Антибактериальная терапия туберкулеза легких

1
Антибактериальная терапия туберкулеза легких
В.С.Коровкин
Белорусская академия последипломного образования
Многовековая история медицина донесла до XXI века три постулата: важность психотерапии,
необходимость использования естественных сил организма и рекомендацию «не вредить». Эти
положения актуальны, несмотря на «золотой период фармакотерапии», ибо современный врач
оказался в парадоксальном положении: возможности терапии неизмеримо выросли, а лечить стало
труднее.
История фтизиатрии – это, прежде всего, испытание всех методов и средств, известных медицине
на различных этапах ее развития, для лечения туберкулеза. Так в средние века больным легочной
чахоткой, лимфаденитом, волчанкой, костным туберкулезом назначали препараты, в которых
содержались золото и серебро, медь и свинец, ртуть и сера, мышьяк и йод, висмут и кальций,
фосфор и стрихнин, белладонна и опий. Их лечили хаульмугровым маслом и рыбьим жиром,
собачьим салом и молоком ослиц, различными смолами и бальзамическими веществами. Широко
использовались с той же целью многие растения и травы: чеснок и редька, лук и хрен,
тысячелистник и зверобой и др.
Некоторые из этих средств при разумном применении, особенно в сочетании с гигиенодиетическим режимом и благоприятными климатическими факторами, положительно влияли на
организм больных, так как устраняли симптомы интоксикации, уменьшали или подавляли кашель,
облегчали выделение мокроты, повышали аппетит и вес тела, приостанавливали легочные
кровотечения, в какой-то степени способствовали нормализации окислительно-восстановительных,
ферментативных и других обменных процессов.
Возможность этиотропной терапии туберкулеза открылась лишь с развитием микробиологии и
иммунобиологии, биологии и химии. Большую роль сыграло при этом усовершенствование методов распознавания и расширение знаний о патогенезе и клинике туберкулеза, в особенности его
начальных и ранних форм.
Уже спустя 8 лет после открытия возбудителя этой болезни R. Koch приступил к испытанию
препаратов золота, рассчитыавая получить бактерицидный или бактериостатический эффект его в
организме человека. Однако данные исследования, как и последующие экспериментальные
изыскания и обширные клинические наблюдения других авторов, не оправдали этих надежд. С
течением времени выяснилось, что кризолган, трифал, сальгонал, санокризин, кризанол и прочие
производные золота, а также соединения марганца, кобальта и т. д., различные красители,
антисептики, препараты ароматического ряда, хотя и задерживают рост и размножение
микобактерий туберкулеза в пробирке, не оказывают такого действия в организме человека и
животного. Попытки достигнуть подобного эффекта назначением тех же препаратов, но в больших
2
дозах сопровождались тяжелыми токсическими явлениями.
Потребовался многолетний кропотливый труд большой армии химиков и биохимиков,
микробиологов и ботаников, фармакологов и клиницистов, прежде чем удалось преодолеть многие
препятствия на пути реализации эффективной химиотерапии бактериальных, паразитарных и
вирусных инфекций.
Основоположником химиотерапии следует считать Р. Ehrlich'а, который синтезировал и с
успехом испытал в условиях эксперимента и клиники при ряде инфекционных заболеваний такие
препараты, как трипанрот, метиленовая синь, соединения висмута, сальварсан и неосальварсан, что
послужило краеугольным камнем для построения современной химиотерапии.
С открытия в 1944 г. З. Ваксманом с сотр. стрептомицина берет начало высокоэффективная
противотуберкулезная химиотерапия, за что ее основателю в 1952 г. была вручена Нобелевская
премия.
Приходится, однако, отметить, что название одной из обобщающих монографий 3. Ваксмана
"Победа над туберкулезом" звучит в настоящее время, спустя несколько десятилетий после ее
публикации, слишком оптимистично, несмотря на то что при лечении туберкулеза стали
использовать, помимо стрептомицина, еще добрый
десяток антибиотиков и синтетических
препаратов. Причина этого в том, что микобактерии туберкулеза, образно говоря, использовали все
ресурсы своего генома для повышения вирулентности, изменения антигенной структуры, а также
распространения в своих популяциях лекарственнорезистентных и полирезистентных форм. С
другой стороны, на многих аспектах проблемы туберкулеза сказался рост числа ВИЧинфицированных, т. е. больных с иммунодефицитом.
Как широко, так и мало известные особенности микобактериальных инфекций, затрудняющие
борьбу с ними с позиций химиотерапии, недавно суммированы Дж. Дэвисом (4). К ним относятся:
низкая скорость роста возбудителей и способность к переходу в покоящееся состояние
(реактивация в отдаленные сроки); внутриклеточная локализация последних, высокая плотность
(концентрация) клеток патогена в пораженном органе, например до 10 млрд клеток (M.
tuberculosis) может приходиться на легкое, способность перехода в фазу отсутствия роста с
реактивацией через несколько лет, природная резистентность к ряду антимикробных агентов
(например, за счет системы активного выброса). Все это ведет к формированию хронической
инфекции и связано с необходимостью поддержания высокого уровня лекарственных препаратов в
организме больного в течение ряда месяцев, а это обостряет проблему токсичности используемых
лекарств.
В настоящее время основным методом терапии больных туберкулезом остается этиотропное
лечение, направленное на подавление размножения микобактерий туберкулеза (МБТ) в очагах
3
поражения или глубокое повреждение функции микробной клетки несовместимое с ее дальнейшим
существованием.
Эффективность химиотерапии во многом зависит от ее длительности. Если в период появления
первых химиопрепаратов продолжительность лечения была сравнительно небольшой—1-3 месяца,
то в последующем длительность химиотерапии степенно увеличивалась и достигла 6—18 месяцев
в зависимости от клинической формы туберкулеза, наличия деструкции, распространенности
процесса, его давности и эффективности лечения. Раннее прекращение химиотерапии приводит
обострению туберкулезного процесса за счет размножения оставшейся части бактериальной
популяции. Поэтому большое значение имеет определение оптимальных сроков химиотерапии, как
при составлении плана лечения, так и в процессе о проведения в зависимости от динамики
заболевания и эффективности лечения. Наконец, необходимо подчеркнуть, что в течение всего
времени лечения химиопрепараты должны приниматься больными регулярно ежедневно, особенно
на первых апах лечения, а затем могут вводиться интермиттирующим методом 2—3 раза в неделю.
Основывается этот метод на по-следействии ряда химиопрепаратов, которые оказывают
бактериостатическое действие не только при наличии высокой концентрации их в сыворотке
крови, но и после выведения из организма в течение 2-х и более дней.
В последние годы введено понятие
«режим химиотерапии». Под этим подразумевается: 1)
выбор определеной комбинации препаратов; 2) дозы их ; 3) способа применения ( в виде
однократной или разделенной дозы); 4) пути введения (внутрь, внутривенно, в аэрозолях,
эндобронхиально и пр.; 5) ритма введения (ежедневного или интермиттирующего); 6) определение
оптимальной продолжиельности лечения оптимальной продолжительности химиотерапии.
В
настоящее время доказано, что комбинированная химиотерапия необходима для эффективного
воздействия на бактериальную популяцию, состоящую из чувствительных микобактерий и
устойчивых мутантов к отдельным препаратам. Кроме того, при рациональных комбинациях
отдельных
средств
возможно
потенцирование
бактериальную популяцию. В частности
их
туберкулостатическото
действия
на
отмечается потенцирование антибактериального
действия при комбинациях этамбутола с этионамидом (протионамидом), рифампицина с
этионамидом (протионамидом), этамбутола с пиразинамидом.
При выборе химиопрепаратов на различных этапах лечения следует учитывать также их разное
влияние на внеклеточно и внутриклеточно располагающиеся микобактерий. Как известно, при
прогрессирующих формах туберкулеза имеет место интенсивное размножение микобактерий в
организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфобронхогенным
и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается
казеозный некроз. Большинство микобактерий в этот период находится внеклеточно, а та часть
бактериальной популяции, которая оказалась фатоцитировавной макрофагами в процессе
4
воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает
разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно. Таким образом,
внутриклеточная
локализация
микобактерий
кратковременной.
На
размножающуюся
активно
на
этом
этапе
бактериальную
является
сравнительно
популяцию
выраженное
антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.
По мере затихания туберкулезного процесса, величина бактериальной популяции уменьшается
вследствие подавления размножения микобактерий. В условиях продолжающейся химиотерапи и
уменьшения бактериальной популяции в организме больного сохраняется часть микобактерий,
которые находятся в состоянии персистирования. Персистирующие микобактерии нередко
выявляются только микроскопическим методом, так как при посеве на питательные среды они не
растут. На этом этапе, когда интенсивное размножение бактериальной популяции сменяются
состоянием персистирования остающейся ее части, микобактерий находятся главным образом
внутриклеточно (внутри фагоцитов). Подавить жизнедеятельность внутриклеточно расположенных
микобактерий с помощью противотуберкулезных средств очень трудно, так как ряд препаратов
оказывает бактериостатическое действие на внутриклеточно расположенные микобактерии
значительно слабее, чем на находящиеся вне клеток-макрофагов. Изониазид, рифампицин,
этионамид., этамбутол и циклосерин обладают одинаковой активностью в отношении внутри-и
внёклеточно расположенных микобактерии. Стрептомицин, канамици, амикацин
обладают
значительно меньшей бактериостатаческой активностью на внутриклеточно размножающиеся
микобактерии. Наконец, тиоацетазон относится к группе препаратов с низкой внутриклеточной
активностью.
В
противоположность
этому
пиразинамид
более
активен
в
отношении
фагоцитированных микобактерии.В связи с различным состоянием бактериальной популяции на
разных этапах течения болезни в процессе химиотерапии, в последние годы стало принятым
делить весь период лечения химиопрепаратами на 2 фазы или этапа.
Первый этап характеризуется проведением интенсивной насыщенной химитерапии; назначение
его — подавить разм:ножение бактериальной популяции, добиться ее количественного
уменьшения. Второй этап, менее интенсивной химиотерапии, фаза долечивания и назначение ее —
воздейстие на бактериальную популяцию, в большинстве своем находящуюся внутриклеточно в
виде персистирующих
предупреждение
форм микобактерии. На этом этапе главной
размножения
оставшихся
микобактерий.
задачей
Интенсивность
является
химиотерапии
повышается применением как минимум трех, а обычно четырех, а при резистентности МБТ - пяти
химиопрепаратов ежедневно, а также их внутривенным введением.
Лекарственная устойчивость микобактерии в процессе хи миотерапии чаще выявляется при
длительно сохраяющемся бактериовыделению (более 6 мес.) и синдроме «падения и подъёма»
бактериальной популяции. Сущность его в том, что после временного уменьшения или
5
прекращения увеличивается или овозобновляется выделение микобактерии больными. Поэтому
выбор химиопрепаратов для лечения, особенно уже в процессе его проведения, определяется не
только их туберкулостатической активностью, степенью антибактериального действия на
внеклеточные или внутриклеточно расположенные микобактерии, но и данными лекарственной
чувствительности к ним возбудителя, массивностью бактериовыделения и его динамикой, в
сочетании с другими данными, отражающими эффективность лечения в процессе его проведения.
Выбор химиопрепаратов и их замена в большой степени зависит от переносимости их больными
(толерантности). Оказывая токсическое, сенсибилизирующее действие на организм больного,
химиопрепараты могут вызывать побочное действие, проявляющееся различными клиническими
симптомами или синдромами. Особенно часто они возникают при наличии сопутствующих
заболеваний печени, желудка, почек, сердечно-сосудистой системы и пр. Поэтому при выборе
химиопрепаратов по возможности следует избегать назначения таких средств, которые при
имеющемся состоянии различных органов и систем больного могут вызвать побочные реакции или
просто противопоказаны. При этом следует иметь в виду, что побочное действие скорее
выявляется при применении максимальных терапевтических доз. Начиная лечение химиопрепаратами, рекомендуется назначение в первые дни небольших доз с постепенным их повышением до
оптимальных, терапевтических. Одновременное применение различных патогенетических средств
может предупредить или ликвидировать появившиеся клинические проявления побочного
действия химиопрепаратов..
При проведении химиотерапии важной задачей является обеспечение регулярного приема
больным назначенных химиопрепаратов в течение всего периода лечения. Методы, обеспечивающие регулярность химиотерапия, тесно связаны с организационными формами лечения в
больнично-санаторных и амбулаторных условиях. В больнично-санаторных условиях прием
назначенных химиопрепаратов осуществляется в присутствии медицинского персонала с точным
учетом принятых медикаментов.
В амбулаторных условиях существует несколько методов:
1. Прием химиопрепаратов в присутствии медицинского персонала, который осуществляется: а)
в лечебных учреждениях (противотуберкулезных диспансерах, здравпунктах на промышленных
предприятиях; б) на дому у больного. Контроль за приемом химиопрепаратов облегчается при
применении всей суточной дозы в один прием, а также интермиттирующем лечении.
2. Прием самим больным химиопрепаратов, выданных диспансером на определенный срок.
Схемы лечения туберкулеза и стратегия DOTS.
Всемирная организация здравоохранения объявила, что туберкулез представляет растущую
угрозу человечеству в связи с тем, что во многих странах мира эта инфекция не контролируется
правительствами и органами здравоохранения [13]. Программы борьбы с туберкулезом во многих
6
странах потерпели неудачу в своих попытках организовато эффективный контроль эа этой
инфекцией, таккак не смогли добиться выздоровления у достаточного числа больных. В свзи с
этим в 90-х годах ВОЗ приняла новую стратегию и организацию эффективной борьбы с этой
инфекцией, которая получила название стратегия DOTS (Directly Observed Treatment, Shot-course).
К 1995 г. уже около 80 стран внедрили или начали внедрять эту стратегию. Всемирный банк
считает эту программу одним из наиболее экономически эффективных медицинских мероприятий
и рекомендует ее широкое применение [13].
Стратегия DOTS базируется на следующих основных организационных принципах.
1.
Наличие децентрализованной системы диагностики и лечения больных туберкулезом на
базе существующих медицинских учреждений и ее интеграция в систему первичной
медицинвской помощи.
2.
Хорошее руководство программой на основе рационального финансирования и контроля за
деятельностью медицинских работников.
3.
Наличие интегрированной системы оценки для выявления новых болных и случаев
рецидивов инфекции, а также проведение когортного анализа исходов лечения.
Стратегия борьбы и конкретные задачи борьбы с туберкулезом.

Обеспечить проведения стандартного лечения (стратегия DOTS) по крайне мере в
начальной (интенсивной) фазе лечения по крайней мере у всех больбных с
заразными формами туберкулеза.

Добиться выздоровления у 85% таких больных.

Добиться выявления 70% случаев заразных форм туберкулеза лёгких.
Комплекс мероприятий для борьбы с туберкулезом.
Успех стратегии DOTS зависит от внедрения пяти компонентов всего комплекса:

приверженность правительства национальной программы борьбы с туберкулезом;

выявление новых случаев с помощью микроскопического исследования мокроты
всех больных с подозрением на туберкулез, обращающихся в медицинские
учреждения общего профиля;

стандартная химиотерапия коротким курсом-по крайней мере всех больных с
заразными формами туберкулеза легких и при правильном ведении больных;

регулярные
без
каких-либо
перерывов,
обеспечение
всеми
необходимыми
противотуберкулезными препаратми;

система мониторинга для контроля за ходом осуществления прогрммы борьбы с
туберкулёзом и её оценка.
В качестве стандарта лечения для этой категории больных туберкулезом лёгких рекомендуется
двухэтапная химиотерапия с пребыванием больного в стационаре (2 месяца - для новых случаев и
7
3 - для повторного лечения) и проведением второго этапа коньтролируемого лечения сроком от
месяцев (новые случаи) до 6-8 месяцев (повторное лечение) в амбулаторных условиях, дневном
стационаре или санатории.
По приоритетности лечения больных рекомендуется разделить на четыре категории.
К первой категории следует отнести больных впервые выявленным туберкулезом органов
дыхания с бактериовыделением, обнаруженным при исследовании мазка мокроты, окрашенного по
Цилю - Нельсену, а также больных с другими тяжелыми формами туберкулеза без
бактериовыделения (менингит, диссеминированный т/беркулез, ту беркулезный перикардит,
перитонит, двусторонний или обширный плеврит, туберкулез позвоночника с неврологическими
осложнениями, туберкулез легких, БК-, с обширным поражением паренхимы, туберкулез
кишечника, урогенитальный туберкулез и др.).
Вторую категорию составят больные. с рецидивом туберкулеза и неэффективно леченные
впервые выявленные больные с БК+ в мазко мокроты (Циль- Нельсен).
Третью категорию составляют впервые выявленные больные туберкулезом БК- и прочие впервые
выявленные больные, не входящие в категорию I.
Четвертая категория - больные с хроническими формами туберкулеза легких с БК+.
Режимы химиотерапии следующие:
Больные 1-й категории лечатся в стационаре и течение 2-3 месяцев (в зависимости от тяжести
процесса) изониазидом в комбинации с рифампицином, пиразинамидом и стрептомицином или
этамбутолом, а затем амбулаторно в течение 4 месяцев изониазидом и рифампицином в ежедневном или интермиттирующем режиме.
Больные 2-й категории лечатся в стационаре в течение 3-4 месяцев комбинацией 4-5
препаратовпон - изониазидом с рифампицином, пиразинамидом, стретомицином и этам-бутолом;
продолжение лечения осуществляется в амбулаторных условиях в течение последних 5-ти месяцев
в интермиттирующем режиме 2 раза в неделю.
Больньк 3-й категории находятся на леченииии в стационаре 2 месяца, получают одновременно
изониазид, рифампицин и пиразинамид и 4 месяца в амблаторных условиях изониазид и
рифампицин 2 раза в неделю. Если получены положительные посевов на БК у больных
туберкулезом легких без бактериовыделения по Цилю -Нельсену, лечение продлевают до 6
месяцев.
Больным 4-й категории (с хроническими формами туберкулеза), а также детям и подросткам
лечение проводится по индивидуализированным режимам. (Таблица 1).
Таблица 1.
Рекомендуемые схемы лечения для различных категорий больных
8
Лечебная
категория
ТБК
Больные туберкулезом
Альтернативные схемы лечения
больных туберкулезом
Начальная
фаза
Фаза
(ежедневно или 3
продолжения
раза в неделю)
лечения
.
I
Новые случаи туберкулеза лёгких с 2 ЭИРП (СИРП)
бактериовыделением;
новые случаи туберкулеза легких с
2 ЭИРП (СИРП)
интенсивным поражением паренхимы без
бактеривыделения;
новые случаи тяжелых форм внелегочного
2 ЭИРП (СИРП)
туберкулеза.
II
Туберкулез лёгких с БК+;
рецидив;
неудача лечения;
лечение после перерыва;
III
Новые случаи туберкулеза легких без БК
2ИРП
(не относящиеся к категории I);
новые случаи менее тяжелых форм 2ИРП
внелегочного туберкулеза.
2ИРП
IV
6ИЭ
4ИР
4И3Р3
2СИРПЭ/1 ИРПЭ
5 И3Р3Э3
2СИРПЭ/1 ИРПЭ
5ИРЭ
6ЭИ
4ИР
4И3Р3
Хронические случаи(когда после курса
НЕ ПРИМЕНЯЕТСЯ
лечения
под
контролем
сохраняется (См.
рекомендации
ВОЗ
бактериовыделение)
использованию препартов второго
ряда в специальных центрах)
по
Для повышения качества лечения необходимо своевременно консультировать больных у врачейхирургов, внедрять в практику весь арсенал хирургических вмешательств как при стабильных, так
и при прогрессирующих формах туберкулеза легких.
Лечение полирезистентного туберкулеза.
Учитывая большую распространенность лекарственной устойчивости МБТ, в том числе
первичной (исходной), у всех больных до начала лечения необходимо определять чувствительность МБТ к противотуберкулезным препаратам. Лекарственная устойчивость МБТ – исход
неправильного и неполноценного лечения туберкулеза [3, 9,12,17]. Если у больных выявляется
устойчивые штаммы МБТ, то можно утверждать, что у них не соблюдалисть основные принципы
лечения или препараты назначались в неадекватгых дозах [8,10,15]. По данным Всемирной
9
организации здравоохранения в мире до 50 млн людей инфицировано резистентными к лекарствам
штамами МБТ [16,17]
Устойчивость МБТ осложняет лечение больных. Оно становиться малоэффективным, очень
сложным и очень дорогим, в особенности в ситуации, когда выявляется полирезистентная
устойчивость, т.е. устойчивость к основным противотуберкулезным препаратм (изониазиду и
рифампицину-Н и Р) и другим лекарствам [14].
В мировой литературе указывается на редкость полирезистентных форм туберкулеза [7,11], однако
во многих странах Восточной Европы, странах СНГ в последнее десятилетие происходит их рост
[4,17]. Это говорит об неэффективности имеющихся программ по борьбе с туберкулезом, которые не
создают условия для полного излечения впервые выявленных больных (табл. 2)
Таблица 2
Бацилловыделители Минской области.
Контингенты больных туберкулезом
Состояло на учете (без внелегочного туберкулеза),
в том числе бацилловыделетелей
Вновь выявленные больные,
в том числе бацилловыделители
Снято с учёта как бацилловыделители
Состоит на учете бацилловыделителей
1999 г.
2000 г.
2001 г.
2856
3011
3027
1087
(38%)
1086
(36%)
1128
(37,3)
766
709
699
313
(40,1%)
305 (43%)
299
(42,8)
300
252
279
1100
1123
1148
Как видно из таблицы, чило бацилловыделителей среди вноь выявленных больных туберкулезом
легких в Минской области составляет 40-43% и общее их количество выросло с 1100 в 1999 г. до
1148 в 2002 г..Учёт и анализ лекарственной устойчивости в Республике за период с 1997 по 2000 год
выявил значительное увеличение удельного веса общей ( с 27,4 до 40,9%) и множественной
лекарственной устойчивоcти (с 12,1 до 21,8%) по отношению ко всем бактериовыделителям (1 ).
Для лечения больных, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза
эксперты ВОЗ для национальных программ рекомендуют следующие схемы.
Таблица 3.
Схема лечения туберкулеза при устойчивости к изониазиду и другим препартам
10
(чувствительность к рифампицину сохранена).
Устойчивость
Препараты
Мес.
Препараты
Мес.
К изоиазиду
(стрептомицину,
тиоацетазону)
1.Рифампицин
2.Аминогликозид*
3Пиразинамид
4.Этамбутол
2-3
2-3
2-3
2-3
1.Рифампицин
2.Этамбутол
6
6
К изониазиду+
Этамбутол
(стрептомицин)
1.Рифампицин
2.Аминогликозид*
3. Пиразинамид
4.Этамбутол
3
3
3
3
Рифампицин
Этамбутол
6
6
*Канамицин, амикацин, капреомицин.
Таблица 4.
Схема лечения при полирезистентности МБТ к антибактериальным
препартам
Резистентность
препаратам
К изониазиду
(стрептомицину,
тиоацетазону)
К изониазиду,
рифампицину,
стрептомицину,
этамбутолу
к
Начальная фаза
Мес.
Лекарства
1.Аминогликозид
2.Этионамид
3. Пиразинамид
4. Офлоксацин
5.Этамбутол
1.Аминогликозид
2.Этионамид
3.Пиразинамид
4.Офлоксацин
5.Циклосерин
Продолжение
Мес.
Лекарства
3
3
3
3
3
3
3
3
3
3
1.Этионамид
2.Офлоксацин
3. Этамбутол
18
18
18
1.Этионамид
2.Офлоксацин
3.Циклосерин
18
18
18
В тех случаях, когда безуспешно леченный в прошлом больной хроническим деструктивным
туберкулезом с бацилловыделением поступает в стационар с обострением процесса и нет данных о
степени резистентности МБТ к химиопрепаратам можно предложить следующую схему лечения
такого больного.
Таблица 5
Схема лечения хронического бацилловыделителя до получения
11
результатов чувствительности МБТ.
Лекарства
Мес.
1. Аминогликозид
2. Этионамид
3. Пиразинамид
4. Офлоксацин*
3
3
3
3
Лекарства
1.Этионамид
2.Офлоксацин
Мес.
18
18
*Доза может быть снижена с 800 до 400 мг. При отсутствии офлоксацина его можно заменить
циклосерином.
При лечении больных с резистентным туберкулезом положительные результаты лечения обычно
получают у впервые выявленных больных, составляющих четвертую часть этого контингента, у
которых удается получить конверсию мазка, с улучшением клинических и рентгенологических
данных у большинства из них.
Однако, более чем у ¾ больных с отрицательными результатами лечения не удается получить
конверсию мазков: у этих лиц постоянно или периодически выделяются лекарственно-устойчивые
МБТ. Правда у части из них (приблизительно у 30%) достигается временная стабилизация и
прекращается прогрессирование болезни. Можно надеятся, что дальнейшее продолжение
химиотерапии, постоянный подбор новых противотуберкулезных лекарств помогут у части этих
больных достичь абациллироваиия и выздоровления. Однако не исключено, что большинство их
пополнят прогностически неблагоприятные группы: или умерших больных , или группу больных с
постоянным ухудшением .
Поскольку медикаментозное лечение устойчивого туберкулеза является малоэффективным,
многие источники литературы указывают на хирургическое лечение как единственную
альтернативу. По мнению многих авторов из ряда стран, это является почти единственным
показанием для хирургического лечения туберкулеза в нынешних условиях |4, 8|. Однако по
наблюдениям К.Мишкиниса с сотр. преимущество этого метода для спасения больных с
резистентным туберкулезом подтвердить не удалось. Было показано, что среди хирургически
леченных умерло больше больных, чем среди не леченных этим методом: 8 (40,0%) всех
оперированных и 19 (24,4%) не оперированных. Таким результатам соответствовало запоздалое
консультирование больных хирургами, неправильное установление показаний для хирургического
лечения, а также в нескольких случаях переоценка хирургического метода лечения, так как были
оперированы больные с распространенным и запущенным процессом. Это являлось причиной
высокой смертности после хирургического лечения [2].
Лечение лиц без убедителных признаков активности.
12
Этим лицам назначается изониазид+рифампицин+пиразинамид (стрептомицин) на протяжении
2 мес. (первый этап)
В случае положительной динамики процесса лечение продолжается (второй этап) изониазидом+
рифампицином (пиразинамидом) в течение еще 2 мес. ежедневно или 3 раза в неделю. В случае
отсутствии динамики после первого этапа больной переводится в III группу диспансерного учета.
Внутривенная химиотерапия туберкулеза легких.
Метод внутривенной химиотерапии показан при остро протекающих и распространенных формах
туберкулеза
легких,
обострении
хронических
деструктивных
процессов,
особенно
при
недостаточной эффективности медикаментов, принимаемых внутрь. Этот способ лечения следует
использовать в пред- и послеоперационном периоде с целью более быстрой ликвидации вспышки
болезни, предупреждения развития послеоперационных осложнений и возможного обострения
процесса, особенно при активных остаточных изменениях в легких.
Внутривенная
химиотерапия
является
методом
выбора
при
лечении
больных
с
сопутствующими заболеваниями органов пищеварения, особенно страдающих язвенной болезнью
желудка и 12-ти перстной кишки в стадии обострения или пе-ренесших гастрэктомию. У этих
больных вследствие резкого худшения процессов всасывания препаратов при приеме внутрь
создаются
недостаточные
концентрации
их
в
крови,
часто
возникает
лекарственная
непереносимость. Внутривенное введение препаратов рекомендуется осуществлять при лечении
недисциплинированных больных, в том числе злоупотребляющих алкоголем, нерегулярно
принимающих лекарства внутрь. При внутривенном введении противотуберкулезных препаратов
создаются высокие бактериостатические концентрации в крови, легких и участках их поражения,
особенно в первые часы инфузии. При этом нивелируется отрицательное значение сильной
ацетиляции ГИНК, так как при введении изониазида в вену он проникает в очаги поражения
легочной ткани раньше, чем подвергнется метаболизму в печени.
Метод внутривенной химиотерапии технически прост и может применяться в любом
специализированном учреждении стационаре, санатории, где имеется аптека, обеспечивающая
приготовление стерильных апирогенных растворов. Инфузии проводят под
контролем врача
опытные медицинские сестры в процедурном кабинете или в специально выделенных для этого
палатах, при строгом соблюдении асептики.
Для внутривенного введения используется изониазид, рифамицин SV, этионамид гидрохлорид,
канамицин сульфат, амикацин сульфат.
Изониазид используется
в ампулах в виде 10% раствора
или приготовляется в
аптеках.
Обычно во флаконы, содержащие 400—500 мл стерильного инфузионного физиологического
раствора, добавляют непосредственно перед вливанием 10% стерильный раствор изонизида. В
первый день рекомендуется вводить в вену капельно половинную дозу препарата, в дальнейшем,
13
при хорошей переносимости— полную. До вливания изониазид следует назначать на 3—5 дней
внутрь. Реже используют метод «экспрессного» внутривенного введения 10% раствора изониазида
в дозах, не более 15 мг/кг. Струйное вливание его в небольшом объеме растворителя (шприцем)
сопровождается
повышением
частоты
отрицательных
реакций
и
поэтому можёт
быть
осуществлено в течение короткого периода времени лишь у незначительна числа больных. Раствор
изониазида можно заменить 5% раствором салюзида растворимого в количестве, не превышающем
10 мл, что соответствует 0,5 г препарата.
Рифамицин SV ( рифоцин) природный антибиотик, продуцируемый Streptomyces mediterranei
вводится внутривенно капельно по 0,5-1,5 г (1-3 ампулы по 500 мг в зависимости от массы тела) в
изотоническом растворе натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы.
Больным с плохой переносимостью этионамида при пероральном его применени, а также
больным с сопутствующей язвенной болезнью желудка и 12-ти перстной кишки, вводят
внутривенно капельно раствор этионамида гидрохлорида. Его выпускают во флаконах, в каждом
из которых содержится количество, эквивалентное 0,5 г этионамида. Раствор готовят ex tempore :
0,5 г разводят в 300— 400 мл стерильного апирогенного изотонического раствора натри хлорида с
добавлением 1,5 мл 5% раствора натрия гидрокарбоната. Этионамида гидрохлорид представляет
собой ль сильной кислоты: рН его раствора 3,0— 3,5. Введение в ну такого кислого раствора
приводит к быстрому развитию флебитов и тромбофлебитов. Поэтому, в целях их предотвращения
необходимо добавление (для подщелачивания) натрия гидрокарбоната, который повышает рН
раствора этионамида дрохлорида до 4,0—4,5. Для лучшего его разведения следует применять
физиологический раствор ( или 5%-ый раствор глюкозы) в слегка подогретом виде; в противном
случае препарат растворяется плохо, образуются хлопья и такой раствор вводить в вену нельзя.
Внутривенно вводят не более 0,5 г этионамида гидрохлорида: увеличение дозы его до 0,75 г не
сопровождается повышением терапевтической эффктивности,частота же побочных реакций
возрастает. В первые 2—3 дня рекомендуется вводить по 0,25 г препарата, в дальнейшем, при
хорошей переносимости, — по 0,5 г. По показаниям в капельницы с раствором этионамида
гидрохлорида добавляют непосредственно перед вливанием 10% стерильный раствор изониазида,
сначала в половинной, затем в полной дозе (из расчета 10—15 мг/кг изониазида.
Для внутривенного введения канамицина сульфата используют готовый раствор в ампулах.
Разовую дозу антибиотика (0,5 г) добавляют к 200 мл 5% раствора глюкозы или изотоничемкого
раствора хлорида натрия. Суточная доза антибиотика для взрослых 1 г. Для внутривенного
введения амикацина обычно используют те же растворы, что и для внутримышечного,
предварительно разбавив их тем же количеством, названных выше растворителями. Концентрация
препарата в растворе для внутривенного раствора не должна превышать 5 мг/мл. Суточная доза у
взрослых и подростков с нормальной функцией почек 15 мг/кг (7,5 мг/кг каждые 12 час.).
14
Начинают введение противотуберкулезных препаратов в вены локтевого сгиба или тыльной
стороны кистей рук с 20-капель минуту; спустя некоторое время (через 15—20 мин), при
отсутствии общих и местных отрицательных реакций, увеличивают скорость вливания до 40—60
капель в минуту. Скорость инфузий надо поддерживать постоянной. Не следует форсировать
вливания препаратов в меньших объемах растворителя во избежание общих и сосудистых
осложнений. После окончания манипуляции, которая должна длиться не менее 2-3 час. больные
должны сохранять покой еще в течение одного часа, т. к. физическая активность ускоряет
выведение препаратов из организма. Внутривенное лечение проводят ежедневно (кроме воскресных дней) или интермиттирующим (2—3 раза в неделю) способом, который не только не
уступает по эффективности непрерывному, но и имеет перед ним ряд преимуществ: уменьшение
общих и сосудистых осложнелии, стоимости лечения, возможность увеличения пропускной
способности процедурных палат и пр. Продолжительность курса внутривенной капельной
химиотерапии зависит от ее эффективности и переносимости; в среднем она составляет 3—4
месяца для больных со свежим деструктивным туберкулезом легких и 5— 7 месяцев — с
хроническим.
При
отсутствии
ожидаемого
эффекта
после
15—20
вливаний
следует
модифицировать методику внутривенного лечения (изменить комбинацию вводимых препаратов,
их дозы и пр.). При вливании в вену указанных выше растворов противотуберкулезных
препаратов,
больные,
согласно
назначенной
схемы
лечения,
получают
другие
туберкулостатические препараты и патогенетические средства.
Внутривенная химиотерапия является одним из этапов комплексного лечения больных
туберкулезом легких; по окончании курса инфузий антибактериальную терапию продолжают
обычными способами по той или иной схеме.
Побочные реакции, возникающие в период внутривенной капельной химиотерапии, зависят от
нескольких причин: чаще от дефектов в технике проведения инфузии: быстрого вливания,
применения холодных растворов, пирогенности воды, реже —от токсического воздействия на
организм больного вводимых препаратов. Достоинство метода внутривенного капельного лечения
состоит в снижении частоты и интенсивности диспептических расстройств, нередко возникающих
при пероральном приеме лекарств, особенно у больных с сопутствующей патологией желудочнокишечного тракта. Однако, внутривенное введение этионамида гидрохлорида не всегда
предупреждает пищеварительные нарушения, т. к. препарат быстро появляется в содержимом
желудка. Тем не менее при инфузиях диспептические расстройства возникают в несколько раз
реже, чем при приеме этионамида внутрь в тех же дозах. Посредством внутривенного капельного
введения препаратов у многих больных с плохой толерантностью к ним при пероральном
применении
удается
преодолеть
лекарственную
непереносимость
токсического
(но
не
аллергического) характера. При вливании в вену растворов препаратов могут быть пирогенные
15
реакции (озноб, повышение температуры, чувство жара и др.). Они бесследно проходят после
устранения погрешностей при проведении инфузий, использования апирогенной воды и химически
чистых препаратов. В период внутривенного лечения в редких случаях образуются склеротические
изменения в стенках вен (особенно в курильщиков). Этого можно избежать при правильной
технике венепункции. Иногда больные жалуются на болезненность по ходу вены, которая исчезает
гри переходе на вливания
в вены другой руки. Длительному лечению нередко препятствует
возникновение на месте пункции вены ограниченных тромбофлебитов. В таких случаях инфузии
отменяют, а на участок тромбофлебита накладывают повязку с гепариновой мазью.
Внутривенную
терапию
возобновляют
только
после
ликвидации
тромбофлебита.
Для
профилактики указанных сосудистых осложнений надо применять тонкие иглы, чередовать вены
при пункциях, переводить больного с ежедневного на интермиттирующее (2—3 раза в неделю)
внутривенное введение препаратов.
Не следует вводить в вену вместе с противотуберкулезными преапаратами
другие
лекарственные средства (витамины, неспецифические антибиотики и пр.) из-за опасности
учащения и усиления побочных эффектов. В частности, добавление в перфузируемую смесь из
противотуберкулезных препаратов витаминов может «сдвинуть» рН раствора в кислую сторону,
что значительно снижает активность препратов и может быть причиной локальных сосудистых
осложнений.
В
период
проведения
внутривенной
химиотерапии
витамины
и
другие
лекарственные средства нужно применять обычными cпocoбами, по строгим показаниям, с учетом
их совместимости.
Противопоказания
внутривенной
терапии.
Флебит,
тромбофлебит,
плохое
развитие
подкожных вен или их облитерация; декомпенсация сердечно-сосудистой деятельности,
гипертоническая болезнь III ст., ишемическая болезнь сердца, распространенный атеросклероз;
расстройства мозгового кровобращения ;заболения печени и почек с их дисфункцией, амилоидоз
внутренних
органов, геморрагический диатез, наклонность к кровотечениям
(в том числе
легочным), нарушения свертываемости крови, эпилепсия, тяжелые формы сахарного диабета;
микседема;
лекарственная
аллергия;
6еременность.
Разумеется
многие
приведенные
противопоказания- относительные. Внутривенное введение препаратов должно быть ограничено у
больных пожилого возраста
Ингаляционный и интратрахеальный методы введения лекарств.
Лечение специфических и неспецифических поражения бронхов у больных, туберкулезом
должно быть комплекснь общим и местным. При поражении бронхов, устанавливаем во время
бронхоскопии или клинически (блокированные каверны, длительно незаживающие полости
распада с бацилловыделением, упорные явления регионарного бронхита и пр. показано проведение
местного лечения в виде интратрахеального вливания или аэрозольтерапии.
16
Для этих целей используют: противотуберкулезные препараты, антибиотики широкого спектра
действия, антиспастические средства, лечебные травы, глюкокортикоиды и др. Ингаляции
лекарственных препаратов проводят 1-2 раза в сутки (лучше 2), продолжительность процедуры 15
мин. Объем ингалируемого лекарстване более 10 мл. Продолжительность срока лечения устанавливается индивидуально. Интратрахеальные вливания осуществляются гортанным шприцеи или
катетером с примененим местных анестетиков.
ЛИТЕРАТУРА.
1.Скрягина Е.М., Гуревич Г.Л., Зюзиков В.Ф. Лекарственная устойчивость при туберкулезе в
республике Беларусь. В кн.: 11-ый Национальный конгресс по болезням органов дыхания.
М.2000.-С.361.
2. Мишкинис К., Каминскайте А, Пурванецкене // Пробл. туб. 2000.-№ 3.-С.9-11.
3.Cohn D., Вustrео F., Raviglione M. // Clin. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 24. - Suppl. 1. - P. s l21-s l30.
4. Crofton J., Chaulet P., Maher D.// Guidelines for the Management of Drug-Resistant Tuberculosis. —
Geneva, 1997.
5. Davies J. Antibiotic resistance in mycobacteria. In: Genetics and tuberculosis, John Wiley and Suns
1998. Р. 195-205.
6. Donnelly R. J.. Davies4 P. D.O. // Clinical Tuberculosis / Ed. P. D.0. Davies. - London. 1995. - P. 34
7. Dolley S. W., Simone P. М. Тhe Extent and Management of Drug-Resistant Tuberculosis: the
American Experience. — London, 1995.
8. Gradon J. 0. //Tuberculosis /Ed. E. I. Lutwick. — Londou. 1995. - P. 81-82.
9.Grange J.M. // Bull. IUATLD. - 1990. - Vol. 65. N 2-3. -P. 110-I 12.
10. Harding S. М.. Bailte W. C.// Tuberculosis. — 3-d Ed. / Ed. D. Schlossberg. - Berlin. 1994. - P. 58-59.
11. Jakobs R.F.//CIin. Infect. Dis.- 1994.-Vol. 19.- P. 1-10.
12.Joynson L. S. Sepkowitz K. A. // Tuberculosis / Ed. E. I. Lutwick. - London. 1995. - P. 19-21.
13. Maner D, Chaulet P., Spinaci S. et al. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных
программ. Второе изд.ВОЗ. Женева. 1997. 77 С.
14. Rieder H.L. Intervention for Tuberculosis Control and Elimination. IUATLD. Paris. 2002.-251 P.
15. Sbarbaro J. A. Challenges for Tuberculosis Control: The 1990s and Beyond. — Denver, 1996.
16. The World Health Report 1998 // Life in the 21-st Century. A Vision for All. — Geneva. 1998. — P.
54.
17. WHO Global Tuberculosis Programme // Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World. - Geneva.
1997. - P. 63.
17