Н10Т. Патрон 2 с исходным материалом загружается в экстрактор через
нижнее разборное фланцевое соединение с линзовым уплотнением. Линзы 3
изготавливаются из нержавеющей стали марки 0Х18Н10Т, имеющей
меньшую твердость, чем материал корпуса экстрактора. Ячейка объемом 6 см3
изготовлена из тонкостенной стальной трубки с сетчатым верхним торцем и
съемным сетчатым нижним торцем. Через исходный образец в ячейке
реализовано осевое движение флюида; для предотвращения байпасирования
флюида, ячейка в корпусе уплотняется прокладкой 4 из фторопласта-4 или
маслобензостойкой резины.
Ввод
сверхкритического
диоксида
углерода
в
экстрактор
осуществляется через соединение 5. Растворенные во флюиде компоненты
исходного вещества отводятся через соединение 6. Давление в экстракторе
измеряется образцовым манометром через соединение 7. Уплотнения 5,6 и 7 –
беспрокладочные, типа "шар-конус".
Температура в экстракторе измеряется в нескольких точках по высоте
экстрактора
хромель-алюмелевыми
термопарами
8,
вводимыми
непосредственно в среду высокого давления. Для этого был спроектирован
разборный узел 9 специальной конструкции.
Для предотвращения уноса салициловая кислота прессовалась в
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. Приложение к спецвыпуску № 10.
Рис. 3. Конструкция экстрактора.
______ E-mail:
info@kstu.ru
___________ 83
Полная исследовательская публикация ____________________ Новиков А.Е., Максудов Р.Н., Сабирзянов А.Н. и Гумеров Ф.М.
таблетки диаметром 8 мм и высотой 3÷3.5 мм. Давление прессования варьировалось от 0.025 до 1.25 МПа с целью определения
оптимальных параметров работы установки. При малых давлениях прессования непрочность таблеток приводила к
значительному механическому уносу вещества из экстрактора. Высокое давление прессования приводило к снижению массы
растворенного вещества вследствие уменьшения порового объема таблетки, что уменьшало площадь контакта фаз в структуре
твердого вещества. Экспериментальным путем было установлено, что оптимальное давление прессования таблеток составляет
0.25÷0.30 МПа. Такое давление обеспечивает достаточную прочность и пористость структуры таблетки.
Измерение растворимости химически чистой салициловой кислоты в сверхкритическом диоксиде углерода проводилось
на изотерме 308К в интервале давлений от 9 до 16 МПа. Основные свойства салициловой кислоты приведены в табл. 1. На рис.
4 показано сравнение результатов наших пробных измерений с имеющимися литературными данными [30], полученными на
циркуляционной установке. При среднеквадратической погрешности измерений, оцениваемой нами в 5.6%, настоящие
результаты согласуются с результатами [30] в пределах 7%.
3
y⋅ 10 4, мольные доли
2,5
2
-1
1,5
-
2
1
8
10
12
14
16
p, МПа
Рис. 4. Растворимость салициловой кислоты в сверхкритическом диоксиде углерода при Т = 308К. 1 - [30]; 2 - настоящая работа.
В настоящей работе была экспериментально подтверждена принципиальная возможность очистки продукта синтеза
салициловой кислоты методом сверхкритической флюидной экстракции. Эксперименты проводились при различных давлениях
экстрагирования на изотерме 308К. Количество исходного образца составляло 3.5-4.5 г, соотношение между количеством
твердого образца и количеством сверхкритического флюида поддерживалось постоянным для всей серии опытов и составляло
1:200. Расход диоксида углерода колебался при опытах в интервале 0.03-0.05 кг/ ч. В сепаратор в качестве улавливающего
растворителя заливалось 40 мл смеси этанол – вода 50% об. Исходное вещество и образцы рафината анализировались на
содержание салициловой кислоты по методике согласно ГОСТ 624-70. Результаты анализа представлены в табл. 2.
Табл. 1. Основные физико-химические параметры салициловой кислоты.
Химическая формула [37]
С7H6O3
Структурная формула [37]
Молярная масса, г/моль [37]
Критическая температура, К [27]
Критическое давление, МПа [27]
Температура плавления, К [37]
Мольный объем (для твердой фазы), см3/моль [27]
138.12
860.7
5.02
432.1
95.72
По результатам эксперимента видно, что во всех случаях после экстрагирования наблюдалось концентрирование
салициловой кислоты в исходном продукте, степень которого уменьшалась с ростом давления экстракции. При давлениях ниже
критического давления чистого диоксида углерода (pкр = 7.3 МПа) наблюдается резкое снижение растворяющей способности
последнего для примесей в продукте синтеза салициловой кислоты. При давлениях выше 7.8 МПа растворимость упомянутых
примесей практически не зависит от давления (рис. 1). По этой причине рекомендуемым давлением для процесса очистки
салициловой кислоты является давление 7.8 МПа, как более энергетически выгодное.
Табл. 2. Результаты очистки продукта синтеза салициловой кислоты.
Исходный продукт
синтеза
Содержание салициловой кислоты
в рафинате, % масс.
99.21
Давление экстракции, МПа
7.8
9.4
10.8
12.0
100
100
99.95
99.85
По физико-химическим показателям в соответствии с ГОСТ 624-70 техническая салициловая кислота должна содержать
не менее 99.5% массовых салициловой кислоты. Следовательно, в результате экспериментов получен продукт, по содержанию
салициловой кислоты соответствующий требованиям к фармакопейной салициловой кислоте.
Литература
[1] F. Cansell, J.-P. Petiter Fluides. supercritiques et materiaux. France. LIMHP CNRS. 1995. 327p.
[2] Гумеров Ф.М., Сабирзянов А.Н., Гумерова Г.И. Суб- и сверхкритические флюиды в прцессах переработки полимеров. Казань. Фэн. 2000. 326с.
[3] B. Warwick, F. Dehghani, N. R. Foster, J. R. Biffin, H. L. Regtop. Synthesis, purification and micronization of farmaceutticals using the gas antisolvent technique. Ind.
Eng. Chem. Res. 2000. Vol.39. No.12. P. 4571-4579.
[4] Supercritical fluid and near critical gas extraction of organic solvents from formed articles. EPA 0412 053 A2.
[5] B. Sojka, H. Ludwig. Pressure-induced germination and inactivation of Bacillus subtilis spores. Pharm. Ind. 1994. Vol.56. No.7. P.660-663.
[6] H. Ludwig, C. Bieler, K. Hallbauer, W. Scigalla. Inactivation of microorganisms by hydrostatic pressure.. High Pressure and Biotechnology. 1994. Vol.224. P.25-32.
[7] G. Brauch, U. Hansler, H. Ludwig. The effect of pressure on bacteriophases. High Pressure Research. 1990. Vol.5. P.767-769.
84 _______
http://chem.kstu.ru
___________
© Chemistry and Computational Simulations. Butlerov Communications. 2002. Supplement to Special Issue No. 10.
РАСТВОРИМОСТЬ САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В СВЕРХКРИТИЧЕСКОМ ДИОКСИДЕ УГЛЕРОДА _________________________________ 82-85
[8] P. Butz, H. Ludwig. Pressure inactivation of microorganisms at moderate temperatures. Physica. 1986. Vol.1394. 140B. P.875-877.
[9] P. Butz, J. Ries, U. Trangott, H. Weber, H. Ludwig. Hochdruckinaktivierung von Bakterien und Bakteriensporen. Pharm. Ind. 1990. Vol.52. No.4. P.487-491.
[10] C. Domingo, J. Garcia-Carmona, J. Llibre, R. Rodriguez-Clemente. Impregnation of porous supports by solute diffusion from SC-CO2 . A way of preparing controlled
drug delivery systems. 6th Meeting on supercritical fluids. Nottingam. UK. 1999. P.101-106.
[11] E. Reverchon, M. Perrut. Particle design using supercritical fluids: review and examples. 7th Meeting on supercritical fluids. Antibes. France. 2000. P.3-20.
[12] F.S. Mandel, J. Don Wang. Pharmaceutical material production via supercritical fluids employing the technique of particles from gas-saturated solutions (PGSS). 7th
Meeting on supercritical fluids. Antibes. France. 2000. P.35-46.
[13] Z. Knez. Micronisation of Pharmaceuticals using supercritical fluids. 7th Meeting on supercritical fluids. Antibes. France. 2000. P.21-32.
[14] Y.H. Chou, D.Z. Tomasko. GAS Crystallization of Polimer-Pharmaceutical Composite Particles. 4th Intern. Symposium on Supercritical Fluids. Sendai. Japan. 1997.
P.55-57.
[15] M. Sauceau, J-J. Letourneau, J. Fages. Solubility of a pharmaceutical solid in supercritical mixtures: measurements and modeling. 7th Meeting on supercritical fluids.
Antibes. France. 2000. P.959-964.
[16] R. England, A. N. Lodni, J. N. Staniforth. The potential of supercritical carbon dioxide and a cosolvent for the production of polymeric coatings for materials of
pharmaceutical interest // 7th Meeting on supercritical fluids. Antibes. France. 2000. P.273-278.
[17] A. Estever, D. Suleiman. Measurement of solubility of pharmaceutical drugs in supercritical CO2. 5th Meeting on supercritical fluids. Nice. France. 1998. P.993-998.
[18] T. L. Sze, F. Dehgani, A. K. Dillow, N. R. Foster. Applications of dense gases in pharmaceutical processing. 5th Meeting on supercritical fluids. Nice. France. 1998.
P.263-269.
[19] S. Wang, F. Kienzle. The Syntheses of Pharmaceutical Intermediates in Supercritical Fluids. Ind. Eng. Chem. Res. 2000. Vol.39. No.12. P.4487-4490.
[20] J.W. King, N.T. Dunford, S.L. Taylor. Critical fluid options for the extraction and enrichment of nutraceuticals. 7th Meeting on supercritical fluids. Antibes. France.2000.
P.537-547.
[21] C. Domingo, A. Fanovich, J.S. Roman, R.R. Clemente. Possibilities of SCF – Technology in the preparation of drug delivery systems. Comparison with conventional
Technologies. 7th Meeting on supercritical fluids. Antibes. France. 2000. P.137-142.
[22] R. Steiner, W. Tratz, A. Brattstzom, B. Debrunner. High pressures extraction and fractionation of Pharmacologically active components from Petasites Hybridus. 5th
Meeting on supercritical fluids. Nice. France. 1998. P.509-514.
[23] M.A. Ribeizo, I. Lopes, M.M .Esquivel, M.G. Bernardo-Gil, J.A. Enpis. Comparison of antioxidant activity of plant extracts obtained using supercritical extraction and
crassical methods. 5th Meeting on supercritical fluids. Nice. France. 1998. P.669-674.
[24] O.J. Catchpole, N.B. Perry, B.M.T. da Silva, J.B. Grey, B.M. Smallfield. Extraction of medicinal herbs using supercritical CO2 and CO2+Ethanol mixtures. 7th Meeting
on supercritical fluids. Antibes. France. 2000. P.665-670.
[25] G. Stuart, D. Oliveira, S.A. Viera de Melo, L.A.F. Coelho, V.J. Oliveira, A.M.C. Cohen Uller. Supercritical fluids technology: its importanol and potentialities in the
brazilian context. 4th Meeting on supercritical fluids. Villerbannes. France. 1997. P.93-97.
[26] E. Stahl, W. Schilz, E. Schutz, E. Willing. Angew. Chem. Int. Eng. Engl. 1978. V.17. P.731.
[27] E. Reverchon, G. Donsi, D. Gorgoglione. Salicylic acid solubilization in supercritical CO2 and its micronization by RESS. J. Supercritical Fluids. 1993. No.6. P.241-248.
[28] E. Reverchon, R. Taddeo. I Fluidi Supercriticie Le Joro Applicationi. E. Reverchon, A. Schiraldi (Eds). June 20-22. Ranello (Italy). 1993. P.189.
[29] N.R. Foster, B. Spiska, J.F. Ely. An experimental study of supercritical adsorption equilibria of Salicylic acid on activated carbon. Fluid Phase Equilibria. 1996. V.9.
No.2. P.82-87.
[30] J. Ke, C. Mao, M. Zhong, B. Han and H. Yan. Solubilities of salicylic acid in supercritical carbon dioxide with ethanol cosolvent. J. Supercritical Fluids. 1996. No.9.
P.82-87.
[31] H. Ksibi, P. Subra Influence of nozzle design on the nucleation conditions in the RESS process. Chemical and biochemical engineering quarterly. 1996. V.10. No.2.
P.69-73.
[32] C. Domingo, F.E. Wubbolts, R. Rodriguesz-Clemente, G.M. Van. Rosmalen Solid crystallization by rapid expansion of supercritical ternary mixtures. J. of Crystal
Growth. 1999. V.198-199. P.760-766.
[33] E. Reverchon, M. Perrut. Particle Design Using Supercritical Fluids: Review and Examples. 7th Meeting SCF. Antibes. France. 2000. P.3-20.
[34] M.B. King, A. Mubarak, J.D. Kim, T.R. Bott . The Mutual Solubilities of Water with Supercritical and Liquid Carbon Dioxide. J. Supercritical Fluids. 1992. No.5.
P.296-302.
[35] R.A. Van Leer, M.E. Paulaltis. Solubilities of Phenol and Chlorinated Phenols in Supercritical Carbon Dioxide. J. Chem. Eng. Data. 1980. V.25. No.3. P.257-259.
[36] Ильин А.П., Ахунов А.Р., Сабирзянов А.Н., Максудов Р.Н., Аляев В.А., Гумеров Ф.М. Циркуляционная экспериментальная установка для исследования
растворимости жидкостей в сверхкритических флюидах. Вестник Казанского технологического университета. 1999. No.1-2. С.84.
[37] ACROS Organics 1995-1996. Catalogue descriptif des spécialtiés chimiques. France. 1996.
© Химия и компьютерное моделирование. Бутлеровские сообщения. 2002. Приложение к спецвыпуску № 10.
______ E-mail:
info@kstu.ru
___________ 85
Скачать