группа препаратов

Антагонисты кальция
Антагонисты кальция – группа препаратов, которые объединяет способность обратимо
блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы. Эти препараты
стали использоваться в кардиологии с середины 70-х годов, они быстро приобрели столь большую
популярность, что в большинстве развитых стран стали занимать одно из первых мест по частоте
назначения среди препаратов, использующихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Это обусловлено, с одной стороны, высокой клинической эффективностью антагонистов кальция, с
другой – относительно небольшим количеством противопоказаний к их назначению и
относительно небольшим количеством вызываемых ими побочных эффектов.
Классификация антагонистов кальция
По химической структуре эти препараты делятся на две большие подгруппы –
дигидропиридины (амлодипин, нифедипинi, фелодипинi и пр.) и недигидропиридины (верапамил
и дилтиазем).
Антагонисты кальция подразделяют также на препараты первого и второго поколения.
 К первому поколению относят таблетки обычной продолжительности действия,
которые для поддержания постоянного эффекта необходимо назначать 3 или
даже 4 раза в день.
 К антагонистам кальция второго поколения относят как препараты иной
химической структуры, обладающие более длительным эффектом (например,
амлодипин, лацидипин, фелодипин), так и специальные лекарственные формы
тех же самых препаратов, обладающие способностью постепенно поступать в
организм (лекарственные формы замедленного высвобождения). Примером
последних служат многочисленные лекарственные формы нифедипина
пролонгированного действия.
Весьма существенным преимуществом антагонистов кальция второго поколения
является не только возможность назначать их 1 или 2 раза в день, но и значительно большая
безопасность. Последнее обстоятельство объясняется тем, что препараты второго поколения
создают более равномерную концентрацию в крови и поэтому реже вызывают побочные
действия. Известно, что возникновение побочных эффектов антагонистов кальция зависит не
столько от концентрации препарата в крови, сколько от быстроты ее нарастания.
Фармакологические свойства
Фармакологические свойства дигидропиридиновых и недигидропиридиновых
антагонистов кальция довольно сильно различаются, эти различия в значительной степени
определяют спектр клинического применения двух подгрупп, противопоказания к их назначению,
а также их побочные действия.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция действуют в первую очередь на
периферические сосуды и за счет этого обладают выраженными вазодилатирующими свойствами.
Именно поэтому они обладают способностью снижать артериальное давление и используются в
качестве гипотензивных препаратов. Наличием вазодилатирующих свойств в первую очередь
объясняется и их антиишемическое действие. В терапевтических дозах дигидропиридиновые
антагонисты кальция не влияют на сократимость миокарда. Они не действуют на проводящую
систему сердца и поэтому не обладают антиаритмическими свойствами.
Периферические вазодилатирующие свойства недигидропиридиновых антагонистов
кальция выражены существенно меньше, чем у дигидропиридиновых антагонистов кальция. Эти
препараты в отличие от дигидропиридиновых антагонистов кальция обладают отчетливым
отрицательным инотропным действием, а также способностью подавлять активность синусового
узла и замедлять атриовентрикулярную проводимость. Это их действие определяет
антиаритмическую активность, с другой стороны, оно обусловливает и ряд противопоказаний к их
назначению. Недигидропиридины так же, как и дигидропиридины, обладают отчетливым
гипотензивным и антиангинальным действием.
Важно, что дигидропиридиновые и недигидропиридиновые антагонисты кальция
оказывают принципиально разное влияние на тонус симпатической нервной системы. Первые за
счет вазодилатирующего действия рефлекторно увеличивают симпатическую активность, поэтому
все они в той или иной степени увеличивают частоту сердечных сокращений. Это дало повод
называть эту подгруппы увеличивающими пульс антагонистами кальция. Недигидропиридиновые
антагонисты кальция за счет прямого влияния на синусовый узел и проводящую систему сердца, а
также на сократимость миокарда обладают способностью уменьшать тонус симпатической
нервной системы и за счет этого уменьшать частоту сердечных сокращений. Поэтому их называют
уменьшающими пульс антагонистами кальция. Это последнее свойство сближает эту подгруппу
антагонистов кальция с b-адреноблокаторами. Показания к применению в клинике
Антагонисты кальция обладают отчетливой способностью снижать артериальное
давление, поэтому они активно используются в качестве гипотензивных препаратов, входя в
состав основных их групп. Выраженность этого эффекта антагонистов кальция по крайней мере не
уступает таковой других групп гипотензивных препаратов – диуретиков, b-адреноблокаторов,
ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина.
Антагонисты кальция обладают отчетливым влиянием на ишемию миокарда и поэтому
используются как антиангинальные препараты при лечении стабильной стенокардии напряжения.
Они уменьшают выраженность ишемии миокарда во время физической нагрузки и за счет этого
препятствуют появлению приступов стенокардии. Недигидропиридиновые антагонисты кальция
используются так же, как антиаритмические препараты (при суправентрикулярных нарушениях
ритма). Их назначают также для лечения гипертрофической кардиомиопатии.
В последнее время все чаще говорят о наличии у антагонистов кальция способности
тормозить прогрессирование атеросклероза. Если раньше эти данных находили подтверждение
только в эксперименте, то в последнее время они были четко доказаны в рандомизированных
контролируемых исследованиях.
Влияние на отдаленные результаты
Достаточно долго дискутировался вопрос, безопасны ли антагонисты кальция при
длительном применении и как они влияют на так называемые конечные точки – вероятность
смерти, инфаркта миокарда, инсульта и пр. На сегодняшний день ответ на это вопрос достаточно
однозначен. Антагонисты кальция первого поколения (препараты короткого действия) – не самые
безопасные препараты. При их регулярном применении прогноз жизни больных может не
улучшаться, а, напротив, ухудшаться, по-видимому, вследствие нежелательных эффектов этих
препаратов. Антагонисты кальция второго поколения, напротив, являются препаратами абсолютно
безопасными. У больных артериальной гипертонией (АГ) они способны предотвращать развитие
осложнений и уменьшать общую смертность ничуть не хуже других групп антигипертензивных
препаратов. Если оценивать влияние на отдельные виды осложнений АГ, то антагонисты кальция
имеют некоторое преимущество перед другими антигипертензивными препаратами в
предупреждении мозгового инсульта, но несколько уступают им в предупреждении ишемической
болезни сердца и сердечной недостаточности.
Важно, что многие принципы лечения АГ были разработаны в исследованиях, в которых в
качестве основной терапии использовались именно антагонисты кальция. Так, те цифры АД,
которые в настоящее время считаются “целевыми” при лечении больных АГ, были установлены в
исследовании HOT, в котором базовым препаратом являлся дигидропиридиновый антагонист
кальция фелодипинi.
В последнее время было показано, что дигидропиридиновые антагонисты кальция
(амлодипин) способны улучшать прогноз жизни больных, страдающих хронической ишемической
болезнью сердца, причем это их действие было более выражено, чем действие ингибитора
ангиотензинпревращающего фермента эналаприла – это было показано в исследовании CAMELOT
(The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Trombosis). По данным
исследования ACTION (A Coronary disease Trial Investigating Outcome with Nifedipine gastrointestinal
therapeutic system), добавление к терапии больных ишемической болезнью сердца нифедипинаГИТС было безопасным и в целом хорошо переносилось больными. Не было выявлено влияния
нифедипинаi на вероятность развития первичной конечной точки, однако при этом существенно
снижалась потребность в проведении коронароангиографии и операции аортокоронарного
шунтирования, а также развития сердечной недостаточности (вторичные конечные точки).
Принципы назначения
Современные международные рекомендации по лечению артериальной гипертонии
достаточно четко определяют, когда именно антагонисты кальция должны служить для врача
препаратами выбора, т.е. когда врач должен отдавать предпочтение именно антагонистам
кальция перед другими группами гипотензивных препаратов. Такими дополнительными
показаниями к назначению дигидропиридиновых антагонистов кальция являются пожилой
возраст, изолированная систолическая АГ, наличие стенокардии, атеросклероз периферических
артерий, в частности атеросклероз сонных артерий. Все эти дополнительные показания вытекают
из результатов конкретных контролируемых исследований, продемонстрировавших
преимущества именно дигидропиридиновых антагонистов кальция у данных категорий больных.
Следует помнить, что дигидропиридиновые антагонисты кальция – одна из немногих групп
препаратов, которые врач может назначать беременным с АГ.
Для недигидропиридиновых антагонистов кальция дополнительными показаниями
являются наличие стенокардии, атеросклероз сонных артерий, а также различные виды
суправентрикулярных нарушений ритма.
Антагонистам кальция уделяется место и в лечении ишемической болезни сердца. Их в
первую очередь используют как антиангинальные препараты. В рекомендациях Американской
ассоциации кардиологов при обсуждении вопроса о том, какие именно антиангинальные
препараты добавлять к стандартной терапии b-адреноблокаторами – нитраты или
дигидропиридиновые антагонисты кальция – рекомендуется отдавать предпочтение последним,
так как они в отличие от нитратов способны обеспечить профилактику приступов стенокардии в
течение всех 24 ч. Недигидропиридиновые антагонисты кальция – верапамил и дилтиазем – могут
в определенной степени заменить b-адреноблокаторы в тех случаях, когда последние
противопоказаны.
Упоминавшиеся выше исследования CAMELOT и ACTION ставят вопрос о необходимости
назначения дигидропиридиновых антагонистов кальция всем больным, страдающим хронической
ишемической болезнью сердца, с целью снижения общего риска осложнений.
Противопоказания
Антагонисты кальция имеют относительно немного противопоказаний, причем эти
противопоказания
довольно
существенно различаются
для
дигидропиридинов и
недигидропиридинов. Принципиально важно, что для дигидропиридиновых антагонистов
кальция фактически не существует ни одного абсолютного противопоказания (относительными
противопоказаниями к их назначению являются все виды тахиаритмий и застойная сердечная
недостаточность). Однако есть исследования, которые показали принципиальную возможность
назначения амлодипина и фелодипина пациентам с сердечной недостаточностью, но делать это
необходимо в комплексе с другими препаратами.
Дигидропиридиновые антагонисты кальция можно назначить при бронхиальной астме,
выраженных нарушениях периферического кровотока, сахарном диабете типа 1, когда
противопоказан или нежелателен прием b-адреноблокаторов. Кроме того, есть состояния, когда
невозможен прием не только b-адреноблокаторов, но и недигидропиридиновых антагонистов
кальция, но возможен прием дигидропиридиновых антагонистов кальции: выраженная синусовая
брадикардия (менее 50 в мин), синдром слабости синусового узла, выраженная степень
атриовентрикулярной блокады (2-я и более). Понятно, что достаточно часто дигидропиридиновые
антагонисты кальция являются препаратами выбора, поскольку прием других препаратов просто
невозможен.
Побочные действия
Побочные действия разных подгрупп антагонистов кальция достаточно сильно
различаются. Для всех дигидропиридиновых антагонистов кальция наиболее характерны
побочные действия, связанные с периферической вазодилатацией и увеличением вследствие
этого тонуса симпатической нервной системы: сердцебиение, головная боль, головокружение,
ощущение жара. В редких случаях дигидропиридиновые антагонисты кальция дают так
называемое парадоксальное проишемическое действие, провоцируя развитие приступов
стенокардии.
Необходимо отметить, что выраженность этих побочных эффектов различна у препаратов
первого и второго поколения. Последние вызывают их существенно реже главным образом
потому, что при их назначении концентрация препарата в крови нарастает и спадает более
плавно, не наблюдается резких подъемов концентрации препарата в крови (а именно в момент
таких подъемов происходит максимальное увеличение тонуса симпатической нервной системы).
Лишь появление отеков на ногах – явления, связанного с нарушениями капиллярного кровотока –
никак не связано с использованной лекарственной формой дигидропиридиновых антагонистов
кальция и наблюдается одинаково часто при назначении препаратов первого и второго
поколения.
Для недигидропиридиновых антагонистов кальция наиболее типичны побочные действия,
связанные с их влиянием на проводящую систему сердца. В частности, одно из типичных
побочных действий верапамила – появление атриовентрикулярной блокады. Верапамил
достаточно часто вызывает также запоры, особенно у больных пожилого возраста.
Практические рекомендации
Антагонисты кальция на сегодняшний день, безусловно, являются одной из основных
групп препаратов, многократно доказавших свои полезные свойства при лечении сердечнососудистых заболеваний. Практическому врачу, однако, не всегда легко разобраться в
многообразии этой группы лекарств, наличии нескольких подгрупп и еще большего количества
лекарственных форм, не говоря уже об огромном количестве дженериков (например, для
амлодипина на сегодняшний день в России зарегистрировано более 20 дженериков, у всех из них
разные названия).
Чтобы облегчить ситуацию с выбором препарата, клиницисту можно дать следующие
советы.
Во-первых, помнить о существовании двух принципиально различающися подгрупп
антагонистов кальция – дигидропиридинов и недигидропиридинов (как отмечалось выше,
показания и противопоказания к ним существенно различаются).
Во-вторых, независимо от деления на дигидропиридины и недигидропиридины,
антагонисты кальция делятся на препараты двух поколений – первого и второго. Лишь при
назначении препаратов второго поколения можно рассчитывать на благоприятное влияние на
исходы болезни, доказанное в многочисленных клинических испытаниях. И только при
назначении препаратов второго поколения лечение антагонистами кальция будет действительно
безопасным.
Наконец, выбирая между оригинальным препаратом и дженериком и особенно между
разными дженериками, следует учитывать доказательную базу для каждого конкретного
препарата, ни в коем случае не доверяясь рекламе и только при полной уверенности, что данный
дженерик действительно эквивалентен оригинальному препарату, назначать его больному.
Реальная клиническая практика
Эффективность и безопасность антагонистов кальция сделала эту группу препаратов
лидером по частоте назначения. По общемировой статистике рынок антагонистов кальция
существенно больше рынка других групп гипотензивных препаратов: ингибиторов
ангиотензинпревращающего фермента, антагонистов рецепторов ангиотензина, b-блокаторов,
диуретиков. Интересно, что в России ситуация принципиально иная: антагонисты кальция
значительно уступают по частоте использования ингибиторам ангиотензинпревращающего
фермента и даже диуретикам. Однако еще хуже, что в России до сих пор значительная доля
назначений антагонистов кальция приходится на препараты первого поколения. Так, анализ
структуры продаж антагонистов кальция в одной из аптек, расположенной в центре Москвы,
проведенный во II квартале 2003 г., показал, что 48% продаж всех дигидропиридиновых
антагонистов кальция до сих пор приходится на короткодействующие препараты первого
поколения. Как отмечалось выше, регулярное лечение антагонистами кальция первого поколения
не может считаться ни эффективным, ни безопасным.
Иногда этот факт объясняют тем, что современные антагонисты кальция второго
поколения – препараты недешевые. Это действительно так, если принимать во внимание только
классические оригинальные препараты, которые использовались в крупных рандомизированных
исследованиях. В последнее время появились, однако, более доступные аналоги этих
лекарственных форм. Проблема заключается в том, что не все эти новые формы достаточно
изучены и далеко не для всех имеется объективная информация об их реальных клинических
свойствах. Однако для некоторых лекарственных форм нифедипина пролонгированного действия
существуют достаточно четкие доказательства их клинической эффективности и безопасности. Так,
например, препарат “Нифекард-XL”i в рандомизированном перекрестном сравнительном
исследовании продемонстрировал выраженный антигипертензивный эффект, продолжающийся
не менее 24 ч после однократного применения, при этом переносимость этого препарата была
значительно лучше, чем переносимость лекарственной формы нифедипина короткого действия.
В реальной клинической практике перед врачом встает много вопросов, связанных с
выбором конкретного препарата. Выше рассматривался вопрос выбора между различными
лекарственными формами одного и того же препарата. Еще одним этапом этого процесса
является выбор между оригинальным препаратом и препаратом-дженериком. Напомним, что под
дженериком понимается копия оригинального препарата, содержащая то же действующее
вещество, но могущая отличаться от оригинального препарата по технологии производства,
содержанию дополнительных веществ, примесей и т.д.
Огромным преимуществом дженериков является их более низкая стоимость по
сравнению с оригинальными препаратами. С другой стороны, копии не всегда бывают
полноценными, что неоднократно было доказано в клинических исследованиях. Поэтому,
принимая решение лечить больного препаратом-дженериком, врач должен быть абсолютно
уверен в том, что данная копия полностью или почти полностью копирует оригинальный препарат
(для чего как минимум нужно иметь данные так называемой фармакокинетической
эквивалентности дженерика оригинальному препарату). В качестве примера удачного
соответствия оригинального препарата и дженерика можно привести препарат “Фелодип”. После
назначении этого дженерика кривая концентрации фелодипина в крови была практически
идентичной кривой концентрации фелодипина после приема оригинального препарата.