Синтез и исследование практически важных органических и

Аннотация проекта, выполненного в рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры
инновационной России» на 2009-2013 гг.
Государственный контракт № 02.740.11.0258 от 07 июля 2009 г..
Тема: «Синтез и исследование практически важных органических и элементоорганических соединений с заданными свойствами»
Исполнитель: Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им.
Н.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАН)
Ключевые слова: направленный органический синтез, молекулярное моделирование, биологическая активность, лекарства, непрерывная система фундаментального химического
образования.
1.
Цель проекта
1. Формулировка задачи / проблемы, на решение которой направлен реализованный
проект (2-3 предложения).
Улучшение степени предсказуемости биологической активности продуктов органического
синтеза; достижение необходимого результата меньшими временными и материальными
затратами, получение новых, патентно чистых веществ - продуктов медицинской химии и
металлокомплексного катализа – имеющих фундаментальное значение для химической
науки, фармацевтики, обеспечивающих фармакологическую независимость страны.
2. Формулировка цели реализованного) проекта, места и роли проекта и его результатов в решении задачи/проблемы, сформулированной в п. 1.1 (2-3 предложения).
Разработка методов предварительного моделирования и дизайна полезных структур соединений с заранее заданными свойствами, а также синтез таких соединений, аналитические
исследования их свойств и активности.
Внедрение с методологию и практику химика планирование органического синтеза на
основании предварительного моделирования и априорного определения активности или
других заданных свойств для синтезируемых соединений. Таким образом, самая дорогостоящая часть химического эксперимента - синтез - происходит целенаправленно; резко
сокращается количество "слепого" эксперимента и экспериментальной проверки активности множества синтезированных веществ, следовательно, общая стоимость исследований.
Перенести этот принцип в обучение студентов, и, таким образом, подвести фундамент под
модернизацию базовых принципов органического синтеза.
2. Основные результаты проекта
1)
Краткое описание основных полученных результатов (основные теоретические и экспериментальные результаты, фактические данные, обнаруженные взаимосвязи и закономерности);
• Проведена существенная модификация методологии органического синтеза: последовательность включает предварительное моделирование веществ с необходимой активностью, выдачу структуры для синтеза и сам синтез, позволяющий привлекать молодого исполнителя, не обладающего общирным синтетическим опытом в области медицинской химии.
• Проведено предсказание вида активности перспективных биологически активных соединений, осуществлен их синтез и испытания биологической активности.
• Разработана и реализована новая стратегия стереоселективного синтеза неприродных βи γ-аминокислот, исходя из доступных предшественников.
• Осуществлен синтез манноолигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана клеточной стенки Candida albicans. Показано преимущество конъюгатов олигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана, в качестве потенциальной профилактической и терапевтической антикандидозной вакцины. Выявление иммунодетерминантных структур этих по1
лисахаридов открыло возможность для создания инновационных вакцин и диагностикумов.
• Исследованы реакции в ионных жидкостях, позволяющие проводить совершенно
необычные реакции с неожиданными результатами в органической химии, что позволило
разработать экологически чистые способы синтеза полинитроспиртов.
• Разработаны методы и осуществлен направленный синтез ряда фторорганических соединений, замещенных гликольурилов, азотсодержащих гетероциклов, полинитроариламинов, потенциально обладающих обширным спектром бмологической активности.
• Проведены испытания полученных биологически активных соединений in vitro и на животных, осуществлена защита интеллектальной собственности.
• Изучены реакции фторированных углеродных нанотрубок с генерируемыми in situ карбенами, радикалами и другими реакционноспособными частицами и установление степени модификации получаемых образцов нанотрубок.
• Синтезированы катализаторы для металлокомплексного катализа, позволяющие заменить дорогостоящие промышленные катализаторы, содержащие золото и палладий, на никелевые, и позволяющие осуществить ранее недоступные реакции присоединения к непредельным соединениям, а также асимметрическое металлокомплексное гидрирование непредельных прекурсоров β-аминокислот. Это позволит продвинуть вперед общую методологию металлокомплексного катализа и удешевить промышленное производство в этой
области.
• Полученные результаты внедрены в учебные программы и курсы органической, элементоорганической, вычислительной, квантовой и физической химии; в спецкурсы металлокомплексного катализа, специального органического синтеза, ядерного магнитного резонанса – в системе непрерывного образования, включающей Московский химический лицей и школу 192 г. Москвы (среднее образование), Высший химический колледж РАН и
кафедру фундаментальных проблем химии химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова (кафедральная группа 09), а также институты РАН химического профиля.
• Важным результатом модификации системы непреывного образования стало существенное сокращение оттока молодых специалистов из химической науки.
2)
Указание основных характеристик созданной научной продукции;
• Методы априорного компьютерного моделирования молекул с заранее заданными свойствами для последующего синтеза. Система молекулярного моделирования официально
признана лучшей в мире.
• Методы направленного синтеза (в том числе в ионных жидкостях) веществ с заранее заданными свойствами: синтез ряда фторорганических соединений, замещенных гликольурилов, азотсодержащих гетероциклов, полинитроариламинов, манноолигосахаридов, модифицированных нанотрубок, специфичных катализаторов металлокомплексного катализа.
• Продукты направленного синтеза – биологически активные соединения (в основном фармакологической направленности) и специфичные катализаторы.
• Новые программы учебных курсов в системе непрерывного образования школа-вуз-академический институт.
3)
Описание новизны научных решений;
• Компьютерная система априорного компьютерного моделирования молекул с заранее заданными свойствами является авторской разработкой, и является эффективным инструментом методологически правильной постановки органического синтеза в медицинской
химии, что определяет новизну самого синтеза, а методология является пока уникальной,
успешно реализованной только в стенах ИОХ РАН.
• Методы направленного синтеза являются новыми, ранее неизученными, что подтверждает
большое количество диссертаций по этим темам.
• Новые программы учебных курсов ранее не преподавались, тематика, в них включенная,
является уникальной, авторской. Эффективность курсов подтверждается большим количе2
•
•
•
•
ством призовых мест на конкурсах у исполнителей данного госконтракта (см. отчет по
этапу 5), количеством статей и выступлений на конференциях (см. ниже).
4) Сопоставление с результатами аналогичных работ, определяющими мировой уровень.
• Мировой уровень в области синтеза энергетически насыщенных соединений отстал от
изложенного в отчетах по данной работе на 10-15 лет;
Работа по синтезу асимметрических гликольурилов находится на уровне таких работ в
мире, а по количеству полученных биологически активных веществ ИОХ РАН выше;
Разработка группы моделирования структур ИОХ РАН (отчет 5 этапа) заняла:
- 1-е место в соревновании компьютерных программ для расчета констант связывания белков с низкомолекулярными органическими соединениями (CSAR scoring challenge, 240-th
ACS National Meeting, 2010, Boston, USA)
- 3-е место в соревновании компьютерных программ для моделирования структуры
комплексов белков с низкомолекулярными органическими соединениями и поиске активных соединений (Review of docking and scoring programs, 241-st ACS National Meeting,
2011, Anaheim, USA), что неожиданно вывело Россию в число лидеров молекулярного
моделирования.
Для справки, аналогичная израильская система, получившая Нобелевскую премию в 2009
году, в этом списке стоит во втором десятке.
Работы в области аналитической химии катализаторов, спектральных методов - цитируются за рубежом выше, чем работы, например, европейские; а фирма Брукер создала аналитическую лабораторию именно в ИОХе, а не в Китае или Германии.
Работа по системе непрерывного образования в химии и по внедрению результатов проекта в такую систему привела к тому, что типичный студент 3 курса Высшего химического
колледжа РАН, как правило, опубликовал 2-3 статьи и участвовал в 1-4 не-студенческих
конференциях по теме; а среднее число статей при защите диплома в ВХК РАН в 2010
году – 3,9. Среднее число публикаций в год в ВХК РАН – около 70, т.е. ок. 0,6 на 1 студента. Эти показатели в несколько раз превышают любые значения для вузов как в России,
так и за рубежом (в МТИ, например, Master diploma – это 2-3 публикации).
Исполнители данного проекта читают лекции в России и за рубежом – например, В.П.Анаников в 2010 получил премию им. Ю.Либиха и звание Либиховского лектора (из России
их было всего трое).
3. Назначение и область применения результатов проекта
1) Описание областей применения полученных результатов (области науки и
техники; отрасли промышленности и социальной сферы, в которых могут или уже используются полученные результаты или созданная на их основе инновационная продукция);
Органический синтез: методология, планирование, моделирование, проведение
синтеза. Минимизация расходов на процесс и материалы. Выход на лабораторный регламент и производство быстрее и с меньшими затратами. Определение токсичности полученных соединений компьютерным скринингом.
Используются для предсинтетического определения биологической и каталитической активности получаемых соединений. Предлагается в заключаемых в настоящее время
контрактах с фирмой Мерк, Брукер, др. фармацевтическими компаниями.
Используются в предпроизводственных наработках лекарственных препаратов нейрологической; противовоспалительной; противораковой (вакцины); производстве нанокатализаторов присоединения к непредельным соединениям: алкенам, алкинам, гидрирования, модификации нанотрубок (катализаторы нового поколения).
Фундаментальные преобразования органического синтеза: получение аминокислот
из простейших нитроалканов, получение оптически чистых гликольурилов в одну стадию
из продажных (дешевых) реактивов, получение модифицированных нанотрубок, методы
3
•
1.
2.
3.
4.
5.
•
металлокомплексного катализа в производстве оптически чистых веществ; новые методы
генерации и присоединения карбенов.
2) Описание направлений практического внедрения полученных результатов или
перспектив их использования;
Суммарный эффект внедрения результатов работы можно разделить на 2 части:
а) внедрение в практическое использование методологии направленного органического синтеза;
б) влияние на процесс преподавания квантовой, органической и элементоорганической химии, а также химического анализа в учебном заведении, причем не только в
высшем, но и в среднем (лицеи и химические классы).
По части а) можно обобщить, что
Улучшение степени предсказуемости синтеза, достижения необходимого результата – конечного продукта – быстрее, меньшими усилиями и меньшими затратами - принципиальная инновация и решенная в рамках данного проекта глобальная экономическая и методологическая задача синтетической химии. Единственный способ ее решения - предварительное, до какого-либо эксперимента, определение строения необходимого продукта,
вида и степени его активности.
Предварительное моделирование структур, обладающих биологической активностью, дает
значительный экономический эффект, помогает минимизировать временные затраты и
дает соединение, обладающее данным свойством, с первого-второго эксперимента. Собственно, этому полностью посвящена данная работа, и результаты такого методологического подхода очевидны.
Разработаны новые методы синтеза – впервые примененные в области химии гетероциклов, природных и синтетических биологически активных веществ – вошли в обзоры; на 3
этапе – в оригинальные полные статьи в научных журналах из списка ВАК, а также иностранных с импакт-фактором 3-12, по результатам выполнения контракта в целом – в 3
монографии, изданные за рубежом, в 97 статей в рецензируемых журналах и в 107 выступлений на конференциях российского и международного уровня (из них ок. 75% - с устным
докладом).
По части б):
Изменение структуры курсов органической химии, элементоорганической химии и квантовой химии в химическом вузе:
синтетические разделы курсов химических вузов:
рассмотрение синтонов и функциональных групп, приводящих к веществам с определенными химическими и биохимическими свойствами;
рассмотрение принципов образования-разрыва связи на примере (разделы 1-5 5-го этапа)
С-С и С-N связей.
моделирование структур, обладающих определенными заранее свойствами (раздел 6 5-го
этапа);
постановка задачи – синтез таких структур (разделы 1-11 5-го этапа);
и только после этого – разработка метода синтеза.
Вычислительная химия, без которой преподавание химических дисциплин на современном уровне не имеет смысла:
Одним из наиболее интенсивно развивающихся в настоящее время направлений теоретической химии является поиск взаимозависимостей между структурами химических соединений и их свойствами посредством построения математических моделей.
В нашей работе используются комплексы лекарственная молекула – терапевтическая мишень и каталитический комплект – катализатор. Обе части работы внесены в базовый курс
квантовой химии ВХК РАН, собственно молекулы рассчитываются в базовом курсе информационных технологий ВХК РАН и 109 группы химфака МГУ (1-й курс). Мы убеждены, что такое комплексное построение программы курсов приводит к хорошему пониманию методологии последующего неорганического и органического синтеза и анализа.
4
3) Оценка или прогноз влияния полученных результатов на развитие научно-технических и технологических направлений; разработка новых технических решений; на
изменение структуры производства и потребления товаров и услуг в соответствующих
секторах рынка и социальной сферы.
Существенное влияние:
Органический синтез в области химии гетероциклов.
Новые методы получения фторированных производных природных и др. биологически активных веществ – потенциальных лекарственных форм.
Новые методы получения модифицированных нанотрубок
Новые методы получения комплексов никеля и лантаноидов в органическом металлокомплексном катализе.
Новые методы получения асимметрических нейролептиков без побочного действия.
Новые методы получения высокоэнергетических веществ.
Предсказание вида активности перспективных биологически активных соединений
с общей точностью до 89% в отношении предсказания энергетики взаимодействия пар
фермент-ингибитор (лучший в мире результат на сегодняшний день).
Косвенное влияние:
Сокращение оттока кадров из науки путем усиления мотивации молодого ученого к
продолжению своей собственной научной работы после окончания вуза, что практически
невыполнимо в традиционном вузе.
Изменение программ и базовых курсов химического вуза по органической, элементоорганической химии, теоретической неорганической химии, квантовой химии, информатики,
спецкурсов металлокомплексного катализа, ядерного магнитного резонанса, специального органического синтеза, практической квантовой химии.
4) Описание ожидаемых социально-экономических и др. эффектов от использования товаров и услуг, созданных на основе полученных результатов (повышение производительности труда, снижение материало- и энергоёмкости производства, уменьшение отрицательного техногенного воздействия на окружающую среду, снижение риска
смертности, повышение качества жизни и т.п.).
Экономический эффект – см. выше: достижение необходимого результата синтеза
конечного продукта – быстрее, меньшими усилиями и меньшими затратами. В рамках
данного проекта мы решили (в своих областях химии) эту принципиальную экономическую и методологическую задачу синтетической химии.
Главный социально-экономический эффект – устранение зависимости от импорта в
области противораковых, противовоспалительных, нейролептических и других лекарств.
В некоторых областях (см след. пункт) мы близки к этому, невзирая на отсутствие
больших контрактов с коммерческими структурами (или благодаря этому).
Социальный эффект заключается в виде действия таких лекарств – лечение рака,
болезни Альцгеймера, нервных расстройств и пр.
5) Описание существующих или возможных форм коммерциализации полученных результатов: организация производства продукции и/или оказание услуг, в том числе с образованием нового юридического лица или без него; заключение лицензионных договоров, заключение договоров уступки прав на РИД, либо указать: «Коммерциализация проектом не предусмотрена».
1. Методы молекулярного моделирования и предсказания активности биологически активных веществ. Предлагаются в виде законченного модуля фирмам, занимающимся моделированрием и скринингом. Имеются положительные результаты (о финансовых пока говорить рано). Образовано малое предприятие «Молекулярные технологии», получившее премию им. Зворыкина за
лучшие инвестиционные разработки.
2. Испытание противораковых препаратов. В формате «методы и лекарственные формы послеоперационного лечения в клинической эндоскопии» данная тема входит в план работы малого
предприятия «Научные электронные продукты» по теме «Формализация диагностики и типовых
5
эндоскопических действий в клинической эндоскопии». Работа по данной теме начинается в 2012
году.
3. Методы синтеза нейролептических соединений, соединений с противовоспалительной
активностью, противораковой, новых антибиотиков. Разработанные методы синтеза привели к получению 21 важного соединения (см. отчеты по этапам 1-6), коммерческая разработка которых будет производиться коммерческим отделом ИОХ РАН в виде существующих патентов (см. список
ниже) и патентов в 2012 году.
4. Методы синтеза олигосахаридов. Средний индекс цитирования работ (Томсон Sci.) по
данной теме – около 15. Средний импакт-фактор журналов, в которых опубликованы результаты –
около 3. Такие результаты являются лучшими в стране по любым разработкам в области химии и
биохимии. Вакцины против рака, разработанные в данной теме, интенсивно испытываются (см.
список патентов ниже).
5. Наноразмерные катализаторы и спектральные методы их исследования уже вылились в
контракт ИОХ РАН с фирмой Брукер (крупнейшим производителем аналитических приборов), см.
отчеты по внебюджетному финансированию, а также организации Международной аналитической
лаборатории (руководимой исполнителем ГК П.Беляковым в возрасте 35 лет). Патентование полученных результатов (замена благородных металлов на никель в большинстве каталитических реакций с непредельными соединениями) даст патенты с предполагаемым экономическим эффектом
минимум несколько млрд. долл. США.
6) Описание видов новой и усовершенствованной продукции (услуги), которые могут
быть созданы или уже созданы на основе полученных результатов интеллектуальной деятельности (РИД); указание предполагаемых или фактических рынков сбыта (с указанием сегмента, емкости и доли рынка и прогноза развития рынков сбыта на 5 лет), прогнозируемых или фактических объемов продаж на внутреннем и внешних рынках, предполагаемых сроков окупаемости.
Поданы:
Методы синтеза гетероциклов – 2 патента,
Прекурсоры вакцины против рака – 1 патент.
Решения по патентам пока не приняты, но заявки получили положительные отзывы рецензентов
соответствующих патентных ведомств.
Все методы будут предлагаться фармацевтическим компаниям для фармиспытаний и формирования лекарственных форм.
Помимо этого, по результатам выполнения работы подаются еще 2 патента по ионным жидкостям
и 1 – по фторорганическим биологически активным веществам.
4. Достижения молодых исследователей – участников Проекта (не более 1 стр.)
В проекте принимали участие молодые исследователи, при непосредственном участии которых получены следующие результаты (см. таблицу):
Мето
работы(учебы)
должность
Виноградов Алексей Андреевич
ВХК РАН
студент
Виноградов Александр Андреевич
ВХК РАН
студент
Ромашов Леонид Владимирович
ВХК РАН
студент
Милосердов Федор Михайлович
ВХК РАН
студент
Гриценко Роман Тарасович
ВХК РАН
студент
Титов Илья Юрьевич
ИОХ РАН
м.н.с.
Кириллова Мария Сергеевна
ИОХ РАН
студент
Ложкин Павел Владимирович
ИОХ РАН
аспирант
Чилов Гермес Григорьевич
ИОХ РАН
н.с.
к.х.н
Новиков Федор Николаевич
ИОХ РАН
инж.-ис-
к.х.н
ФИО
степень
Полученные результаты и области их использования
Синтез новых катализаторов на
основе комплексов лантаноидов,
биологически активных веществ
в областях нейролептиков, противораковых соединений, блокаторов тубулина и др. потенциальных лекарств.
Разработка расчетных методов
предсказания свойств катализаторов, биологически активных ве-
6
Стройлов Виктор Сергеевич
ИОХ РАН
Строганов Олег Викторович
ИОХ РАН
Михайлов Андрей Андреевич
ВХК РАН
Земцов Артем Андреевич
ВХК РАН
Семакин Артем Николаевич
ВХК РАН
Воронин Алексей Александрович
ИОХ РАН
(РХТУ)
следователь
инж.-исследователь
н.с.
студент 2
курса
студент 2
курса
студент 5
курса
старший
лаборант
(студент
5 курса)
инженерисследователь
(аспирант)
инженерисследователь
(аспирант)
К.х.н.
к.х.н
Разработка новых методов в органической химии: новая стратегия стереоселективного синтеза
неприродных β- и γ-аминокислот,
исходя из доступных предшественников;
Таболин Андрей Александрович
ИОХ РАН
Кленов Михаил Сергеевич
ИОХ РАН
Хомутова Юлия Анатольевна
ИОХ РАН
н.с.
к.х.н.
Сухоруков Алексей Юрьевич
ИОХ РАН
н.с.
к.х.н.
Левин Виталий Владимирович
ИОХ РАН
н.с.
к.х.н.
Дильман Александр Давидович
ИОХ РАН
вед.н.с.
д.х.н.
Баранов Владимир Владимирович
ИОХ РАН
Василевский Сергей Витальевич
ИОХ РАН
Быков Андрей Андреевич
ИОХ РАН
Сыроешкина Юлия Сергеевна
ИОХ РАН
Финогенов Алексей Олегович
ИОХ РАН
Тухбатшин Талгат Ренатович
ИОХ РАН
(ВХК РАН)
инженерисследователь
(аспирант)
инженерисследователь
(аспирант)
инженерисследователь
(аспирант)
ществ в областях нейролептиков,
противораковых соединений,
блокаторов тубулина и др. потенциальных лекарств.
Новые методы в органическом
синтезе: синтез реагентов для
переноса органического заместителя на диазо-группу диазокарбонильных соединений; метод сопряженного фторцианирования
енаминов; синтез биологически
активных фторорганических соединений. Все разработанные методы вошли в учебники.
Реакции в ионных жидкостях,
позволяющие проводить совершенно необычные реакции с
неожиданными результатами в
органической химии, что позволило разработать экологически
чистые способы синтеза полинитроспиртов.
мл.н.с.
инженерисследователь
(аспирант)
старший
лаборант
(студент
5 курса)
7
Ферштат Леонид Леонидович
ИОХ РАН
(ВХК РАН)
лаборант
(студент
3 курса)
инженерисследователь
(аспирант)
лаборант
(студент
2 курса)
Синтез гликольурилов и энергетически насыщенных веществ.
Козеев Андрей Михайлович
ИОХ РАН
Амочкин Кирилл Александрович
ИОХ РАН
(МГУ)
Кучеренко Александр Сергеевич
ИОХ РАН
н.с.
Сиюткин Дмитрий Евгеньевич
ИОХ РАН
н.с.
Качала Вадим Вадимович
ИОХ РАН
с.н.с.
Кумпан Екатерина Петровна
I- Медицинский Университет
лаборант
(студент
5 курса)
Гербст Алексей Генрихович
ИОХ РАН
с.н.с.
к.х.н
Генинг Марина Леонидовна
ИОХ РАН
н.с.
к.х.н
Грачев Алексей Александрович
ИОХ РАН
н.с.
к.х.н
Устюжанина Надежда Евгеньевна
ИОХ РАН
н.с.
к.х.н
Карелин Александр Александрович
ИОХ РАН
м.н.с.
Комарова Божена Сергеевна
ИОХ РАН
м.н.с.
Крылов Вадим Борисович
ИОХ РАН
аспирант
Миронов Юрий Владимироваич
ИОХ РАН
м.н.с.
Титов Денис Валерьевич
ИОХ РАН
аспирант
Винницкий Дмитрий Зиновьевич
Каськова Зинаида Михайловна
Федина Ксения Геннадьевна
РХТУ им.
Д.И. Менделеева (ВХК
РАН)
РХТУ им.
Д.И. Менделеева (ВХК
РАН)
РХТУ им.
Д.И. Менделеева (ВХК
РАН)
Шпирт Анна Михайловна
ИОХ РАН
Подвальный Никита Михайлович
ИОХ РАН
Овчиникова Ольга Геннадьевна
ИОХ РАН
К.х.н
Аналитические исследования в
области ЯМР-спектроскопии,
элементного анализа и биологических испытаний.
•
синтез манноолигосахаридов, отвечающих фрагментам
маннана
клеточной
стенки
Candida albicans. Показано преимущество конъюгатов олигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана, в качестве потенциальной
профилактической
и
терапевтической антикандидозной вакцины. Выявление иммунодетерминантных структур этих
полисахаридов открыло возможность для создания инновационных вакцин и диагностикумов.
•
испытания
полученных
биологически активных соединений in vitro и на животных
студент
студент
студент
н.с.
к.х.н
инженерисследователь
инженерисследователь
8
Хемчян Левон Львович
ИОХ РАН
ведущий
инженер
Гайдук Константин Александрович
ИОХ РАН
м.н.с
Залесский Сергей Сергеевич
ИОХ РАН
ведущий
инженер
Орлов Николай Владимирович
ИОХ РАН
н.с.
Новиков Роман Александрович
ИОХ РАН
ст. лаб.
(студент)
Новиков Максим Александрович
ИОХ РАН
ст. лаб.
(студент)
Дорохов Дмитрий Владимирович
ИОХ РАН
н.с.
Саликов Ринат Фаритович
ИОХ РАН
Ревунов Евгений Владимирович
ИОХ РАН
Рынин Станислав Сергеевич
ИОХ РАН
Фролов Владимир Вячеславович
ИОХ РАН
Любимов Сергей Евгеньевич
ИНЭОС РАН
ст. лаб.
(студент)
инж.иссл.
(асп.)
инж.иссл.
(асп.)
инж.иссл.
(асп.)
Д.х.н.,
с.н.с.
к.х.н
•
Ими впервые осуществлена модификация фторированных
углеродных нанотрубок под действием диазосоединений (диазометана и метилдиазоацетата), а
также высоко реакционноспособных нитрилиминов;
•
исследована взаимосвязь
между гомогенными, гетерогенными и наноразмерными каталитическими системами при проведении реакций присоединения к
непредельным соединениям
•
проведены реакции селективного каталитического присоединения сераорганических соединений к непредельным структурам.
Новые методы и технологии синтеза полифторированных циклогексенов, циклогекса-1,4-диенов
и циклогекса-1,3-диенов основанные на термических реакциях
циклоприсоединения полифторолефинов к производным бутадиена и последующих превращениях
циклоаддуктов. Показана возможность эффективного использования разработанных методов
для получения новых фторсодержащих карбо- и гетерополициклических соединений и новых
потенциальных компонентов полициклических жидких кристаллов.
Новые методы синтеза фторсодержащих алкенов, алкокси- и
гидроксиалкенов, основанные на
скелетных каталитических перегруппировках гем-фторхлорциклопропанов в присутствии хлористой меди.
На основе оригинальной карбенной технологии получения 2,3дифторнафталина
разработаны
методы направленного синтеза
серии новых соединений в ряду
фторированных 2-амино-4-(нафтил)-6-арилпиримидинов с высоким потенциалом биологической
активности.
катализаторы
для
металлокомплексного катализа, позволяющие осуществить ранее недоступные реакции асимметрического металлокомплексного гидрирования непредельных прекур-
9
соров β-аминокислот.
Все молодые исследователи продолжают свои исследования по выбранным темам на том же
рабочем месте, числясь в штате организации.
5. Опыт закрепления молодых исследователей – участников Проекта в области науки, образования и высоких технологий Информация о закреплении молодых исследователей – участников Проекта (зачисление в аспирантуру или принятие на работу в учреждения высшего профессионального образования, научные организации, предприятия оборонно-промышленного комплекса, энергетической, авиационно-космической, атомной отраслей и иных приоритетных для Российской Федерации отраслей
промышленности, а также другие используемые формы закрепления кадров). Описание
проблем, возникших в ходе закрепления молодых исследователей.
Главный эффект внедрения предварительного моделирования любого вида (как
компьютерный скрининг, так и химический) в органическим синтезе – это возможность
привлечения к важным проектам молодых научных кадров с небольшим опытом синтетической работы. Молодые исследователи получают готовую структуру для синтеза и их работа становится в значительной мере технической; что отличается от стандартной постановки задачи в медицинской химии, где требуется проработка гигантского количества литературы (что неплохо, но требует времени), а также опыта и интуиции синтетика, которые вырабатываются годами.
Предварительное образование (среднее, высшее) – также важный фундамент, модифицируемый в соответствии с результатами данного госконтракта. В течение отчетного
периода разработаны или доработаны 7 спецкурсов по органической химии, физической
органической химии и металлоорганической химии, металлокомплексного катализа. С использованием результатов работы по госконтракту переработана программа курса органической химии, читаемого в ВХК РАН и академической группе химфака МГУ, данный
учебный курс полностью соответствуют направлению 020100 Химия.
Важно отметить, что в процессе и результате работ по данному госконтракту
были организованы:
1. Кафедра фундаментальных проблем химии химического факультета МГУ им. М.В. Ломоносова.
2. Группа Российской академии наук (09) на химфаке МГУ (студенты участвуют в выполнении ГК и получают учебные курсы, дополненные с учетом материалов ГК).
Школьники, студенты и аспиранты – исполнители ГК – участвуют в организованном РАН
и Департаментом образования г. Москвы городском Центре непрерывного образования и
его отделении в Юго-Западном округе г. Москвы. НОЦ ИОХ РАН принимает непосредственное участие в работе Центра непрерывного образования, курирует Московский химический лицей (школа 1303 г. Москвы). Школьники привлекаются к научной работе непосредственно в лаборатории школы, под руководством сотрудников РАН, и продолжают
работу в институте РАН после поступления в вуз, после его окончания в аспирантуре –
т.е. мы наблюдаем непрерывное образование в действии.
На основе существующих специализаций НОЦ ИОХ РАН в 2011 г. добавлена еще одна,
весьма важная в области преподавания химии: зеленая химия. Эту деятельность НОЦ
ИОХ РАН ведет с химическим факультетом МГУ им. М.В.Ломоносова.
Благодаря ранней мотивации обеспечено существенное уменьшение оттока дипломников и выпускников аспирантуры из науки, что мы и наблюдаем последние 5-7
лет на примере Высшего химического колледжа РАН и, надеемся, позволит переломить
тенденции утечки мозгов среди выпускников химического факультета МГУ им. М.В.Ломоносова. В ИОХ РАН закреплено ок. 50 студентов, аспирантов и соискателей - путем зачисления в штат.
Заявленные индикаторы достигнуты и превышены по всем показателям.
6. Перспективы развития исследований (не более 1 стр.)
10
1) Информация о том, насколько участие в ФЦП способствовало формированию
новых исследовательских партнерств. Участвует ли НОЦ в проектах по 7-й рамочной
Программе Евросоюза (с указанием названия проектов и перечня партнеров по ним).
В программе Евросоюза не участвовали, будем подавать в 2012 г. Партнер – Институт Пастера (Франция). Название проекта не сформулировано. В общем виде – синтезы
анти-кандидных иммуноглобулинов.
2) Краткая информация о проектах НОЦ по аналогичной тематике.
Заявки в РФФИ на 2012 год по биологической активности асимметрических гликольурилов; по расчетным методам м базам данных киназ, по методам синтеза азотсодержащих
гетероциклов. С темами госконтракта пересекаются только в общем плане.
3) Информация о том, сотрудничество с какими странами и исследовательскими центрами может способствовать наибольшей отдаче для развития в России технологий в области исследования, а также для выхода российской продукции на региональные и глобальные рынки.
Сотрудничество с Институтом Пастера (Франция) на предмет испытаний полученных веществ in vitro и на животных.
Глобально вопрос о сотрудничестве с зарубежными научными организациями может стоять по вопросам, у нас не решенным по финансовым или бюрократическим причинам – испытания физиологической активности веществ, доведение до производства лекарственной формы или наноразмерного катализатора и пр.
11
7.
Охраноспособные результаты интеллектуальной деятельности (РИД), полученные в рамках исследования, разработки
1) Перечень созданных охраняемых результатов интеллектуальной деятельности
№
Вид охраНазвание
Вид
№ документа/
Дата выдачи докуСтрана патентованяемого
охранно№заявки
мента/дата подачи
ния
РИД
го докузаявки
мента
1 ИзобретеСпособ получения конъюгатов олигасахаридных лиПатент
2011129357
Дата подачи:
Россия
ние
гандов с бычьим сыворочным альбумином скварат15.07.2011
ным методом
2 ИзобретеSynthesis of tetrazoles in ionic liquids
Патент
нет
Дата подачи:
Германия
ние
30.11.2010
3 ИзобретеSynthesis of 2-amino-1,3,4-thiadiazoles in ionic liquids
Патент
нет
Дата подачи:
Германия
ние
30.11.2010
4 Изобрете4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидПатент
2009143963
2010
Россия
ние
ро-1H-пирро-3-ил)-1H-индол-3-ил)бутилкарбамидотиоат, способ его получения и применения
8.
№
1
2
Список публикаций в рамках проекта
Ф.И.О. участника
Наименование публикации
проекта
на русском языке
(выделены)
Наименование публикации
на языке оригинала (для
иностранных публикаций)
И.В. Овчинников,
А.О. Финогенов,
М.А. Епишина,
Ю.А. Стреленко,
Н.Н. Махова
Synthesis of 1,3- and 1,4bis(3-nitrofurazan-4-yl)]benzenes and isomeric 1,3- and
1,4-bis[3(4)-nitrofuroxan3(4)yl]benzenes
Ю.С. Сыроешкина, В.В. Качала,
И.В. Овчинников,
В.В. Кузнецов,
Ionic-liquids-assisted reaction
of 6-aryl-1,5diazabicyclo[3.1.0]hexanes
with β-nitrostyrenes
Реквизиты издания, опубликовавшего работу
Статус
журнала
Mendeleev
спиCommun., 2009, сок
19 (4), 217-219 ВАК
Mendeleev
спиCommun., 2009, сок
19 (5), 276-278. ВАК
Краткое описание связи содержания публикации с результатами
проекта
Этап 1, тема III. Исследование реакций расширения диазиридинового цикла с целью получения функциональных производных пиразолидинопиразолидинов – потенциальных гербицидов, фунгицидов и
антибактериальных агентов
Этап 1, тема III. Проведение реакций в ионных жидкостях.
12
Ю.В. Нелюбина,
К.А. Лысенко
Н.Н. Махова
3
Ф.Н.Новиков,
Г.Г.Чилов
4
Ю.С. Сыроешкина, Л.Л. Ферштат,
В.В. Качала, В.В.
Кузнецов, Н.Н.
Махова
5
6
7
8
Клёнов М. С., Чураков А. М., Аникин О. В., Стреленко Ю. А, Тартаковский В. А.
Овчинников И. В.,
Финогенов А. О.,
Епишина М. А.,
Куликов А. С.,
Стреленко Ю. А.,
Махова Н. Н.
Карелин А. А.,
Цветков Ю.Е.Пауловиčовá Л., Быстрицкý С., Пауловиčовá Е., Нифантьев Н.Е.
Пауловиčовá Л.,
Molecular docking: theoretical background, practical applications and perspectives
Расширение диазиридинового цикла в 6-арил-1,5диазабицикло[3.1.0]гексанах при взаимодействии с
активированными олефинами в ионных жидкостях
Синтез и свойства N-нитроО-(4-нитрофенил)гидроксиламина
Нитрозирование солей 1-замещенных 1-гидроксимино2,2-динитроэтанов –новый
метод получения изомерных 3(4)-нитро-4(3)-Rфуроксанов
Mendeleev
спиCommun., 2009, сок
237
ВАК
Этап 1, тема II. Расчетные методы
Изв. АН, Сер.
хим., 2009 (в
печати)
список
ВАК
Этап 1, тема III. Проведение реакций в ионных жидкостях.
Изв. АН. Сер.
хим. 2009, вып.
10, С. 19851994.
список
ВАК
Этап 2, тема II. Разработка методов
синтеза «несимметричных» трисоксимов из простейших алифатических нитросоединений
Изв. АН, Сер.
хим. 2009, С.
2072-2081.
список
ВАК
Этап 1, тема IV. Новый класс циклических азоксипроизводных; изучение стереохимии и химических
превращений
Synthesis of 3,6-branched
oligomannoside fragments of
the mannan from Candida albicans cell wall corresponding to the antigenic factor 4
Carbohydr. Res.
(2009)
Др.
Model α-mannoside Conjug-
FEMS Immun-
спи-
Этап 2, тема V. Стереонаправленный синтез основных иммунологически значимых олиго-α-D-маннозидных структурных фрагментов
маннана клеточной стенки грибковых патогенов рода Candida в
виде аминоалкил-гликозидных
спейсерированных форм, применимых для последующей конъюгации
с метками и белковыми
носителями
–“–
13
9
10
11
12
Быстрицкý С., Пауловиčовá Е., Карелин А. А., Цветков
Ы. Е., Нифантьев
Н. Е.
Кулаковская Т. В.,
Шашков А. С., Кулаковская Е. В., Голубев В. И., Зинин
А. И., Цветков
Ю.Е., Грачев А.
А., Нифантьев Н.
Е.
Миронов Ю. В.,
Грачев А. А., ЛаИсследование механизма
лов А. В., Шерман
реакции азидофенилА. А., Егоров М. П., селенилирования гликалей
Нифантьев Н. Э.
Применение современных
Грачев, А. А.,
методов спектроскопии
Гербст, А. Г.,
ЯМР конформационном
Шашков, А. С., Нианализе олиго- и полисахафантьев, Н. Э.
ридов
Устюжанина Н.Е.,
Крылов В.Б., Усов
А.И., Нифантьев
Н.Е
ates - Immunogenicity and
Opsonopharocytic Killing of
Candida albicans
ol. Med. Microbiol.
сок
ВАК
Extracellular cellobiose lipids
from yeast and their analogues: structures and fungicidal activities
J. Oleo Sci.
2009, vol. 58, p.
133-140
Др.
–“–
список
ВАК
–“–
Успехи химии.
2009, вып.
78,C. 776-795.
список
ВАК
–“–
книга "Progress
in the synthesis
of complex carbohydrate
chains of plant
and microbial
polysaccharides
" под ред. Nifantiev, N.E.
Transworld Re-
Др.
–“–
Изв. АН. Сер.
Хим. 2009, С.
284-290.
Synthesis of fucoidan fragments
14
search Network,
Kerala, India.
2009, p.131154.
13
14
15
16
Крылов В. Б.,
Ушакова, Н. А.,
Устюжанина, Н.
Е., Преображенская, М. Е., Яшунский, Д. В., Цветков, Д. Е., Меньшов, В. М., Шарма,
Г. В. М., Радха
Кришна, П., Нифантьев Н. Э.
Бердникова Т. Ф.,
Шашков А. С., Катруха Г. С., Лапчинская О. А., Юркевич Н. В., Грачев А. А., Нифантьев Н. Э.
Анаников В. П.,
Белецкая И. П.
Анаников В. П.,
Хемчян Л. Л., Белецкая И. П.
Исследование сульфатированных производных низкомолекулярных полиолов
в качестве ингибиторов
свертывания крови
Изв. АН. Сер.
Хим. 2009,
вып. 12
Биоорган. Хим.
— (2009), 4,
с.550-556
Строение антибиотика эремомицина В
Применение наноразмерных, гомогенных и гетерогенных каталитических систем в органическом синтезе: изменение строения активного центра в ходе химической реакции в растворе
Российские нанотехнологии,
2009, вып. 4,
№ 7-8, С. 56 67.
Celebrating 20 Years of
SYNLETT – Special Essay:
General Procedure for the
Synlett. 2009, p.
2375-2381.
список
ВАК
Этап 4. Скрининг углеводной специфичности анти-кандидных иммуноглобулинов, отработка применения синтезированных соединений в серодиагностике кандидозов.
список
ВАК
Синтез биотинилированных конъюгатов синтезированных олигосахаридов с варьированием природы
мостиковых группировок и получением оптимальных лигандов для
создания углеводных чипов («GlycoChip»), применимых в нанодиагностических методах иммуноферментного анализа.
список
ВАК
Этап 2, тема VII. Разработка заменителей дорогостоящих соединений палладия на соединения
никеля
список
ВАК
Этап 2, тема VII. Разработка заменителей дорогостоящих соединений палладия на соединения нике-
15
Palladium-Catalyzed Selective Hydrophosphorylation of
Alkynes
17
18
19
20
Семакин А. А.,
Сухоруков А. Ю.,
Лесив А. В., Иоффе С. Л., Лысенко
К. А., Нелюбина
Л.В., Тартаковский В.А.
Генинг М. Л., Маира-Литран Т.,
Кропец А., Скурник Д., Гроут М.,
Цветков Ы. Е., Нифантьев Н. Е.,
Пиер Г.Б.
Кулаковская Т. В.,
Голубев В. И., Томашевская М. А.,
Кулаковская Е. В.,
Шашков А.С., Грачев А. А., Нифантьев Н. Е
Сетхи М. К.; Буеттнер Ф. Ф. Р.; Крылов В.; Такеучи Х.;
Нифантьев Н. Е.;
Халтивангер Р. С.;
Герарды-Щахн Р.;
Баккер Х.
Unusual intramolecular cyclizationof Tris(β-oximinoalkyl)-amines The first synthesis of 1,4,6,10-tetra-azaadamantanes
ля
список
ВАК
Этап 3. Разработка методов синтеза «несимметричных» тетразаадамантанов.
Infect
Immun 78(2):76
4-72 (2010)
список
ВАК
Этап 2, тема V. Стереонаправленный синтез основных иммунологически значимых олиго-α-D-маннозидных структурных фрагментов
маннана клеточной стенки грибковых патогенов рода Candida в
виде аминоалкил-гликозидных
спейсерированных форм, применимых для последующей конъюгации
с метками и белковыми
носителями
Production of Antifungal Cel- Mycopathologia
lobiose Lipids by Tri, 2010, 169, 2,
chosporon porosum
P. 117-123
список
ВАК
–«–
список
ВАК
Этап 4. Скрининг углеводной специфичности анти-кандидных иммуноглобулинов, отработка применения синтезированных соединений в серодиагностике кандидозов.
Synthetic (1→6)-linked Nacetylated and non-acetylated
oligoglucosamines to produce
conjugate vaccines for bacterial pathogens
Org. Lett. 2009,
vol. 11, p. 40724075.
Identification of GLT8D3 and
J. Biol. Chem.
GLT8D4 as Xylosyltrans2010 285: 1582ferases Acting on O-Glucosy1586
lated Notch
16
21
22
Михайлов А. А.,
Дильман А. Д., Кунетскы Р. А., Кхомутова Ы. А.,
Стручкова М. И.,
Коржуков А. А.,
Иоффе С. Л., Тартаковский В. А.
М. А. Епишина, И.
В. Овчинников, А.
С. Куликов, Н. Н.
Махова, В. А. Тартаковский
23
Ю. С. Сыроешкина, В. В. Кузнецов,
В. В. Качала, и Н.
Н. Махова
24
Платонов Д.Н.,
Оконнишникова
Г.П., Томилов
Ю.В.
25
26
Томилов Ю.В.,
Платонов Д.Н.,
Оконнишникова
Г.П., Нефедов
О.М.
Томилов Ю.В.,
Платонов Д.Н.,
Оконнишникова
Г.П., Нефедов
Synthesis and Reactions of 3Halomethyl-substituted Oxazine-N-Oxides
The first examples of Henry
and Mannich reactions of
polynitroalkanes in ionic liquids
A New Reaction of 1,2-Diand 1,2,3-Trialkyldiaziridines: Ring Expansion
under the Action of Diethyl
Acetylenedicarboxylate in
Ionic Liquids
Synthesis of substituted 2alkyl-5-hydroxy-1-oxo-1,2dihydroisoquinolines and
their new condensed structures
N-Замещенные гепта(метоксикарбонил)-3а,7адигидроиндазолы как новые источники генерирования нитрилиминов
Генерирование 1-арил-3метоксикарбонилнитрилим
инов и их взаимодействие с
непредельными
Tetrahedron
Lett, 51, 7,
2010, P. 10381040
список
ВАК
спиMendeleev.
сок
Commun., 2010, ВАК
2, 2, 21-23
J. Heterocycl.
Chem., 2009,
47, 1195-1202.
список
ВАК
спиMendeleev
сок
Commun., 2010, ВАК
20, 83–85.
Изв. АН. Сер.
хим., 2010, №
7, 1357–1362.
Изв. АН. Сер.
хим., 2010, №
7, 1357.
список
ВАК
список
ВАК
Этап 2, тема IV. Окисление спироциклопропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических
азоксипроизводных; изучение
стереохимии и химических превращений
Этап 4. Реакции в ионных жидкостях, что позволило разработать
экологически чистые способы синтеза полинитроспиртов.
Этап 3. Изучение влияния кислот
Льюиса и микроволнового облучения на ускорение реакций 1,3-диполярного присоединения, N–H и
О–Н внедрения с целью разработки эффективных методов синтеза соединений с практически полезными свойствами.
Этап 4. Синтез новых 1,3,5-тризамещенных пиразолов на основе реакций 1,3-диполярного присоединения диазосоединений и нитрилиминов к непредельным соединениям с направленной функционализацией заместителей в молекуле.
17
О.М.
углеводородами
Lewis acid catalyzed
reactions of donor-acceptor
cyclopropanes with 1- and 2pyrazolines: formation of
substituted 2-pyrazolines and
1,2diazabicyclo[3.3.0]octanes
27
Томилов Ю.В.,
Новиков Р.А.,
Нефедов О.М.
28
А. С. Киселев, М.
Н. Семенова, Н. Б.
Чернышова, А. Леитао, А. В. Самет,
К. А. Кислый, М.
М. Раихстат, Т.
Опреа, Х. Лемцке,
М. Лантов, Д. Г.
Веисс, Н. Н. Икизалп, С. А. Кузнецов, В. В. Семенов
Novel derivatives of 1,3,4oxadiazoles are potent mitostatic agents featuring strong
microtubule depolymerizing
activity in the sea urchin embryo and cell culture assays
Eur. J. Med.
Chem. , 2010,
45, 1683-1697.
Анаников В. П.
Characterization of Molecular
Systems and Monitoring of
Chemical Reactions in Ionic
Liquids by Nuclear Magnetic
Resonance Spectroscopy
Chem. Rev.,
2011, 111, 418454 (Импактфактор
журанала =
36!)
29
30
Анаников В. П.,
Хемчян Л. Л.,
Белецкая И. П.,
Старикова З.А.
31
Анаников В.П.,
Acid-Free Nickel Catalyst for
Stereo- and Regioselective
Hydrophosphorylation of
Alkynes: Synthetic Procedure
and Combined Experimental
and Theoretical Mechanistic
Study
NMR approach for the
Tetrahedron,
2010, 66, 9151–
9158.
список
ВАК
список
ВАК
Adv. Synth.
Catal., 2010,
352, 2979–2992
J. Organomet.
список
ВАК
список
ВАК
Этап 3. Разработка новых методов
синтеза ди- и трифторзамещенных
галогенаренов, нитроаренов и фторированных бензойных и нафтойных кислот – базовых синтонов
для получения антибактериальных
препаратов.
Этап 1. Разработка новых методов
приготовления наноразмерных катализаторов из простых соединений переходных металлов, преимущественно палладия и никеля, исследованы различные полимерные
подложки, включая полиэтиленгликоли с различным молекулярным весом и другие стабилизаторы
наночастиц металлов.
Аналитические исследования.
спи18
Залесский С.С.,
Качала В.В.,
Белецкая И.П.
32
Анаников В.П.,
Хазипов О. В.,
Белецкая И.П.
33
Анаников В.П.,
Залесский С.С.,
Белецкая И.П.
34
Анаников В. П.,
Гайдук К.А.,
Старикова З.А.,
Белецкая И. П.
35
36
Орлов Н.В.,
Анаников В.П.
Анаников В. П.,
Мусаев Д. Г.,
Морокума К.
identification of dinuclear and
mononuclear complexes: The
first detection of
[Pd(SPh)2(PPh3)2] and
[Pd2(SPh)4(PPh3)2] - The
intermediate complexes in the
catalytic carbonesulfur bond
formation reaction
1,4-Diiodo-1,3-dienes:
Versatile Reagents in Organic
Synthesis
Catalytic (Ni, Pd, Pt, Rh and
Au) and Non-Catalytic
Reactions for AtomEconomic Carbon-Sulfur,
Carbon-Selenium and
Carbon-Tellurium Bonds
Formation
Ni(acac)2/Phosphine as an
Excellent Precursor of
Nickel(0) for Catalytic
Systems
First principles design of
derivatizing agent for direct
determination of enantiomeric
purity of chiral alcohols and
amines by NMR spectroscopy
Real size of ligands, reactants
and catalysts: Studies of
structure, reactivity and
selectivity by ONIOM and
other hybrid computational
approaches
сок
ВАК
Chem., 2011,
696, 400-405.
Chem. Asian J.,
2011, 6, 306 323
Curr. Org.
Synth., 2011, 8,
2-52.
Organometallics
, 2010, 29,
5098-5102
Chem.
Commun. 2010,
46, 3212–3214.
J. Mol. Cat. A:
Chem., 2010,
324, 104–119.
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
Этап 3. Исследование строения
синтезированных соединений в
твердой фазе методом
рентгеноструктурного анализа, а
также динамического поведения в
растворе методами ЯМР–
спектроскопии, включая
двумерную корреляционную 1H1
H, и 1H-13C спектроскопию
19
37
Беляков П. А.,
Каденцев В. И.,
Чижов А. О.,
Колотыркина Н. Г.,
Шашков А. С.,
Анаников В. П.
38
Анаников В.П.,
Хемчян Л.Л.,
Белецкая И.П.
39
40
41
42
43
В. В. Левин, А. Д.
Дильман, П. А.
Беляков, М. И.
Стручкова, В. А.
Тартаковский
М. С. Кленов, М.
О. Ратников, А. М.
Чураков, Ю. А.
Стреленко, В. А.
Тартаковский.
М. С. Кленов, В.
П. Зеленов, А. М.
Чураков, Ю. А.
Стреленко, В. А.
Тартаковский.
В. П. Зеленов, А.
А. Воронин, А. М.
Чураков, М. С.
Кленов, А. Ю.
Стреленко, В. А.
Тартаковский.
А.Н.Семакин,
Mechanistic insight into
organic and catalytic
reactions by joint studies
using mass spectrometry and
NMR spectroscopy
Сравнение катализируемого
комплексами Pd и Ni
присоединения молекул со
связью P(V)-H к алкинам
Mendeleev
Commun., 2010,
20, 125-131.
ЖОрХ, 2010,
46, No. 9, 1273
- 1280.
Nucleophilic trifluoromethylation with organoboron
reagents
Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 1. Синтез [1,2,5]оксадиазоло[3,4c]циннолин 5-оксидов.
Tetrahedron
Lett., 2011, 52,
281–284
Изв. АН, Сер.
хим., 2011. - N
3. - С. 523-534
Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 2. Синтез 1,2,3,4-бензотетразин1,3-диоксидов и [1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолин
5-оксида.
Изв. АН, Сер.
хим., 2010, в
печати
Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 3. Синтез [1,2,5]оксадиазоло[3,4c]циннолин-1,5-диоксидов.
Изв. АН, Сер.
хим., 2010, в
печати
A universal combinatorial
J. Combinato-
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
спи-
Этап 5. Развитие общей методологии реакций сопряженного присоединения фторсодержащих реагентов в синтезе полифункциональных соединений.
Этап 4. Использование оксодиазоний-катиона гетероциклического
ряда для синтеза новых конденсированных полиазот-кислородных
систем.
Этап 3. Создание новых методов
генерации оксодиазоний-катиона,
связанного с гетероциклами.
Этап 3. Создание новых методов
генерации оксодиазоний-катиона,
связанного с гетероциклами.
Этап 3. Создание новых методов
генерации оксодиазоний-катиона,
20
44
45
46
47
48
А.Ю. Сухоруков,
С.Л. Иоффе,
В.А.Тартаковский
Л. Пауловиčовá, Е.
Пауловиčовá, А.А.
Карелин, Ю.Е.
Цветков, Н.Э. Нифантьев, и С. Быстрицкý
М.И. Билан, А.А.
Грачев, А. С.
Шашков, М. Келлы, Ц.Ж. Сандерсон, Н.Э. Нифантьев, А.И. Усов
В. Б. Крылов, З.М.
Каськова, Д. З.
Винницкий, Н.Е.
Устюжанина, А.А.
Грачев, А.О. Чижов, Н.Э. Нифантьев
О.Н. Юдина, М.Л.
Генинг, Ю.Е.
Цветков, А.А.
Грачев, Г.Б. Пиер,
Н.Э. Нифантьев
М.А. Епишина, И.
В. Овчинников, А.
С. Куликов, Н. Н.
Махова* и В. А.
Тартаковский
Procedure for the synthesis of
unsimmetrically substituted
tris-(β-oximinoalkyl)-amines.
Humoral and cell-mediated
immunity following vaccination with semi-synthetic heptamannoside-protein conjugate - Immunomodulatory
properties of M7-conjugate
rial. Chem.
2011, в печати
Carbohydr Res.
2011, принято к
печати.
сок
ВАК
список
ВАК
спиFurther studies on the compoсок
sition and structure of a fuCarbohydr.
ВАК
coidan preparation from the
Res., 345 (2010)
brown alga Laminaria saccha- 2038-2047.
rina
Acid-promoted synthesis of
per-O-sulfated fucooligosaccharides related to fucoidan
fragments
Synthesis of five nona-β(1→6)-D-glucosamines with
various pattern of N-acetylation corresponding to the
fragments of exopolysaccharide of Staphylococcus aureus
Henry and Mannich reactions
of polynitroalkanes in ionic
liquids
Carbohydr Res.
2011,
346(5):540-50
Carbohydr. Res.
345 (2010).
Mendeleev
Commun., 2011,
21, 21-23.
связанного с гетероциклами.
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
Этап 2, тема V. Стереонаправленный синтез основных иммунологически значимых олиго-α-D-маннозидных структурных фрагментов
маннана клеточной стенки грибковых патогенов рода Candida в
виде аминоалкил-гликозидных
спейсерированных форм, применимых для последующей конъюгации
с метками и белковыми
носителями
Этап 2, тема V. Стереонаправленный синтез основных иммунологически значимых олиго-α-D-маннозидных структурных фрагментов
маннана клеточной стенки грибковых патогенов
Этап 4. Исследование взаимодействия карбонильных соединений с
динитроалкильными соединениями
и тринитрометаном в ИЖ с целью
получения соответствующих полинитроспиртов (реакция Анри) и
21
изучение возможности введения
моно-, ди- и тринитроалканов в реакцию Манниха с альдегидами и
аминосоединениями в среде ИЖ.
49
А. Б. Шереметев,
Н. С. Александрова, А. А. Быков, М.
И. Стручкова
Nitraminofurazans in azaMichael Reactions.
4,5-Дигидроксиимидазолидин-2-оны в реакции α-уреидоалкилирования N-карбоксиалкил-, N-гидроксиалкил- и N-(аминоалкил)мочевин. Сообщение 4. α-Уреидоалкилирование N-(2ацетиламиноэтил)мочевин
Mendeleev
Commun., 2010,
20, (6), 348349.
50
Г. А. Газиева, П.
В. Ложкин, В. В.
Баранов, А. Н.
Кравченко, Н. Н.
Махова
51
А. Б. Шереметев,
Н. В. Палысаева,
М. И. Стручкова
The first synthesis of 3-nitro4-(s-tetrazin-3-yl)aminofurazans
Mendeleev
Commun., 2010,
20, (6), 350353.
А. Б. Шереметев,
И. Л. Юдин, Н. В.
Палысаева, К. Ю.
Супоницкий
The Synthesis of 4-(3-Nitrofurazan-4-yl)-3,5-dinitropyrazole and its Salts
J. Heterocycl.
Chem., 2011,
48, (in press).
52
Изв. Акад.
Наук, Сер.
хим., 2010, №
3, 628-632.
53
Г.А. Газиева, М.И.
Стручкова, Н. Г.
Колотыркина
α-Тиоуреидоалкилирование
4-алкил- и 4-фенилтиосемикарбазидов
ХГС, 2011, №2,
266-270.
54
В.В. Баранов, Г.А.
α-Тиоуреидоалкилирование
ЖОрХ, 2011, (в
список
ВАК
список
ВАК
Этап 6, тема 2. Синтез гликольурилов
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
спи-
Этап 6, Тема 12.
Синтез энергетически насыщенных веществ.
Этап 3. Исследование реакции αтиоуреидоалкилирования аминогуанидина, тиосемикарбазида, сульфамидов, амидов сульфокислот и
уреидокислот 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами с целью синтеза нейротропно активных производных (как моно, так и бициклических) имидазолидин-2-тионов.
Этап 3. Исследование реакции α-
22
Газиева, Ю.В. Нелюбина, А.Н.
Кравченко, Н.Н.
Махова
55
56
функционально замещенных мочевин. I. Тандемные
реакции бициклообразования и этерификации при αтиоуреидоалкилировании
N-(карбоксиалкил)мочевин
1,3-диалкил-4,5-дигидрокси-4,5-дифенилимидазолидин-2-тионами в спиртах
сок
ВАК
печати).
А.Ю. Сухоруков,
С.О. Андрюшкевич, Г.Г. Чилов,
А.А. Зейфман,
И.В. Свитанько,
С.Л. Иоффе
The First Synthesis and
Molecular Docking Studies of
Diastereomerically Pure Substituted 4-Amino-7-hydroxyheptanoic Acids
А.Ю. Сухоруков,
С.Л. Иоффе
Chemistry of Six-Membered
Cyclic Oxime Ethers. Application in the Synthesis of
Bioactive Compounds
57
A.Ю. Сухоруков,
С.Л. Иоффе, В.А.
Тартаковский
58
А. Д. Дильман, В.
В. Левин
Mendeleev
Commun., 2011,
21 (4), p. 183185
Chem. Rev.,
2011,
111(8):5004-41
IV Молодежная конференция ИОХ РАН,
11-12 ноября
2010, Москва //
Тезисы докладов, У-2, стр.
14.
Асимметрический синтез
пирролизидин-3-онов из
нитроэтана
Nucleophilic Trifluoromethylation of C=N Bonds
Eur. J. Org.
Chem. 2011,
831-841.
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
тиоуреидоалкилирования аминогуанидина, тиосемикарбазида, сульфамидов, амидов сульфокислот и
уреидокислот 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-тионами с целью синтеза нейротропно активных производных (как моно, так и бициклических) имидазолидин-2-тионов.
Этап 5. Методы предварительного
моделирования синтеза биологически активных соединений
Этап 6. Разработка методов синтеза нитроловых и нитрозоловых
кислот на основе взаимодействия
оксимов ароматических и гетероароматических карбонильных соединений с окислами азота.
Этап 6. Синтез новых гетероциклических систем с использованием простейших
алифатических
нитросоединений.
Этап 5. Развитие общей методологии реакций сопряженного присоединения фторсодержащих реагентов в синтезе полифункциональных соединений.
23
59
60
61
62
М. С. Кленов, А.
М. Чураков, Ю. А.
Стреленко, В. А.
Тартаковский
Д. А. Аргунов, А.
А. Карелин, А. А.
Грачёв, Ю. Е.
Цветков и Н.Э.
Нифантьев
Д.О. Цроци, А. Цумаши, Н.А. Ушакова, М.Е. Преображенская, А. Пиццоли, Л. Тотани, Н.Е.
Устюжанина, М.И.
Билан, А.И. Усов,
А.А. Грачев, Г.Е.
Морозевич, А.Е.
Берман, Ц.Ж. Сандерсон, М. Келлы,
П. Ди Грегорио, Ц.
Росси, Н. Тинари,
С. Иацобелли, Г.А.
Рабинович, Н.Э.
Нифантьев
В.Б. Крылов, А.А.
Грачев, Н.Е.
Устюжанина, Н.А.
Ушакова, М.Е.
Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 4. Синтез бензотетразин-1,3-диоксидов.
Изв. АН. Сер.
хим., 2011, в
печати
Новый синтез 3,6-разветвлённого гексасахаридного
фрагмента маннана клеточной стенки Candida
albicans, отвечающего антигенному фактору 4
Изв. АН. Сер.
химическая,
2011, в печати.
список
ВАК
Этап 4. Использование оксодиазоний-катиона гетероциклического
ряда для синтеза новых конденсированных полиазот-кислородных
систем.
список
ВАК
Этап 2. Стереонаправленный синтез основных иммунологически
значимых олиго-α-D-маннозидных
структурных фрагментов маннана
клеточной стенки грибковых патогенов рода Candida в виде аминоалкил-гликозидных спейсерированных форм, применимых для последующей конъюгации с метками
и белковыми носителями.
список
ВАК
Fucans, but not fucomannoglucuronans, determine
the biological activities of
sulfated polysaccharides from
Laminaria saccharina brown
seaweed
Предварительная
структурная
характеристика,
противовоспалительная и
Этап 4. Синтез биотинилированных конъюгатов синтезированных
олигосахаридов с варьированием
природы мостиковых группировок
и получением оптимальных лигандов для создания углеводных чипов («GlycoChip»), применимых в
нанодиагностических методах иммуноферментного анализа.
PLoS ONE 6(2):
e17283.
doi:10.1371/jour
nal.pone.001728
3.
Изв. АН. Сер.
Хим. (2011)
список
ВАК
Этап 4. Скрининг углеводной
специфичности анти-кандидных
иммуноглобулинов, отработка
применения синтезированных
соединений в серодиагностике
24
63
Преображенская,
Н.И. Козлова, М.Н.
Порцель, И.Н.
Коновалова, В.Ю.
Новиков, Х.-Х.
Зиеберт, A.C.
Шашков, Н.Э.
Нифантьев
антикоагулянтная
активности
хондроитинсульфатов из
хрящей морских рыб
Дорохов Д.В.,
Платонов Д.Н.,
Супоницкий К.Ю.,
Томилов Ю.В.
Каскадные реакции
диазокарбонильных
соединений с
ароилметилидами
пиридиния,
сопровождающиеся на
стадии циклоконденсации
элиминированием воды или
бензойной кислоты
кандидозов.
Изв. АН, Сер.
хим. – 2011. –
№ 2. – С. 338–
344.
Орлов Н. В.,
Анаников В. П.
NMR Analysis of Chiral
Alcohols and Amines:
Development of
Environmentally Benign "In
Tube" Procedure with High
Efficiency and Improved
Detection Limit
65
Белецкая И. П.,
Анаников В. П.
Transition-Metal-Catalyzed
C-S, C-Se, and C-Te Bond
Formation via CrossCoupling and AtomEconomic Addition Reactions
66
Белецкая И. П.,
Can We Predict the Future of
64
Green Chem.,
2011, 13, 17351744
Chem. Rev.,
2011, 111,
1596-1636.
(Импактфактор
журанала =
36!)
Organometallic
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
спи-
Этап 2. Окисление спироциклопропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических азоксипроизводных; изучение стереохимии и химических превращений.
Все этапы. Аналитические
исследования.
Этап 4. Исследование механизмов
реакций, проводимых с участием
наноразмерных катализаторов палладия и никеля.
Этап 4. Исследование механизмов
реакций, проводимых с участием
25
Анаников В. П.
67
68
69
70
Анаников В.П.,
Белецкая И.П.
Анаников В.П.,
Залесский С.С.,
Качала В.В.,
Белецкая И.П.
Organometallic Chemistry?
Preparation of metal
"nanosalts" and their
application in catalysis:
heterogeneous and
homogeneous pathways
NMR approach for the
identification of dinuclear and
mononuclear complexes: The
first detection of
[Pd(SPh)2(PPh3)2] and
[Pd2(SPh)4(PPh3)2] - The
intermediate complexes in the
catalytic carbon-sulfur bond
formation reaction
О. В. Строганов,
Ф. Н. Новиков, А.
А. Зейфман, В. С.
Стройлов, Г. Г.
Чилов
TSAR — a new graphtheoretical approach to
computational modeling of
protein side-chain flexibility.
Modeling of ionization
properties of proteins.
Ф. Н. Новиков, А.
А. Зейфман, О. В.
Строганов, В. С.
Стройлов, В.
Кульков и Г. Г.
CSAR scoring challenge
reveals the need for new
concepts in estimating
protein-ligand binding
affinity
s, 2011, 30, 5-6.
Dalton Trans.,
2011, 40, 40114023.
сок
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
J. Organomet.
Chem., 2011,
696, 400-405.
список
ВАК
Proteins. 2011
79(9):2693-710
J Chem Inf
Model. 2011
51(9):2090-6
список
ВАК
наноразмерных катализаторов палладия и никеля.
Этапы 2-5. Синтез комплексов
никеля.
Этап 4. Исследование механизмов
реакций, проводимых с участием
наноразмерных катализаторов палладия и никеля.
Этап 5. Применение разработанного программного обеспечения к получению
3D моделей взаимодействия
органического
соединения с биологической
мишенью.
Предсказание вида активности большинства
существующих и перспективных биологически активных соединений
—«—
26
Чилов
New dimerization and cascade oligomerization reactions of dimethyl 2-phenylcyclopropan-1,1-dicarboxylate
catalyzed by Lewis acids
список
ВАК
71
Новиков Р.А., Королев В.А., Тимофеев В.П., Томилов Ю.В.
72
Томилов Ю.В.,
Платонов Д.Н.,
Оконнишникова
Г.П., Нефедов
О.М.
Генерирование 1-арил-3метоксикарбонилнитрилиминов и их взаимодействие
с непредельными углеводородами
Изв. АН, Сер.
хим. – 2011. –
№ 8. – С. 1651–
1659.
73
Новиков Р.А., Королев В.А., Томилов Ю.В.
Взаимодействие 4-фенил1,2,4-триазолин-3,5-диона с
2-пиразолинами
Изв. АН, Сер.
хим. – 2011. –
№ 8. – С. 1660–
1668.
74
А.А. Грачев, А.Г.
Гербст, М.Л. Генинг, Д.В. Титов,
О.Н. Юдина, Ю.Е.
Цветков, А.С.
Шашков, Г.Б. Пиер,
и Н.Э. Нифантьев
Tetrahedron
Lett. – 2011 –
V. 52, P. 4996–
4999.
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
NMR and Conformational
Studies of Linear and Cyclic
Oligo-(1→6)-β-D-Glucosamines
Carbohydr. Res.
346 (2011)
2499-2510.
Этап 3. Изучение влияния кислот
Льюиса и микроволнового облучения
на ускорение реакций
1,3-диполярного присоединения, N–H и О–Н
внедрения с целью разработки эффективных
методов синтеза соединений с практически
полезными свойствами.
Этап 4. Синтез новых 1,3,5-тризамещенных пиразолов на основе реакций 1,3-диполярного присоединения диазосоединений и нитрилиминов к непредельным соединениям с направленной функционализацией заместителей в молекуле.
Этап 2. Окисление спироциклопропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических азоксипроизводных; изучение стереохимии и химических превращений.
Этап 3: Синтез основных иммунологически
значимых
терминированных β-Dманнозными звеньями
олиго-α-D-маннозидных
структурных фрагментов маннана клеточной
стенки грибковых патогенов рода Candida в
виде аминоалкил-гликозидных форм, применимых
для
после-
27
75
76
77
78
В. Б. Крылов, Н.
Е. Устюжанина,
Н. Э. Нифантьев
Quantum mechanical calculation of 13C NMR chemical
shifts in a series of isomeric
fucobiosides with the account
for conformational equilibrium
А.Г. Гербст, А.А.
Грачев, А.С. Шашков, Н.Э. Нифантьев,
В. Б. Крылов, Н.
Е. Устюжанина, А.
А. Грачев, Н. А.
Ушакова, М. Е.
Преображенская,
Ю. А. Щипунов, З.
Ванг, М. Х. Ким, И.
Ким, Н. Э. Нифантьев
М. К. Сетхи, Ф.
Ф.Р. Буеттнер, А.
Ашиков, В. Б.
Крылов, Х. Такеучи, Н. Е. Нифантьев, Р. С. Халти-
Биоорган. химия, 2011, 37, в
печати (ОБЗОР)
Синтез низкомолекулярных
углеводных миметиков гепарина
J. Carbohydr.
Chem., 30
(2011) in press.
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
Синтез сульфатированных
дендримеров и исследование их антикоагулянтной и
противовоспалительной активности
Изв. АН. Сер.
Хим. (2011) в
печати.
Identification of the Gene Encoding the Second Xylosyltransferase of the Notch OGlucose Trisaccharide Pathway
J. Biol. Chem.,
2011 in press.
список
ВАК
дующей конъюгации с
метками и белковыми
носителями
Этап 4. Синтез биотинилированных конъюгатов синтезированных
олигосахаридов с варьированием
природы мостиковых группировок
и получением оптимальных лигандов для создания углеводных чипов («GlycoChip»), применимых в
нанодиагностических методах иммуноферментного анализа.
Этап 3. Исследование стереоизбирательности реакции
маннозилирования
в
зависимости от природы защитной группы
при О-2 в маннозилдоноре.
Этап 4. Синтез биотинилированных конъюгатов синтезированных
олигосахаридов с варьированием
природы мостиковых группировок
и получением оптимальных лигандов для создания углеводных чипов («GlycoChip»), применимых в
нанодиагностических методах иммуноферментного анализа.
Этап 4. Синтез биотинилированных конъюгатов синтезированных
олигосахаридов с варьированием
природы мостиковых группировок
и получением оптимальных лигандов для создания углеводных чипов («GlycoChip»), применимых в
28
нанодиагностических методах иммуноферментного анализа.
вангер, Р. ГерардыЩахн и Х. Баккер
79
80
81
А. Б. Шереметев,
Н. В. Палысаева,
М. И. Стручкова,
К. Ю. Супоницкий
В. В. Бахарев, А. А.
Гидаспов, Е. В.
Переседова, В. Г.
Граник, Н. Б. Григорьев, В. И. Левина, И. С. Северина,
А. Ю. Щеголев, Д.
Е. Дмитриев, А. Б.
Шереметев.
А. Б. Шереметев,
Н. С. Александрова, К. Ю. Супонитский
Синтез [1,2,4]триазоло[4,3b]-s-тетразинов, включающих фуразановый цикл.
Изв. АН. Сер.
хим., 2011, 59,
(в печати).
список
ВАК
список
ВАК
1,3,5-Триазин-нитроловые
кислоты. Синтез и NO-генерирующая способность
Изв. АН. Сер.
хим., 2009, 57,
(9), 1900-1910
Bicentral oxidation of nitrosolic acids: synthesis of
1,1-dinitroalkanes
Mendeleev
Commun., 2010,
20, (4), 215217.
список
ВАК
список
ВАК
82
А. Н. Кравченко,
В. В. Баранов, Л.
В. Аникина, Ю. Б.
Вихарев, И.С. Бушмаринов, Ю. В. Нелюбина
Синтез и изучение нейротропной активности энантиомеров и рацемата 2-(3,7диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]-4метилтиобутановой кислоты
Биоорг химия,
2011 г (в печати).
Этап 6. Высокоэнергетические соединения.
Этап 6. Разработка методов синтеза нитроловых и нитрозоловых
кислот на основе взаимодействия
оксимов ароматических и гетероароматических карбонильных соединений с окислами азота.
Этап 6. Высокоэнергетические соединения.
Этап 6. Поиск новых подходов к
разделению рацемических гликольурилов, в
том числе, конгломератов, на энантиомеры.
Исследование методов
кинетического разделения с использованием
хиральных разделяющих реагентов, а также
методов, основанных
на селективной кристаллизации одного из
энантиомеров с использованием
энан-
29
тиомерно чистых затравок
83
84
85
86
Синтез изомерных 1,3- и
1,4-бис[3(4)-нитрофуроксанил-4(3)]нитробензолов нитрованием соответА. О. Финогенов,
М. А. Епишина, И. ствующих изомерных1,3- и
В. Овчинников, А. 1,4-бис[3(4)-нитрофурТема
С. Куликов, Н. Н. 5. Создание новых методов
генерации
оксодиазоМахова
ний-катиона, связанного с
алифатическими
системами.
оксанил-4(3)] бензолов
Елкин, П. К.; Левин, В. В.; Дильман, А. Д.; СтручReactions of CF3-substituted
кова, М. И.; Беляboranes with α-diazocarbonyl
ков, П. А.; Архиcompounds.
пов, Д. Е.; Корлюков, А. А.; Тартаковский, В. А.
Synthesis of PDE IVb InА. Ю. Сухоруков,
hibitors. 1. Asymmetric SynЮ. Д. Бойко, Ю. А.
thesis and Stereochemical AsХомутова, Ю. В.
signment of (+) and (-)-7-[3Нелюбина, С. Л.
(Cyclopentyloxy)-4Иоффе, В. А. Тарmethoxyphenyl]hexahydroтаковский
3H-pyrrolizin-3-one
П. A. Жмуров, A.
Стереоселективный синтез
A. Таболин, А. Ю. высокоактивных ингибитоСухоруков,, М. С. ров фосфодиэстеразы IVb:
список
ВАК
Этап 5. Создание новых методов
генерации оксодиазоний-катиона,
связанного с алифатическими системами.
Изв. АН, Сер.
хим., 2011,
332-337.
Tetrahedron
Lett. 2011, 52,
5259-5263.
J. Org. Chem.,
2011, 76, 78937900.
Изв. Акад.
Наук, Сер.
Хим., 2011, 11,
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
Этап 5. Развитие общей методологии реакций сопряженного присоединения фторсодержащих реагентов в синтезе полифункциональных соединений.
Этап 4. Использование оксодиазоний-катиона гетероциклического
ряда для синтеза новых конденсированных полиазот-кислородных
систем.
Этап 6. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с алифатическими системами, для синтеза
30
Кленов, А. В. Лесив, С. Л. Иоффе,
В. А. Тартаковский
производных гексагидро3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-она и тетрагидро1H-пирроло[1,2-c][1,3]оксазол-3-она.
87
А. Н. Семакин, А.
Ю. Сухоруков, С.
Л. Иоффе, В. А.
Тартаковский
88
В. П. Зеленов, А. А.
Воронин, А. М.
Чураков, М. С.
Кленов, А. Ю.
Стреленко, В. А.
Тартаковский
Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 5. Реакции 3-(N-нитроамино)-4фенилфуроксана и его Oметилового производного с
кислотами
М. С. Кленов, А.
М. Чураков, Ю. А.
Стреленко, В. А.
Тартаковский
Реакция N-нитро-О-(4-нитрофенил)гидроксиламина с
фосфорным ангидридом в
присутствии нитрилов. Новый способ генерации арилоксениевого иона
89
90
91
М. С. Кленов, А.
М. Чураков, В. Н.
Солкан, Ю. А.
Стреленко, В. А.
Тартаковский
Анаников В.П.,
Кашин А. С.,
Хазипов О. В.,
Белецкая И. П.,
Старикова З. А.
в печати.
новых циклических полиазот-кислородных систем.
A General Procedure for the
Synthesis of Unsymmetri-
cally Substituted Tris(β-oximinoalkyl)amines
Synthesis, 2011,
1403-1412.
Изв. АН. Сер.
хим., 2011, в
печати
Изв. АН. Сер.
хим., 2011, №
12
Образование арилоксениевого иона при реакции Nнитро-О-(4нитрофенил)гидроксиламина с сильными кислотами
Изв. АН. Сер.
хим., 2011, №
12.
Highly Selective Catalytic
Synthesis of E,E-1,4Diiodobuta-1,3-diene via
Atom-Efficient Addition of
Acetylene and Iodine. A
Synlett, 2011,
2021 - 2024.
список
ВАК
список
ВАК
список
ВАК
Этап 6. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с алифатическими системами, для синтеза
новых циклических полиазот-кислородных систем.
Этап 6. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с алифатическими системами, для синтеза
новых циклических полиазот-кислородных систем.
список
ВАК
Этап 6. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с алифатическими системами, для синтеза
новых циклических полиазот-кислородных систем.
список
ВАК
Этап 4. Исследование механизмов
реакций, проводимых с участием
наноразмерных катализаторов палладия и никеля.
31
Versatile E,E-1,3-Diene
Building Block in CrossCoupling Reactions
список
ВАК
92
93
94
Stereochemical study of the
sterically crowded
phenylselanylalkenes by
means of 77Se-1H spin-spin
coupling constants
Русаков Ю. Ю.,
Кривдин Л. Б.,
Орлов Н. В.,
Анаников В. П.
П. А. Беляков, В.
П. Анаников
Анаников В. П.,
Белецкая И. П.
Моделирование спектров
ЯМР и отнесение сигналов
c помощью расчетов
методом DFT/GIAO в
режиме реального времени
Magn. Reson.
Chem., 2011,
49, 570 - 574.
Изв. АН сер.
хим., 2011, No
5, 765 - 771.
Alkyne Insertion into the M-P Chem. Asian. J.,
and M-H Bonds (M = Pd, Ni, 2011, 6, 1423 Pt, and Rh): A Theoretical
1430.
список
ВАК
Др.
Этап 6. Создание новых синтетических методик: а) каталитическое стереоселективное присоединение диалкилдихалькогенидов к терминальным
алкинам;
б) каталитическое
присоединение 1,2-дитиана и замещенных
1,2-дитиоланов к терминальным алкинам; в)
вовлечение в реакцию
малоактивных интернальных алкинов и создание соответствующего оптимизированного
синтетического
метода для проведения
реакций с высокими
выходами и стереоселективностью.
Этап 2. Исследование строения
синтезированных соединений в
твердой фазе методом
рентгеноструктурного анализа, а
также динамического поведения в
растворе методами ЯМР–
спектроскопии, включая
двумерную корреляционную 1H1
H, и 1H-13C спектроскопию
Этап 4. Исследование механизмов
реакций, проводимых с участием
наноразмерных катализаторов палладия и никеля.
32
95
96
97
98
Mechanistic Study of the C-P
and C-H Bond-Formation
Steps
Catalytic (Ni, Pd, Pt, Rh and
Au) and Non-Catalytic
Reactions for AtomEconomic Carbon-Sulfur,
Carbon-Selenium and
Carbon-Tellurium Bonds
Formation
Application of a new
amidophosphite ligand
to Rh-catalyzed asymmetric hydrogenation of
β-dehydroamino acid derivatives in supercritical
carbon dioxide: Activation effect of protic cosolvents
Анаников В.П.,
Залесский С.С.,
Белецкая И.П.
С.Е. Любимов,
Е.А. Расторгуев,
В.А. Даванков
С.Е. Любимов,
Е.А. Расторгуев,
П.В. Петровский,
В.А. Даванков
С.Е. Любимов,
Е.А. Расторгуев,
Т.А. Вербитская,
П.В. Петровскии.,
Е. Хеы-Хавкинс,
Асимметрическое
гидрирование (Z)-метил-2ацетамидо-3-(3,4диметоксифенил)акрилата,
катализируемое
комплексами Rh с
доступными
амидофосфитными
лигандами
Curr. Org.
Synth., 2011, 8,
2-52.
Этап 4. Исследование механизмов
реакций, проводимых с участием
наноразмерных катализаторов палладия и никеля.
Список
ВАК
Chirality, 2011,
23, 624. 2. С.Е.
Изв. Ан. Сер.
хим., 2011, 60,
574.
The use of a new
carboranylamidophosphite
ligand in the asymmetric Rhcatalyzed hydrogenation of αand β-dehydroamino acid
список
ВАК
Polyhedron,
2011, 30, 1258
Список
ВАК
Список
ВАК
33
99
100
101
102
103
В.Н. Калинин, В.А.
Даванков,
С.Е. Любимов, Е.А.
Расторгуев, П.В.
Петровский, В.А.
Даванков,
C. Е. Любимов, В.
А. Ольшевская, П.
В. Петровский, Е.
А. Расторгуев, Т. А.
Вербицкая, В. Н.
Калинин, В. А.
Даванков
derivatives
СпиИзв. Ан. Сер.
сок
хим., 2011, 60,
ВАК
в печати
Асимметрическое
гидрирование с
использованием хиральных
амидофосфитных
производные карборанов в
сверхкритическом диоксиде
углерода и ch2cl2
NMR Analysis of Chiral
Alcohols and Amines:
Development of
Environmentally Benign "In
Tube" Procedure with High
Efficiency and Improved
Detection Limit
Орлов Н. В.,
Анаников В. П.
Зейфман А.А.,
Захаренко А.Л.,
Новиков Ф.Н.
Стройлов В.С.,
Строганов О.В.,
Чилов Г.Г.,
Ходырева С.Н.,
Лаврик О.И.,
Титов И.Ю.,
Ромашов Л.В.,
Свитанько И.В.
Новиков Ф.Н.
Стройлов В.С.,
Изв. Ан. Сер.
хим., 2010, 59,
1787.
Список
ВАК
Список
Green Chem., ВАК
2011, 13, 17351744
Список
ВАК
Направленный синтез
новых ингибиторов PARP1
Improving performance of
docking-based virtual
Mendeleev
Commun., 22(1)
2012 (в печати)
Этап 5. Применение разработанного программного обеспечения к получению 3D моделей взаимодействия органического соединения с биологической мишенью. Предсказание вида активности
большинства существующих
и перспективных биологически активных соединений
J Mol Model. Список
2010;
-«34
Строганов О.В.,
Чилов Г.Г.,
104
105
106
107
screening by structural
filtration.
Molecular docking:
theoretical background,
practical applications and
perspectives,
Новиков Ф.Н.
Чилов Г.Г.,
Захаренко АЛ,
Сукханова МВ,
Ходырева СН,
Новиков Ф.Н.,
Стройлов В.С.,
Нилов ДК, Чилов
Г.Г., Швядас ВК,
Лаврик ОИ.
Зейфман А.А.,
Новиков Ф.Н.
Стройлов В.С.,
Строганов О.В.,
Чилов Г.Г., Титов
И.Ю., Свитанько
И.В.
Панченко С.П.,
Рунихина С.А.,
Туманов В.В,
Improved procedure of the
search for poly(ADP-ribose)
polymerase-1 potential
inhibitors with use of
molecular docking approach
16(7):1223-30.
СпиMendeleev
сок
Commun.,
19(5),
2009, ВАК
237-242
Список
Mol. Biol. 2011; ВАК
45(3):565-9.
Mendeleev
Commun., 22(2)
2012 (в печати)
In silico дизайн новых
ингибиторов SYK-киназы
The Hosomi–Sakurai
allylation in
hexafluoroisopropanol:
solvent promotion effect
ВАК
Mendeleev
Communю, 21,
(4),
2011, 226-228
-«-
-«-
Список
ВАК
-«-
Список
ВАК
-«-
Монографии:
1. I. P. Beletskaya, V. P. Ananikov, "The Formation of Csp2-S and Csp2-Se Bonds by Substitution and Addition Reactions Catalyzed by Transition
Metal Complexes" in Catalyzed Carbon-Heteroatom Bond Formation, A.K. Yudin (Ed.), WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2011,
pp.69 - 118. ISBN: 978-3-527-32428-6.
2. I. P. Beletskaya, V. P. Ananikov, L. L. Khemchyan, "Synthesis of Phosphorus Compounds via Metal-Catalyzed Addition of P-H Bond to
Unsaturated Organic Molecules" in Phosphorus compounds: advanced tools in catalysis and material sciences, M. Peruzzini, L. Gonsalvi, (Eds.),
35
Springer, London, 2011, 37, 213-264. ISBN: 978-90-481-3816-6.
3. В.А.Смит, А.Д.Дильман. Основы современного органического синтеза. Бином, 2009
36
9.
№
1
Диссертации, представленные к защите в рамках проекта
Ф.И.О. участНаименование диссерВид дисНаименоНомер дис- Дата защиты
ника проекта
тации
сертации
вание и
сертацидиссертации
(кандишифр
онного сове(фактичедатская;
научной
та
ская или
докспециальплановая
торская)
ности
дата)
Кузнецов В.В.
Синтез,
химическая докОрганичеД 002.222.01 20 октября
трансформация и свой- торская
ская химия
2009 г.
ства диазиридинов и их
- 02.00.03
бициклических аналогов
2
Самет А.В.
3
Любимов С.Е.
4
Субботина И.Р.
Новые подходы к синтезу гетероциклических
соединений с антимитотическими свойствами на основе доступного сырья
Лиганды фосфитного
типа в реакциях металлокомплексного
аллильного замещения и
гидрирования
докторская
докторская
Новые подходы к ис- докпользованию ИК-спек- торская
троскопии для изучения механизма превращений углеводородов
на кислотных гетерогенных катализаторах
Краткое описание связи содержания
диссертации с результатами проекта
Этап 1, тема III. Исследование реакций
расширения диазиридинового цикла с
целью получения функциональных
производных пиразолидинопиразолидинов – потенциальных гербицидов, фунгицидов и антибактериальных агентов
ОрганичеД 002.222.01 6
апреля Этап 4, тема 3.3: Разработка способов
ская химия
2010 г.
получения дибензоконденсированных
- 02.00.03
гетероциклов, структурных аналогов
комбретастатина – природного ингибитора полимеризации тубулина
химия эле- Д 002.250.01 12 октября
ментоорга2011 г.
нических
соединений
02.00.08
ФизичеД 002.222.02 09
ноября
ская
хи2010 г.
мия:
02.00.04
Этап 6, тема 7. Создание новых синтетических методик: оптимизированного
синтетического
метода
металлокомплексного катализа для проведения
реакций с высокими выходами и стереоселективностью.
Этап 5, тема 11: Использование наноразмерных катализаторов на основе палладия и никеля, стабилизированных полимерами,
ионными
жидкостями,
ПАВами для проведения реакций Сузуки, Сонагошира, Негиши, Хека и др.
37
Кандидатские:
1
Гайдук К.А.
2
Сухоруков
А.Ю.
3
Сыроешкина
Ю.С.
4
Рафиков Р.Р.
5
Стройлов В.С.
Стереоселективное
присоединение дисульфидов и диселенидов к
терминальным и интернальным алкинам, катализируемое комплексами Ni и Pd.
Восстановление 5,6-дигидро-4н-1,2-оксазинов,
содержащих функционализированную метиленовую группу при с3. Новые синтезы на
основе нитроэтана.
Синтез
азотсодержащих гетероциклов на
основе трансформации
1,2-диалкилдиазиридинов и 6-арил-1,5-диазабицикло
[3.1.0]гексанов под действием
диполярофилов в ионных жидкостях
Регио- и стереоселективность реакций левоглюкозенона и его
производных с диазосоединениями
Моделирование координации биологически активных соединений с
терапевтическими ми-
Канд.
02.00.03
Д 002.222.01 22 сентября Этап 1, тема VIII. Разработка новых ме2009 г.
тодов приготовления наноразмерных катализаторов из простых соединений
переходных металлов, преимущественно палладия и никеля.
Канд.
02.00.03
Д 002.222.01 29 сентября Этапы 1-3. Синтезы на основе алифати2009 г.
ческих нитросоединений.
Канд.
02.00.03
Д 002.222.01 17 декабря Этап 1, тема III. Исследование реакций
2009 г.
расширения диазиридинового цикла с
целью получения функциональных
производных пиразолидинопиразолидинов – потенциальных гербицидов, фунгицидов и антибактериальных агентов.
Ионные жидкости.
Канд.
02.00.03
Канд.
02.00.15,
02.00.04
Д 002.222.01 17 декабря Этап 2, тема IV. Окисление спироцикло2009 г.
пропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических азоксипроизводных; изучение стереохимии и химических превращений
Д 002.222.02 21 декабря Этап 1, тема II. Расчетные методы, до2010 г.
кинг.
38
6
Комарова Б.С.
7
Крылов В.Б.
8
Хемчян Л.Л.
9
Василевский
С.В.
10
Кучуров И.В.
11
Туманов В.В.
шенями
Синтез пентасахаридов Канд.
внешней области кора
липополисахарида
Pseudomonas aeruginosa
Синтез сполна сульфа- Канд.
тированных
олигосахаридов,
родственных природным
полисахаридам
фукоиданам
Катализируемое
комплексами переходных металлов присоединение молекул со
связью P-H к ацетиленовым углеводородам
Синтез и трансформация гетероциклических
соединений, содержащих
имидазолидиновый и тиосемикарбазидный фрагменты
Новые
экологически
чистые способы проведения реакций С-Скросс-сочетания и Nнитрования в среде
диоксида углерода
Новые подходы к синтезу 1,6- и 1,7-енинов –
02.00.03
Д 002.222.01 Октябрь
2010 г.
02.00.03
Д 002.222.01 Октябрь
2010 г.
Этап 3, Тема 12: Синтез олигосахаридови гликоконъюгатов на их основе
Этап 2, тема 5: Стереонаправленный
синтез основных иммунологически значимых олиго-α-D-маннозидных структурных фрагментов маннана клеточной
стенки грибковых патогенов рода
Candida Этап 3, Тема 12: Синтез олигосахаридови гликоконъюгатов на их
основе
Д 002.222.01 5
октября Этап 4, тема 7: Исследование механиз2010 г.
мов реакций, проводимых с участием
наноразмерных катализаторов палладия
и никеля
Канд.
02.00.03
Канд.
02.00.03
Д 002.222.01 14 декабря Этап 4, разд. 2: Осуществление реакции
2010 г.
триалкилдиазиридинов с диэтилацетилендикарбоксилатом в среде ионных
жидкостей.
Канд.
02.00.03
Канд.
02.00.03
Д 002.222.01 09
ноября Этап 4, тема 3: Разработка научных
2010 г.
основ новых технологий синтеза дифтор- и трифторзамещенных галогенбензолов, нитробензолов и бензойных
кислот из промышленных полифторолефинов и диенов.
Д 002.222.01 07 декабря Этап 4, разд. 2: Осуществление реакции
2010 г.
триалкилдиазиридинов с диэтилацети39
12
Рынин С.С.
13
Новиков Ф.Н.
14
Финогенов
А.О.
15
Баранов В.В.
субстратов для внутримолекулярных циклизаций
Квантово-химическое
Канд.
исследование механизмов реакций аналогов
карбенов с полинепредельными сопряженными органическими соединениями
Алгоритм расчета кон- Канд.
формационно-зависимых свойств белков для
моделирования
их
координации с химическими соединениями
Разработка
методов Канд.
синтеза новых функциональных производных
фуроксана на основе
синтеза и трансформации амино- и нитрофуроксанов
Разработка подходов к Канд.
получению новых фармакологически активных гликольурилов и
тиогликольурилов
лендикарбоксилатом в среде ионных
жидкостей.
02.00.03
Д 002.222.01 09
ноября Этап 5, разд. 10: Квантово-химическое
2010 г.
исследование реакций переноса водорода в системе бутадиен–SiH2 методами
PBE/TZ2P и B3LYP/6-31G(d)
02.00.04
Д 002.222.02 17 мая 2011 Этап 5, тема 6: Предсказание вида акг.
тивности перспективных биологически активных соединений.
02.00.03
Д 002.222.01 15
ноября Этап 6, тема 1: Разработка методов син2011 г.
теза
поли-гетероциклических ансамблей, содержащих в качестве заместителей нитрогруппы, с использованием
производных гидразинофуразана и исследование влияния длины гибкой мостиковой цепочки, связывающей гетероциклические фрагменты, на свойства
включающих их молекул
Д 002.222.01 15 декабря Этап 6, тема 2: Поиск новых подходов к
2011 г.
разделению рацемических гликольурилов, в том числе, конгломератов, на
энантиомеры. Исследование методов
кинетического разделения с использованием хиральных разделяющих реагентов, а также методов, основанных на селективной кристаллизации одного из
02.00.03
40
16
Палысаева Н.
10.
№
1
2
Синтез и изучение Канд.
свойств
соединений,
включающих фуразановый и 1,2,4,5-тетразиновый циклы
Выступления на конференциях
Ф.И.О. участника
Наименование доклада на
проекта
русском языке
Н.Н. Махова, Ю.С.
Сыроешкина, В.В.
Кузнецов, В.Ю. Петухова
Ю.С. Сыроешкина,
В.В. Кузнецов, В.В.
Качала, Н.Н. Махова
Синтез и трансформация
азотсодержащих гетероциклов в ионных жидкостях
Реакция 1,5-диазабицикло[3.1.0]гексанов с β-нитростиролами
02.00.03
энантиомеров с использованием энантиомерно чистых затравок.
Д 002.222.01 Утвержд. к Этап 6, тема 12: Исследование энергетизащите
13 ческих, взрывчатых характеристик и
марта 2012 термической стабильности синтезирог.
ванных соединений с целью выявления
зависимости структура-свойство
Наименование
доклада на языке
оригинала (для международных конференций)
Название конференции, дата и ме- Краткое описание связи состо проведения
держания доклада с результатами проекта
конференция «Новые направления Этап 1, тема III. Проведение
в химии гетероциклических соеди- реакций в ионных жидконений», Кисловодск, 2009, с. 78.
стях.
конференция «Новые направления Этап 1, тема III. Исследовав химии гетероциклических соеди- ние реакций расширения
нений», Кисловодск, 2009, с. 447.
диазиридинового цикла с целью получения функциональных производных пиразолидинопиразолидинов – потенциальных гербицидов, фунгицидов и антибактериальных агентов
41
3
Сухоруков А. Ю.,
Лесив А. В., Хомутова Ю. А., Иоффе С. Л., Тартаковский В. А.,
4
Кленов М. С., Чу- Образование иона арилокраков А. М., Тарта- сения из N-нитро-O-(4ковский В. А.
нитрофенил) гидроксиламина
5
Аникин О. В., Кле- Окислительное N-нитронов М. С., Чураков вание аминогруппы
А.
М.,
Тартаковский В. А.
6
Зеленов В. П., Лобанова А. А., Воронин
А. А., Чураков А.
М.
7
Сухоруков А. Ю., Новые синтезы на основе
Лесив А. В., Хому- нитроэтана
това Ю. А., Иоффе
С.
Л.,
Тартаковский В. А.
Нитрование
первичных
аминофуразанов и аминофуроксанов водной азотной кислотой
New Syntheses Based XXII Conference on Advances in Этап 1, тема V. Разработка
on Nitroethane
Organic Synthesis, Karpacz, Poland, методов синтеза поли(нитро2009, Book of Abstracts, ST 01.
фуразанил(нитрофуроксанил)аренов и исследование
их нитрования с целью введения дополнительных нитрогрупп в ароматический
цикл полученных структур
Всероссийская конференция «Хи- Этап 2, тема IV. Окисление
мия нитросоединений и родствен- спироциклопропансодержаных азот-кислородных систем», щих пиразолинов в новый
Москва, ИОХ РАН, 21-23 октября класс циклических азокси2009 г. М., 2009, С. 91.
производных;
изучение
стереохимии и химических
превращений
Всероссийская конференция «Хи- Этап 4. Использование оксомия нитросоединений и родствен- диазоний-катиона
гетероных азот-кислородных систем», циклического ряда для синМосква, ИОХ РАН, 21-23 октября теза
новых
конденси2009 г. — М., 2009, С. 92.
рованных
полиазот-кислородных систем.
Всероссийская конференция «Хи- Этап 4. Использование оксомия нитросоединений и родствен- диазоний-катиона
гетероных азот-кислородных систем», циклического ряда для синМосква, ИОХ РАН, 21-23 октября теза
новых
конденси2009 г. — М., 2009, С. 93.
рованных
полиазот-кислородных систем.
Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и родственных азот-кислородных систем»,
Москва, ИОХ РАН, 21-23 октября
2009 г. — М., 2009, С. 51.
42
8
Семакин А. Н., Сухоруков А. Ю., Лесив А. В., Иоффе С.
Л.
Алифатические нитросоединения в синтезе новых
гетерокаркасных соединений. Синтез 1,4.6.10-тетраазаадамантанов
9
Земцов А.А., Левин Сопряжённое присоединеВ. В., Дильман А. ния CF3-группы к электроД., Стручкова М. нодефицитным алкенам
И., Беляков П.А.,
Тартаковский В. А.
1
0
Дильман А. Д., Левин В. В., Гриценко
Р. Т., Беляков П.
А., Стручкова М.
И., Тартаковский
В. А.
Реакции с участием триметилтрифторметилсилана, промотируемые протонными кислотами
1
1
Нифантьев Н. Э.
1
2
Крылов
В.
Б.,
Устюжанина Н. Е.,
Дрозд Н. Н., Ушакова Н. А., Преображенская М. Е., Макаров В. А., Нифантьев Н. Э.
Всероссийская конференция «Хи- Этап 3. Разработка методов
мия нитросоединений и родствен- синтеза «несимметричных»
ных азот-кислородных систем», тетразаадамантанов.
Москва, ИОХ РАН, 21-23 октября
2009 г. — М., 2009, С. 54.
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С. 192.
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С.52.
Этап 3. Изучение реакции
нуклеофильного присоединения
перфторированного
нуклеофила к электронодефицитным алкенам.
Синтез коньюгированных
углеводных вакцин
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С.12.
Этап 2, тема V и последующие этапы: Стереонаправленный синтез основных иммунологически
значимых
олигосахаридов.
Синтез и антикоагулянтная активность полисульфатированных линейных
олигосахаридов,
родственных фукоидану
из водоросли Laminaria
Saccharina.
Всероссийская конференция по —«—
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С.239.
Этап 5. Развитие общей методологии реакций сопряженного
присоединения
фторсодержащих реагентов в
синтезе полифункциональных соединений.
43
1
3
Гербст А. Г., Вы- Применение искусственбойщик А. А., Гра- ных нейронных сетей для
чев А. А., Нифан- анализа ЯМР спектров
тьев Н. Э.
природных фукоиданов
1
4
Хатунцева Е. А.,
Цветков Ю. Е., Сухова Е. В., Нифантьев Н. Э.
1
5
Новый линкер на основе
гексаэтиленгликоля в синтезе биотонилированных
олигосахаридов для изучения углевод-белкового
взаимодействия.
Титов Д. В., Зорин Изучение стереоселективР. А., Генинг М. Л., ности циклизации (1-6)Цветков Ю. Е., Ни- связанных
тетрасахарифантьев Н. Э.
дов.
1
6
Комарова
Б.С.; Синтез гликоформы II
Цветков
Ю.Е.; внешней области кора лиПиер Дж.Б.; Нифан- пополисахарида
Pseuтьев Н.Э.
domonas Aeruginosa
1
7
Миняев М.Е.; Рой- Комплексы лантанидов с
терштейн
Д.М.; дианионом
тетраЛысенко К.А.; Глу- фенилэтилена
хов И.В.; Беляков
П.А.
1
Михайлюк
А.А.; Комплексы иттрия и лан-
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С.145.
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С. 432.
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С. 401.
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С. 225.
Всероссийская конференция по
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С. 291.
Всероссийская
конференция
—«—
—«—
—«—
—«—
Этап 2, тема VI. Разработка
препаративного метода синтеза
гомолигандных
комплексов лантанидов с
диоксолан-дикарбоксилатными лигандами. Исследование
строения синтезированных
соединений в твердой фазе
по —«—
44
8
1
9
2
0
2
1
2
2
2
3
Ройтерштейн
танидов с полифенилзамеД.М.;, Миняев М.Е.; щенными циклопентадиеЛысенко К.А.; Глу- нильными лигандами
хов И.В.; Беляков
П.А.
Синтез олигосахаридных
Карелин А. А.,
фрагментов маннана клеЦветков Ю. Е., Ниточной стенки candida alфантьев Н. Э.
bicans
Крылов В.Б., Устюжанина Н.Е., ГраИзучение строения, античев А.А., Ушакова
коагулянтной и противоН.А., Порцель М.Н.,
воспалительной активноНовиков В.Ю., Кости хондроитин сульфатов
новалова И.Н.,
из хрящей семги и полярПреображенская
ной акулы
М.Е., Нифантьев
Н.Э.
M. A. Епишина, А.
О. Финогенов, И. В. Реакция Манниха полиОвчинников, Н. Н. нитроалканов в ионных
Махова, В. А. Таржидкостях
таковский,
M. A. Епишина, А.
Реакция Анри полинитроС. Куликов, Н. Н.
алканов в ионных жидкоМахова, В. А. Тарстях»,
таковский
Трансформация диазиридинового цикла в 1,2-ди- и
Л. Л. Ферштат. В.
1,2,3-триалкилдиазиридиВ. Качала, В. Ю.
нах под действием метилПетухова
пропиолата в ионных
жидкостях
органической химии, посвященная
75-летию со дня основания Института органической химии, Москва,
ИОХ РАН, 25-30 октября 2009 г.
— М., 2009, С. 296.
VIII Всероссийская научная конференция "ХИМИЯ И МЕДИЦИНА", Уфа, 6-8 апреля 2010г.
VIII Всероссийская научная конференция "ХИМИЯ И МЕДИЦИНА", Уфа, 6-8 апреля 2010г.
Этап 2, тема 5: Стереонаправленный синтез основных иммунологически значимых олиго-α-D-маннозидных
структурных фрагментов
маннана клеточной стенки
грибковых патогенов рода
Candida Этап 3, Тема 12:
Синтез олигосахаридови гликоконъюгатов на их основе
Материалы V Всероссийской конференции «Энергетические конденсированные системы», Черноголовка, 26-28.10.2010, с. 171.
Материалы V Всероссийской конференции «Энергетические конденсированные системы», Черноголовка, 26-28.10.2010, с.161.
Этап 4. Исследование взаимодействия 1,2-диСборник тезисов докладов IV Мои 1,2,3-триалкиллодежной конференция ИОХ РАН,
диазиридинов с ди11-12.11.2010, с. 47.
этилацетилендикарбоксилатом в
45
ионных жидкостях
с целью получения
производных тетрагидропиримидина –
потенциальных антивирусных, антибактериальных
и
прововоспалительных
препаратов.
Исследование
влияния типа ионных жидкостей и
строения исходных
диазиридинов
на
результат реакции.
2
4
Н. Н. Махова, Ю.
С. Сыроешкина, Л.
Л. Ферштат, В. Ю.
Петухова, В. В.
Кузнецов
2
5
Томилов Ю.В., Нефедов О.М.
2
6
Томилов Ю.В., Нефедов О.М.
Синтез азотсодержащих
гетероциклических систем
на основе реакций расширения диазиридинового
цикла
Региоселективное
конструирование новых
карбо- и гетероциклов на
основе диазосоединений,
циклопропанов и пиразолинов
Диазоциклопропан и циклопропилдиазоний: перспективные высокореакционноспособные интер-
Сборник тезисов докладов III
Международной конференции
«Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со
дня рождения А. Н. Коста, 1821.10.2010, с. П30.
Intern. Symp. on Advanced Science
in Org. Chem., Miskhor, Crimea
2010, У-49 (Устный доклад).
Intern. conf. "Topical issues of physical-organic, synthetic and medicinal
chemistry". Ufa, 2010, p. 17 (Устный доклад).
-«-
Этап 4. Синтез новых 1,3,5тризамещенных пиразолов на
основе реакций 1,3-диполярного присоединения диазосоединений и нитрилиминов к
непредельным соединениям
с направленной функционализацией заместителей в молекуле. Изучение зависимости структура–биологическая
46
2
7
Новиков Р.А., Томилов Ю.В.
медиаты для синтеза циклопропан-содержащих гетероциклов и гидразонов.
Катализируемое кислотами Льюиса взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 1- и
2-пиразолинами
IV Молодежная конф ИОХ РАН,
Москва, 11–12 ноября 2010, с. 25
(Устный доклад).
Новиков М.А.,
Волчков Н.В., Липкинд М.Б., Нефедов
О.М.
Каталитические превращения гем-фторхлорциклопропанов с раскрытием
цикла в присутствии хлористой меди.
IV Молодежная конф ИОХ РАН,
Москва, 11–12 ноября 2010, с. 147
(Стендовый доклад).
2
9
Анаников В.П.
Новые методы
спектроскопии ЯМР для
установления строения и
изучения реакционной
способности
органических
соединений",
Х Международный Семинар по
Магнитному Резонансу
(Спектроскопия, Томография и
Экология), 02-07 марта 2010 г.,
Ростов-на-Дону, Россия. (Устный
доклад)
3
0
Анаников В.П.
2
8
Новые методы
спектроскопии ЯМР для
установления строения и
изучения реакционной
способности
органических
соединений",
активность в ряду синтезированных соединений.
Этап 2. Окисление спироциклопропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических
азоксипроизводных; изучение стереохимии и
химических превращений.
Все этапы. Аналитические
методы.
Всероссийская молодежная
конференция-школа "Идеи и
наследие А. Е. Фаворского в
органической и
металлоорганической химии XXI
века", посвященная 150-летию со
дня рождения А. Е. Фаворского ,
23-26 марта 2010 г., CанктПетербург, Россия. (Пленарный
доклад)
47
3
1
3
2
3
3
Анаников В.П.
Установление строения
органических соединений
и изучение механизмов
реакций методами ЯМРспектроскопии и массспектрометрии
VIII Всероссийская конференция
"Химия и медицина", 6-8 апреля
2010 г., Уфа, Россия. (Пленарный
доклад)
Анаников В.П.
Гомогенные,
гетерогенные и
наноразмерные
каталитические системы в
органическом синтезе:
образование связей
углерод-углерод и
углерод-гетероатом
IV Семинар Молекулярный дизайн
катализаторов и катализ в
процессах переработки
углеводородов и полимеризации,
13-16 апреля 2010 г., Иркутск (пос.
Листвянка), Россия. (Ключевая
лекция)
Анаников В.П.
Современные
многомерные методы
спектроскопии ЯМР в
изучении сложных смесей
органических соединений
Химия и полная переработка
биомассы леса, ChemWasteChem,
14-18 июня 2010 г., CанктПетербург (пос. Репино), Россия.
(Пленарный доклад)
3
4
Анаников В.П.
3
5
Анаников В.П.
Transition-MetalCatalyzed Atom
Economic Reactions
for C-P, C-S and C-Se
Bonds Formation with
High Selectivity
Self Assembly of Pd
and Ni Catalysts in
Solution: Structure,
Mechanism and
Selectivity in Carbonheteroatom Bond
17th International Symposium on
Homogeneous Catalysis, July 4-9,
2010, Poznan, Poland (Oral
presentation)
24th International Conference on
Organometallic Chemistry (ICOMC24), July 18-23, 2010, Taipei,
Taiwan (Oral presentation)
48
Formation
3
6
3
7
3
8
Анаников В.П.
Н. Э. Нифантьев,
Д.В. Яшунский, Д.Е.
Цветков, В.М.
Меньшов, Ю.Е.
Цветков, А.О. Чижов, А.А. Грачев
Структурные исследования в органической химии: Как сконструировать
молекулу?
Отходы биотехнологической переработки древесной биомассы - новое
сырьё для производства
лекарственных веществ
М.Л. Генинг, Д.В.
Титов, О.Н. Юдина,
А.Г. Гербст, А.А.
Синтез олиго-β-(1→6)-DГрачев, Ю.Е. Цвет- глюкозаминов
ков, Дж.Б. Пир, Н.Э.
Нифантьев
IV Молодежная конференция
ИОХ РАН, 11–12 ноября 2010 г.,
Москва, Россия. (Пленарный
доклад)
ChemWasteChem 2010, 1417.06.2010, Репино, Россия (Пленарный доклад)
Proceedings ASOC2010, 2125.06.2010 Мисхор, Украина
(ПЛЕНАРНЫЙ ДОКЛАД)
Этап 2, тема 5: Стереонаправленный синтез основных иммунологически значимых олиго-α-D-маннозидных
структурных фрагментов
маннана клеточной стенки
грибковых патогенов рода
Candida Этап 3, Тема 12:
Синтез олигосахаридови гликоконъюгатов на их основе.
Этап 3. Синтез основных иммунологически значимых
терминированных βD-маннозными звеньями
олиго-α-D-маннозидны
х
структурных
фрагментов маннана клеточной стенки грибковых патогенов рода Candida
в виде аминоалкилгликозидных форм,
применимых
для
последующей
49
конъюгации с метками и белковыми
носителями.
3
9
4
0
4
1
Н.Э. Нифантьев,
М.Л. Генинг, Р.Е.
Цветков, О.Н. Юдина, Е.А. Хатунцева,
Д.В. Титов, Г.Б.
Пиер
Syntheses towards the
development of conjugated carbohydrate
vaccines
Proceedings Organic Synthesis and
Human Well Being: Emerging Opportunities and Challenges (OSHWB
2010), 1-4.08.2010, Hyderabad, India. (ПЛЕНАРНЫЙ ДОКЛАД)
—«—
Б. С. Комарова, Ю.
Е. Цветков, Г. Б.
Пиер, Н. Э. Нифантиев
First Synthesis of Pentasaccharide Glycoforms I and II of the
Outer Core Region of
the Pseudomonas
aeruginosa
Lipopolysaccharide
Proceedings 4th Baltic meeting on
Microbial Carbohydrates, Hyytiälä
Forestry Field Station, Finland, September 19‐22, 2010
(ПРИГЛАШЕННЫЙ ДОКЛАД)
—«—
Immunogenicity of
synthetic mannan derived oligosaccharides
– protein conjugates
Этап 3. Синтез основных иммунологически значимых
терминированных βD-маннозными звеньями
олиProceedings 38 Annual Conference
го-α-D-маннозидны
on Yeasts, 11-14.05.2010, Smolenice
х
структурных
castle, Slovakia.
фрагментов манна(ПРИГЛАШЕННЫЙ ДОКЛАД)
на клеточной стенки грибковых патогенов рода Candida
в виде аминоалкилгликозидных форм,
применимых
для
Л. Пауловиčовá, Е.
Пауловиčовá, С. Быстрицкý, А. А Карелин, Ы. Е Цветков,
Н. Э Нифантьев
50
последующей
конъюгации с метками и белковыми
носителями.
4
2
М.Л. Генинг, Д.
Скурник, Т. МаираЛитран, Ц. ЦывесБентлеы, С. Поззи,
Ю. Е. Цветков, Н.
Э. Нифантьев, Г. Б.
Пиер
4
3
Б.С. Комарова,
Ю.Е. Цветков,
Дж.Б. Пиер, Н.Э.
Нифантьев
4
4
Л. Пауловиčовá, Е.
Пауловиčовá, А. А.
Карелин, Ю. Е.
Цветков, Н. Э. Нифантьев, С. Быстрицкý
4
5
М.Л. Генинг, О.Н.
Юдина, Ю. Е. Цветков, Г. Б. Пиер, Н.
Э. Нифантьев
4
В.Б. Крылов, Н.Е.
Synthetic oligosaccharide conjugate vaccines: a strong future
for chemistry, microbiology, infectious
diseases and immunology
Синтез пентасахаридных
α-метилгликозидов внешней области кора липополисахарида Pseudomonas
aeruginosa
Humoral and cell-mediated immunity following vaccination
with semi-synthetic
heptamannoside-protein conjugate
Synthetic nonaβ(1→6)-glucosamines
with various patterns
of N-acetylation representing fragments of
an exopolysaccharide
produced by Staphylococcus aureus
Synthesis of large fu-
Proceedings 4th Baltic meeting on
Microbial Carbohydrates, Hyytiälä
Forestry Field Station, Finland, September 19‐22, 2010 (ПЛЕНАРНЫЙ
ДОКЛАД)
—«—
IV молодежная конференция ИОХ
РАН, 11–12 ноября 2010 г., Москва (ПРИГЛАШЕННЫЙ ДОКЛАД)
—«—
Proceedings 29th Congress of the
European Academy of Allergy and
Clinical Immunology, EAACI 2010,
London, United Kingdom, 5-9.06.
2010. (CТЕНДОВЫЙ ДОКЛАД)
—«—
Proceedings 4th Baltic meeting on
Microbial Carbohydrates, Hyytiälä
Forestry Field Station, Finland, September 19‐22, 2010 (CТЕНДОВЫЙ
ДОКЛАД)
—«—
Proceedings 4th Baltic meeting on
—«—
51
6
4
7
4
8
4
9
Устюжанина, А.А.
Грачев, Н. Э. Нифантьев
М.Л. Генинг, Н.Ю.
Анисимова, Д.В.
Яшунский, Ю.Е.
Цветков, М.В. Киселевский, Н. Э. Нифантьев
М. Сетхи; Ф. Ф. Р.
Буеттнер; В. Б.
Крылов; Х. Такеучи; Н. Э. Нифантьев; Р. С. Халтивангер; Р. ГерардыЩахн; Х. Баккер
Е. Пауловиčовá, Л.
Пауловиčовá, С. Быстрицкý, А.А. Карелин, Ю.Е. Цветков,
Н.Э. Нифантьев
coidan fragments - potential inhibitors of
microbial adhesion
Microbial Carbohydrates, Hyytiälä
Forestry Field Station, Finland, September 19‐22, 2010 (CТЕНДОВЫЙ
ДОКЛАД)
Proceedings 4th Baltic meeting on
Binding of fluorescein
Microbial Carbohydrates, Hyytiälä
labeled synthetic
Forestry Field Station, Finland, Sepβ(1→3)-glucans to hutember 19‐22, 2010 (CТЕНДОВЫЙ
man dendritic cells
ДОКЛАД).
—«—
Identification of the
Xylosyltransferase
Adding the Second
Xylose to O-Glucose
on Notch EGF Repeats
Proceedings Annual Meeting of the
Society for Glycobiology, 710.11.2010, St. Pertersburg, Florida,
USA. (CТЕНДОВЫЙ ДОКЛАД).
—«—
Proceedings 9th EFIS-EJI Tatra Immunology Conference, 4-8.09. 2010,
Strbske Pleso, Slovakia
(CТЕНДОВЫЙ ДОКЛАД).
Этап 4. Синтез биотинилированных конъюгатов синтезированных олигосахаридов
с варьированием природы
мостиковых группировок и
получением
оптимальных
лигандов для создания углеводных чипов («GlycoChip»),
применимых в нанодиагностических методах иммуноферментного анализа.
Скрининг углеводной специфичности анти-кандидных
иммуноглобулинов, отработка применения синтезированных соединений в серо-
Candida mannan-derived oligosaccharide
activation of murine
splenocytes
52
диагностике кандидозов.
5
0
Д.А. Аргунов, А.А.
Грачёв, А.А. Карелин
Синтез 3,6-разветвлённого
гексасахаридного фрагмента маннана клеточной
стенки Candida albicans,
отвечающего антигенному
фактору 4
5
1
А. О. Финогенов,
И. В. Овчинников,
Н. Н. Махова
Диазотирование 3(4)-амино-1,2,5-оксадиазолов и
их 2-оксидов в слабокислой среде
5
2
А.Н. Кравченко
Химия гликольурилов и
их аналогов
5
3
Аникина Л. В., Вихарев Ю. Б., Газиева Г. А., Баранов В.
В., Кравченко А. Н.
5
4
А.Н. Кравченко
Ноотропная активность 2(2-ацетиламиноэтил)-4–
метил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона
Новые аспекты α-уреидо(тиоуреидо)алкилирования мочевин и их аналогов 4,5-дигидроксиимидазолидин-2-онами(тионами)
Международная научно-практическая конференция и научная школа молодых учёных и студентов
Образование и наука для устойчивого развития, 1-3 ноября 2010 г.,
Москва, Россия (Стендовый
доклад)
Тезисы докладов Всероссийской
научной конференции с международным участием, посвященной
Международному году химии
«Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 18-22 апреля
2011 г., С-78.
III Международная конференция
"Химия гетероциклических соединений", посвященная 95-летию со дня рождения А.Н. Коста. Москва, МГУ, 18-21 октября
2010 г., П-23
Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции с
международным участием «Химия и медицина», г. Уфа, 6-8 апреля 2010, с.102-103.
Материалы II Международной
конференции «ТЕХНИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ. ОТ ТЕОРИИ К ПРАКТИКЕ», Г. Пермь, 17-21 мая 2010 г, c.
11-17.
53
5
5
В.В. Баранов
5
6
П.А. Полубояров
Новые реакции [3+2]-циклоприсоединения
5
7
Г.А. Газиева, П.А.
Полубояров, А.Н.
Кравченко
Синтез и свойства гексагидроимидазо[4,5-e]-1,3тиазоло[3,2-b]-1,2,4-триазин-7-онов
5
8
А.Н. Кравченко,
Г.А. Газиева, В.В.
Баранов, Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев
5
9
6
Материалы XVIII Международной
конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2011», Москва, 11-15 апреля
2011 г., 284.
Свойства 5-гидрокси-1метил-4-метокси-4,5-дифенилимидазолидин-2тиона
А.Н. Кравченко,
Г.А. Газиева, В.В.
Баранов, Л.В. Аникина, Ю.Б. Вихарев,
И.О. Крылова, М.В.
Злигостева, Н.Н.
Махова
Н. В. Палысаева, А. Соединения, включающие
Synthesis and biological activity of N(acethylaminoethyl)gl
ygoluryls
Synthesis and biological activity of thioglygoluryls
Этап 6, тема 2: Поиск новых
подходов к разделению рацемических гликольурилов, в
том числе, конгломератов, на
энантиомеры. Исследование
методов кинетического разделения
Материалы XVIII Международной
конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов 2011», Москва, 11-15 апреля
2011 г., 354.
Тезисы докладов Всероссийской
научной конференции с международным участием, посвященной
Международному году химии
«Успехи синтеза и комплексообразования», Москва, 18-22 апреля
2011 г., 29.
Abstracts of Scientific Conference
“BIOLOGICALLY ACTIVE
SUBSTENCES: Fundamental and
Applied Problems”, Ukraine, AR
Этап 6, тема 2: Поиск новых
Crimea, Novy Svet, may 23-28 2011, подходов к разделению рацеin print.
мических гликольурилов, в
том числе, конгломератов, на
Abstracts of Scientific Conference
энантиомеры. Исследование
“BIOLOGICALLY ACTIVE
методов кинетического разSUBSTENCES: Fundamental and
деления.
Applied Problems”, Ukraine, AR
Crimea, Novy Svet, may 23-28 2011,
in print.
Энергетические конденсирован54
0
Б. Шереметев, К.
Ю. Супоницкий.
s-тетразиновый и фуразановый циклы. Синтез нитро-, азидо-, азо- и азоксипроизводных
6
1
А. Б. Шереметев
Аминофуразаны: синтез и
реакционная способность.
6
2
Н. В. Палысаева
Изучение нуклеофильного
замещения в s-тетразинах.
Реакции со слабыми Nнуклеофилами.
6
3
В.Б. Крылов, Н.Е.
Устюжанина, А.А.
Грачев, Н.Э. Нифантьев
Acid-promoted per-O-sulfation of large oligosaccharides related to fucoidan
fragments
6
4
6
5
Е. Пауловиčовá, П.
Кертис, М. Хрубиšко, Р. Пилиšиовá,
Т. Худáковá, А. А
Карелин, Ю. Е
Цветков, Н. Э Нифантьев
Нифантьев Н.Э.,
Циклоолиго-β-(1→6)-DГенинг М.Л., Титов глюкозамины
Д.В., Цветков Ю.Е.,
О.Н. Юдина, Грачёв
А.А., Гербст А.Г.,
ные системы. Материалы V Всероссийской конференции. 26-28
октября 2010 г., ЧерноголовкаМосква-2010, c. 175-176.
Вторая Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Железноводск (Ставропольский край), 25-30 апреля 2011
г.
Вторая Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», г. Железноводск (Ставропольский край), 25-30 апреля 2011
г.
European Young Investigator Workshop: Carbohydrate Chemistry: From
Synthesis to Applications, Lyon,
France, April 11-15, 2011 (устный
доклад).
Candida
vulvovaginitis in
allergic patients.
Proceedings 39 Annual Conference
on Yeasts, 03-06.05.2011, Smolenice
castle, Slovakia. (Постерный
ДОКЛАД)
XIV Молодежная конференцияшкола по органической химии,
Екатеринбург 10-14.05.2011. (Нифантьев Н.Э. - пленарный доклад).
55
Шашков А.С., Крылов В.Б.
6
6
Д.А. Аргунов, А.А.
Грачёв, А.А. Карелин
6
7
Винницкий Д.З.
6
8
Каськова З.М.
6
9
Саликов Р.Ф., Томилов Ю.В., Платонов Д.Н., Липилин Д.Л., Фрумкин
А.Е.
Синтез 3,6-разветвлённого
гексасахаридного фрагмента маннана клеточной
стенки Candida albicans,
отвечающего антигенному
фактору 4.
Синтез три- и тетрасахаридных фрагментов фукоиданов, содержащих
остатки α-D-глюкуроновой кислоты
XXI Менделеевский конкурс студентов-химиков, 24-29 апреля
2011 г., Дубна Московской области, Россия (форма доклада определяется на конкурсе).
(устный доклад), XVIII Международная научная конференциия студентов, аспирантов и молодых
ученых «Ломоносов», Москва, 1115 Апреля
(устный доклад), XVIII Международная научная конференциия студентов, аспирантов и молодых
ученых «Ломоносов», Москва, 1115 Апреля 2011 г.
Подходы к синтезу олигосахаридных фрагментов
альгиновых кислот
Synthesis of substituted condensed heterocyclic compounds
via cyclopropyl
iminium rearrangement
7
0
Новиков Р.А.
Катализируемое кислотами Льюиса взаимодействие донорно-акцепторных циклопропанов с 1- и
2-пиразолинами
7
1
Новиков Р.А., Королев В.А., Томи-
Превращения донорноакцепторных циклопропа-
Fruehjahrssymposium (Весенний
молодежный симпозиум). – Germany, Erlangen. – 2011. – P. 199.
XVIII Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2011»,
Секция – Химия. – Москва, апрель
2011. (Устный доклад, награжден
дипломом за первое место среди
студентов 5 курса).
Всероссийская научная конференция с международным участием,
56
лов Ю.В.
посвященная Международному
году химии «Успехи синтеза и
комплексообразования». – Сб. тезисов, Москва, РУДН. – 18–22 апреля 2011. – С. 37. (Устный
доклад, Новиков Р.А. награжден
Грамотой за доклад на конференции).
нов в присутствии кислот
Льюиса
7
2
О. Строганов, Ф.
Новиков, В. Стройлов, Вал Кульков, Г.
Чилов
TSAR — a new
graph-theoretical approach to computational modeling of
ionization properties
of proteins
Тезисыдокладов международной к
онференции «241-st ACS National
Meeting ». — 2011. — Анахайм, США. — COMP 36
7
3
О. Строганов, Ф.
Новиков, В. Стройлов, Вал Кульков, Г.
Чилов
Lead Finder docking
and scoring evaluation
with a pharmaceutically relevant data set
Тезисы докладов международной конференции «241-st ACS National Meeting ». — 2011. — Анахайм, США. — COMP 94.
7
4
Докичев В.А., Томилов Ю.В., Нефедов О.М.
Диазосоединения: синтез
и применение
7
5
Волчков Н.В., Липкинд М.Б., Новиков
Фторированные бензохинолоны и 2-амино-4-наф-
XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 58 (Устный
доклад).
XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волго-
Этап 5. Применение разработанного программного обеспечения к получению
3D моделей взаимодействия
органического
соединения с биологической
мишенью.
Предсказание вида активности большинства
существующих и перспективных биологически активных соединений.
Этап 5. Применение разработанного программного обеспечения к получению 3D моделей взаимодействия органического соединения с
биологической мишенью. Предсказание вида активности
большинства существующих и перспективных биологически активных соединений.
Этап 2. Окисление спироциклопропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических
азоксипроизводных; изучение стереохимии и
57
М.А., Нефедов
О.М.
7
6
7
7
Волчков Н.В., Липкинд М.Б., Новиков
М.А., Старикова
З.А.
Новиков М.А.,
Волчков Н.В., Липкинд М.Б., Нефедов
О.М.
7
8
Новиков Р.А., Томилов Ю.В.
7
9
Саликов Р.Ф., Платонов Д.Н., Фрумкин А.Е., Липилин
Д.Л., Томилов Ю.В.
8
0
Е. Пауловиčовá, П.
Кертыс, М. Хрубиšко, Р. Пилиšиовá,
Т. Худáковá, А. А
Карелин, Ю. Е
тилпиримидины на основе
химических превращений
2,3-дифторнафталина
Синтез и рентгеноструктурные исследования дифторполихлортрицикло[5.
1.0.03,5]октанов. Влияние
атомов фтора и хлора на
структуру циклопропана
Каталитические превращения фторхлорциклопропанов под действие
хлорида меди (I). Получение функциональных фторалкенов
град, 2011, т. 1, с. 150 (Стендовый
доклад).
XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 151 (Стендовый
доклад).
химических превращений.
XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 322 (Стендовый
доклад).
Взаимодействие донорноакцепторных циклопропанов с 1- и 2-пиразолинами
XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 323 (Стендовый
доклад).
Этап 2. Окисление спироциклопропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических
азоксипроизводных; изучение стереохимии и
химических превращений.
Синтез конденсированных
азолов путем реакций раскрытия малых циклов
XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 364 (Стендовый
доклад).
Этап 2. Окисление спироциклопропансодержащих пиразолинов в новый класс циклических
азоксипроизводных; изучение стереохимии и
химических превращений.
Candida
vulvovaginitis in
allergic patients.
Proceedings 39 Annual Conference
on Yeasts, 03-06.05.2011, Smolenice
castle, Slovakia. (Постерный
ДОКЛАД)
58
8
1
8
2
8
3
8
4
Цветков, Н. Э Нифантьев
Н.Э. Нифантьев,
А.А. Карелин, Ю.Е.
Цветков, Д.В.
Яшунский, М.Л.
Генинг, Л.
Пауловиčовá, Р.
Пилиšиовá,
Е.Пауловиčовá, Н.Ы.
Анисимова, М.В.
Киселевскы
Е. Пауловиčовá, П.
Кертис, М.
Хрубиšко, Р.
Пилиšиовá, Т.
Худáковá, А. А
Карелин, Ы. Е
Цветков, Н. Е
Нифантьев
А.Г. Гербст, А.А.
Грачев, A.A. Карелин, Д.А. Аргунов,
А.С. Шашков, Ю.Е.
Цветков, H.Э. Нифантьев
Нифантьев Н.Э.,
Генинг М.Л., Титов
Д.В., Цветков Ю.Е.,
О.Н. Юдина, Грачёв
А.А., Гербст А.Г.,
Шашков А.С., Крылов В.Б.
Glycoconjugate tools
for biological studies
of fungal cell-wall
THE SECOND INTERNATIONAL
FUNGAL CELL WALL MEETING
7-10 October 2011 GIENS,
FRANCE – приглашенный доклад
Candida
vulvovaginitis in
allergic patients.
Proceedings 39 Annual Conference
on Yeasts, 03-06.05.2011, Smolenice
castle, Slovakia. (Постерный
ДОКЛАД)
Конформационный анализ
олигоманнозидов – структурных фрагментов маннана клеточной стенки
грибов c. Albicans.
IV Всероссийская школа-конференция по химии и биохимии углеводов, Саратов, 14-16.09.2011 - постерный доклад
Циклоолиго-β-(1→6)-Dглюкозамины
XIV Молодежная конференцияшкола по органической химии,
Екатеринбург 10-14.05.2011. (Нифантьев Н.Э. - пленарный доклад).
Этап 5. Применение
разработанного программного
обеспечения к получению 3D
моделей взаимодействия
органического соединения с
биологической мишенью.
Предсказание вида активности
большинства существующих и
перспективных биологически
активных соединений.
59
8
5
8
6
8
7
8
8
8
9
Н.Э. Нифантьев,
М.Л. Генинг, Д.В.
Титов, Ю.Е. Цветков, О.Н. Юдина,
Е.А. Хатунцева,
А.Г. Гербст, А.А.
Грачев, А.С. Шашков, В.Б. Крылов
Н.Э. Нифантьев,
Н.Е. Устюжанина,
Н.А. Ушакова, М.Е.
Преображенская,
М.И. Билан, А.И.
Усов, А.А. Грачев,
А.С. Шашков, А.Г.
Гербст
Н.Э. Нифантьев,
Н.Е. Устюжанина,
Б.С. Комарова, В Б.
Крылов, М.В. Орехова, Ю.В. Миронов, А.А. Грачев,
А.Г. Гербст, Ю.Е.
Цветков
Синтез конъюгированных
углеводных вакцин
Fucoidans – a platform for new drugs
discovery
Новые подходы в стереонаправленном синтезе
олигосахаридов
Эмпирический и неэмпирический подходы к расчету химических сдвигов
в спектрах 13С ЯМР олигосахаридов
Грачев А.А., Гербст Конформационный анализ
А.Г., Карелин А.А., олигоглюкозидов, струкЯшунский Д.В.,
турно родственных βЦветков Ю.Е.,
(1→3)-d-глюкану клеточГербст А.Г., Грачев
А.А., Выбойщик
А.А., Шашков А.С.,
Нифантьев Н.Э.
IV Всероссийская школа-конференция по химии и биохимии углеводов, Саратов, 14-16.09.2011 пленарный доклад
Butlerov International Congress on
Organic Chemistry, Kazan, September 18-23, 2011 – приглашенный
доклад
XIX Менделеевский съезд. .
09.2011 – приглашенный доклад
XIX Менделеевский съезд. .
09.2011 - постер
XIX Менделеевский съезд. .
09.2011 - постер
60
Шашков А.С., Нифантьев Н.Э.
9
0
9
1
9
2
ной стенки патогенных
грибков, включая candida
и aspergillus
Н.Э. Нифантьев,
Н.Е. Устюжанина,
Н.А. Ушакова, М.Е.
Преображенская,
М.И. Билан, А.И.
Усов, Д.О. Цроци,
А. Цумаши, А.
Пиццоли, Л. Тотани,
А.А. Грачев, Г.Е.
Морозевич, А.Е.
Берман, Ц.Ж.
Сандерсон, М.
Келлы, П. Ди
Грегорио, Ц. Росси,
Н. Тинари, С.
Иацобелли, Г.А.
Рабинович, А.С.
Шашков, А.Г.
Гербст
Seaweed Fucoidans –
a platform for new
drugs discovery
Н. С. Александрова, А. Б. Шереметев.
Реакция XeF2 с солями
нитрозоловых кислот.
Т. Р. Тухбатшин, А.
Б. Шереметев, К.
Ю. Супоницкий.
О влиянии различных
факторов на синтез солей
нитрозоловых кислот
7th Princess Chulabhorn International
Science Congress “Cancer: from
basic research to cure”, Bangkok,
Thailand, 14-17.11.2011 приглашенный доклад.
Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и
родственных азот-кислородных
систем», Сборник тезисов, 21-23
октября 2009, ИОХ РАН, Москва,
2009, c. 66.
Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и
родственных азот-кислородных
систем», Сборник тезисов, 21-23
октября 2009, ИОХ РАН, Москва,
Этап 6, тема 12. Исследование энергетических, взрывчатых характеристик и термической стабильности синтезированных соединений с целью выявления зависимости
структура-свойство.
61
9
3
Т. Р. Тухбатшин, А.
Б. Шереметев.
Синтез N-гидроксиимидазолов из солей нитрозоловых кислот.
9
4
А. Б. Шереметев,
Н. С. Александрова, Т. Р. Тухбатшин,
С. В. Пензин, П. А.
Беляков
О реакции солей нитрозоловых кислот с окислами
азота
9
5
9
6
9
7
Кравченко А.Н.,
Баранов В.В.,
Аникина Л.В.,
Вихарев Ю.Б.
Синтез N-фуразанил-N’Н. В. Палысаева, А.
(1,2,4,5-тетразинил)-N’Б. Шереметев.
диазен-N’-оксидов.
Н. В. Палысаева, А. Синтез триазолотетразиБ. Шереметев, Е.П. нов, включающих фуразаКумпан, К. Ю. Суновый цикл.
поницкий.
2009, c. 67.
Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и
родственных азот-кислородных
систем», Сборник тезисов, 21-23
октября 2009, ИОХ РАН, Москва,
2009, c. 68.
Изв. АН. Сер. хим., 2009, 57, (2),
477-478
Synthesis and researches of farmacology activity enantiomers
and racemic of
2-(3,7-dioxo2,4,6,8-tetraazabicyclo[3.3.0]o
kt-2-il)-4methylthiobutanic asid
Abstracrs of Scientific Conference
«Biologically active substances: Fundamental and Applied Problems», Novy Svet,
AR Crimea, Ukraine, May 2328, 2011, 94.
Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и
родственных азот-кислородных
систем», Сборник тезисов, 21-23
октября 2009, ИОХ РАН, Москва,
2009, c. 129.
III Международная конференция
“Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора
62
9
8
А. Б. Шереметев.
9
9
Соединения, включающие
Н. В. Палысаева, А. s-тетразиновый и фуразаБ. Шереметев, К.
новый циклы. Синтез нитЮ. Супоницкий.
ро-, азидо-, азо- и азоксипроизводных.
1
0
0
А. Б. Шереметев
1
0
1
1
0
2
А.Б. Шереметев,
Н.В. Палысаева
П. К. Елкин, В. В.
Левин, А. Д. Дильман, В. А. Тартаковский
Алексея Николаевича Коста,
Москва, 18-21 октября 2010 года,
С156.
Энергетические конденсированные системы. Материалы V Всероссийской конференции. 26-28
октября 2010 г., ЧерноголовкаМосква-2010, c. 76.
Энергетические конденсированные системы. Материалы V Всероссийской конференции. 26-28
октября 2010 г., ЧерноголовкаМосква-2010, c. 175-176.
Вторая Международная научная
конференция «Новые направления
в химии гетероциклических соединений», 25-30 апреля 2011,
Россия, г. Железноводск, Ставрополь: Графа, 2011, 52.
Энергоемкие производные
фуразана.
Аминофуразаны: синтез и
реакционная способность.
Development of flexible strategies towards
dihetaryamine constructions. Synthesis
of compounds when
furazan and s-tetrazine
rings bridged through
the NH-spacer.
Reaction of diazocarbonyl compounds with
CF3-substituted boranes.
International Congress on Organic
Chemistry. Abstract Book, September 18-23, 2011. Kazan, Russia,
O89, p.458.
V Международный симпозиум
«Химия алифатических диазосоединений: достижения и перспективы», The 5th International Symposium “The chemistry of aliphatic diazo compounds: advances and out-
Этап 5. Развитие общей методологии реакций сопряженного присоединения
фторсодержащих реагентов в
синтезе полифункциональных соединений.
63
look”, Saint-Petersburg, Russia, 7-8
June 2011.
1
0
3
П. К. Елкин, В. В.
Левин, А. Д. Дильман, В. А. Тартаковский
Reaction of diazocarbonyl compounds with
CF3-substituted boranes
Book of abstracts, p. 36 Устный
доклад. International Congress on
Organic Chemistry, Kazan, Russia,
18-23 September 2011,
1
0
4
А.Д. Дильман, В.В.
Левин, А.А. Земцов, В.А. Тартаковский.
Nucleophilic trifluoromethylation of C=N
and C=C bonds.
Book of abstracts, p. 414. Устный
доклад.
1
0
5
Ю. Сухоруков, Ю.
Д. Бойко, П. А.
Жмуров, С. Л. Иоффе, В. А. Тартаковский
A New Strategy for
the Asymmetric Synthesis of Rolipram
Analogues
1
0
6
А. Ю. Сухоруков,
С.Л. Иоффе, В.А.
Тартаковский
1
0
7
Ю. Сухоруков, Ю.
Д. Бойко, П. А.
Жмуров, С. Л. Иоффе, В. А. Тартаковский
Новый подход к стерео- и
энантиоселективному синтезу замещенных пирролидинов и их производных
Six-membered Cyclic
Oxime Ethers in
Stereoselective and
Asymmetric Synthesis
Этап 5. Развитие общей методологии реакций сопряженного присоединения
фторсодержащих реагентов в
синтезе полифункциональных соединений.
Этап 5. Развитие общей методологии реакций сопряженного присоединения
фторсодержащих реагентов в
синтезе полифункциональных соединений.
47-International Conference on
Medicinal Chemistry: Drug Discovery and Selection, 6-8 July, 2011,
Lyon, France // Book of Abstracts, p.
142.
Вторая Международная научная
конференция “Новые направления
в химии гетероциклических соединений”, 25-30 апреля 2011, г. Железноводск // Тезисы докладов,
стр. 50.
, International Congress on Organic
Chemistry, 18-23 September, 2011,
Kazan, Russia // Book of Abstracts,
p. 214.
64
11. Внедрение результатов проекта в образовательный процесс
По результатам выполнения настоящего контракта:
После включения методов математического моделирования в практический курс квантовой химии ВХК РАН (2 этап), включения новых воззрений в спецкурсы методов органического синтеза (написан учебник) (1 этап) и базовый курс квантовой химии, в тот же спецкурс органического
синтеза добавлен блок реакций в ионных жидкостях, а также блок методов получения олигосахаридов с заранее заданными свойствами. В курсе
квантовой химии начато преподавание методов QSAR и математического моделирования на базе докинга и скрининга.
Описанная в этапах 1-3 система докинга и моделирования доложена в августе на сессии Американского химического общества и признана лучшей в мире.
Исполнитель контракта, самый молодой член РАН В.П.Анаников удостоен почетного звания Liebig’s Lecturer, и прочитал в октябре-ноябре
2010г. 9 лекций в лучших университетах Германии. В нашей стране он читает спецкурс по металлокомплексному катализу и, естественно, по материалу, который можно найти во всех этапах отчетов по Госконтракту.
Внедрение ранней профориентации в школу выразилось в организации в 2011 г. центров непрерывного образования г.Москвы, где школьники
имеют возможность ранней профориентации, начала исследовательской работы в области фундаментальной химии, и мы их с удовольствием
привлекаем, как только они появляются в стенах НОЦ ИОХ РАН, к выполнению работ по ГК.
12. Наименование образовательной про№
граммы
1
2
020201 Фундаментальная и прикладная химия (ВХК РАН при РХТУ им.
Д.И. Менделеева) В том числе программы дисциплин: Органическая химия, теоретическая неорганическая химия, Металлокомплексный катализ,
Органический синтез, Металлоорганическая химия, информатика в химии,
квантовая химия).
020201 Фундаментальная и приклад-
Тип программы
Уровень
Статус программы
Программа
разработана
в соответствии со
стандартом
Уровень
целевой
группы
Потенциальные заказчики
(география
слушателей)
Планируемое
количество
слушателей (в
год)
основная об- специаразовательная литет
программа
уникальная
стандарты
студенты СНГ
программа для третьего по- 1 -5 курроссийской
коления
сов
высшей школы
110
основная об- специа-
уникальная
90
стандарты
студенты
СНГ
65
3
4
5
ная химия
(группа Академии наук на Химическом факультете МГУ им. М.В. Ломоносова) В том числе программы дисциплин: Органическая химия, теоретическая неорганическая и элементоорганическая химия, информатика в химии).
050101 Химия. Институт естественных
наук ГОУ ВПО МГПУ. В том числе
программы дисциплин: элементоорганическая, симметрия в химии, реагенты и методы органического синтеза.)
Образовательная программа по химии
Московского химического лицея (лицей 1303). В том числе программы
дисциплин:
Расчетные методы в химии, ядерный
магнитный резонанс, специальный органический синтез, теоретическая органическая химия.
Образовательная программа по химии
школы № 192 (лицейский класс с
углубленным изучением химии)
разовательная
программа
литет
программа для третьего по- 1-5
российской
коления
сов
высшей школы
кур-
основная об- специаразовательная литет
программа
доработка име- стандарты
студенты РФ
ющейся анало- третьего по- 4-5 кургичной
про- коления
сов
граммы
40
основная об- Среднее
разовательная образопрограмма
вание
среднеобразовательной
профильной
школы
уникальная
программа для
российской
средней школы
(специализированного лицея)
Школьни- РФ
ки
9-11
классов
60
основная об- Среднее
разовательная образопрограмма
вание
доработка имеющейся аналогичной
программы
Школьни- РФ
ки
9-11
классов
30
Руководитель работ по проекту
Зав. отд. ИОХ РАH, Академик
Директор Учреждения Российской академии наук
Института органической химии им. Н.Д.Зелинского
РАН
Академик
_________________ О.М.Нефедов
___________________М.П. Егоров
66
17 октября 2011 г.
67
Российская академия наук
Отделение химии и наук о материалах
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ
ХИМИИ ИМ. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО РАН (ИОХ РАН)
УДК 54.057, 542.06
№ госрегистрации 01200959948
Инв. № 06
УТВЕРЖДАЮ
Директор ИОХ РАН,
Академик
_____________ М.П.Егоров
17 октября 2011 г.
ОТЧЕТ
О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ
В рамках федеральной целевой программы «Научные и научнопедагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы
по Государственному контракту от «07» июля 2009 г. № 02.740.11.0258
Шифр заявки «2009-1.1-132-058-013»
по теме:
СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ ПРАКТИЧЕСКИ ВАЖНЫХ
ОРГАНИЧЕСКИХ И ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ С
ЗАДАННЫМИ СВОЙСТВАМИ
Наименование этапа: «Разработка новых методов направленного органического синтеза:
разработка способов получения гетероциклических систем, содержащих несколько различных
гетероциклов в молекуле; поиск подходов к разделению рацемических бициклобисмочевин на
индивидуальные энантиомеры; исследования каталитических реакций образования связей
углерод-гетероатом; разработка методов синтеза нитроловых
и нитрозоловых кислот –
потенциальных доноров NO и противораковых препаратов; разработка технологий синтеза
фторсодержащих материалов. Изучение механизмов нанокаталитических реакций. Исследование
строения; испытания прикладной активности и иммунологической эффективности полученных
препаратов»
(заключительный, этап № 6)
Научный руководитель,
Академик
_______________
Москва 2011
1
О.М.Нефедов
17.10.2011 г.
Научный руководитель,
академик
СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ
Нефедов О.М.
Общее руководство проектом
17 октября 2011 г.
Отвественный исполнитель
Ст. науч. сотр., зав. отд.
_____________
17 октября 2011 г.
Исполнители:
Зав. лабораторией, д.х.н.,
проф.
______________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Инж-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Научн. Сотр.
______________
17 октября 2011 г.
Лаборант (студент ВХК
РАН)
Студент РХТУ
______________
17 октября 2011 г.
______________
17 октября 2011 г.
Вед. н. сотр., д.х.н.
______________
17 октября 2011 г.
2
Свитанько И.В.
Разделы 1, 2, 4, 8, 9, 12. Расчет и
моделирование исходных в
направленном синтезе.
Махова Н.Н.
Разделы 1, 2, 12. Анализ
полученных результатов
Баранов В.В.
Раздел 2. Разделение рацематов
гликольурилов
Козеев А.М.
Раздел 1. Синтез
гидразинофуразанов
Полубояров П. А.
Раздел 2. Синтез конгломератообразующих гликольурилов
Финогенов А.О.
Раздел 12. Исследование
зависимости структура-свойство
Плещев М. С.
Раздел 1.Синтезы на основе
гидразинофуразанов
Палысаева Н. В.
Разделы 1, 12. Синтезы на основе
гидразинофуразанов
Антонова М.М.
Раздел 2 Кинетическое разделение
рацемических гликольурилов
Кучуров И.В.
Раздел 12. Синтез
нитрофуроксанилбензолов
Ферштат Л.Л.
Раздел 2 Кинетическое разделение
рацемических гликольурилов
Рубан С. В.
Раздел 1. Реакции
гидразинофуразанов
Шереметев А. Б.
Раздел 1, 7, 12. Анализ результатов
по синтезу и реакциям гидразинофуразанов и нитрозоловых кислот.
Вед.науч. сотр., д.х.н.
______________
17 октября 2011 г.
Ст. науч. сотр.
______________
17 октября 2011 г.
Ст. науч. сотр.
______________
17 октября 2011 г.
Ст.н.с.
_______________
17 октября 2011 г.
Науч. сотр.
______________
17 октября 2011 г.
Науч. сотр.
______________
17 октября 2011 г.
Мл.н.с.
______________
17 октября 2011 г.
Профессор, зав. лаб.
___________
17 октября 2011 г
Ст. науч. сотр.
____________
17 октября 2011 г
Ст. науч. сотр.
____________
17 октября 2011 г
Ст. науч. сотр.
____________
17 октября 2011 г
Науч. сотр., к.х.н.
Кравченко А.Н.
Раздел 2 Анализ результатов по разделению рацемических
гликольурилов
Газиева Г.А.
Раздел.2 Синтез гликольурилов,
содержащих остатки аминокислот
Качала В.В.
Разделы 1. 2, 7 и 11 Исследование
строения полученных соединений
методами ЯМР
Куликов А. С.
Раздел 1. Синтез фуразанов с тринитрофенильными заместителями.
Епишина М.А.
Раздел 1 Синтез фуразанов с
теразиновыми заместителями
Стручкова М.И.
Разделы 1. 2, 7 и 11 Съемка ЯМРспектров полученных соединений
Александрова Н.С.
Раздел 1, 12. Синтез исходных
гидразинофуразанов
Нифантьев Н.Э.
Разделы 1, 11 – общее руководство
Цветков Ю.Е.
Разделы 1, 2, 11 – синтез
Хатунцева Е.А.
Разделы 5,11 – синтез
Цветков Д.Е.
Разделы 2,11 – синтез
Устюжанина Н.Е.
Разделы 3,11. Подготовка
материалов для скрининга.
17 октября 2011 г.
М.н.с.
Карелин А.А.
Разделы 1,11. Скрининг.
17 октября 2011 г.
М.н.с. к.х.н.
17 октября 2011 г.
Вед. инж.
3
Комарова Б.С.
Разделы 2,10,11. Синтез,
руководство студентами.
Пронякина О.И.
Разделы 6,11. Аналитические
17 октября 2011 г.
Аспирант
исследования.
Титов Д.В.
Раздел 6. Синтез исходных.
17 октября 2011 г.
М.н.с. к.х.н.
_______________
17 октября 2011 г.
Ст. науч. сотр., к.х.н.
17 октября 2011 г.
Зав. лабораторией, д.х.н.,
член-корр. РАН
_______________
17 октября 2011 г.
Вед. инженер
17 октября 2011 г.
Вед. инженер
17 октября 2011 г.
Вед. инженер
17 октября 2011 г.
Вед. инженер
17 октября 2011 г.
Аспирант
17 октября 2011 г.
Аспирант
17 октября 2011 г.
Мл. науч. сотр.
17 октября 2011 г.
Науч. сотр.
17 октября 2011 г.
Аспирант
17 октября 2011 г.
Руководитель группы,
ст.науч.сотр
17 октября 2011 г.
Ст. науч сотр., д.х.н.
4
Крылов В.Б.
Раздел 7. Аналитические
исследования.
Гербст А.Г.
Раздел 5. Расчет биологической
активности.
Анаников В.П.,
Разделы 6,9. Общее руководство
наработкой катализаторов и
аналитическими исследования по
проекту.
Залесский С.С
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Иванова Ю.В.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Хохлова Е. А.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Чистяков И.В.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Кашин А.С.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Пенцак Е.О.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Звягинцев Н.В.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Орлов Н.В.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Сейткалиева М.М.
Разделы 6,9. Аналитические
исследования.
Беляков П.А.
Разделы 6,9. Постановка задачи,
руководство аналитической
группой.
Любимов С.Е.
______________
17 октября 2011 г.
Ст. науч. сотр., к.х.н.
17 октября 2011 г.
Ст. науч. сотр., к.х.н.
17 октября 2011 г.
Науч. сотр.
17 октября 2011 г.
Науч.сотр., к.х.н.
17 октября 2011 г.
Асп. (инж.-иссл.)
17 октября 2011 г.
Асп. (инж.-иссл.)
17 октября 2011 г.
Асп. (инж.-иссл.)
17 октября 2011 г.
Студ. (ст. лаб.)
17 октября 2011 г.
Вед.н.с., д.х.н., профессор
______________
17 октября 2011 г.
Уч. Московского
химического лицея
______________
17 октября 2011 г.
Инж.- исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Аспирант
5
Раздел 7. Создание новых
синтетических методов
металлокомплексного катализа
Волчков Н.В.
Раздел 8.
Разработка методов синтеза
фторсодержащих соединений
Баскир Э.Г.
Раздел 8.
Исследования физико-химическими
методами
Липкинд М.Б.
Раздел 8.
Синтез новых фторсодержащих
соединений
Рынин С.С.
Раздел 8.
Квантово-химические исследования
Саликов Р.Ф.
Раздел 8.
Синтез фторированных
гетероциклов
Дубинина Т.В.
Раздел 8.
Синтез конденсированных карбо- и
гетероциклических соединений
Новиков Р.А.
Раздел 8.
Синтез фторированных карбо- и
гетероциклических соединений
Новиков М.А.
Раздел 8.
Синтез новых фторсодержащих
соединений
Иоффе С.Л.
Разделы 3,4,5. Постановка задач,
разработка новых методов синтеза
азот- и кислородсодержащих
гетероцклов.
Наумова А.С.
Раздел 3. Синтез новых
биологически активных
нитросоединений.
Таболин А.А..
Раздел 3. Синтез биологически
активных 5- и 6-членных
гетероциклов
Семакин А.Н.
17 октября 2011 г.
Студент
17 октября 2011 г.
Вед.н.с., д.х.н.
_____________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
______________
17 октября 2011 г.
Инж.-исслед. (аспирант)
17 октября 2011 г.
Вед.н.с., д.х.н.
Науч. сотр.
Науч. Сотр.
Студент
Ст. науч. сотр., к.х.н.
Науч. сотр.
Инж.-исслед.
Разделы 3,4. Синтез и установление
строения несимметрично
замещенных азагетероциклов
Михайлов А.А.
Разделы 3,4. Подготовка исходных,
анализ полученных соединений,
руководство студентом
Чураков А.М.
Раздел 4. Синтез энергетически
насыщенных соединений
Кленов М.С.
Разделы 3,4. Синтические
исследования
Воронин А.А.
Разделы 3,4. Подготовка
синтонов
Дильман А.Д.
Раздел 5. Общее руководство
17 октября 2011 г. темами, руководство студентами,
синтетические исследования,
внедрение результатов в учебный
процесс вуза
Левин В.В.
Раздел 5. Синтетические
17 октября 2011 г. исследования, установление
строения.
Сухоруков А.Ю.
Разделы 3,4. Синтез, аналитические
______________ исследования, руководство
17 октября 2011 г. студентами, синтетические
исследования, внедрение
результатов в учебный процесс
химического лицея
Земцов А.А.
Раздел 5.Синтез, аналитические
17 октября 2011 г. исследования.
Ройтерштейн Д.М.
______________ Разделы 6,10 – Руководство
17 октября 2011 г. студентами, синтез.
Чилов Г.Г.
____________
Разделы 3,4 – Расчеты моделей для
17 октября 2011 г. синтеза биологически активных
структур
Стройлов В.С.
_____________
Раздел 3 - Расчеты моделей для
17 октября 2010 г. синтеза биологически активных
структур
6
Инж.-исслед.
Мл. науч. сотр.
Асп.
Асп.
Студ.
Науч. сотр.
Асп.
Новиков Ф.Н.
______________ Разделы 2,3 - Расчеты моделей для
17 октября 2010 г. синтеза биологически активных
структур
Титов И.Ю.
______________ Разделы 3,4 – Синтез гетероциклов
17 октября 2011 г.
Виноградов А.А.
____________
Разделы 6,10 – синтез катализаторов
17 октября 2011 г.
Виноградов А.А.
______________ Раздел 6,10 – синтез катализаторов
17 октября 2011 г.
Ромашов Л.В.
___________
Разделы 2,3,6 – расчеты моделей и
17 октября 2011 г. синтез веществ с заданной
биологической активностью
Строганов О.В.
____________
Разделы 2,3,4 – Программы для
17 октября 2011 г. моделирования биологически
активных структур
Зейфман А.А.
____________
Разделы 2,3,4 – Алгоритмы
17 октября 2011 г. моделирования биологически
активных структур
Нормоконтролер:
Ученый секретарь ИОХ РАН:
(Коршевец И.К.)
7
РЕФЕРАТ
Научный отчет состоит из 94 страниц, включает введение, основную часть, заключение,
6 приложений.
Работа по направленному синтезу соединений с заранее заданными свойствами на стадии
6 этапа Государственного контракта заключалась в синтезе и последующей проверке
активности соединений с заранее заданными свойствами, а также в практическом
применении полученных результатов и защите интеллектуальной собственности.
За отчетный период проведены следующие исследования:
1.
Разработан общий метод синтеза ранее практически недоступных
гидразинофуразанов на основе моноядерной гетероциклической перегруппировки хлорангидридов 1,2,4-оксадиазолилгидроксамовых кислот с последующим взаимодействием
полученных интермедиатов с производными гидразина. Полученные гидразинофуразаны
были введены в различные реакции в качестве нуклеофилов, что позволило получить
нитро-, азо- и азоксифуразаны, содержащие тринитрофенильный, нитропиразольный и
тетразиновый циклы в качестве заместителей. В зависимости от характера структурной
цепочки (R-NH-NH-R, R-N=N-R, R-N=N(O)-R) удалось проследить изменения
физических свойств (т.пл., растворимость и др.) и термохимических параметров (теплота
образования, скорость горения и др.) синтезированных соединений, что позволило
планировать синтез новых целевых структур.
Ключевые слова: РЕАКЦИИ В ИОННЫХ ЖИДКОСТЯХ, ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯ.
2.
Впервые установлено, что рацемические гликольурилы, полученные с
использованием (R,S)-N-карбамоил-α-аминокислот, могут кристаллизоваться в виде
конгломератов, и показана принципиальная возможность использования двух методов
расщепления конгломератов гликольурилов на энантиомеры : 1) кинетическое разделение
с помощью хиральных разделяющих реагентов и 2) кристаллизация конгломератов с
использованием заранее синтезированных энантиомерно чистых затравок.
Ключевые слова: БИЦИКЛОМОЧЕВИНЫ, ГЛИКОЛЬУРИЛЫ, НАПРАВЛЕННЫЙ
СИНТЕЗ, БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ.
3.
Разработана новая стратегия синтеза конденсированных производных
пирролидина
из
алифатических
нитросоединений.
Реализован
стереои
энантиоселективный синтез высокоактивных аналогов препаратов Ролипрам и
Циломиласт из нитроэтана.
Ключевые слова: АЛИФАТИЧЕСКИЕ НИТРОСОЕДИНЕНИЯ, ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ПИРРОЛИДИНЫ, СИЛИЛИРОВАНИЕ, ФОСФОДИЭСТЕРАЗА.
4.
Генерация оксодиазоний-катионов алифатического ряда исследована на
доступных моделях ароматического и гетероциклического рядов. Показано, что ион
оксодиазония
(–N=N=O)+ генерируется из группы –N=N(O)OR (R = Me, i-Pr) под действием сильных
кислот (H2SO4, MeSO3H, CF3CO2H) или BF3·Et2O. Этот ион вступает во
внутримолекулярную реакцию с соседней трет-бутил-NNO-азоксигруппой, формируя
тетразин-1,3-диоксидный цикл, или с соседним фенильным кольцом, образуя
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолиноксиды.
Ключевые слова: 1,2,3,4-ТЕТРАЗИН-1,3-ДИОКСИДЫ, ЦИННОЛИНЫ, АЗОКСИСОЕ8
ДИНЕНИЯ, НИТРАМИНЫ, ИОН ОКСОДИАЗОНИЯ.
5.
Предложен удобный способ получения трифторметил-замещенных
боратных солей и показаны возможности их синтетического использования в реакции с
диазокарбонильными соединениями.
Ключевые слова: ФТОРОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, БОРАНЫ, ДИАЗОСОЕДИНЕНИЯ, ТРИФТОРМЕТИЛИРОВАНИЕ.
6.
Разработаны удобные и эффективные каталитические системы на
основе комплексов переходных металлов для проведения реакций присоединения
алифатических и ароматических дихалькогенидов к терминальным и интернальным
алкинам, а также изучению механизмов каталитических реакций. В качестве объектов
исследования выбраны следующие реакции: а) каталитическое стереоселективное
присоединение диалкилдихалькогенидов к терминальным алкинам; б) каталитическое
присоединение 1,2-дитиана и замещенных 1,2-дитиоланов к терминальным алкинам; в)
реакция малоактивных интернальных алкинов с дихалькогенидами. Данные превращения
уже активно изучались на предыдущих этапах проекта, однако ключевыми оставшимися
вопросами
являлось
проверка
воспроизводимости
полученных
результатов,
масштабируемости и использование в практически важных реакциях. Потенциальное
применение синтезированных соединений включает в себя фармакологическую химию и
медицинские приложения органической химии, получение лекарственных препаратов и
биологически активных соединений, химию красителей и органических функциональных
материалов.
Ключевые слова: ГОМОГЕННЫЙ КАТАЛИЗ, НАНОЧАСТИЦЫ, РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ, ЯМР, СЕЛЕКТИВНОСТЬ.
7.
С целью поиска новых методов получения нитрозоловых кислот (НзК)
изучено взаимодействие оксимов с различными нитрозирующими реагентами (NOCl,
NOBF4, NOPF6, NOHSO4, N2O4, N2O5, NO2BF4, NO2PF6, NO2HSO4, HNO3 и др.) при
различных условиях. Однако ни в одном из экспериментов выделить НзК не удалось.
Установлено, что при действии указанных выше реагентов на оксимы образуется смесь
нитроловых кислот (НК) и продуктов их дальнейшего нитрования или окисления.
Ключевые
слова:
1,2,3,4-ТЕТРАЗИН-1,3-ДИОКСИДЫ,
ЦИННОЛИНЫ,
АЗОКСИСОЕДИНЕНИЯ, НИТРАМИНЫ, ИОН ОКСОДИАЗОНИЯ.
8.
Разработана методология новых технологий синтеза фторированных
алкенов, диенов, циклогексенов, циклогексадиенов и фторсодержащих полициклических
соединений на основе карбенных реакций и скелетных превращений циклопропановых и
циклобутановых структур. В результате проведенных исследований разработаны новые
методы и технологии синтеза полифторированных циклогексенов, циклогекса-1,4-диенов
и циклогекса-1,3-диенов основанные на термических реакциях циклоприсоединения
полифторолефинов к производным бутадиена и последующих превращениях
циклоаддуктов. Показана возможность эффективного использования разработанных
методов для получения новых фторсодержащих карбо- и гетерополициклических
соединений и новых потенциальных компонентов полициклических жидких кристаллов.
Найдены новые методы синтеза фторсодержащих алкенов, алкокси- и гидроксиалкенов,
основанные
на
скелетных
каталитических
перегруппировках
гемфторхлорциклопропанов в присутствии хлористой меди. На основе оригинальной
карбенной технологии получения 2,3-дифторнафталина разработаны методы
9
направленного синтеза серии новых соединений в ряду фторированных 2-амино-4(нафтил)-6-арилпиримидинов с высоким потенциалом биологической активности.
Ключевые слова: ПОЛИФТОРОЛЕФИНЫ, ФТОРЦИКЛОГЕКСЕНЫ, ФТОРЦИКЛОГЕКСАДИЕНЫ, ФТОРАРОМАТИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ, ЦИКЛОПРОПАНИРОВАНИЕ,
ЭПОКСИДИРОВАНИЕ,
БИЦИКЛО[4.1.0]ГЕПТЕНЫ,
ТРИЦИКЛО3.5
[5.1.0.0 ]ОКТАНЫ, ФТОРХЛОРЦИКЛОПРОПАНЫ, ФТОРАЛКЕНЫ, ФТОРАЛЛИЛОВЫЕ СПИРТЫ, ФТОРНАФТАЛИНЫ, 2-АМИНО-4,6-ДИАРИЛПИРИМИДИНЫ.
В рамках внебюджетного финансирования:
9.
Механизм каталитических реакций образования связи
углерод-гетероатом в рамках атом-экономичных реакций присоединения
был исследован методами ЯМР-спектрскопии, масс-спектрометрии и электронной
микроскопии.
Ключевые слова: МАСС-СПЕКТРОМЕТРИЯ, ЭЛЕКТРОННАЯ СПЕКТРОСКОПИЯ,
ЯДЕРНЫЙ МАГНИТНЫЙ РЕЗОНАНС.
10.
Разработан метод синтеза комплексов лантанидов с моно- и
дианионными α-разветвленными карбоксилатными лигандами. Исследованы свойства
комплексов лантанидов с дианионными лигандаи, в том числе , с применением методов
двумерной корреляционной спектроскопии. Синтезирован и структурно охарактеризован
ряд новых комплексов лантанидов и иттрия с анионами α-разветвленных моно- и
дикарбоновых кислот на примерах ди- и трифенилуксусной кислот и 2-алкил и 2арилзамещенных 1,3-диоксоландикарбоновых кислот..
Ключевые
слова:
ЛАНТАНИДЫ,
Α-РАЗВЕТВЛЕННЫЕ
КАРБОКСИЛАТЫ,
ДИФЕНИЛАЦЕТАТ, ТРИФЕНИЛАЦЕТАТ, 1,3-ДИОКСОЛАНДИКАРБОКСИЛАТЫ,
ПОЛИМЕРИЗАЦИЯ, БУТАДИЕН-1,3, ЯМР- СПЕКТРОСКОПИЯ, КОРРЕЛЯЦИОННАЯ.
11.
Осуществлено завершение синтеза и исследование на животных иммунологических характеристик манноолигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана
клеточной стенки Candida.
Ключевые слова: МАННАН, ДРОЖЖЕПОДОБНЫЕ ГРИБЫ, CANDIDA ALBICANS,
ОЛИГОМАННОЗИД, КОНЪЮГИРОВАННАЯ ВАКЦИНА, СИНТЕЗ, КОНЪЮГАЦИЯ,
БЕЛОК-НОСИТЕЛЬ BSA, ЛИГАНДНАЯ НАГРУЗКА.
12.
С целью выявления зависимости структура-свойство были проведены
исследования энергетических, взрывчатых характеристик и термической стабильности
некоторых из синтезированных соединений. Установлено, что наиболее термически
стабильными являются 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)нитробензолы (ТНР = 176-186
о
С), что позволяет рекомендовать их для дальнейших исследований в качестве
потенциальных компонентов энергоемких составов.
Ключевые слова: ТЕРМИЧЕСКАЯ СТАБИЛЬНОСТЬ, ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ, ЗАМЕЩЕННЫЕ НИТРОБЕНЗОЛЫ.
Заключение:
Доведен до логического завершения и внедрен принцип предварительного
моделирования в области направленного органического синтеза. Все синтезированные по
полученным моделям соединения достоверно проанализированы, их химический состав и
структуры доказаны современными методами исследований. Результаты внедрены в
учебный процесс как вузов, так и химических лицеев. Осуществлена защита
интеллектуальной собственности. Работа по техническому заданию как на данный этап,
10
так и по работе по государственному контракту в целом выполнена полностью, в
соотвествии с календарным планом и надлежащего качества.
11
СОДЕРЖАНИЕ:
Реферат ……………………………………………………...………………………………….8
Введение ………………………………………………..……………………………………..13
Основная часть:
1.
Разработка методов синтеза
поли-гетероциклических ансамблей,
содержащих в качестве заместителей нитрогруппы, с использованием производных гидразинофуразана и
исследование
влияния длины гибкой мостиковой цепочки, связывающей
гетероциклические фрагменты, на свойства включающих их
14
молекул
…………………………………………..
2.
Поиск новых подходов к разделению рацемических гликольурилов, в том
числе, конгломератов, на энантиомеры. Исследование методов
кинетического
разделения
с
использованием
хиральных
разделяющих реагентов, а также методов, основанных на
17
3.
селективной кристаллизации одного из энантиомеров с использованием энантиомерно чистых затравок …………….
20
4.
Синтез новых гетероциклических систем с использованием простейших
алифатических нитросоединений
……………………………. 27
……………....
4.1.
28
4.2. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с
алифатическими
31
4.3. системами, для синтеза новых циклических полиазот-кислородных систем.
32
5.
Генерация оксодиазоний-катиона в бензольном ряду
34
6.
………………………......
Генерация оксодиазоний-катиона в фуразановом ряду…………………………
Генерация оксодиазоний-катиона в фуроксановом ряду………………………..
Получение новых перспективных фторорганических продуктов ………….....
Создание
новых
синтетических
методик:
а)
каталитическое
стереоселективное присоединение диалкилдихалькогенидов к
терминальным алкинам; б) каталитическое присоединение 1,237
7.
дитиана и замещенных 1,2-дитиоланов к терминальным алкинам; в)
вовлечение в реакцию малоактивных интернальных алкинов и
создание соответствующего оптимизированного синтетического
49
8.
метода для проведения реакций с высокими выходами и
стереоселективностью …………………………….………
Разработка методов синтеза нитроловых и нитрозоловых кислот на основе
взаимодействия оксимов
ароматических и гетероароматических
карбонильных соединений с окислами азота ……………………….………..
51
8.1. Разработка новых методов и технологий синтеза фторсодержащих карбо- и
гетероциклических соединений на основе карбенных реакций и скелетных
превращений фторсодержащих алициклических соединений и использование
их в направленном синтезе перспективных биологически активных веществ
51
и
материалов
для
новой
техники
……………...…………….……………..…
8.2.
Разработка новых методов и технологий синтеза фторированных циклогексенов и циклогексадиенов и их использование в синтезе перcпективных
55
8.3. компонентов фторсодержащих полициклических жидких кристаллов и
новых
карбои
гетерополициклических
соединений
…………………………………..
56
Разработка новых методов получения функциональных фторалкенов на
12
9.
основе карбенных реакции и каталитических скелетных перегруппировок
гем-фторхлорциклопропанов……………………………………………….……..
Использование технологии карбенного синтеза 2,3-дифторнафталина для
получения фторированных 2-амино-4-(нафтил)-6-арилпиримидинов – новых
соединений с потенциальной биологической активностью…………………….
60
10.
11.
12.
Внебюджетные исследования
Структурное исследование полученных нано-размерных металлокомплексов
с помощью ряда физико-химических методов, включающее в себя одно- и
двумерную спектроскопию ЯМР, сканирующую электронную микроскопию
и масс-спектрометрию ……………………………………………………….
Исследование строения
комплексов 4-f элементов с дианионными
лигандами с использованием метода ЯМР-спектроскопии, включая
методики, использующие широкополосную гетероядерную развязку для
производных иттрия (89Y) ……………………………………………………
Изучение активности синтетических вакцинных препаратов на мышах и
кроликах, выбор наиболее эффективных соединений для доклинических и
клинических испытаний ……………………………………………………...
Исследование энергетических, взрывчатых характеристик и термической
стабильности синтезированных соединений с целью выявления зависимости
структура-свойство
63
69
78
……………………………………………………...........
Заключение ……………………………………………………………………………...........80
Приложение А ............................................................................................................................84
Приложение Б ............................................................................................................................88
Приложение В ............................................................................................................................89
Приложение Г ............................................................................................................................92
Приложение Д …………………………………………………………………………………93
Приложение Е …………………………………………………………………………………94
Обозначения и сокращения.
В настоящем отчете о НИР применяют следующие сокращения:
ИЖ: Ионная жидкость.
ПАВ: Поверхностно-активное вещество.
ДМСО: Диметилсульфоксид.
13
ВВЕДЕНИЕ
Сформулированная фундаментальная задача:
• улучшение степени предсказуемости биологической активности продуктов
органического синтеза; достижение необходимого результата меньшими
временными и материальными затратами
является одной из основных экономических и методологических проблем синтетической
химии. Способ ее решения – априорное, до какого-либо эксперимента, определение
строения необходимого продукта, вида и степени его активности.
Основное отличие методологии органического синтеза, реализованной в данном проекте,
является планирование органического синтеза на основании предварительного
моделирования и априорного определения активности или других заданных свойств для
синтезируемых соединений. Таким образом, самая дорогостоящая часть химического
эксперимента - синтез - происходит целенаправленно; резко сокращается количество
"слепого" эксперимента и проверки активности синтезированных веществ,
следовательно, общая стоимость исследований. В отличие от большинства подобных
работ, структура активного вещества никак не определена заранее. Иными словами, она
может быть любой, поскольку ее моделирует экспертная система прогнозирования
свойств.
На предыдущих этапах выполнения госконтракта осуществлено моделирование и
последующий направленный синтез, данный этап посвящен по большей части
окончательной доводке методов и экспериментальной проверке полученных биологически активных веществ.
14
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
1.
Разработка методов синтеза поли-гетероциклических ансамблей, содержащих
в качестве заместителей нитрогруппы, с использованием производных гидразинофуразана и
исследование влияния длины гибкой мостиковой цепочки,
связывающей гетероциклические фрагменты, на свойства включающих их
молекул.
В то время, как аминофуразаны уже около полувека активно используются в
качестве исходных соединений в целенаправленном синтезе (биологически активные
соединения, энергоемкие материалы, светочувствительные ингредиенты и др.),
гидразинофуразаны (ГФ) остаются практически не исследованными. Опубликовано лишь
пять статей, касающихся химии ГФ. Трудности, возникающие при их получении,
очевидно, сдерживают развитие химии этих полифункциональных соединений.
На схеме 1 представлена наиболее гибкая методология, позволяющая получать
различным образом замещенные ГФ. В этой схеме моноядерная гетероциклическая
перегруппировка является тем этапом, на котором происходит одновременное
формирование фуразанового цикла и инсталляция гидразинового заместителя. Именно
такой подход мы использовали в своей работе для получения исходных ГФ.
Схема 1 – Общая схема синтеза гидразинофуразанов (ГФ)
Проведенное нами исследование показало, что в действительности представленная
последовательность превращений имеет большое количество ограничений. Тем не менее,
несколько производных 3-амино-4-гидразинофуразана удалось получить с приемлемыми
выходами. Рисунок1 демонстрирует примеры соединений, которые были подвергнуты
дальнейшим исследованиям.
Рисунок 1 – Некоторые базовые производные ГФ.
Наличие в этих соединениях заместителя (или защитной группы) либо при амино,
либо при гидразиногруппах позволило разработать селективные методы их
использования для конструирования целевых молекул. Так, при наличии свободной
гидразиновой группы в молекуле был получен ряд производных на основе
трансформации именно этого фрагмента (Схема 2). Как видно из схемы, гидразиновый
фрагмент может выступать либо как нуклеофил в реакциях SN2 замещения, либо
реагировать с карбонильными соединениями.
15
Схема 2 – Примеры использования 3-гидразино-4-формиламинофуразана в синтезе.
Соединения, содержащие аминогруппы и NH-NH фрагменты (некоторые
представлены на Рисунок1 и схеме 2), были подвергнуты окислению. Использование
одно- и двухэлектронных окислителей, обладающих различными окислительновосстановительными потенциалами, позволило получить на основе ГФ разнообразные
нитро-, азо- и азоксифуразаны. Некоторые из полученных соединений представлены на
Рисунок2.
Рисунок 2 – Нитро-, азо- и азоксифуразаны, синтезированные из ГФ
На основе ГФ также синтезирован ряд солей и комплексных соединений,
представляющих потенциальный интерес в качестве энергоемких соединений.
16
Использование различного сочетания последовательностей реакций позволило
получить серии соединений, пригодных для изучения зависимостей структура-свойства.
Так, например, были получены соединения, где, при прочей идентичности, изменялась
степень окисления N-N-фрагмента (R-NH-NH-R, R-N=N-R, R-N=N(O)-R), или же
планомерно накапливалось количество повторяющихся звеньев. Эти изменения
позволяют проследить изменения физических свойств (т.пл., растворимость и др.) и
термохимических параметров (теплота образования, скорость горения и др.) в
зависимости от структурных факторов.
Литература:
1 Г. А. Газиева, П. В. Ложкин, В. В. Баранов, А. Н. Кравченко, Н. Н. Махова, «4,5Дигидроксиимидазолидин-2-оны в реакции α-уреидоалкилирования N-карбоксиалкил-,
N-гидроксиалкил- и N-(аминоалкил)мочевин. Сообщение 4. α-Уреидоалкилирование
N-(2-ацетиламиноэтил)мочевин». Изв. Акад. Наук, Сер. хим., 2010, № 3, 628-632.
2 А.Н. Кравченко, «Химия гликольурилов и их аналогов» III Международная
конференция "Химия гетероциклических соединений", посвященная 95-летию со дня
рождения А.Н. Коста. Москва, МГУ, 18-21 октября 2010 г., П-23
3 Аникина Л. В., Вихарев Ю. Б., Газиева Г. А., Баранов В. В., Кравченко А. Н.
Ноотропная
активность
2-(2-ацетиламиноэтил)-4–метил-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]октан-3,7-диона Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции
с международным участием «Химия и медицина», г. Уфа, 6-8 апреля 2010, с.102-103.
17
2. Поиск новых подходов к разделению рацемических гликольурилов, в том числе,
конгломератов, на энантиомеры. Исследование методов кинетического разделения с
использованием хиральных разделяющих реагентов, а также методов, основанных
на селективной кристаллизации одного из энантиомеров с использованием
энантиомерно чистых добавок.
Известно, что если лекарственный препарат представляет собой рацемат, то за
конкретную фармакологическую активность отвечает только один из энантиомеров.
Второй энантиомер, как правило, является просто балластом, хотя в ряде случаев он
обладает активностью иного типа, либо даже оказывается токсичным. Поэтому как при
синтезе хиральных фармакологически активных соединений, так и при производстве
лекарственных препаратов в фармацевтической промышленности уделяется большое
внимание разработке методов разделения рацематов на энантиомеры. Поскольку
синтезированные в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН производные
гликольурилов, обладающие нейротропной активностью, также являются рацематами, то
необходимо было разработать методы их разделения на индивидуальные энантиомеры.
Для разделения рацематов на энантиомеры используют несколько подходов.
Одним из самых распространенных методов является использование хиральных
разделяющих реагентов, которые образуют диастереомерный аддукт с энантиомером,
обладающим тем же знаком оптического вращения. Затем полученный аддукт очищают
кристаллизацией от примеси второго диастереомера и путем соответствующих
химических превращений выделяют чистый энантиомер.
Второй подход, который применяется для рацемических соединений, способных
кристаллизоваться в виде конгломератов (смеси энантиомерно чистых кристаллов),
основан на использовании энантиомерно чистых затравок в процессе кристаллизации
рацематов. Использование затравок приводит к преимущественной кристаллизации
энантиомера с тем же знаком оптического вращения с небольшой примесью второго
энантиомера, от которого избавляются простой кристаллизацией. А из маточного
раствора, обогащенного вторым энантиомером, последний выпадает в осадок после
добавления новой порции рацемической смеси.
Поскольку многие производные гликольурилов, особенно содержащие фрагменты
аминокислот, способны кристаллизоваться как конгломераты, то для разделения
рацемических гликольурилов были использованы оба подхода. Исследования были
начаты с разделения производных гликольурилов, склонных к образованию
конгломератов при кристаллизации.
1. Этот подход к разделению рацемических гликольурилов проводили при исследовании
конгломератообразования рацемических N-α-карбамоилгликольурилов, полученных в
условиях диастереоспецифичного синтеза, который приводит только к одному из двух
диастереомерных рацематов. В конденсацию вводили (R,S)-N-α-карбамоиламинокислоты
1a-c и ДГИ 2a,b и получили диастереомерные гликольурилы 3a+3b, 3c+3d, 3e+3f, причем
реакцию осуществляли с 3 мольным количеством HCl (схема 1).
18
Схема 1
4
R
NH2
O
NH
R3
COOH
1a-c
N
OH
O
N
R4
H2O + i-PrOH, HCl
о
OH
2ч, 85 С
R4
H
R4
H
N
N
N
N
N
N
O
O
R4
2a,b
1 R3= CH2CH2SMe (a), 2 R4=H (a),
i-Pr (b), Pr (c).
Me (b).
N
N
R3
COOH
3a,c,e
3 R3= CH2CH2SMe , R4=H (a),
R3=i-Pr (c),
R3= Pr, R4=Me (e).
O
O
R4
R3
COOH
3b,d,f
3 R3= CH2CH2SMe , R4=H (b),
R3=i-Pr (d),
R3= Pr, R4=Me (f).
Детальное изучение процессов кристаллизации полученных соединений из H2O,
MeOH, i-PrOH и смеси H2O:i-PrOH в соотношении 7:3 позволило получить кристаллы,
удовлетворяющие требованиям РСА (таблица 1).
Таблица 1 – Кристаллизация гликольурилов из различных растворителей.
№
Растворитель H2O
MeOH
i-PrOH
H2O : i-PrOH
п/п Гликольурил
1
3a,3b
+
2
3c,3d
+
3
3e,3f
+
(«+» - получены кристаллы пригодные для проведения РСА)
Данные РСА показывают, что рацематы 3a+3b и 3e+3f кристаллизуются в
пространственной группе P212121, что говорит о способности этих соединений
образовывать конгломераты (Рисунок1 и Рисунок2). Рацемат 3c+3d кристаллизуется в
пространственной группе Pna21 и не образует конгломерата (Рисунок3).
Рисунок 1 – Общий вид молекулы
рацемата энантиомера 3a.
Рисунок 3 – Общий вид молекулы
3c+3d.
Рисунок 2 – Общий вид молекулы энантиомера 3e.
19
На примере полученного нами конгломерата 3a,b был изучен процесс
селективного разделения кристаллов на энантиомеры с помощью введения в 0,073 моль/л
раствор конгломерата в Н2О заранее синтезированной затравки 3a (в количестве 5%).
Через 2ч получили 1й осадок с [α ]20
D = 4,05° (c 2, 1N NaOH), через 48ч выделили второй
20
осадок с [α ]D = 0,10° (c 2, 1N NaOH). С учетом заранее измеренных углов вращения
20
плоскости поляризации света для 3a - ( [α ]20
D = 15,10° (c 2, 1N NaOH) и для 3b ( [α ] D =
(-)15,10° (c 2, 1N NaOH) можно сделать вывод о том, что уже при первой кристаллизации
первый осадок в значительной степени обогащен энантиомером 3a. После второй
кристаллизации был получен практически чистый энантиомер 3а
Литература.
1.
А. Н. Кравченко, В. В. Баранов, Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, И.С. Бушмаринов,
Ю. В. Нелюбина, «Синтез и изучение нейротропной активности энантиомеров и рацемата
2-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]-4-метилтиобутановой
кислоты»,
Биоорг химия, 2011 г (в печати).
2.
А. О. Финогенов, М. А. Епишина, И. В. Овчинников, А. С. Куликов, Н. Н. Махова,
«Синтез
изомерных
1,3и
1,4-бис[3(4)-нитрофуроксанил-4(3)]нитробензолов
нитрованием соответствующих изомерных1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксанил-4(3)]
бензолов», Изв. АН, Сер. хим., 2011, 332-337.
3.
Т. И. Годовикова, О. А. Ракитин, Л. И. Хмельницкий, Успехи химии, 1983, 52, 777.
20
3.
Синтез новых гетероциклических систем с использованием простейших
алифатических нитросоединений.
Разработка новых стратегий синтеза стереохимически сложных насыщенных
гетероциклических соединений является актуальной задачей в современном
органическом синтезе и в медицинской химии. В частности, конденсированные
производные пирролидина I (Рисунок 1), синтезу которых посвящен этот этап проекта,
являются известными фармакологически активными соединениями, а также входят в
состав многих природных соединений. Например, продукты 1, 2 и 3 (Рисунок 1),
предложенные компанией GlaxoSmithKline, являются высокоактивными ингибиторами
фосфодиэстеразы IVb, более активными чем применяемые препараты Ролипрам и
Циломиласт. Однако синтезы продуктов 1 – 3, разработанные GlaxoSmithKline, являются
нестереоселективными и приводят к смесям диастереомеров в соотношении близком к
эквимолярному.
OMe
OMe
OMe
O
O
O
R
H
N
H
N
X
O
NH
O
I
H
N
N
O
O
O
2
(IC50 = 70 nM)
1
(IC50 = 27 nM)
CH2
3
(IC50 = 63 nM)
Рисунок 1 – Высокоактивные ингибиторы фосфодиэстеразы – производные
пирролидина.
На предыдущем этапе проекта нами был разработан эффективный и
стереоселективный путь синтеза шестичленных циклических эфиров оксимов 4,
содержащих функционализированную метильную группу при С-3, исходя из нитроэтана
и других доступных предшественников. Эти производные были далее использованы для
синтеза целевых диастереомерно чистых продуктов типа I.
R
R1
R2
H
R3
R
O
CH3
NO2
2 стадии
R1
R2
CH3
R3
O
N
R
Me3SiBr 1
Et3N R
R2
O
Br
R3
O
N
R
замещение 1
R
брома
R2
FG
R3
O
N
4
FG - CO2Me, HC(CO2Me), N3, OAlk
Схема 1 – Общий подход к стереоселективному синтезу циклических эфиров оксимов.
На первом этапе была решена проблема стереоселективного восстановления
двойной связи C=N в циклических эфирах оксимов 4. Так, их восстановление
цианоборогидридом натрия в уксусной кислоте приводит к тетрагидро-2Н-1,2-оксазинам
5 с хорошими выходами в виде единственных стереоизомеров с транс-расположением
заместителей при С-3 и С-4 (Схема 2).
21
R
R
R1
R2
FG
R3
NaBH3CN, AcOH, 2h
N
O
R1
R2
67 - 99%
4
FG
4 3
R3
O
NH
5 FG - CH(CO2Me)2
Схема 2 – Стереоселективное восстановление С,N-двойной связи в эфирах оксимов 4.
Продукты 5 можно рассматривать в качестве непосредственных удобных
предшественников весьма важной группы гетероциклов - замещенных пирролизидинонов
6, содержащих два или три стереоцентра в молекуле (Схема 3). Вещества этого типа
известны как ценные интермедиаты в полном синтезе пирролизидиновых алкалоидов
(например, псевдогелиотридана, изоретронеканола и платинецина). Кроме того, многие
пирролизидиноны сами обладают высокой биологической активностью, в частности
нейротропным действием.
OCH3
CO2CH3
EtO
O
NH
H2/Ra-Ni
H
57%
CO2CH3
N
H
H3CO2C
5a
OCH3
O
CH3
N
- CH3OH
CO2CH3
O
CO2CH3
OCH3
OCH3
CO2CH3
H3CO
OCH3
OCH3
NH
H2/Ra-Ni
60%
CO2CH3
H3C
5
H
3
N
H
H3CO2C
CO2CH3
H3C
- CH3OH
òî ëüêî 3,5-öèñ
N
O
CO2CH3
5á
OCH3
OCH3
OCH3
NaBr,
DMSO
H
N
O
∆
87%
CO2CH3
H
N
H
H3C
N
O
O
NaBr,
DMSO
∆
86%
CO2CH3
OCH3
H
H3C
N
O
6á
6a
Схема 3 – Стереоселективный синтез новых конденсированных азотсодержащих
гетероциклов.
Разработанный путь синтеза пирролизидинонов 6a,б (Схема 3) включает гидрогенолиз
тетрагидрооксазинов 5a,б. Восстановительный разрыв связи N–O запускает доминопроцесс (Схема 3), приводящий сначала к замыканию пирролидинового, а затем и
22
пирролидонового
циклов.
Декарбоксилирование
получающихся
при
этом
пирролизидинонов при кипячении с бромидом натрия во влажном диметилсульфоксиде с
высокими выходами дает целевые гетероциклы 6a,б как индивидуальные диастереомеры.
Строение этих ранее не описанных продуктов было надежно подтверждено данными
элементного анализа и ЯМР спектроскопии 1Н, 13С, DEPT, COSY, HSQC и NOESY.
Относительное расположение заместителей в изомерах пирролизидинонов 6 определено
по характеристическим взаимодействиям в двумерных спектрах ЯМР NOESY.
Разработанный нами подход к синтезу замещенных пирролизидинонов 6 из
нитроэтана может быть успешно использован для синтеза продуктов c известной
биологической
активностью.
Это
было
продемонстрировано
на
примере
стереоселективного синтеза вышеупомянутых ингибиторов фосфодиэстеразы IVb 1 – 3.
Полная схема предлагаемого нами синтеза ингибиторов 1 – 3 приведена на Схеме 4.
OMe
OMe
OMe
O
90%
O
7
O
EtNO2
NH4OAc ∆
Me
85%
Me
H
O
CH2Cl2, SnCl4
-94oC
H
NO2
EtO
8
O
9
N
H
11
OMe
OMe
NaBH3CN
40 bar H2, Ra-Ni,
MeOH, 3 h
AcOH 2 h
FG
60-73%
EtO
FG
O
Im2CO
FG - OH
Общий выход: 23%
(7 стадий)
OMe
O
H
H
N
N
O
N
10
NH
1
O
O
O
N
EtO
OMe
OMe
H
NH
FG
80-99%
Boc2O
FG - N3
NaBr, DMSO
FG - CH(CO2Me)2
O
O
O
O
O
i
или
ii
i. 1. Me3SiBr, Et3N 2. Замещение брома
ii. 1. Me3SiBr, Et3N 2. (CF3CO )2O
OMe
N
2
Общий выход: 18%
(7 стадий)
O
O
3
Общий выход: 22%
(7 стадий)
Схема 4 – Общий подход к дизайну конденсированных гетероциклов 1 – 3.
Исходными реагентами являются альдегид 7, который можно получить из
изованилина, нитроэтан и этилвиниловый эфир. По методике, разработанной проф.
Денмарком, эти реагенты превращаются в две стадии в 4,6-транс-диастереомер
циклического нитроната 9 – ключевого интермедиата в синтезе всех трех целевых
молекул. Путем разработанных нами ранее процедур силилирования и нуклеофильного
23
замещения этот нитронат трансформируется в функционализированные циклические
эфиры
оксимов
10.
Их
двухступенчатое
восстановление
ведет
к
2функционализированным пирролидинам 11, которые путем циклизаций превращаются в
целевые диастереомерно чистые продукты. Таким образом, известные ингибиторы ФДЭ
IVb 1 – 3 были получены стереоселективно в 7 стадий с общими выходами 23%, 18% и
22%, соответственно, из нитроэтана и изованилина. Литературные схемы их синтеза
менее эффективны по выходам продуктов (17% на 7 стадий для продукта 1, 2% на 9
стадий для продукта 2 и 5% на 6 стадий для продукта 3), кроме того, они являются
нестереоселективными.
Достоинством разработанной нами стратегии синтеза ингибиторов ФДЭ IVb
является возможность ее реализации в асимметрическом варианте за счет введения
хиральной вспомогательной группы к атому С-6 оксазинового цикла на стадии [4+2]
циклоприсоединения нитроалкена 8 к хиральному виниловому эфиру. В этом случае
проблема
энантиоселективности
сводится
к
стереоселективности
процесса
циклоприсоединения. Кроме того, при таком подходе хиральный спирт может
возвращаться на стадии восстановления связей N−O в дигидрооксазине 2. Следует
отметить, что реализация асимметрического синтеза вышеуказанных ингибиторов ФДЭ
IVb необходима для выявления наиболее активного энантиомера каждого из препаратов
(как правило, биологическое действие энантиомеров различно).
Проф. С. Денмарк подробно изучил [4+2]-циклоприсоединение хиральных
виниловых эфиров к нитроалкенам. В этих работах виниловые эфиры (−)- и (+)-транс-2фенилциклогексанола зарекомендовали себя в качестве наиболее эффективных
хиральных вспомогательных групп, приводящих к соответствующим циклическим
нитронатам с высокой стереоселективностью. Поэтому именно виниловый эфир транс-2фенилциклогексанола выбран нами в качестве 2π-компоненты для синтеза хирального
нитроната 12.
Синтез хиральных виниловых эфиров 13 осуществлен путем катализируемой
Hg(OAc)2 реакции перевинилирования коммерческих (+)- или (−)-транс-2фенилциклогексанола (98% ee) этилвиниловым эфиром при комнатной температуре.
Катализируемое тетрахлоридом олова сочетание нитроалкена 8 с хиральными (+) и
(−) виниловыми эфирами 13 привело к соответствующим нитронатам (+) и (−)-12 с
высоким выходом (Схема 5). При этом из четырех возможных стереоизомеров
наблюдалось образование только двух с заметным преобладанием одного из них
(соотношение изомеров 13 : 1). Эти диастереомеры могут быть легко разделены методом
колоночной хроматографии (нитронаты (+) и (−)-12 выделяются с de>98% по данным 1Н
ЯМР спектроскопии на частоте 600 МГц. По данным одномерной и двумерной
спектроскопии ЯМР установлено, что оба диастереомера имеют транс-расположение
заместителей при атомах С-4 и С-6, т.е. являются фациальными изомерами. Таким
образом, реакция циклоприсоединения винилового эфира фенилциклогексанола 13 к
нитроалкену 8 протекает с исключительной экзо-селективностью и высокой фациальной
селективностью. Следует отметить, что хиральный транс-2-фенилциклогексанол может
быть частично регенерирован из минорного изомера нитроната 12’ путем его
каталитического гидрирования и последующего отделения азотистых продуктов на
кислой ионообменной смоле (Схема 6, уравнение (1)).
24
OCH3
O
O
OCH3
O
EtNO2
NH4OAc
∆
OCH3
O
90% H3C
H
H
NO2
7
SnCl4, CH2Cl2
-94oC
8
OH
Ph
CH3
4
6
d.r. 13 : 1
O
75%
EtOCH=CH2,
Hg(OAc)2, r.t.
24 h
OCH3
O
7 8
O
O
Ph
N
6
O
O
O
Ph
Ph
(+)-(1S,2R)
(+)-(1S, 2R)-13
(-)-(1R,2S)
(-)-(1R, 2S)-13
52%
6
O
O
Ph
NH
OCH3
O
OCH3
O
OCH3
O
NaBH3CN, AcOH
r.t., 1.5 h
3
95%
CO2CH3
O
(CH3)3SiBr
Et3N, -78oC
rac-13
4
N
12'
(+)-(4S, 6S, 7S, 8R)-12
(-)-(4R, 6R, 7R, 8S)-12
rac-12
71%
CO2CH3
CH3
4
+
O
(+)-(3S,4S, 6S, 7S, 8R)-16
(-)-(3R,4R, 6R, 7R, 8S)-16
rac-16
CH2(CO2Me)2
CO2CH3 NaH, THF, ∆, 1.5 h
4
O
Ph
N
CO2CH3
4
97%
(for 4,6-т ранс-3)
6
O
O
Ph
Br
N
4,6-т ранс-14/4,6-цис-14' = 2.9: 1.0
(+)-(4S, 6S, 7S, 8R)-15
(-)-(4R, 6R, 7R, 8S)-15
rac-15
(4S, 6S, 7S, 8R)-14
(4R, 6R, 7R, 8S)-14
rac-14
OH
H2
Ra-Ni
Ph
89%
OCH3
OCH3
OCH3
O
O
O
DMSO, NaBr
∆
17
- CH3OH
CO2CH3
79%
N
O
H
N
H
N
H
H3CO2C
7
7a
CO2CH3
Общий выход: 16%
O
(-)-(7S, 7aS)-1, [α]D = - 65.9o (24oC)
(+)-(7R, 7aR)-1, [α]D = + 64.2o (23oC)
rac-1
18
Схема 5 – Энантиоселективный синтез продуктов 1.
Силилирование энантиомерных нитронатов (+)-12 и (–)-12 смесью
триметилсилилбромида с триэтиламином привело к довольно лабильным хиральным
бромметил-оксазинам 14 (14’) с выходом 39% и регенерации части исходных нитронатов
12 (35%) (Схема 5). Последние могут быть возвращены в процесс силилирования. После
двух циклов экспериментальный выход целевых бромидов 14 (14’) составил 52%. Однако
в процессе силилирования наблюдалась частичная эпимеризация аномерного углерода
С-6, вероятно происходящая под действием триметилсилилбромида. В результате
бромиды 3 образуются в виде смеси нужного 4,6-транс-14 и минорного 4,6-цис-14’
изомеров (соотношение 2.9 : 1.0). Также в реакции выделяется небольшое количество
свободного хирального транс-2-фенилциклогексанола (22%), который вероятно
отщепляется от аномерного центра С-6 в кислых условиях. Изомеры 14 и 14’ легко
25
разделяются методом колоночной хроматографии на силикагеле. Ненужный минорный
изомер бромида 14’, подобно нитронату 12’, может быть подвергнут каталитическому
гидрированию для регенерации хирального транс-2-фенилциклогексанола (Схема 6,
уравнение (2)).12
OCH3
O
CH3
4
(1)
6
O
7
1. H2/Ra-Ni
2. DOWEX50WX2,
MeOH
N
O
O
Ph
52%
8
OH
Ph
(4S, 6S, 7R, 8S)-12'
OCH3
O
Br
4
(2)
6
O
7 8
O
Ph
1. H2/Ra-Ni
2. DOWEX50WX2,
MeOH
(-)-(1R, 2S)
54%
N
(4R, 6S, 7R, 8S)-14'
Схема 6 – Частичная регенерация вспомогательных хиральных субстратов.
Нуклеофильное замещение атома брома в каждом из продуктов (+) и (–)-14
соответственно на остаток диметилмалоната с хорошим выходом приводит к
дигидрооксазинам (+) и (–)-15. Восстановление каждого из них цианоборогидридом
натрия в уксусной кислоте с количественным выходом дает тетрагидрооксазины (+) и (–)16. Последние образуются исключительно в виде 3,4-транс-изомеров.
Каталитическое гидрирование каждого из энантиомеров тетрагидрооксазина 16 на
никеле Ренея привело к смеси изомерных пирролизидинонов 18 и высвобождению
хиральной вспомогательной группы в виде транс-2-фенилциклогексанола (Схема 5).
Вероятный механизм этого процесса включает гидрогенолиз связи N–O, отщепление
хирального фенилциклогексанола от полуацеталя, циклизацию и восстановление
результирующего альдимина с образованием пирролидина 17 и его лактамизацию в
продукты 18. Последние без выделения были подвергнуты декарбоксилированию при
кипячении во влажном диметилсульфоксиде с бромидом натрия, что привело к целевым
пирролизидинонам (+)-1 и (-)-1 с выходом 79% на две стадии из тетрагидрооксазинов 16.
При этом из (+)-16 был получен (–)-1, а из (–)-16 получен (+)-1. Углы оптического
вращения энантиомеров 1, полученных в (+) и (–)-сериях близки по абсолютному
значению и противоположны по знаку. Выход регенерированных хиральных (+) и (–)транс-2-фенилциклогексанолов на этой стадии составил 89%.
Установление абсолютной конфигурации стереоцентров в пирролизидинонах (+)-1
и (–)-1 стало отдельной научной задачей. Для конечных продуктов (+)-1 и (–)-1, равно
как и для хиральных полупродуктов 12, 14, 15 и 16 не удалось получить кристаллов,
пригодных для рентгеноструктурного анализа. Лишь когда вся синтетическая
последовательность была повторена на рацемическом транс-2-фенилциклогексаноле
26
(Схема 5, рацемическая серия), удалось получить РСА с кристаллов рацемического
тетрагидрооксазина rac-16 (Рисунок 2). Это позволило достоверно определить
относительную конфигурацию всех пяти стереоцентров в молекуле 16 и установить
соответствие между абсолютной конфигурацией исходно взятого хирального
фенилциклогексанола и конечного энантиомера продукта 1: из (−)-(1R,2S)-2фенилциклогесанола был получен (+)-(7R,7aR)-1, а из (+)-(1S,2R)-2-фенилциклогесанола
был получен (−)-(7S,7aS)-1.
Итак, предложенный первый энантиодивергентный синтез ингибиторов ФДЭ IVb
(+) и (–)-1 из изованилина и нитроэтана включает 9 стадий (8 стадий в самой длинной
линейной последовательности) и приводит к целевым продуктам с общим выходом около
16%. Биологические испытания этих образцов в будущем позволят определить какой из
энантиомеров пирролизидинона 1 является более активным ингибитором и,
соответственно, более перспективен для дальнейшего продвижения к клиническим
испытаниям.
Таким образом, стратегия силилирования алифатических нитросоединений
является эффективным способом получения конденсированных производных
пирролидинов как в диастереомерно-, так и в энантиомерно чистой форме.
Литература:
1.
M. F. Brackeen, D. J. Cowan, J. A. Stafford, F. J. Schoenen, J. M. Veal, P. L. Domanico,
D. Rose, A. B. Strickland, M. Verghese, P. L. Feldman, J. Med. Chem., 1995, 38, 4848-4854.
2.
J. Hart, Y.-M. Tsai, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 8209-8217.
3.
S. E. Denmark, A. Thorarensen, Chem. Rev., 1996, 96, 137-166.
27
4. Использование оксодиазоний-катиона, связанного с алифатическими системами, для синтеза новых циклических полиазот-кислородных систем.
Введение. Задача генерации ионов оксодиазония на алифатических системах является
многоплановой. Моделью для исследования могли бы служить олефины А, содержащие
азокси-трет-бутильную группу в соседнем положении. При взаимодействии этой группы
с ионом оксодиазония могут получаться 1,2,3,4-тетразин-1,3-диоксиды В.
O
O
But
Y
N
X
N N O
N
Y
N
X
N
N
N
O
B
A
Предшественниками соединений А могли бы быть нитрамины 1.
O
But
Y
N
X
N NO2
H
1
N
В ароматическом ряду ранее
нами были разработаны методы синтеза
бензотетразин-1,3-диоксидов
(БТДО)
реакцией
2-(трет-бутил-NNO-азокси)-Nнитроанилинов с нитрующими1,2 (N2O5, NO2BF4) и фосфорилирующими3 (P4O10, PCl5)
реагентами. Предполагаемый механизм этих реакций включает образование
интермедиатов С при реакции нитраминной группы с нитрующими или
фосфорилирующими реагентами, превращение этих интермедиатов в ионы оксодиазония
и реакцию последних с соседней азоксигруппой (схема 1).
O
N
O
N But
N NO2
H
O
t
N N Bu
O
N N
O X
C
H+
– XOH
N
O
O
N But
N N O
N
N
N
N But
N
O
But
N
N
N
O
O
HO
P O
XOH = HNO3,
O
Схема 1 – Общий подход к генерации оксодиазониевых катионов ароматического ряда.
Однако в алифатическом ряду, как это показано на примере соединения 1,
нитраминная группа при двойной связи может легко превращаться в нитриминную (см.
соединение 1’), генерация иона оксодиазония из которой невозможна. Эту проблему
можно решить, если в качестве предшественника иона оксодиазония использовать Оалкилированные нитрамины типа 2.
28
O
O
t
Bu
Y
N
X
N NO2
H
1
N
O
t
Bu
Y
N
X
N NO2
N
1'
But
Y
N
X
O
N N
OR
2
N
Схема 2 – Способ образования оксодиазониевых катионов алифатического ряда.
Мы полагаем, что процесс образования ионов оксодиазония из О-алкилированных
нитраминов и их последующую циклизацию с образованием 1,2,3,4-тетразин-1,3диоксидов целесообразно изучить сначала на соединениях ароматического ряда.
Итак, основная цель настоящей работы — изучить возможность циклизации Оалкиловых производных 2-(трет-бутил-NNO-азокси)-N-нитроанилинов в бензотетразин1,3-диоксиды (БТДО) при действии сильных кислот или BF3·Et2O. В качестве модельных
соединений выбраны О-метиловые производные незамещенного и бромзамещенных 2(трет-бутил-NNO-азокси)-N-нитроанилинов, а также О-изопропиловое производное 2(трет-бутил-NNO-азокси)-5-бром-N-нитроанилина. Также возможность генерации иона
оксодиазония из О-алкилированных нитраминов будет исследована в ряду фуроксана и
фуразана.
4.1. Генерация оксодиазоний-катиона в бензольном ряду.
Синтез исходных соединений. Метилирование нитраминов 3а-с диазометаном в
эфирном растворе при 20 °C с высокими выходами приводит к смеси О- и N-метиловых
производных 4а-с и 5а-с в соотношении близком к 1 : 1 (схема 3, табл. 1), которые
разделили с помощью препаративной ТСХ. По данным ЯМР 1Н O-метиловые соединения
4а-с
представляют
собой
смесь
двух
геометрических
изомеров
по
метокси(оксидо)диазенильной группе (см. табл. 1). По аналогии с О-метилированными
нитраминами4 основному изомеру соединений 4a-c можно приписать E-конфигурацию.
R1
R2
O
R1
N
3
N But
CH2N2
N NO2
H
3a-c
O
2
R1
N
R2
N But
OMe
N N
O
(Z)-4a-c
O
N
N
N But
O
R2 5 6 1 N N
OMe
(E)-4a-c
4
R1
O
R2
5a-c
N But
N NO2
Me
Схема 3 – Метилирование орто-нитрамино-арилен-диазеноксидов диазометаном.
Таблица 1 – Взаимодействие нитраминов 3a-c с диазометаном
4:5
(E)-4 : (Z)-4
Выход (%)b
1
1
a
2 R
R
(моль/моль)
(%)
4
5
a
b
c
H
H
Br
H
Br
Br
1.1 : 1
1:1
1:1
96 : 4
93 : 7
97 : 3
48
35
42
47
48
51
a
Мольные соотношения продуктов 4а-c и 5а-c определены по спектрам ЯМР 1H.
b
Выходы в расчете на выделенный продукт. Конверсия 3а-c полная.
Серьезным недостатком получения О-метиловых соединений 4а-c из нитраминов
реакцией с диазометаном является образование значительных (до 50%, см. табл. 1)
количеств побочных N-метиловых соединений 5а-с. В тоже время известно, что
алкилирование серебряных солей нитраминов вторичными и третичными
29
галогеналкилами (напр., i-PrBr, 1-бромадамантаном)5 приводит исключительно к
продуктам О-алкилирования.
Мы провели алкилирование Ag-соли нитрамина 3b изопропилбромидом в MeCN и
в Et2O (схема 4, табл. 2). Реакция с 10-ти кратным избытком i-PrBr в MeCN при 20 °C
проходит за 24 дня и приводит к смеси O-изопропиловых соединений 4b' и 5b' в
соотношении ~5 : 1, которые разделены с помощью препаративной ТСХ. Реакция в Et 2O
идет медленнее (35 дней), но приводит к образованию только продукта О-алкилирования
4b' (выход 71%) практически в виде единственного геометрического изомера. По
аналогии с известными О-алкилированными нитраминамиError: Reference source not
found группе –N=N(O)Oi-Pr соединения 4b' можно приписать E-конфигурацию.
3
3b
i
4
Br
5
6
2
O
O
N
N
N But
O
N N
Oi-Pr
1
Br
4b'
5b'
N But
N NO2
i-Pr
i. 1) AgNO3/NH4OH, 2) i-PrBr (10 ýêâ.)
Схема 4 – Конфигурация О-алкилированных нитраминов.
Таблица 2 – Синтез O- и N-изопропиловых соединений 4b' и 5b'
Выход (%)b
Растворитель
ta
4b'
5b'
MeCN
Et2O
a
b
24 дня
35 дней
64
71
12
–
Продолжительность реакции.
Выходы в расчете на выделенный продукт.
Структура
О-алкиловых
производных
2-(трет-бутил-NNO-азокси)-Nнитроанилинов 4a-c и N-метиловых соединений 5а-с подтверждена спектрами ЯМР 1H,
13
C, 14N. В спектрах ЯМР 13C этих соединений проведено полное отнесение сигналов с
помощью двумерных 1H–13C корреляций (HMBC и HSQC).
Синтез БТДО 6a-c реакцией О-алкиловых соединений 4a-c с кислотами или
BF3·Et2O. Установлено, что О-метиловые производные 4a-c в растворах
концентрированных кислот превращаются в БТДО 6a-c с практически количественными
выходами (схема 5, табл. 3). Скорость циклизации сильно зависит от силы кислоты. Так, в
H2SO4 (Ho = –11.946) соединение 4а полностью исчезает за 5 мин (контроль ТСХ), в более
слабой СH3SO3H (Ho = –7.747) — за 10 мин, а в CF 3COOH (Ho = –2.718) реакция
заканчивается через 2 часа. Аналогичная тенденция наблюдается и для замыкания
соединений 4b,c. При этом самая медленная скорость циклизации наблюдается для
дибромзамещенного соединения 4c, что можно объяснить стерическим влиянием атома
Br, расположенного в орто-положении к трет-бутил-NNO-азокси-группе.
R1
O
N
R
2
N But
O
N N
OR 3
4a-c
R1
O
N
+
H или BF3 OEt2
R
2
N
6a-c
Схема 5
30
N
N
O
Таблица 3 – Синтез БТДО 6а-с из O-алкиловых соединений 4a-c
№
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
O-алкиловое
соединение 4
R1
R2
R3
Кислота
(концентрация, %)
T/°Ca
tb
a
a
a
a
b
b
b
b
b'
b'
b'
b'
c
c
c
c
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
Br
Br
Br
Br
H
H
H
H
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Br
Me
H2SO4 (93)
0 → 20
5 мин
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
i-Pr
i-Pr
i-Pr
i-Pr
Me
Me
Me
Me
СH3SO3H (100)
CF3COOH (100)
BF3·Et2O (100)
H2SO4 (93)
СH3SO3H (100)
CF3COOH (100)
BF3·Et2O (100)
H2SO4 (93)
СH3SO3H (100)
CF3COOH (100)
BF3·Et2O (100)
H2SO4 (93)
СH3SO3H (100)
CF3COOH (100)
BF3·Et2O (100)
20
20
20
0 → 20
20
20
20
0 → 20
20
20
20
0 → 20
20
20
20
10 мин
2ч
50 мин
10 мин
30 мин
1.5 ч
45 мин
5 мин
10 мин
30 мин
50 мин
10 мин
1ч
2 сут
7ч
Выход
6 (%)c
99
99
99
99
98
96
99
97
10d
6d
98
98
97
89
98
83
а
Температура проведения реакции.
Продолжительность реакции.
c
Выходы БТДО 6a-c определены по спектрам ЯМР 1Н. Конверсия 4a-c полная.
d
Выходы БТДО 6b определены по спектрам ЯМР 1Н. Конверсия 4b' полная. В смеси помимо БТДО 6b
b
присутствуют неидентифицированные продукты.
В отличие от О-метиловых производных 4a-c O-изопропиловое соединение 4b'
при действии H2SO4 и СH3SO3H приводит к БТДО 6b с выходом лишь 6–10%, а в
реакционной смеси наблюдаются многочисленные побочные продукты (контроль ТСХ и
ЯМР 1H).
По-видимому, это связано с участием в реакции изопропильной группы. В
тоже время, O-изопропиловое соединение 4b' с количественным выходом превращается
в соответствующий тетразин-1,3-диоксид 6b в растворе более слабой CF3COOH, причем
скорость реакции в этом случае значительно выше, чем для О-метиловых производных
4a-c (см. табл. 3).
Для превращения О-алкиловых соединений 4a-c в БТДО 6a-c можно также
использовать кислоту Льюиса, например BF3·OEt2 (схема 5, табл. 3). Для соединений 4a,b
и 4b' реакция циклизации в растворе BF3·OEt2 проходит за примерно одинаковое время
(45–50 мин) и приводит к БТДО 6a,b с количественными выходами. Однако для
стерически затрудненного 4с процесс заканчивается только за 7 ч и целевой продукт 6с
получается с выходом 83%.
Предполагаемая схема генерации иона оксодиазония из О-алкиловых соединений
4a-c под действием кислот или BF3·Et2O. Ранее нами были проведены
квантовохимические исследования взаимодействия 3-[метокси(оксидо)диазенил]-4фенилфуразана 2 с H2SO4 (см. схему 2) и показано, что в процессе реакции происходит
образование комплекса B и его безактивационный распад на ион оксодиазония C и
молекулу метилового спирта. Образование иона оксодиазония D из соединений 4а-с
31
может проходить по аналогичному механизму, включающему протонирование с
образованием кинетически неустойчивого интермедиата E и его диссоциацию (схема 6).
O
N
H
O
N But
O
N N
O R
E
H
+
N
N But
O
N N
OR
BF3
– ROH
O
N
N N O
– F3B–OR
O
N But
D
N
N But
O
N N
O R
F F3B
Схема 6 – Возможные пути генерации арил-оксодиазониевых катионов.
Генерация катиона D из О-алкилового соединения под действием BF3·Et2O может
проходить аналогично через образование промежуточного комплекса F (схема 6).
Таким образом, разработан новый метод синтеза бензотетразин-1,3-диоксидов из
О-алкиловых производных 2-(трет-бутил-NNO-азокси)-N-нитроанилинов под действием
кислот или BF3·Et2O.
4.2. Генерация оксодиазоний-катиона в фуразановом ряду.
Установлено, что оксодиазоний-катион можно успешно генерировать из
Ометилового производного нитрамина 1 и в ряду фуразана. В этой модели оксодиазонийкатион
улавливается
соседним
бензольным
кольцом
с
образованием
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолин-5-оксида (ФЦО) 2.
7
N
O
1
OCH3
N N
H+ или BF 3 OEt2
O
20 °C
N
6
5a
8
9
9a
9b
N
O
N
N
3a
O
2
N
Схема 1 – Генерация и стабилизация оксодиазониевых катионов фуразанового ряда.
Установлено, что соединение 1 в растворах концентрированных кислот превращается в
ФЦО 2 с хорошими выходами (схема 1, табл. 1). Скорость циклизации существенно
зависит от силы кислоты. Так, в H2SO4 (Ho = –11.94) соединение 1 полностью исчезает за
5 мин (контроль ТСХ), в более слабой СH3SO3H (Ho = –7.74) — за 30 мин, а в CF3COOH
(Ho = –2.71) реакция заканчивается через 3 суток.
Для превращения соединения 1 в ФЦО 2 можно также использовать кислоты Льюиса,
например BF3·OEt2 (схема 5, табл. 2). Однако, выход ФЦО 2 при этом существенно ниже,
чем при использовании кислот Брэнстеда.
Таблица 1 – Образование ФЦО 2 при реакции соединения 1 с кислотами или BF3·Et2O
Кислота
(концентрация, %)
Cоотношение
кислота : H2O
(моль)
Время реакции
Выход ФЦО 5а
(%)a
H2SO4 (100)
1:0
5 мин
78
32
H2SO4 (93)
1 : 0.4
5 мин
70
СH3SO3H (100)
1:0
30 мин
83
CF3COOH (100)
1:0
3 суток
79
BF3·Et2O (100)
1:0
1 сутки
31 b
a
Выходы ФЦО 2 определены по спектрам ЯМР 1Н. Конверсия соединения 1 полная.
b
Выход ФЦО 2 в расчете на выделенный продукт. Конверсия соединения 1 полная.
4.3. Генерация оксодиазоний-катиона в фуроксановом ряду.
Оксодиазоний-катион был успешно сгенерирован из О-метилового производного
нитрамина 2 в ряду фуроксана. В этой модели оксодиазоний-катион также улавливается
соседним бензольным кольцом.
O Me
N N
O
N
O
N
O
O
O
N HSO4
N
H2SO4
O
N
O
N
N
O N O N
2
N
1
Схема 1,- Генерация и возможная стабилизация оксодиазоневого катиона фуроксанового
ряда.
Взаимодействие О-метилированного нитрамина 1 с 93%-ной H2SO4 приводит к
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолин-1,5-диоксиду 2 (25 °С, 10 мин, выход 75%).
Однако в результате взаимодействия фуроксана 3 с H2SO4 (25 °C, 10 мин) вместо
ожидаемого циннолина 4 получен 2-(гидроксиимино)-2-фенилацетонитрил (5) с выходом
64%. То же соединение с выходом 65% получено при реакции фуроксана 3 с CF3COOH в
присутствии (CF3CO)2O (25 °C, 3 сут). Механизм образования оксима 5 в настоящее время
неясен.
O
N
N
N
OMe
N N
i или ii
O
N
N
O
O
O
N
O
4
3
N
N
OH
5
i. 93%-ная H2SO4, 25 °С, 10 мин; ii. CF3COOH/(CF3CO)2O, 25 °C, 3 сут.
Схема 2 - Необычное превращения фуроксана 3.
Таким образом, по-видимому, ион оксодиазония, образующийся в стандартных
условиях из О-метилированного нитрамина 3, не вступает во внутримолекулярную
реакцию с фенильным кольцом, а принимает участие в других превращениях. Видимо,
такое изменение реакционной способности по сравнению с ионом оксодиазония,
сгенерированным из О-метилированного нитрамина 3, обусловлено внутримолекулярным
взаимодействием иона оксодиазония с N-оксидным атомом кислорода фуроксанового
цикла.
33
Литература:
1
A. M. Churakov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky, Mendeleev Commun., 1991, 101.
2
A. M. Churakov, O. Yu. Smirnov, S. L. Ioffe, Yu. A. Strelenko, V. A. Tartakovsky, Eur.
J. Org. Chem., 2002, 2342.
3
А. Е. Фрумкин, А. М. Чураков, Ю. А. Стреленко, В. А. Тартаковский, Изв. АН,
Сер. хим., 2000, 480 [Russ. Chem. Bull., Int. Ed., 2000, 49, 482].
4
В. Н. Яндович, Б. В. Гидаспов, И. В. Целинский, Усп. химии, 1980, 49, 461 [Russ.
Chem. Rev., 1980, 49, 237 (Engl. Transl.)].
5
О. А. Лукьянов, В. А. Тартаковский, ЖРХО им. Д. И. Менделеева, 1997, 2, 5.
6
А. Гордон, Р. Форд, Спутник химика, «Мир», Москва, 1976, с. 80 [A. J. Gordon, R.
A. Ford, The Chemist's Companion, John Wiley and Sons, New York, 1972, p. 80].
7
И. С. Кислина, С. Г. Сысоева, Изв. АН, Сер. хим., 1999, 1940 [Russ. Chem. Bull., Int.
Ed.,1999, 48, 1916].
8
U. A. Spitzer, T. W. Toone, R. Stewart, Can. J. Chem. 1976, 54, 440.
34
5. Получение новых перспективных фторорганических продуктов.
Разработан метод получения трифторметил-замещенных боратных солей и показаны
возможности их синтетического использования.
В качестве исходных реагентов выступали бороновые кислоты, которые при действии
триметилортоформиата трансформировались в диметилбороновые эфиры 1. Затем эфиры
1
вовлекались
в
реакцию
нуклеофильного
трифторметилирования
с
триметилтрифторметил-силаном в присутствии фтористого калия в 1,2-диметоксиэтане
(схема 1). Соли 2 были выделены в индивидуальном состоянии и охарактеризованы
методом ядерного магнитного резонанса. Они представляют собой устойчивые на
воздухе белые кристаллические вещества.
OH
R B
HC(OMe)3
OMe
Me3SiCF3 (1.25)
KF (1.0)
OMe
DME, 18 h, rt
R B
OH
1
OMe
R B OMe
CF3 K
2
solv.
R B OMe
CF3
solv.
3
Me3SiCl
solv.
– Me3SiOMe, KCl
OMe
R B OMe
CF3 K
2
dec.
Схема 1 - Получение трифторметилборатных солей.
Кристаллическая структура соединения 2а (R = Ph), полученного из фенилбороновой
кислоты, была установлена методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 1).
Рисунок 1 - Кристаллическая структура соединения 2a (эллипсоиды с вероятностью
50%). Катион калия не показан.
При обработке солей 2 триметилхлорсиланом в координирующих растворителях
(тетрагидрофуран, ацетонитрил) генерируется комплекс трифторметил-замещенного
борана с растворителем (структура 3). Однако при удалении координирующего
растворителя в вакууме происходит разложение борного реагента.
Бораны 3, генерированные в 1,2-диметоксиэтане, реагируют с этилдиазоацетатом в
присутствии стехиометрического количества метанола. Реакция происходит при
температуре от –20 °С до комнатной и заканчивается в течение нескольких часов. Ее
механизм включает взаимодействие борана с атомом углерода диазо-группы с генерацией
35
цвиттер-ионного интермедиата, в котором органический фрагмент мигрирует от атома
бора к углероду с одновременным отщеплением молекулярного азота (схема 2). Следует
подчеркнуть, что из двух органических заместителей (R и CF3) мигрирует исключительно
нефторированная группа. Эффективность реакции определяется Льюисовской
кислотностью атома бора, которая задается сильным электроноацепторным влиянием
трифторметильной группы. Образующийся борный енолят 4 быстро протонируется
присутствующим метанолом, что приводит к продуктам 5.
O
solvent
R B OMe
CF3
3a
N2
MeO
F3C B
R
OEt
MeO
R
4
B
O
N2
O
OEt
CF3
R
CO2Et
5
OEt
Схема 2 - Взаимодействие боранов с этилдиазоацетатом.
В реакцию с этилдиазоацетатом вовлекался широкий спектр бороновых эфиров.
Субстраты, у которых бор связан с sp3, sp2, или sp-гибридизованным атомом углерода,
гладко реагировали с диазосоединением (Таблица 1). Алкилборонаты дают целевые
продукты с высокими выходами. Следует особо отметить, что реакция боронового эфира,
содержащего кето-группу, с триметилтрифторметилсиланом в присутствии фторида
калия проходит исключительно по атому бора, как это показано на примере диметил-5ацетилтиен-5-илборонового эфира 1g. Винилбороновые производные также сочетаются с
этилдиазоацетатом, однако при этом возможно образование побочного продукта, который
получается из первичного интермедиата в результате сдвига двойной связи (Таблица 1, №
8).
Таблица 1 - Реакции эфиров 1.
№
1
2
3
4
бороновый эфир
B(OMe)2
Ph
Ph
B(OMe)2
B(OMe)2
I
B(OMe)2
5
продукт
1b
1c
1d
1e
Ph
CO2Et
Ph
CO2Et
CO2Et
CO2Et
I
1f
B(OMe)2
6
выход, %
O
S
B(OMe)2
Br
7
Ph
B(OMe)2
8
B(OMe)2
79
70
80
5e
85
5f
83
5g
63
5h
75
5i
72
CO2Et
1g
O
CO2Et
S
Br
1hb
Ph
1i
Ph
5b
5c
5d
Ph
CO2Et
CO2Et
36
Ph
9
Ph
1j
B(OMe)2
Ph
CO2Et
CO2Et
5ii
12
5j
73
Вариация диазокарбонильной компоненты в реакции с боратной солью 2a
представлена в таблице 2. В реакциях диазокетонов в стандартных условиях наблюдалось
образование небольших количеств α-хлорокетонов, которые трудно отделить
хроматографически. Их образования можно избежать, используя триметилсилилтрифлат
вместо триметилхлорсилана. Реакция α-диазопропионата (6d) с солью 2a в стандартных
условиях привела к сложной смеси продуктов, однако целевой продукт 7d может быть
получен с приемлемым выходом при проведении реакции без добавления метанола.
Таблица 2 - Реакция соли 2a с различными диазосоединениями.
O
OMe
Ph B OMe
CF3
K
2a
№
N2
+ R2
6
N2
O
X
6
a
Cl
врем
я
12 ч
Ph
R2
–20 → –10 °C
R1
диазосоединен
ие
1
O
Me3SiX, MeOH
7
R1
7a
выход,
%a
80
7aa
(9)b
Ph
7a
70
Ph
7b
85
Ph
7c
65
Ph
7c
60
7d
60
продукт
Ad
Ph
O
Ad
Cl
O
2
N2
O
O
3
N2
Ph
4
O
5
O
N2
N2
O
6d
EtO
N2
Ad
6
a
O
Tf
12 ч
6
b
6
c
6
c
6
d
O
Tf
Cl
2ч
2ч
O
O
Tf
Cl
2ч
O
O
O
Ph
O
12 ч
Ph
EtO
Все продукты выделялись хроматографированием на силикагеле в системе
гексан/этилацетат и были охарактеризованы методом ядерного магнитного резонанса.
Для новых веществ получены данные элементного анализа.
Таким образом, предложен метод получения трифторметил-замещенных калиевых
боратных солей, содержащих различные органические фрагменты, из доступных
бороновых кислот и триметилтрифторметилсилана. Боратные соли оказались удобными
реагентами для переноса органического заместителя на диазо-группу диазокарбонильных
соединений.
37
6.
Создание
новых
синтетических
методик:
а)
каталитическое
стереоселективное присоединение диалкилдихалькогенидов к терминальным
алкинам; б) каталитическое присоединение 1,2-дитиана и замещенных 1,2дитиоланов к терминальным алкинам; в) вовлечение в реакцию малоактивных
интернальных алкинов и создание соответствующего оптимизированного синтетического метода для проведения реакций с высокими выходами и
стереоселективностью.
Введение
Гетерофункционализация органических соединений является одной из важнейших
задач современной химии. Использование реакций присоединения молекул со связями
элемент-элемент к кратным углерод-углеродным связям является удобным и
эффективным способом введения различных функциональных групп в молекулы
органических веществ. Халькогенсодержащие соединения находят все большее
применение в химии, медицине, материаловедении и в качестве перспективных лигандов
для металлокомплексного катализа, поэтому актуальным является поиск новых
эффективных путей их селективного получения. Высокая практическая ценность реакций
присоединения заключается в 100%-ой “атомной эффективности” (все атомы исходных
соединений входят в состав продукта). Важно отметить, что использование комплексов
металлов в качестве катализаторов позволяет осуществить данные процессы с высокой
стереоселективностью. В зависимости от природы используемого металла, лигандного
окружения и условий реакции можно c высокой селективностью получить разнообразные
продукты из простых и доступных реагентов. К числу таких реакций относится
присоединение алифатических и ароматических дихалькогенидов к алкинам, приводящее
к образованию дихалькогензамещенных алкенов. Проведение реакций без растворителя с
использованием каталитических количеств комплексов металлов наилучшим образом
удовлетворяет требованиям современной “зеленой химии”.
Каталитическое стереоселективное присоединение диалкилдихалькогенидов к
терминальным алкинам. Возможности разработанной каталитической системы были
изучены на ряде терминальных алкинов и диалкилдисульфидов с различными
заместителями (таблица 1). Важным результатом проделанной работы была проверка
воспроизводимости полученных результатов, масштабируемости и использованию в
практически важных реакциях. Существенным преимуществом системы было то, что как
неактивированный (a), так и активированный (b) алкины реагировали с Bu2S2 с
хорошими выходами и селективностью (№ 1-2, таблица 1). В изученных ранее
каталитических системах наблюдалось существенное различие в селективности реакции
для этих алкинов. Найденный катализатор оказался толерантным к различным
функциональным группам в алкине и позволил синтезировать продукты c-e (№ 3-5,
таблица 1) с высокими выходами и превосходной стереоселективностью.
Единственное исключение наблюдалось для алкинов с гидроксильной группой
(№ 6-7, таблица 1), поскольку в этих случаях использование соотношения Bu 2S2 : алкин =
1 : 3 было менее эффективным, чем Bu2S2 : алкин = 1 : 1. По всей видимости это
объясняется быстрой полимеризацией алкина. Для того, чтобы избежать полимеризации
алкина f реакция проводилась в растворе бензола (№ 6, таблица 1). Соединения f и g были
получены с хорошими выделенными выходами (65%).
Диалкилдисульфиды с разными алкильными группами - Me 2S2, iPr2S2, Cy2S2, так
же успешно вступали в реакцию присоединения (№ 8-13, таблица 1). Вероятно, из-за
38
стерических препятствий, в случае Cy2S2 требовалось большее время реакции (4 ч) для
достижения полной конверсии дисульфида.
Важным достоинством разработанной методики является ее эффективность при
проведении реакций с различными загрузками реагентов. Проведение каталитического
присоединения Bu2S2 к a при увеличении количеств исходных веществ до 10 ммоль
привело к выходу продукта 95% (выделенный выход 85%), что соответствует >2 г
продукта a. Реакция проходила с высокой стереоселективностью, выход продукта был
даже несколько большим, чем при стандартной загрузке реагентов (1 ммоль).
Таблица 1. – Катализируемое комплексами Ni присоединение диалкилдихалькогенидов к
алкинам.
R'
[Ni]
'
R 2E 2 +
R
RE
ER
№ Алкин
R2E2
Выход (%)
95 (85)
1
R’ = nBu (a)
Bu2S2
2
R’ = Ph (b)
Bu2S2
95 (84)
3
R’ = CH2OMe (c)
Bu2S2
85 (81)
4
R’ = SiMe3 (d)
Bu2S2
77 (75)
5
R’ = CH2NMe2 (e)
Bu2S2
85 (87)
6
R’ = C(CH3)2OH (f)
Bu2S2
69 (65)
7
R’ = (C6H11)OH (g)
Bu2S2
74 (65)
8
a
Me2S2
70 (66)
9
e
Me2S2
92 (84)
10 a
i
Pr2S2
76 (69)
11 e
i
Pr2S2
97 (95)
12 a
Cy2S2
98 (95)
13 e
Cy2S2
94 (88)
14 a
Bu2Se2
70 (65)
15 е
Bu2Se2
77 (67)
16 е
Me2Se2
79 (66)
Методика, разработанная для присоединения S-S связи к алкинам оказалась
эффективна и для присоединения связи Se-Se (таблица 1). В частности, присоединение
Bu2Se2 к a и e приводило к продуктам с выделенными выходами 65-67% (№ 14, 15;
таблица 1), а присоединение Me2Se2 к e – с выделенным выходом 66% (№ 16, таблица 1).
Реакции присоединения диалкилдиселенидов протекали с высокой стереоселективностью
(Z/E>99/1). Высокие выходы продуктов в этих реакциях достигались даже при
соотношении диселенид : алкин = 1 : 1 (таблица 1), что указывает на то, что
39
присоединение связи Se-Se менее подвержено протеканию побочных процессов, чем
присоединение связи S-S.
Таблица 2. – Катализируемое комплексами Ni присоединение третичных
диалкилдисульфидов к алкинам.
№
Алкин
R2E2
Выход, %
t
1
e
Bu2S2
81 (67)
t
2
c
Bu2S2
60 (45)
t
3
a
Bu2S2
57 (50)
t
4
d
Bu2S2
34 (28)
Катализируемое
комплексами
металлов
присоединение
стерически
перегруженных дисульфидов с трет-бутильным заместителем является более сложной
задачей, и эту реакцию нам удалось осуществить впервые. Для проведения этих
превращений потребовались более жесткие условия и медленное добавление избытка
алкина в реакционную смесь с помощью шприцевого насоса. Выходы реакции оказались
умеренными или низкими (№ 1-4; таблица 2).
Каталитическое присоединение 1,2-дитиана и замещенных 1,2-дитиоланов к
терминальным алкинам. Важным результатом проделанной работы была проверка
воспроизводимости полученных результатов, масштабируемости и использованию в
практически важных реакциях. Палладиевая каталитическая система оказалась хорошей
моделью для исследования механизма, однако, для синтетических целей больше
подходил катализатор на основе Ni. В частности, для проведения реакции,
катализируемой комплексом палладия требовались жесткие условия (140 °С, 8 ч), что
может так же ускорять побочный процесс полимеризации дихалькогенида. Реакция,
катализируемая Ni, проходит в мягких условиях, и, следовательно, полимеризация
происходит в меньшей степени. Возможности разработанной синтетической методики
были изучены для различных субстратов (таблица 3).
Таблица 3. – Катализируемое комплексами Ni присоединение циклических дисульфидов
и диселенидов к алкинам.
E-E
+
R
R'
[Ni]
E
() E
n
R
R1
E-E =
a
S
S
b
S
S
c
№
1
2
3
4
5
6
Алкин
a
a
a
с
с
с
S
S
a
R = nBu
CH 2OMe c
CH 2NMe2 e
Se
Se
E = S, Se
d
E-E
a
b
c
a
b
c
Выход (%)
99 (95)
99 (88)
71 (70)
84 (73)
99 (92)
72 (67)
40
R1 = (CH2) 4COOMe
n = 1, 2
7
8
9
10
11
12
e
e
e
a
c
e
a
b
c
d
d
d
89 (80)
85 (79)
83(75)
69 (65)
77 (67)
75 (67)
Все продукты были получены в чистом виде с превосходными выделенными
выходами (65-95%). Один продукт образовывался при использовании симметричных
дихалькогенидов (b-d), и образование эквимолярной смеси двух региоизомеров
наблюдалось для a, что хорошо согласуется с предполагаемым механизмом реакции. В
каталитических условиях как связь S-S, так и связь Se-Se реагировали с тройными
связями алкинов (таблица 3). Более низкие выходы продуктов, наблюдаемые для
циклического диселенида d по сравнению с изоструктурным дисульфидом b объясняются
протеканием побочных процессов полимеризации (см. № 2, 5, 8 и № 10-12, таблица 3).
Строение соединений i и h было однозначно подтверждено методом
рентгеноструктурного анализа, строение остальных продуктов установлено с
использованием одно- и двумерной спектроскопии ЯМР и масс-спектрометрии.
Вовлечение в реакцию малоактивных интернальных алкинов. После оптимизации
условий реакции и соотношения исходных веществ эффективность разработанной
каталитической системы была изучена на ряде интернальных алкинов и
диарилдисульфидов с различными заместителями (таблица 4). Высокие выходы
продуктов (82-91%) были получены в реакции присоединения Ph 2S2 к гексину-2, гексину3 и октину-4 (№ 1-3, таблица 4). Высокий выход и селективность так же сохранились в
случае активированного алкина d (№ 4, таблица 4). Каталитическая система была
толерантна к функциональным группам в алкинах (№ 5-6, таблица 4); отчасти более
низкие выходы e и f в сравнении с а-d вызваны протеканием побочных процессов
полимеризации алкинов. Заместители в ароматическом кольце Ar 2S2, как
электронодонорные, так и электроноакцепторные, не оказывают заметного влияния на
выходы продуктов реакции (№ 7-9, таблица 4). Во всех случаях наблюдалась высокая
стереоселективность (Z/E>99/1). Важным результатом проделанной работы была
проверка воспроизводимости полученных результатов, масштабируемости и
использованию в практически важных реакциях.
Таблица 4 – Катализируемое комплексами Ni присоединения диарилдисульфидов к
интернальным алкинам.
R1
№
1
2
3
4
5
6
R2
+
Ar2S 2
[Ni]
Алкин
R1 = R2 = Et (a)
R1 = Me, R2 = nPr (b)
R1 = R2 = nPr (c)
R1 = R2 = Ph (d)
R1 = Et, R2 = CH2NMe2 (e)
R1 = Ph, R2 = CH2OMe (f)
R1
R2
ArS
Ar2S2
Ph2S2
Ph2S2
Ph2S2
Ph2S2
Ph2S2
Ph2S2
SAr
Выход, %
99 (85)
93 (82)
99 (91)
99 (89)
71 (80)
65 (60)
41
7
8
9
b
b
b
(pMeC6H4)2S2
(pClC6H4)2S2
(pMeOC6H4)2S2
75 (67)
95 (82)
99 (85)
Создание оптимизированных синтетических методов металлокомплексного
катализа:
Асимметрическое металлокомплексное гидрирование непредельных прекурсоров βаминокислот.
Хиральные β-аминокислоты и их производные являются ценными объектами для
синтеза β-пептидов, β-лактамов, а также противоаллергических и противогрибковых
препаратов. Среди реакций, приводящих к получению β-аминокислот, наиболее
экономически целесообразной является асимметрическое металлокомплексное
гидрирование, что обусловлено дешевизной водорода и низкими загрузками
катализатора. Известные примеры металлокомплексного гидрирования непредельных
предшественников β-аминокислот в основном связаны с применением дорогостоящих
хиральных фосфиновых лигандов. Использованию более синтетически доступных
лигандов фосфитного типа в данном процессе уделено мало внимания. В связи с этим
поиск простых, но эффективных металлокомплексных катализаторов, содержащих
фосфитные или амидофосфитные лиганды, для асимметрического гидрирования
непредельных предшественников β-аминокислот является актуальной задачей. Для целей
органического синтеза, кроме того, значительный интерес представляет разработка
методик получения непредельных предшественников β-аминокислот, содержащих
фталимидную защитную группу, которые отличаются значительно более мягкими
условиями перехода к целевым β-аминокислотам.
•
Синтез лигандов фосфитного типа и их исследование в гидрировании (Z)-β(ациламино)акрилатов.
Взаимодействием фосфорилирующего реагента 1 с серией первичных аминов и 2метоксифенолом были синтезированы амидофосфитные 2-5 и фосфитный лиганд 6
(Схема 1).
42
+
H2N
O
P N
H
O
Et3N
- HEt3NCl
2
+
H2N
+ HO
O
P O
OMe
O
6
O
P N
O 3 H
Et3N
OMe
- HEt3NCl
O
Et3N
P Cl
- HEt3NCl
O
+
H2N
1
O
P N
H
O
Et3N
- HEt3NCl
+
H2N
4
Me
O
Et3N
P N
- HEt3NCl
Me
H
O
5
Схема 1
Для тестирования в асимметрическом гидрировании была наработана серия
непредельных (Z)-β-(ациламино)акрилатов (9a-d, схема 2), синтезируемых исходя из
доступных кетоэфиров (7a-d). Стоит отметить, что при формировании β(ациламино)акрилатов по данной схеме наблюдается образование в основном (Z)продуктов, (E)-изомеры 9 формируются с выходом 5-30 %. Несмотря на это, большинство
известных работ по гидрированию данных соединений связано именно с (E)-изомерами,
что обусловлено большей скоростью и энантиоселективностью их гидрирования. Однако,
практическая значимость гидрирования (E)-изомеров, получаемых со столь низкими
выходами, резко ограничена, а разработка методик гидрирования (Z)-β(ациламино)акрилатов представляется гораздо более актуальной задачей.
H
O
R1
O
O
R2
NH2
NH4OAc
MeOH
R1
O
Ac2O
O
R2 pyridine,
THF
H
R2
O
N
O
N
+
O
R1
O
H
major (Z)
R1 = Me, R2 = Et (7a)
R1 = Me, R2 = Me (7b)
R1 = iPr, R2 = Et (7c)
R1 = Ph, R2 = Et
(7d)
R1 = Me, R2 = Et (8a)
R1 = Me, R2 = Me (8b)
R1 = iPr, R2 = Et (8c)
R1 = Ph, R2 = Et
(8d)
H
R1
minor (E)
O
O
R2
R1 = Me, R2 = Et (9a)
R1 = Me, R2 = Me (9b)
R1 = iPr, R2 = Et (9c)
R1 = Ph, R2 = Et
(9d)
Схема 2
С амидофосфитным лигандом 2, содержащим объемный 3-орто-аминокарборановый
заместитель, был получен родиевый комплекс 10 согласно схеме 3.
43
+
Rh
BF4
+
-
+2L
L
Rh
- COD
BF4
L
-
Схема 3
Комплекс 10 был протестирован в гидрировании (Z)-β-(ациламино)акрилатов (9a, 9c, 9d,
схема 4).
O
N
R1
H
H2
O
O
R1 = Me, R2 = Et
R1 = Me, R2 = Me
R1 = iPr, R2 = Et
R1 = Ph, R2 = Et
R2
(9a)
(9b)
(9c)
(9d)
O
N
H
*
HCl (6N)
O
[Rh/L]
R1
*
O
R1 = Me, R2 = Et
R1 = Me, R2 = Me
R1 = iPr, R2 = Et
R1 = Ph, R2 = Et
R2
(11a)
(11b)
(11c)
(11d)
t
R1
NH2
*
O
OH
*Tetrahedron Asymmetry,
1991 (2) 543. W. D. Lubell,
M. Kitamura, R. Noyori.
Схема 4
При гидрировании этил-(Z)-3-ацетамидо-2-бутеноата (9a) в i-PrOH при 20 ºС
использованием давления водорода в 40 атм несмотря на достижение количественной
конверсии за 12 ч была получена низкая энантиоселективность (таблица 1, опыт 1).
Замена изопропилового спирта на более кислотный растворитель - 1,1,1,3,3,3-гексафтор2-пропанол привело к получению уже 85% ee с полной конверсией исходного субстрата
(таблица 3, опыт 2). При гидрировании субстратов 9c,d в 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропаноле в качестве растворителя также наблюдается значительно более высокая
энантиоселективность по сравнению с i-PrOH, (Таблица 1, опыты 4,6 и 3,5). Кроме того,
было выявлено, что увеличение стерических требований субстратов приводит к
снижению энантиоселективности, так как максимальное значение энантиомерного
избытка было получено на субстрате 9a.
Таблица 1 – Rh-Катализируемое гидрирование енамидов 9a, 9c, 9d.a
опыт субстрат
растворитель конверсия, (%)
ee, (%)
1
9a
i-PrOH
100
5
2
9a
(CF3)2CHOH 100
85
3
9с
i-PrOH
100
34
4
9с
(CF3)2CHOH 100
69
5
9d
i-PrOH
84
9
6
9d
(CF3)2CHOH 100
46
a
Субстрат/[Rh(COD)2]BF4/лиганд = 1.0/0.01/0.02, 40 атм H2, 12 ч, 20 ºС.
Стоит отметить, что (Z)-β-(ациламино)акрилаты существуют в виде циклических
структур в растворах из-за наличия водородной связи между N-H протоном и атомом
кислорода сложноэфирной группы (схема 4), что осложняет процесс селективного
гидрирования из-за отсутствия необходимой бидентатной координации субстрата по
двойной связи и N-CO группе. Принимая во внимание, что 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропанол способен образовывать более прочные межмолекулярные водородные связи,
чем любые другие спирты, в его случае наблюдается разрыв внутримолекулярной
водородной связи в субстрате, что может привести к вращению ацетильной группы и, как
следствие, необходимой бидентатной координации (предполагаемый нами механизм
реакции селективного гидрирования (Z)-β-(ациламино)акрилатов представлен на схеме
5).
44
O
O
R1
N
H
N
HOR
H
O
R1
O
H
O
O
+ HOR
R2
R2
[Rh(H)2L2]+
H2
H
H
N
*
R1
H H
- [Rh(S)2L2]+
O
R2
H
N
S
H
Rh
L
O
R2
O
L L
H
L
O
HOR
O
Rh
HOR
O
H
H
H
R1
H
N
R1
O
O
H
O
R2
H
S = solvent
Схема 5 – Предполагаемый механизм Rh-катализируемого гидрирования (Z)-[бета](ациламино)акрилатов.
С участием амидофосфитного лиганда 3 (схема 1) мы изучили возможность
протекания реакции Rh-катализируемого гидрирования этил-(Z)-3-ацетамидо-2-бутеноата
(9a, схема 4) в среде доступного, негорючего, экологически чистого растворителя сверхкритического диоксида углерода (скСО2). Катализатор был сформированного in situ
исходя из [Rh(COD)2]BF4 и амидофосфита 3 в CH2Cl2 с последующим удалением
растворителя в вакууме. При использовании давления водорода 40 атм в скСО2 (150 и 200
атм общее давление) без добавления сорастворителей реакция не прошла (таблица 2,
опыты 1,2). Скорее всего, это связано с низкой растворимостью родиевого катализатора в
скСО2, обладающем диэлектрической проницаемостью, схожей с гексаном. В связи с
этим мы добавили к каталитической системе 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол.
Применение данного сорастворителя при гидрировании 9a родиевым катализатором на
основе лиганда 3 в скСО2 при 50 ºС с использованием 40 атм H2 и 150 атм общего
давления позволило получить 85% конверсию и 77% ее за 3 часа (таблица 2, опыт 3).
Снижение давления водорода с 40 до 20 атм привело к понижению конверсии и
энантиоселективности (таблица 1, опыт 4). Наилучший результат (100% конверсия за 3 ч,
85% ее) был достигнут при общем давлении 100 атм (таблица 1, опыт 5). При проведении
реакции в гексафторизопропаноле в отсутствие CO2 конверсия за 3 ч (50 ºС, 40 атм H2)
составила лишь 50%, а энантиомерный избыток – 47% (таблица 2, опыт 6). Применение в
качестве сорастворителей в гидрировании 9a изопропанола и третбутанола привело к
посредственным результатам - конверсия за 3 ч 8%, 40-50% ее (таблица 2, опыты 7,8).
Использование метанола как сорастворителя предоставило значительно большие
конверсию и ее по сравнению с изопропанолом и третбутанолом (таблица 1, ср. опыты
7,8 и 9), что, скорее всего, связано с их меньшей кислотностью по сравнению с
метанолом. Положительное влияние кислотности сорастворителя на скорость
гидрирования субстрата 9a в скСО2 подтверждено результатами опытов в присутствии
уксусной кислоты. В данном случае при 50 ºС и общем давлении в 100 и 150 атм за 3 ч
наблюдается количественная конверсия и 77% ее (таблица 2, опыты 10 и 11).
Таблица 2 – Гидрирование (Z)-этил-3-ацетамидо-2-бутеноата (3 ч, 50 ºС).
опыт P H2, атм Pобщ, атм
сорастворитель
конверсия, % ее, %
1
40
150
0
45
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
40
40
20
40
40
40
40
40
40
40
200
150
150
100
150
150
150
100
150
HOCH(CF)3
HOCH(CF)3
HOCH(CF)3
HOCH(CF)3
i-PrOH
t-BuOH
MeOH
AcOH
AcOH
0
85
27
100
50
8
8
86
100
100
77
60
85
47
40
50
71
77
77
Нами также было проведено Rh-катализируемое гидрирование субстратов 9a,b (схема 4) с
участием лиганда 4 (схема 1). Было показано, что 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол
позволяет достигать более высокой энантиоселективности в гидрировании 9a по
сравнению с изопропанолом и метанолом (таблица 3, опыты 1-3). Использование среды
скСО2 без добавления сорастворителя не позволяет получить продукта гидрирования 11a
(таблица 3, опыт 4). В случае использования спиртов в качестве сорастворителей для
скСО2 энантиоселективность и конверсия повышаются с увеличением кислотности
спирта. Так, 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанол приводит к получению продукта 11a с
полной конверсией и 77% ее, метанол определяет 66% ее с 66% конверсией, а в наименее
кислотном из данной серии спиртов – изопропаноле конверсия составила 51%, кроме
того, энантиоселективность оказалась наиболее низкой – 44% ее. Примечательно, что
значения энантиомерных избытков, полученные в чистом 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2пропаноле, ниже (65% ее), чем в случае использовании данного спирта в качестве
сорастворителя (77% ее). Активирующий эффект скСО 2 также обнаружен и при
гидрировании субстрата 9b. Так, в чистом 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропаноле наблюдается
75% энантиомерный избыток, а применение его как сорастворителя приводит к 88% ее
(таблица 3, ср. опыты 8 и 9).
Таблица 3 – Гидрирование субстратов 9a,b с участием лиганда 4 (3 ч, 50 ºС, 40 атм Н2).a
опыт субстрат
общ.
сорастворитель растворитель конверсия,
ee, %
давление,
%
атм
1
9a
HOCH3
100
22
2
9a
HOCH(CH3)2
100
24
3
9a
HOCH(CF3)2
100
65
4
9a
100
скCO2
0
5
9a
100
HOCH(CF3)2
скCO2
100
77
6
9a
100
HOCH3
скCO2
66
66
7
9a
100
HOCH(CH3)2
скCO2
51
44
8
9b
100
HOCH(CF3)2
скCO2
100
88
9
9b
HOCH(CF3)2
100
75
a
субстрат/[Rh(COD)2]BF4/лиганд = 1.0/0.01/0.02
•
Разработка новых подходов к синтезу эфиров N-фталоил-βдегидроаминокислот и их асимметрическому гидрированию.
За отчетный период нами также был разработан новый подход к получению эфиров
N-фталоилдегидро-β-аминокислот
путем
кипячения
фталимида
с
этил-3-
46
фенилпропиолатом (12) в ДМФА в присутствии каталитического количества KOH (схема
6). Данный процесс является первым примером реакции нуклеофильного присоединения
фталимида к дизамещенным алкинам.
O
O
O
O
Ph
OEt
N
H
O
N
O
KOH, ДМФА
12
COOEt
β
α
Ph
H
+
O
N
β
Ph
H
α
COOEt
(E)-13
(Z)-13
Схема 6 – Получение (Z)- и (E)-этил-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-3-фенилакрилата.
Стоит отметить, что единственный известный метод получения субстратов данного типа
заключается во взаимодействии труднодоступных замещенных винилбромидов и
винилтозилатов с фталимидом калия (схема 7), причем, независимо от положения
уходящей группы (Br или OTs) при двойной связи, наблюдается образование продукта,
содержащего фталимидную группу при β-атоме углерода. В нашем случае (см. схему 6)
наблюдается присоединение фталимида также в β-положение этил-3-фенилпропиолата, а
также близкий выход продукта (Z)-11 в аналогичных условиях реакции.
COOEt
R
R
NK
Br
или
TsO
O
COOEt
O
O
ДМФА
O
N
COOEt
R
R = aryl, alkyl
Схема 7 – Известная методика получения N-фталоил-β-дегидроаминокислот.
Анализ спектров 1H и 13С ЯМР показал, что продукт реакции 13 (схема 6) представляет
собой смесь (Z)- и (E)-изомеров в соотношении 4:1. Причем (Z)–изомер может быть
отделен от (E)–изомера путем однократной кристаллизации из смеси, а получить в
чистом виде (E)-изомер не удается ни многократной кристаллизацией, ни колоночной
хроматографией.
Rh-Комплексы 14 и 15, полученные согласно схеме 3 на основе амидофосфитного 5
и фосфитного 6 лигандов, были исследованы в асимметрическом гидрировании (Z)-13
(схема 8, таблица 4). При использовании комплекса 14, содержащего амидофосфитный
лиганд 5, в хлористом метилене и метаноле реакция не протекает, а применение
этилацетата приводит к рацемическому продукту 16 (таблица. 4, опыты 1–3).
Использование 1,1,1,3,3,3-гексафтор-2-пропанола в качестве растворителя обеспечивает
51% ее при конверсии 54% за 24 ч. Комплекс 15, содержащий фосфитный лиганд 6, в
данном растворителе проявляет меньшую энантиоселективность и конверсию (таблица 4,
опыты 4 и 5). Применение 2,2,2-трифторэтанола обеспечивает близкие с 1,1,1,3,3,3гексафтор-2-пропанолом результаты (таблица 4, ср. пары опытов 4 и 5, 6 и 7) при
одинаковых условиях реакции. Использование повышенных температуры (50 ºС) и
давления водорода (50 атм) приводят к получению одинаковой энантиоселективности на
обоих катализаторах и близким значениям конверсии (таблица 4, опыты 8 и 9). В целях
увеличения конверсии нами также был применен сверхкритический диоксид углерода
(скСО2) в качестве среды для проведения гидрирования с использованием 2,2,2трифторэтанола как сорастворителя. С использованием скСО2 была достигнута высокая
47
конверсия за 10 ч, а также несколько более высокая энантиоселективность по сравнению
с использованием 2,2,2-трифторэтанола в качестве растворителя при одинаковых прочих
условиях реакции (таблица 4, ср. опыты 8,9 и 10,11).
O
O
N
Ph
O
COOEt
(Z)-13
H2
O
[Rh(COD)L2]BF4
N
Ph
COOEt
*
16
Схема 8 – Асимметрическое гидрирование (Z)-13.
Таблица 4. Rh-катализируемое гидрирование (Z)-13.a
№
катализ
атор
14
14
14
14
15
14
15
14
15
14
15
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
a
Растворитель
CH2Cl2
MeOH
EtOAc
HOCH(CF3)2
HOCH(CF3)2
HOCH2CF3
HOCH2CF3
HOCH2CF3
HOCH2CF3
скСО2б
скСО2б
Сорастворитель
T/ºC
HOCH2CF3
HOCH2CF3
40
40
40
30
30
30
30
50
50
50
50
H2 P,
атм
35
35
35
35
35
35
35
50
50
50
50
субстрат/[Rh(COD)2]BF4/лиганд = 1.0/0.01/0.02. б Общее давление
t/ч
24
24
5
24
24
24
24
24
24
10
10
Конверсия
(%)
0
0
31
54
48
50
45
71
67
89
92
ee
(%)
0
51
37
50
37
30
30
37
34
100 атм.
Литература:
1
А. Трофимов, Н.К. Гусарова, А.С. Атавин, С.В. Амосова, А.В. Гусаров,
Н.И. Казанцева, Г.А. Калабин, Реакция органических дисульфидов с ацетиленами IX.
Влияние строения дисульфидов и ацетиленов // ЖОрХ. – 1973.– Т. 9. – Вып. 1. – стр. 8-14.
2
Н.К. Гусарова, Б.А. Трофимов, С.В. Амосова, Реакция ацетилена с органическими
дисульфидами. Сообщение 6. Процессы сопровождающие реакцию // Изв. АН СССР, сер.
химич. – 1972. – Вып. 5. – 1092-1097.
3
A. Ogawa, Activation and Reactivity of Group 16 Inter-Element Linkage –
Transition-Metal-Catalyzed Reactions of Thiols and Selenols // J. Organomet. Chem. – 2000. –
Vol. 611. – No. 1-2. – p. 463-474.
4
H. Kuniyasu, A. Ogawa, S. Miyazaki, I. Ryu, N. Kambe, N. Sonoda, Palladiumcatalyzed Addition and Carbonylative Addition of Diaryl Disulfides and Diselenides to
Terminal Acetylenes // J. Am. Chem. Soc. – 1991. – Vol. 113. – No. 26. – p. 9796-9803.
5
В.П. Анаников, М.А. Кабешов, И.П. Белецкая, Изучение механизма и дизайн
катализатора в реакции присоединения PhSSPh к тройной связи алкинов // Докл. АН. –
2003. Т. 390. – № 1. – стр. 56-58.
48
6
S.E. Lyubimov, E.A. Rastorguev, V.A. Davankov, Chirality, 2011, 23, 624. 2. С.Е.
Любимов, Е.А. Расторгуев, П.В. Петровский, В.А. Даванков, Изв. Ан. Сер. хим., 2011, 60,
574.
7
S.E. Lyubimov, E.A. Rastorguev, T.A. Verbitskaya, P.V. Petrovskii., E. Hey-Hawkins,
V.N. Kalinin, V.A. Davankov, Polyhedron, 2011, 30, 1258.
8
С.Е. Любимов, Е.А. Расторгуев, П.В. Петровский, В.А. Даванков, Изв. Ан. Сер.
хим., 2011, 60, в печати
9
Е.А. Расторгуев, Т.А. Вербицкая, С.Е. Любимов, В.Н. Калинин, В.А. Даванков,
Реакции асимметрического гидрирования и аллильного замещения с участием лигандов
фосфитного типа в среде сверхкритического диоксида углерода. Тезисы докладов
Российского конгресса по катализу «Роскатализ», г. Москва, 3-7 октября 2011 г., с. 285.
49
7
Разработка методов синтеза нитроловых и нитрозоловых кислот на основе
взаимодействия оксимов ароматических и гетероароматических карбонильных
соединений с окислами азота.
Известно, что нитрование оксимов ароматических и гетероароматических альдегидов в
инертных органических растворителях приводит к соответствующим нитроловым
кислотам (НК) и/или соответствующим тринитрометильным производным, фуроксанам и
нитрилам. Соотношение этих продуктов определяются условиями реакции и природой
альдегида. Логично предположить, что при нитрозировании тех же оксимов могут
образовываться и нитрозоловые кислоты (НзК) (Схема 3). С целью выяснения этой
возможности изучено взаимодействие оксимов, нитрозоловых и нитроловых кислот с
различными нитрозирующими, нитрующими и окисляющими реагентами.
НК
НзК
Схема 3 – Реакция оксимов с катионами нитрозония и нитрония.
Изучено влияние типа реагента (NOCl, NOBF4, NOPF6, NOHSO4, N2O4, N2O5,
NO2BF4, NO2PF6, NO2HSO4, HNO3 и др.), соотношения реагентов, температуры, типа
растворителя и катализатора на результат реакции. Однако ни в одном из экспериментов
выделить НзК не удалось. При действии указанных выше реагентов на оксимы
образуется смесь НК и продуктов ее дальнейшего нитрования или окисления. Введение
заведомой НзК в аналогичные условия реакции приводит к ее быстрому превращению в
те же продукты.
При рассмотрении альтернативных путей синтеза НзК был также изучен способ,
основанный на нитрозировании солей динитрометильных производных. Однако и в этом
случае с препаративными выходами могут быть получены лишь НК (схема 4).
Схема 4 – Синтез триазин-нитроловых кислот
Как нитрозоловые, так и нитроловые кислоты являются крайне реакционноспособными соединениями. Так, конденсация солей НзК с метиленактивными кетонами
приводит к формированию имидазольного цикла (Схема 5). При этом образуется два типа
производных – N-гидроксиимидазолы 9 и N-гидроксиимидазол-N'-оксиды 10.
50
Схема 5 – Реакция НзК с метиленактивными соединениями.
Нитроловые кислоты (НК) также активно реагируют с метиленактивными
соединениями, однако при этом образуются производные изоксазола (Схема 6).
Схема 6 – Реакция НК с метиленактивными соединениями.
Реакция солей нитрозоловых кислот с фторидом ксенона в MeCN в присутствии
кислых фторидов B×HF (NEt3×3HF, NaF×HF и др.) дает 1,1-дифтор-1-нитрозосоединения.
Для проведения исследований использовались фторопластовые реакторы, т.к.
реакционная смесь быстро разрушает стекло. Сами эксперименты требуют использования
герметичных
боксов,
поскольку
1,1-дифтор-1-нитрозосоединения
являются
высокотоксичными веществами.
При выполнении работы широко использованы методы ЯМР 1H, 13C, 14N
спектроскопии, ИКС, УФ и масс-спектрометрия. Проводятся исследования по
сравнительному анализу солей нитрозоловых кислот и нитроловых кислот в качестве
доноров оксида азота – универсального и важного регулятора функций клеточного
метаболизма. Обнаружено, что нитрозоловые кислоты проявляют выраженный
стимулирующий эффект на активность растворимой гуанилатциклазы тромбоцитов
человека, причем показано, что нитрозоловые кислоты являются более активными NOдонорами, чем соответствующие нитроловые кислоты.
51
8.
Разработка новых методов и технологий синтеза фторсодержащих карбо- и
гетероциклических соединений на основе карбенных реакций и скелетных
превращений фторсодержащих алициклических соединений и использование их в
направленном синтезе перспективных биологически активных веществ и
материалов для новой техники.
Введение
Фторсодержащие органические вещества, вследствие уникального влияния фтора на
физико-химические и биологические свойства органических соединений, находят
постоянно возрастающее использование в синтезе новых лекарственных средств,
эффективных агрохимикатов, прогрессивных технических материалов [1-9]. Высокий
потенциал практического использования фторсодержащих соединений в сочетании с
известными сложностями традиционных процессов введения фтора в органические
структуры обуславливают актуальность проблемы поиска новых методов и технологий
направленного синтеза фторорганических соединений различных классов.
Конкретная фундаментальная задача проекта.
Традиционные методы синтеза фторорганических соединений основаны на прямом
введении фтора в органическую молекулу через реакции присоединения по
ненасыщенному центру или процессы замещения фтором водорода или подходящей
функциональной группы, протекающих под действием различных неорганических
фторирующих реагенов. Проект направлен на развитие альтернативной синтетической
методологии,
основанной
на
принципах
блоковой
синтетической
сборки
фторорганических соединений с заданной структурой и свойствами через получение и
реакции полифункциональных фторсодержащих структурных блоков (фторсинтонов). В
качестве конкретной задачи проект предусматривает разработку новых методов и
технологий синтеза фторсодержащих карбо- и гетероциклических соединений на основе
карбенных реакций и скелетных превращений фторсодержащих алициклических
соединений и изучение возможностей использование найденных методов в направленном
синтезе перспективных биологически активных веществ и материалов для новой техники.
Пути решения задачи проекта.
Выполненные НИР базируются на ранее проведенных фундаментальных исследованиях
ИОХ РАН [10], в ходе которых была разработана оригинальная методология синтеза
различных фторорганических соединений, основанная на процессах циклоприсоединения
фторированных карбенов и фторолефинов к различным ненасышенным субстратам и
последующих скелетных перегруппировках образующихся циклических аддуктов с
сохранением фтора в новых образующихся структурах.
В развитие этих результатов исследования, осуществленные за отчетный период,
были направлены на поиск новых возможностей использования описанной синтетической
методологии и предполагали разработку новых методов и технологий синтеза
фторированных алкенов, диенов, циклогексенов, циклогексадиенов и фторсодержащих
полициклических соединений на основе карбенных реакций и скелетных превращений
циклопропановых и циклобутановых структур.
Полученные результаты с описанием их новизны
8.1. Разработка новых методов и технологий синтеза фторированных циклогексенов
и циклогексадиенов и их использование в синтезе перcпективных компонентов
52
фторсодержащих полициклических жидких кристаллов и новых карбо- и
гетерополициклических соединений.
Ранее [10] нами были разработаны оригинальные технологии синтеза
полифторированных циклогексенов и фторароматических соединений, основанные на
термических реакциях циклоприсоединения полифторолефинов к производным
бутадиена и их последующей ароматизации. В развитие этих работ мы установили
возможность эффективного использования подобных процессов для получения
фторированных циклогексадиеновых структур различного строения.
Показано, что термические реакции хлортрифторэтилена с бутадиеном и его
производными (изопреном, пипериленом) в условиях газофазного пиролиза в проточном
реакторе при 490-510°С приводят к получению хлортрифторциклогексеновых продуктов
2а-d через промежуточное образование и перегруппировку первичных циклобутановых
аддуктов 1а-d.
F
CFCl
CF2
430-470°C
+
CH2
CR CR1
R2
F
F
Cl
R
проточный
CHR2 реактор
1a-d
R1
490-510°C
проточный
реактор
Cl
R
F
F
F
2
R
R2
1
R
2a-d
R1
F
Zn
120°C
F
DMF
3a-d
48-55%
R
75-87%
Br2
1
2
R = R = R = H (a)
1
R2
R2
2
R = Me, R = R = H (b)
R = R2 = H, R1 = H (c)
1
R
Br
Cl
F
F
R = R1 = H, R2 = H (d)
KOHaq
TEBA
Br 85-90°C
F
Cl
F
R
4a-d
R1
F
F
R
5a-d
78-82%
74-85%
В аналогичных условиях термические реакции тетрафторэтилена с бутадиеном
приводят к получению смеси двух изомерных терафторциклогексенов 7 и 8, которые изза значительных различий в температурах кипения легко разделятся фракционной
перегонкой с выделением чистых продуктов.
CF2
F
CF2
430-470°C
+
CH2
CH CH
CH2
F
F
F
F
490-510°C
F
проточный
реактор
проточный
реактор
6
F
F
+
F
7
38-45%
F
F
F
8
10-12%
Полученные хортрифторциклогесены 2а-d оказались способными претерпевать
селективные превращения в соответствующие 1,2-дифторциклогекса-1,4-диена 3а-d в
результате реакции дегалогенирования под действием цинка.
В то же время, реакция бромирование 2а-d с последующим щелочным
дегидробромированием образующихся дибромхлортрифторциклогексанов 4а-d приводит
к получению хлортрифторциклогекса-1,3-диенов 5а-d с хорошими выходами.
Аналогичным образом, 4,4,5,5-тетрафторциклогексен 8 через комбинацию реакций
бромирование-дегидробромирование превращается в 5,5,6,6-тетрафторциклогекса-1,3диен 13.
53
F
F
Br2
F
F
F
Br
F
F
Br
F
8
12
F
KOHaq
F
F
TEBA
85-90°C
F
83%
13
78%
Принципиально иной результат получен при реализации комбинации аналогичной
последовательных реакций галоидирование-дегидрогалогенирование для изомерного
4,4,5,5-тетрафторциклогексена 7, продукты бромирования которого 9 в условиях
щелочного дегидрогалогенирования с 1 эквивалентом KOH претерпевают селективные
превращения с получением 2-бром-3,3,4,4-тетрафторциклогексена 10, а при
использование 3-4 кратного избытка щелочи образуют с высоким выходом 2,3дифторбромбензол 11
Br
F
Br2
F
F
F
F
TEBA
Br
F
F
F
7
1 eq KOH
20-25°C
or
DBU, 20-25°C
9
85%
Br
Br
F
3 eq KOH
F
TEBA
F
F
85-90°C
F
10
95%
F
11
87%
В
случае
тетрафторциклогекса-1,3-диена
13
использование
сходной
последовательности реакций бромирование-дегидрогалогенирование приводит к
получению 1-бром-5,5,6,6-тетрафторциклогекс-1,3-диена 15.
Br
F
Br2
F
F
F
Br
F
Br
F
F
13
F
14
75%
DBU, 20-25°C
F
F
F
F
15
68%
Синтезированные по описанным выше методикам бромтетрафторциклогексен 10 и
бромтетрафторциклогексадиен 15 являются новыми интересными исходными блоками
для процессов кросс-сочетания и были использованы нами, наряду с 2,3дифторбромбензолом, для получения перспективных полициклических компонентов
жидких кристаллов по приведенной ниже схеме реакцией с транс-4-(4-нпропилциклогексил)фенилборной кислотой 19.
54
C3H7
Br
F
F
F F F 10
(HO)2B
16
FF F
C3H7
19
Br
F
C3H7
5 mol.% Pd(PPh3)4
F
F F F 15
17
FF F
Br
C3H7
F 11
F
F
F
18
В свою очередь, найденые методы получения 1,2-дифторциклогеса-1,4-диеновых
структур 3a-d были использованы нами в качестве исходных блоков для получения серии
новых фтосодержащих карбо- и гетерполициклических структур.
Показано, что реакции дихлор- и фторхлоркарбенов, генерированных щелочным
гидролизом хлороформа или дихлорфторметана в условиях межфазного катализа, с 1,2дифторциклогекса-1,4-диенами 3a-d при использование 4-6-кратного мольного избытка
галоформов по отношению к диенам приводит к получению в качестве основных
продуктов соответствующих трицикло[5.1.0.03.5]октановых структур 20a-d или 21a-d.
R2
F
Cl
F
R1
F
R
21a-d
R2
R2
1
F
CHCl2F
F
R
CHCl3
Cl
Cl
KOH
TEBA
F
R
KOH
TEBA
Cl
3a-d
F
R1
F
R
20a-d
Cl
Cl
58-85%
35-51%
Установлено также, что эпоксидирование 1,2-дифторциклогекса-1,4-диена 3a под
действием 3-хлорпероксибензойной кислоты (CPBA) протекает региоспецифично по
дифторированной кратной связи, приводя к селективному получению 1,6-дифтор-7-оксабицикло[4.1.0]гепт-3-ена 22.
F
CPBA
O
F
3a
22
65%
NBS
NaOH
F
O
F
23
82%
F
Cl
NaOH
TEBA
F
F
Cl
CHCl3
TsNClNa
H2O
Br
F
F
CPBA
OH
F
25
62%
CPBA
F
F
27 32%
24 63%
O
Cl
N
F
F
Cl
Ts
26
44%
F
O
N
Ts
F
28 34%
В то же время, реакция гипобромирования протекает селективно по нефторированным кратным связям диена 3а, образуя гидроксибромдифторциклогексен 24,
который легко превращаются в 3,4-дифторзамещенный 7-окса-бицикло[4.1.0]гептен 23.
55
Азиридинирование дифторциклогексадиена 3a под действием Хлорамина Т в
присутствии каталитических количеств PhCH3N+Br3- приводит к региоселективному
образованию 3,4-дифтор-7-аза-бицикло[4.1.0]гептена 27.
Эпоксидированием бицикло[4.1.0]гептенов 25 и 27 под действием CPBA были
получены оригинальные трицикло[5.1.0.03.5]октановые структуры 26 и 28, содержащие в
трициклическом скелете различные трехчленные карбо- и гетероциклические фрагменты.
8.2. Разработка новых методов получения функциональных фторалкенов на основе
карбенных реакции и каталитических скелетных перегруппировок гемфторхлорциклопропанов.
Установлена способность хлористой меди катализировать превращения
гем-фторхлорциклопропанов с раскрытием цикла и образованием хлор- или
алкоксизамещенных фторалкенов и фтораллиловых спиртов. Показано, что алкил- и
фенилзамещенные фторхлорциклопропаны 28а-с, полученные с хорошим выходом через
реакции циклоприсоединения фторхлоркарбена к соответствующим алкенам, при
нагревании в ацетонитриле в присутствии CuCl претерпевают каталитические скелетные
перегруппировки по типу циклопропил-аллильной трансформации с получением
соответствующих хлорфторалкенов 29а-с и 30а-с в результате раскрытия
циклопропанового кольца, сопровождающегося миграцией хлора.
R3
R2
R1
CHCl2F
Cl
KOH
TEBA
R1R2C C CHClR3
80-85°C, 5-20 h
or MW(1-10W), 0.1-2 h
R1R2ClC C CHR3
+
F
29a-c (75-93%)
F
30a-c (0,5-8%)
F
R2
R3
CuCl, MeCN
R1
28a-c
CuCl, ROH
R1R2C C CH(OR)R3
65-80°C, 2-10 h
or MW(1-10W), 0.1-2 h
F
31a,b (68-85%)
+
R1R2C C CH(OR)R3
R = Me. Et
F
32a,b (2-23%)
(45-76%)
R1 = Ph, R2= R3=H (a);
R1= R3= Me, R1=H (b);
R1=Cl, R2= Me, R3= H (c)
CuCl, H2O, HCl
R1R2C C CH(OH)R3
F
33a,b (45-78%)
TEBAC (Kt)
100°C, 5-10 h
+
R1R2C C CH(OH)R3
F
34a,b (1-5%)
Проведение превращений 28а-с в метаноле или этаноле приводит к образованию
изомерных алкоксифторалкенов 31а-с и 32а-с, вледствие протекания вторичных реакций
алкоксиоксидехлорирования, сопровождающих процессы дециклизации циклопропанов.
При осуществлении реакции в водно-кислотной среде в присутствии
каталитических количеств триэтилбензиламмоний хлорида (TEBAC) фторхлорциклопропаны 28а,b образуют соответсвующие фтораллиловые спирты 33а,b и 34а,b.
Установлена возможность значительной активации обнаруженных каталитических
превращений гем-фторхлорциклопропанов 28а-с в условиях микроволнового облучения.
Обнаруженные каталитические скелетные перегруппировки оказались характерными и
для винилзамещенных гем-фторхлорциклопропанов 35, претерпевающих в присутствии
хлористой меди в среде ацетонитрила скелетные перегруппировки с получением
хлорфтордиенов 36 и 37.
56
Me
CHCl2F
KOH
TEBA
F
Cl
CuCl, MeCN
Me
80-85°C, 5 h
H2ClC
C C CH CH2
H2C
+
CH2Cl
F Me
F Me
37 (E/Z = 16) (80-84%)
36 (E/Z = 1) (12-15%)
35 (85%)
C C
8.3. Использование технологии карбенного синтеза 2,3-дифторнафталина для
получения фторированных 2-амино-4-(нафтил)-6-арилпиримидинов – новых
соединений с потенциальной биологической активностью.
В сравнении с фторированными производными бензола, очень широко
используемых в медецинской химии, фторсодержащие нафталины являются значительно
менее изученным классом фторароматических соединений из-за известных сложностей
их получения традиционными методами. Однако, в последние годы наблюдается заметно
возросшая активность исследований, направленных на разработку методов синтеза
функциональных фторнафталинов и их использование для получения новых
биологически активных веществ и новых материалов для электроники. Так, в результате
наших последних исследований [10-12], были разработаны оригинальные методы
получения полифункциональных фторнафталинов, основанные на карбенных реакциях, и
синтезирован ряд новых функциональных дифторнафталиновых структур, среди которых
обнаружены соединения с высокой противогрибковой, антибактериальной и
противовоспалительной активностью. Была также показана возможность использования
найденных методов для направленного синтеза фторированных бензохинолоновых
структур
– нового класса бензоконденсированных структурных аналогов
фторхинолоновых антибактериальных препаратов [10-12].
В развитие этих исследований в рамках проекта нами были изучены возможности
использования найденных оригинальных методов получения функциональных
дифторнафталинов для направленного синтеза новых перспективных веществ с высоким
потенциалом биологической активности, в частности для получения новых соединений в
ряду фторированных нафтилзамещенных аминопиримидинов. Перспективность таких
органических структур обусловлена, в частности, недавно обнаруженной высокой
антибактериальной и противогрибковой активностью подобных производных 2-амино4,6-дифенилпиримидина [13].
В результате выполненных исследований нами разработаны методы синтеза
серии новых фторированных 2-амино-4-(нафтил)-6-арилпиримидиновых структур с
различным расположением атомов фтора в нафталиновом и арильном фрагментах.
Найденные и реализованные синтетические схемы основаны на разработанном в
ИОХ РАН оригинальном одностадийном карбенном процессе получения 2,3дифторнафталина 40, осуществляемого газофазным сопиролизом стирола и
дифторхлорметана в проточном реакторе [10].
F
CHClF2
625-650 °C
проточный реактор
F
40
Нами была установлена возможность региоселективной функционализации 2,3дифторнафталина 40 в различные положения дифторнафталинового скелета.
Показано, что реакция электрофильного ацилирование 2,3-дифторнафталина 40 в
зависимости от реакционных условий и последовательности смешения компонентов
реакции приводит к образованием 1-ацетил- или 2-ацетилзамещенных 6,7-
57
дифторнафталинов 42 или 43. В то же время, процесс металлирование дифторнафталина
40 с бутиллитием протекает селективно в положение 1 дифторнафталинового скелета,
приводя после обработки промежуточного 2,3-дифторнафтиллития диметилформамидом
к селективному получению 2,3-дифторзамещенного 1-нафтилальдегида 44.
F
способ А
F
CHO
Li
42
82%
COCH3
F
AcCl
AlCl3
F
F
40
способ B
F
BuLi
F
– 70°C
THF
F
DMFA
F
F
44
89%
COCH3
43
Полученые
образцы
изомерных
дифторнафтилкетонов
42,43
и
дифторнафтилальдегида 44 использовались в качестве исходных блоков для синтеза
серии новых фторсодержащих 2-амино-4-(дифторнафтил)-6-арилпиримидинов 48-50.
NH
CH3
ArCHO
O
F
F
NaOH
EtOH
42
Ar
F
F
F
ArCHO
CH3
F
O
43
NaOH
EtOH
O
F
KOH
EtOH
45
NH
H2N
Ar
46
KOH
2
Ar
O
44
NH2
45%
F
F
Ar
49
N
42%
29
NH
F
H2 N
CH3
NaOH
EtOH
EtOH
O
89%
O
NH2 .HCl
N
48
F
F
F
N
F
92%
F
F
Ar
NH2 .HCl
H2N
F
N
NH2
F
NH2 .HCl
2
Ar2
Ar
KOH
47
EtOH
O
N
N
50
68-81%
Ar = C6H5, 4-F-C6H4, 2-F-C 6H4, Ar2 = C6H5, 4-F-C6H4, 3,4-F2-C6H3
31-39%
NH2
Синтез 2-амино-4-(6,7-дифторнафт-1-ил)-6-арилпиримидинов 48 и 2-амино-4-(6,7дифторнафт-2-ил)-6-арилпиримидинов 49 проводился по общей схеме, включающей
конденсацию дифторнафтилкетонов 42 или 43 с эквимолярными количествами
бензальдегидов ArCНO в водном этаноле в присутствии NaOH с получением
промежуточных (дифторнафтил)-3-арил-проп-2-ен-1-онов 45 или 46, которые далее
конденсировались с гуанидин гидрохлоридом в этаноле с получением целевых
амино(нафтил)арилпиримидинов 48 или 49.
Для
получения
2-амино-4-(2,3-дифторнафт-1-ил)-6-арилпиримидинов
50
использовалась альтетрнативная схема, включающая первичную конденсацию
дифторнафталинового альдегида 44 с ацетофеноном или его фторпроизводными.
В ходе выполнения проекта осуществлена наработка образцов 2-амино-4(дифторнафтил)-6-арилпиримидинов 48-50 для их последующих биологических
исследований.
Выводы
58
1. Разработаны новые методы и технологии синтеза полифторированных циклогексенов,
циклогекса-1,4-диенов и циклогекса-1,3-диенов основанные на термических реакциях
циклоприсоединения полифторолефинов к производным бутадиена и последующих
превращениях циклоаддуктов. Показана возможность эффективного использования
разработанных методов для получения новых фторсодержащих карбо- и
гетерополициклических
соединений
и
новых
потенциальных
компонентов
полициклических жидких кристаллов.
2. Разработаны новые методы синтеза фторсодержащих алкенов, алкокси- и
гидроксиалкенов, основанные на скелетных каталитических перегруппировках гемфторхлорциклопропанов в присутствии хлористой меди.
3. На основе оригинальной карбенной технологии получения 2,3-дифторнафталина
разработаны методы направленного синтеза серии новых соединений в ряду
фторированных 2-амино-4-(нафтил)-6-арилпиримидинов с высоким потенциалом
биологической активности.
Литература:
1
K. L. Kirke. Fluorine in medicial chemistry: Recent therapeutic applications of
fluorinated small molecules. J. Fluorine Chem., 2006, 127, 1013-1029.
2
W. K. Hagmann. The Many Roles for Fluorine in Medicinal Chemistry. J. Med.Chem.,
2008, 51, 4359-4369.
3
Organofluorine compounds in medical chemistry and biomedical application / Ed. R.
Filler et al. Amsterdam: Elsevier, 1993.
4
T. Abe and S. Nagase, Preparation, properties and industrial application of
organofluorine compounds / Ed. R.E. Banks et al. N.Y.,: Plenum press, 1994/
5
Новое в технологии соединений фтора. Пер. с японск./ Под. ред. Н. Исикавы. -М.:
Мир, 1984.)
6
Соединения фтора: Синтез и применение. Пер. с японск. / Под.ред Н. Исикавы. М.:
Мир, 1990.)
7
W. A. Sheppard and C. M. Sharts, Organic fluorine chemistry, New York, 1969; b).
Chemistry of organic fluorine compounds / II Ed. M. Hudlicky,
8
Г.А. Мокрушина, С.Г. Алексеев, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупахин, Журн.Всесоюз. хим.
о-ва им. Д.И. Менделеева, 1991, т. 36, с. 447.
9
Е. Н. Падейская, В. П. Яковлев. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995, 208с.
10 O.M. Nefedov, N.V. Volchkov. Elaboration of a new methodology for synthesizing
fluoroaromatic compounds based on fluorinated dihalocarbenes and polyhaloolefins as
structural blocks. Mendeleev Comm., 2006, 121-128.
11 Отчет о выполнении Государственного контракта № 02.740.11.0258 от 07 июля
2009 г. по теме: «Синтез и исследование практически важных органических и
элементоорганических соединений с заданными свойствами». Этап 3, 2010 г.
12 Отчет о выполнении Государственного контракта № 02.740.11.0258 от 07 июля
2009 г. по теме: «Синтез и исследование практически важных органических и
элементоорганических соединений с заданными свойствами» .Этап 4. 2010 г.
13 V. Kanagarain, J. Thunusu, M. Gopalakrishnan. European Journal of Medicinal
Chemistry, 2010, p.121-128.
59
9.
Структурное исследование полученных нано-размерных металлокомплексов
с помощью ряда физико-химических методов, включающее в себя одно- и
двумерную спектроскопию ЯМР, сканирующую электронную микроскопию и массспектрометрию.
Для выяснения причин необычного влияния лиганда и установления строения
промежуточных комплексов, участвующих в каталитическом цикле, мы разработали
специальный подход, в котором использовали преимущества несимметричной природы
циклического дихалькогенида. В этом случае моноядерный палладиевый комплекс дает
характеристичные сигналы в 31P ЯМР спектре – симметричные дублеты с константой
спин-спинового взаимодействия 2J(P-P).
Однозначное подтверждение того, что наблюдаемые в 31P ЯМР спектре сигналы
принадлежат комплексам переходного металла, образованным из Pd/PCy2Ph и
дихалькогенида (a) было получено при помощи 2D 1H-31P HMQC спектра (рисунок 1).
Использование несимметричного дисульфида (a) имело большое значение, т.к. позволило
идентифицировать моно- и полиядерные соединения простой проверкой
мультиплетности сигналов в 31P ЯМР спектре, таким образом позволяя избежать анализа
нехарактеристичных химических сдвигов.
Таким образом, исследование механизма показало, что окислительное
присоединения (a) к Pd0 приводит к комплексу металла, который был детектирован in situ
методом 2D ЯМР спектроскопии (рисунок 1). Так же ЯМР исследование показало, что
комплекс металла легко полимеризуется с образованием соединений типа
[Pdn(S∩S)n(PCy2Ph)2]. Роль избытка лиганда заключается в подавлении полимеризации и
поддержании активной формы катализатора – при недостаточном количестве лиганда
образуются неактивные олигомерные и полимерные частицы и каталитического
превращения не происходит.
60
Рисунок - 1. Двумерный 1H - 31P HMQC спектр реакционной массы Pd0/PCy2Ph + (a).
Чтобы более подробно исследовать природу катализатора мы синтезировали
полимерные комплексы никеля [Nin(S∩S)n(PMe2Ph)2] из Ni(acac)2 и (a). Эти соединения,
нерастворимые в обычных органических растворителях, были выделены в
индивидуальном виде и их морфология была охарактеризована методом сканирующей
электронной микроскопии (рисунок 2). В соответствии с этим исследованием
полимерные комплексы имеют слоистую структуру, и наименьшие из наблюдаемых
структурных единиц имеют размер 100-500 нм и толщину 40-90 нм. Выделенное твердое
вещество было с успехом использовано как катализатор для реакции присоединения.
Твердая фаза была растворена в избытке фосфинового лиганда, и полученный раствор
приводил к образованию продукта с такой же эффективностью, что и катализатор,
полученный in situ. Без добавления фосфинового лиганда никелевый полимер не
растворялся и не катализировал реакцию между алкином и дихалькогенидом в тех же
условиях. Таким образом, проведенные исследования показали, что катализ является
следствием вымывания каталитических частиц в раствор под действием фосфинового
лиганда (“leaching”), а само явление обязано разрушению полимерной структуры
никелевого комплекса.
Важным результатом проделанной работы была проверка воспроизводимости
полученных результатов и получение согласованной картины по изучению механизма
реакции методами ЯМР-спектрскопии, масс-спектрометрии и электронной микроскопии.
61
A
B
Рисунок - 2. Изображения сканирующей электронной микроскопии нерастворимых
никелевых частиц при разных увеличениях (A и B - 1000× и 50000×, соответственно).
62
10.
Исследование строения комплексов 4-f элементов с дианионными лигандами
с использованием метода ЯМР-спектроскопии, включая методики, использующие
широкополосную гетероядерную развязку для производных иттрия (89Y).
Фундаментальная проблема:
Комплексы f-элементов с карбоксилатными лигандами привлекают к себе большое
внимание, что объясняется их широким применением в различных областях химии,
материаловедения, медицины. В металлоорганической химии иттрия и f-элементов
доминируют сэндвичевые комплексы, в которых центральный атом металла
координирован с двумя полигапто лигандами, чаще всего - циклопентадиенил-анионами
или другими объемистыми отрицательно заряженными лигандами. С целью поиска
новых типов устойчивых лантанидорганических комплексов с лигандами нового типа
изучена возможность получения гетеролигандных комплексов иттрия, лантана, лютеция
и неодима с органическими лианионными лигандами на основе дианионов ароматических
углеводородов и дикарбоновых кислот, некоторые из таких производных лантанидов
являются перспективными прекурсорами для создания магнитных, 1-3 люминесцентных 4 и
жидкокристаллических материалов,5 могут выступать в качестве контрастных реагентов в
магниторезонансной томографии.6 Важно отметить применение лантанидорганических
соединений как катализаторов реакций полимеризации ненасыщенных углеводородов
(алкенов и диенов-1,3).7-12 Особый интерес представляют комплексы f-элементов с
хиральными карбоксилатными лигандами. Наличие хирального центра позволяет
использовать такие соединения в качестве катализаторов в синтезе оптически активных
соединений и как исходные реагенты для получения катализаторов стереоспецифических
реакций, селективного распознавания энантиомеров.13
Решение поставленной задачи:
Синтез и исследование ди- и трифенилацетатов редкоземельных элементов
Ди- и трифенилацетаты лантанидов являются ароматическими аналогами α-алкил
замещенных карбоксилатов (версататов) РЗЭ, широко применяемых в тройных
каталитических системах типа Циглера-Натта для стереоспецифической каталитической
полимеризации диенов в течение последних 10 лет.
Ди- и трифенилацетаты лантанидов и иттрия получали, используя ранее
разработанную нами методику синтеза карбоксилатов лантанидов в среде абсолютного
метанола.
Схема 1 – Синтез ди- и трифенилацетатных комплексов лантанидов
Установлено молекулярное строение большинства полученных ди- и
трифенилацетатов было структурно охарактеризовано (1 и 2 в виде сольватов с
молекулой тетрагидрофурана, 3, 4, 5 и 6 в виде аддуктов с молекулой диметоксиэтана
([Eu(Ph2CHCOO)3(dme)]2 (8), ([Y(Ph2CHCOO)3(dme)]2 (9), [La(Ph3CCOO)3(dme)]2 (10), и
[Nd(Ph3CCOO)3(dme)]2 (11), соответственно).
63
По данным РСА, ди- и трифенилацетаты иттрия и лантанидов являются димерами,
поскольку объемистые
анионы
препятствует
ассоциации
с образованием
координационных полимеров, часто наблюдаемых в карбоксилатных комплексах РЗЭ.
Два атома металла в дифенилацетатных комплексах (1, 2, 8, 9) связаны двумя µ-η1:η1мостиковыми и двумя µ-η1:η2-полумостиковыми карбоксилатными лигандами (рис. 1), и
имеют по одному η2-терминальному лиганду. Координационные числа металлов в этих
комплексах равны 9.
Рисунок 1 – Строение комплекса [Y(Ph2CHCOO)3(dme)]2 (9).
Трифенилацетатные комплексы 10 и 11 по данным РСА имеют сходное строение.
Два атома лантанида соединены четырьмя µ-η1:η1-мостиковыми карбоксилатными
лигандами и имеют по одному η2-терминальному лиганду. По-видимому, бóльшая
стерическая нагруженность трифенилацетатного лиганда приводит к уменьшению
координационных чисел металлов до 8 .
Рисунок 2 – Строение комплекса [Nd(Ph3CCOO)3(dme)]2 (10), фенильные группы не показаны
С целью поиска возможной альтернативы гомолигандным карбоксилатным
комплексам лантанидов в каталитических системах полимеризации диенов
разрабатывался метод получения гетеролигандных комплексов, содержащих
трифенилацетатный и циклопентадиенильный лиганд. Для этого был разработан удобный
метод получения циклопентадиенилдигалогенидных комплексов лантанидов с ди- и
64
трифенилзамещенным
циклопентадиенильным
лигандом
–
предшественников циклопентадиенил-дикарбоксилатных комплексов.
синтетических
Комплексы лантанидов с 1,3-диоксоландикарбоксилатными лигандами
В качестве комплексов лантанидов с дианионами α-разветвленных дикарбоновых кислот
были выбраны 2-алкил/арил замещенные диоксоландикарбоксилаты лантана и неодима.
Были исследованы н-октил-, фенил- замещенные производные и дизамещенные по 2
положению, на примере спиродекановых структур. Октильные производные были
получены реакцией соответствующих неорганических производных лантанидов с
динатриевой солью октил-диоксоландикарбоновой кислоты.
Схема 2 – Синтез 2-октил 1,3-диоксоландикарбоксилатных комплексов лантанидов
По приведённой схеме были получены диоксоландикарбоксилатные комплексы неодима
и лантана. Полученные комплексы были исследованы методами спектроскопии ЯМР,
однако получить монокристаллы, пригодные для РСА, не удалось.
С целью насыщения координационной сферы лантанида для увеличения кинетической
стабильности комплексов были получены бис-триметилсилиламидные комплесы
лантанидов путём взаимодействия полученного “in situ” трис-гексаметилдисилазидного
производного неодима со стехиометрическим количеством диоксоландикарбоновой
кислоты в абсолютном ТГФ. Реакцию проводили в мольном соотношении 1:2. Однако, по
данным спектроскопии ЯМР 1H и химического анализа происходит реакция метатезиса с
образованием комплекса состава металл : лиганд = 1:1 и трис-гексаметилдисилазидного
производного неодима, который был выделен из реакционной смеси и структурно
охарактеризован, его структура идентична описанной ранее.
Схема 3 – Синтез триметилсилиламидного диоксоландикарбоксилатного комплекса
неодима
65
Проведение реакции со стехиометрическом соотношении металл : лиганд = 1:1
привело к диоксоландикарбоксилатные комплексам лантана и неодима.
Схема 4 – Синтез диоксоландикарбоксилатных комплексов лантанидов
При выделении комплексов в индивидуальном виде они теряют способность
растворяться в органических растворителях, предположительно, из-за образования
координационных полимеров, за счет потери координи ТГФ.
Схема 5 – Образование координационных полимеров
Состав полученных соединений подтвержден химическим анализом. По данным
спектроскопии ЯМР 1Н в соединениях 14-16 наблюдаются сигналы протонов
координированных молекул тетрагидрофурана и трёх метильных групп бистриметилсилиламидного лиганда. Сигналы диоксоландикарбоксилатного фрагмента в
случае производных неодима сильно уширены, вероятно за счёт динамических процессов
и/или парамагнитного уширения, что делает спектры ЯМР этих соединений
неинформативными. Очевидно, аналогичное образование координационного полимера
наблюдается и в случае 2-фенилзамещенного 1,3-диоксоландикарбоксилатного
производного неодима.
Схема 6 – Синтез диоксоландикарбоксилатных комплексов лантанидов
Образующийся в этой реакции комплекс неодима (17) оказался нерастворим в
органических растворителях, вероятно, вследствие реакции метатезиса, приводящей к
66
координационному полимеру. Детальное его исследование было невозможно из-за
нерастворимости соединения в органических растворителях.
Для получения представлений о реакционной способности комплексов лантанидов с
дианионными лигандами была изучена реакция уиклопентадиенилантраценидного
комплекса иттрия 18 с триметилацетонитрилом , которая приводит к продукту внедрения
по связи иттрий-углерод. Примечательно, что в данном случае внедрение происходит
только по одной связи Y-C, внедрение второй молекулы не происходит при соотношении
реагентов 2:1 и проведении реакции в течение продолжительного времени.
THF
THF
THF
Y
Y THF
1
9
11
N
2
10
12
3
N
16
4
15
17
Строение продукта было установлено комплексом методов ЯМР-спектроскопии (ЯМР -1Н
-13С , двумерной 1Н - 1Н и 1Н – 13С корреляционные методы).
Данные ЯМР-1H и 13C спектроскопии (отнесение сигналов выполнено на основании 2D
1
H-13C и 1H-1H спектроскопии):
1
13
Атом водорода
H
C
(углерода)
1, 2, 3, 4
(м,2H), (м,4H), 6.45 (м,2H)
118.3, 122.3, 125.0, 127.5
9
3.82 (д, 1H JH-C-Y= 3.2Гц)
67.0
10
5.27 (с, 1H)
53.4
11, 12
132.1, 144.27
5.93 (с, 5H)
111.0
15
144.30
16
42.0
17
1.19 (с, 9H)
29.6
2D - 1H-1H корреляционный спектр продукта реакции циклопентадиенилантраценидного
комплекса иттрия с триметилацетонитрилом.
67
(ppm)
1.6
2.4
3.2
4.0
4.8
5.6
6.4
(ppm)
6.4
5.6
4.8
4.0
3.2
2.4
1.6
2D 13C-1H корреляционный спектр продукта реакции циклопентадиенилантраценидного
комплекса иттрия с триметилацетонитрилом d8.
(ppm)
20
40
60
80
100
120
(ppm)
6.00
5.00
4.00
3.00
2.00
1.00
.
Список используемой литературы:
1.
T. Sanada, T. Suzuki, T. Yoshida, S. Kaizaki, Inorg. Chem., 1998, v37 p4712
2.
M.L. Kahn, M. Verelst, P. Lecante, C. Mathonie`re, O. Kahn, Eur. J. Inorg. Chem.,
1999, v22, p527
3.
A. Setyiawati, S. Liu, S.J. Rettig, R.C. Thomson, C. Orvig, Inorg. Chem. 2000, v39,
p496
4.
Chatterton N., Bretonniere Y., Pecaut J., Mazzanti M., Angew. Chem. Int. Ed., 2005,
Vol. 44, pp. 7595 –7598
5.
K. Binnemans, C. Gorller-Walrand, Chem. Rev., 2002, v102, p2303
6.
Geraldes C. F. G. C., Laurent S., Contrast Media Mol. Imag., 2009, Vol. 4, pp. 1–23.
7.
S. Handa, K. Nagawa, Y. Sohtome, S. Matsunaga, M. Shibasaki. Angew. Chem. Int. Ed.,
2008, v47, p3230
8.
T. Nitabaru, N. Kumagai, M. Shibasaki. Tetrahedron Lett., 2008 v49, p272
9.
S. Handa, V. Gnanadesikan, S. Matsunaga, M. Shibasaki. J. Am. Chem. Soc., 2007,
v129, p4900
68
10.
11.
12.
13.
K. Ohno, Y. Kataoka, K. Mashima. Org. Lett., 2004, v6, p4695
K. Mikami, M. Terada, H. Matsuzawa. Angew. Chem. Int. Ed., 2002, v41, p3554
J. Inanaga, H. Furuno, T. Hayano. Chem. Rev., 2002, v102, p2211
Tsukube H., Shinoda S., Chem. Rev., 2002, Vol. 102, No. 6 pp. 2389-2403
69
11.
Изучение активности синтетических вакцинных препаратов на мышах и
кроликах, выбор наиболее эффективных соединений для доклинических и
клинических испытаний.
Введение
Дрожжеподобные грибы Candida albicans являются обычным компонентом
симбиотической микрофлоры человека, которые обитают на слизистых оболочках и в
гастроэнтерологическом тракте здоровых людей. С другой стороны этот вид является
одним из наиболее важных условно-патогенных грибковых болезнетворных организмов у
лиц с ослабленной иммунной системой и является ответственным за поверхностные и
общие инфекции. Возрастающее число заболеваний кандидозом всё сильнее побуждает
разрабатывать эффективные, безопасные вакцины продолжительного действия, которые
создавали защиту против важнейших видов Candida. Успешное создание защитных
вакцин сильно зависит от определения строения иммуно-доминантных антигенов
Candida и требует разъяснения механизма работы защитного иммунитета против
грибковых заболеваний.
C. albicans иммунологически разделяют на два главных серотипа: на основе
различий на поверхности антигена определяют типа А и B. Антигенную специфичность
серотипов А и B C. albicans устанавливают по структурным различиям углеводной части
маннана. Маннан состоит из основной цепи с α-1,6-связями и маннозидных боковых
цепей различной длины, содержащих α-1,2-, α-1,3- и β-1,2-связи. α-Связанные
маннозильные остатки присутствуют в кислотно-устойчивых фракциях N-связанного
маннана, и β-связанные остатки маннозы присутствуют в кислото-лабильной фракции
обоих серотипов. Клетки серотипа А обладают дополнительными концевыми β-1,2связанными эпитопами в кислото-лабильных цепях структуры маннана. В строении
маннана обоих серотипов C. albicans преимущественно присутствуют α-связанные
маннозильные остатки.
Как правило, инъекция микробного поверхностного полисахаридного антигена в
организм часто не приводит к достаточному иммунному ответу. Эта проблема может
быть решена пришивкой сахаридного антигена к белковому носителю, который в
значительной степени повышает возможности генерировать защитный иммунный ответ,
зависящий от Т-лимфоцитов, и стимулировать иммунную память. Иммуногенность и
продуцирование соответствующего иммунного ответа для различных конъюгатов
сахарид-белок зависит от структурной систематизации и выбора чётко определённого
сахаридного антигена. Синтетически полученные олигоманнозидные производные
маннана дают уникальную возможность изучать выработку антикандидного защитного
имунного ответа, индуцированного строго определённой структурной частью маннана.
Литература содержит различные исследования подтверждающие или опровергающие
важность антикандидозного гуморального иммунитета. Консенсус о роли гуморального
иммунитета для любого важного с медицинской точки зрения грибка до сих пор не
достигнут. Понимание роли антител в защите организма против грибков может быть
применено для разработки вакцины. Полученные защитные антитела могут быть также
использованы непосредственно как лечебные средства. Фагоциты (полиморфно-ядерные
нейтрофилы (ПМН) и макрофаги), комплемент и/или специфические антитела
необходимы для разрушения системного кандидоза иммунной системой носителя.
Маннан является преобладающим полисахаридом на поверхности неповреждённой
клетки Candida и вовлечён в различные типы взаимодействия грибковых клеток с
иммунной системой носителя. Такое местоположение предопределяет маннан и его
70
фрагменты в качестве многообещающего агента для индукции защитного иммунного
ответа. Основная задача – определить структурную характеристику (количество
маннозных звеньев, тип связывания и разветвления) защитного олигоманнозида для
построения эффективной субклеточной антикандидной вакцины. Настоящее
исследование вносит вклад в знание о иммуномодуляторных свойствах синтетически
полученных фрагментов маннана Candida, присоединённыхк белковому носителю.
Выбранные для изучения олигоманнозиды с α-1,6-связанной разветвлённой структурой
соответствуют антигенному фактору 4. Было показано присутствие α-1,6-связанных
разветвлённых олигоманнозидов в маннане C. albicans серотипа А и маннане C.
guilliermondii.
Объектом данного исследования был анализ возможности антител,
индуцированных иммунизацией, распознавать релевантные антигенные детерминанты в
очищенном кислото-устойчивом фрагменте маннана и природном маннане дрожжевой и
гифовой форм клеток C. albicans серотипа А. Была проанализирована относительная
эффективность
полученных
конъюгатов
разветвлённых
олигоманнозидов
(пентаманнозида и гексаманнозида) с БСА в индуцировании выработки потенциальных
защитных антител с возможностью усиливать фагоцитарную убивающую способность
нетрофилов, индуцированную иммунной сывороткой. Результаты показали, что
разветвлённые олигоманнозидные фрагменты маннана имеют возможность индуцировать
выработку антител, однако с недостаточной эффективностью в увеличении кандидозной
активности ПМН.
Основная часть.
Для оценки способности сывороточных антител, полученных от иммунизации
конъюгатами М5-БСА и М6-БСА (строение олигоманнозидных лигандов и их
конъюгатов с БСА показано на Рисунке 1) распознавать соответствующую
олигоманнозидную структуру в структуре маннана мы определяли уровень
специфических антител против кислото-устойчивой фракции маннана C. albicans обоих
серотипов и манана C. guilliermondii после каждой инъекции конъюгатов. Определяемый
уровень антител сравнивался с уровнем антител контрольной группы, которой вводился
физиологический
раствор.
Рисунок 1 – Схематичная структура пентаманнозидного (M5-БСА) и гескаманнозидного
(М6-БСА) конъюгатов с бычьим сывороточным альбумином. Синтетически полученные
71
олигаманнозиды были присоединены к белку-носителю БСА скваратным методом. На
первой стадии взаимодействие их с диэтилскваратом при pH 7 дало монозамещённые
аддукты (b). Последующее связывание с БСА при pH 9 привело к образованию
конъюгатов (c).
Иммунизация конъюгатом М5-БСА вызвала значительный рост уровня
специфических IgG антител против маннана C. albicans серотипа А, отсутствие роста
уровня IgG против маннана серотипа В и только незначительный рост уровня
специфических антител IgI против маннана C. guilliermondii (Рисунок 2). Мы
зафиксировали заметно большее возрастание уровня специфических IgM антител
сравнимое с ростом уровня IgG антител при иммунизации конъюгатом М5-БСА.
Наибольший уровень антиманнанного IgM был зафиксирован после второй инъекции для
маннана C. albicans серотипа А. В случае специфических антител IgA против маннана мы
наблюдали отсутствие повышения уровня для маннана небольшое увеличение уровня для
маннанов C. albicans серотипа В и C. guilliermondii.
Рисунок 2 – Уровень специфических сывороточных антител против маннана. Уровень
специфических антител был определён после первичной подкожной инъекции (1),
вторичной подкожной инъекции (2), третичной интраперитонеальной инъекции (3и.п.) и
третичной подкожной инъекции (3п.к.) конъюгатов М5-БСА и М6-БСА. Контрольной
группе мышей три раза вводили физиологический раствор. *** - P<0.001, ** 0.001<P<0.01, *-0.01<P<0.05.
В сравнении с М5-БСА конъюгатом, структурно подобный конъюгат М6-БСА
вызывал отличную динамику изменения уровня специфических антител против маннана в
течение иммунизации. Уровень специфических IgG антител против маннана увеличился
после первой и второй подкожной инъекции конъюгата М6-БСА. Тенденция к
72
увеличению уровня IgG против маннана после третичной инъекции М6-БСА сохранилась
только для способа введения конъюгата, предполагающего третью подкожную инъекцию.
После третичной интраперитонеальной инъекции конъюгата М6-БСА уровень
специфичных IgG антител против маннана спал. Кинетика изменений для IgG имела
одинаковую тенденцию для всех трёх использованных маннанов. После первичной и
вторичной подкожной инъекции конъюгата М6-БСА наблюдался заметный рост уровня
IgM против маннана C. albicans серотипа А. Впоследствии после третичной подкожного,
а также интраперитонеальноого введения конъюгата М6-БСА количество IgM против
маннана C. albicans серотипа А уменьшилось, однако осталось выше по сравнению с
уровнем IgM у контрольной группы. Уровень IgM против маннана C. albicans серотипа В
и C. guilliermondii индуцированный иммунизацией конъюгатом M6-БСА был заметно
выше по сравнению с контрольными образцами, однако уровень IgM антител вырос
менее заметно, чем в случае антител против маннана C. albicans серотипа А. В процессе
иммунизации конъюгатом М6-БСА мы не наблюдали отчётливого возрастания уровня
IgA антител против маннана C. albicans серотипа А, но в случае C. albicans серотипа В и
C. guilliermondii уровень специфических антител IgA заметно вырос, особенно после
первой инъекции (Рисунок 2). Полученные результаты показывают большую
иммуногенность конъюгата М6-БСА по сравнению с М5-БСА. Мы можем предположить,
что наблюдаемое различие в стимулировании гуморального иммунного ответа в
основном связано с различии в длине и структуре олигоманнозидов. Манноолигомеры
конъюгата М5-БСА отличаются от олигомеров конъюгата М6-БСА только одним αсвязанным маннозным звеном на невосстанавливающем конце цепи.
Мы сравнивали возможность сывороточных антител распознавать антигенные
детерминанты в природных формах маннана клеточной стенки неповреждённых клеток
C. albicans серотипа А дрожжеподобной и гифовой формы. (Рисунок 3). Для конъюгата
М5-БСА только первая подкожная инъекция вызвала больший уровень специфических
антител IgG против дрожжевой и гифовой форм по сравнению с контрольным уровнем
IgG. Конъюгат Иммунизация конъюгатом М6-БСА вызвало заметно больший рост уровня
специфических IgG антител после вторичной подкожной инъекции, но только для
гифовой формы C. albicans серотипа А. Тенденция к увеличению уровня IgG coхранялась
и после третичного интраперитонеальноого введения конъюгата М6-БСА. Мы не
наблюдали заметного увеличения уровня IgM антител для гифовой и дрожжеподобной
формы в процессе иммунизации конъюгатами М5-БСА и М6-БСА. Уровни
специфических IgA антител против дрожжевой и гифовой формы заметно выросли после
первой подкожной инъекции конъюгата М5-БСА и даже понизились поле вторичного
введенияю Уровни специфических IgA антител увеличились после первичной подкожной
инъекции конъюгата М6-БСА только для гифовой формы C. albicans серотипа А. Исходя
из концентрации специфических дрожжевых и гифовых IgG и IgM в контрольной
сыворотке мы можем предположить и большой уровень неспецифических
взаимодействий IgG и IgM антителами в сыворотке мышей. (Рисунок 3). Цельные клетки
C. albicans представляют собой комплексный антиген. Тем не менее, несмотря на
значительную сложность, мы наблюдали способность полученной сывортки распознавать
соответсвующие антигенные детерминанты в природной структуре маннана, особенно в
случае индуцированных конъюгатов М6-БСА IgG антител и гифовой формы C. albicans.
Обнаруженный уровень специфических антител против маннана C. albicans серотипа А
не показал корреляции с уровнем антител против целых клеток C. albicans серотипа А.
73
Рисунок 3 – Уровень специфических антител против клеток дрожжевой и гифовой форм
C. albicans серотипа A. Уровень специфических антител против клеток дрожжевой и
гифовой форм был определён после первичной подкожной инъекции (1), вторичной
подкожной инъекции (2), третичной интраперитонеальной инъекции (3и.п.) и третичной
подкожной инъекции (3п.к.) конъюгатов М5-БСА и М6-БСА. Контрольной группе мышей
три раза вводили физиологический раствор.
Иммунизация конъюгататми М5-БСА и М6-БСА вызвала увеличение соотношения
антител IgG1/IgG2a (Рисунок 4). Соотношение IgG1/IgG2a значительно увеличилось
после вторичной интрперитониальной инъекции и заметно больший уровень антител
IgG1 был индуцирован конъюгатом М6-БСА по сравнению с конъюгатом М5-БСА.
Рисунок 4 – Соотношение концентраций сыворточных антител IgG1 и IgG2.
Соотношение концентраций сыворточных антител IgG1 и IgG2 после первичной
подкожной инъекции (1), вторичной подкожной инъекции (2), третичной
интраперитонеальной инъекции (3и.п.) и третичной подкожной инъекции (3п.к.)
конъюгатов М5-БСА и М6-БСА. Контрольной группе мышей три раза вводили
физиологический раствор.
74
Детектирование клеток, выделяющих специфические антитела IgG и IgM против
маннана, в ответ на иммунизацию было осуществлено с использованием ELISPOT
(Рисунок 5). В случае иммунизации конъюгатом М5-БСА мы обнаружили заметное
накопление клеток, выделяющих специфические IgM антитела после первичной и
вторичной инъекции конъюгата с последующим уменьшением после третичного
введения. Уменьшение в продуцировании специфических IgM против маннана после
третичной инъекции конъюгата М5-БСА сопровождалось продолжающимся небольшим
ростом продуцирования специфических IgG антител. Изменение продуцирования
специфических IgM и IgG антител при иммунизации конъюгатом М6-БСА
демоснстрировало похожую кинетику только для маннана C. albicans серотипа А
(Рисунок 5). Для маннана C. albicans серотипа В мы не наблюдали столь характерного
роста в среднем количестве спотов специфических IgM антител против маннана после
первичной и втричной инъекций конъюгата М6-БСА и небольной в среднем спад в
количестве спотов специфических IgG антител против манна поле третичного ввода
конъюгата. (Рисунок 5).
Рисунок. 5 – Анализ секреции специфических антител против маннана C. albicans
серотипа A (A) и C. albicans серотипа B (B) в ответе на иммунизацию с использованием
ELISPOT. Количество клеток спленоцитов, продуцирующих специфические антитела
против маннана C. albicans серотипа A (A) и C. albicans серотипа B (B), в контроле, а
также после первичной подкожной инъекции (1), вторичной подкожной инъекции (2),
третичной интраперитонеальной инъекции (3и.п.) и третичной подкожной инъекции
(3п.к.) конъюгатов М5-БСА и М6-БСА. Контрольной группе мышей три раза вводили
физиологический раствор.
Была проанализирована эффективность сыворотки, полученной после
иммунизации конъюгатами М5-БСА и М6-БСА, в индуцировании кандидозной
активности ПМН (Рисунок 6). Для опсонизации были использованы не
дезактивированная сыворотка, сыворотка с дезактивированным нагреванием
комплементом (окончательное разведение сыворотки 1:50) контрольной группы и
сыворотка после каждого введения конъюгатов М5-БСА и М6-БСА. Кандидозный анализ
был проведён посредством проточного цитометрического анализ выживаемости.
75
Флуоресцеин диацетат и пропидия иодид были использованы для обнаружения
выживших и убитых клеток C. albicans.
Рисунок 6 – Индуцированная сывороткой кандидозная активность ПМН. Процент
клеток, давших положительную реакцию с пропидия иодидом после взаимодействия с
ПМН без обработки сывороткой (ПМН, ПМН с индуцированной кандидозной
активностью не дезактивированной сывороткой после первичной подкожной инъекции
(1), вторичной подкожной инъекции (2), третичной интраперитонеальной инъекции (ип) и
третичной подкожной инъекции (пк) конъюгатов М5-БСА и М6-БСА и
дезактивированной сывороткой после первичной подкожной инъекции (1д), вторичной
подкожной инъекции (2д), третичной интраперитонеальной инъекции (ипд) и третичной
подкожной инъекции (пкд) конъюгатов М5-БСА и М6-БСА. Индукция кандидозной
активности сравнивалась с контрольной сывороткой и дезактивированной нагреванием
контрольной сыворокой.
Для C. albicans серотипа А мы не наблюдали заметной разницы между индукцией
убивающей активности ПМН между не дезактивированной сывороткой после
иммунизации и контрольной сыворокой (Рисунок 6). Убивающая способность ПМН
против C. albicans серотипа В индуцированная не дезактивированной иммунной
сывороткой была заметно выше по сравнению с не дезактивированной контрольной
сывороткой. (Рисунок 6)
Используя опсонизацию дезактивированной нагреванием сыворотки мы
наблюдали в основном небольшое падение ПМН-опосредованного лизиса клеток для
обоих серотипов C. albicans. Это падение, индуцированное дезактивацией нагреванием
сывороточного комплемента, не было зафиксировано при использовании сыворотки
после вторичной подкожной инъекции конъюгата М5-БСА для C. albicans серотипа А и
при использовании сыворотки после первичной и третичной подкожных инъекций
конъюгата М5-БСА для C. albicans серотипа В. Интересно, что не дезактивированная и
дезактивированная нагреванием сыворотка полученная после иммунизации М5-БСА и
М6-БСА были более активными в индуцировании кандидозной активности ПМН для C.
albicans серотипа А, чем для C. albicans серотипа В.
Наши ранее опубликованные результаты подтверждают возможность α-(1→2)связанных манноолигомеров индуцировать образование потенциально защитных антител
76
в кроликах и допускают высокую способность конъюгатов линейных α-связанных
манноолгиосахаридов с белком индуцировать защитный иммунный ответ против
кандиозной инфекции по сравнению с конъюгатами разветвлённых олигоманозидов. Для
проверки этого предположения мы исследовали иммуномодуляторные свойства двух
синтетических манноолигосахаридов, содержащих α-(1→2)-, α-(1→3)-связанные
маннозные остатки и α-1-6-бокововые маннозные звенья. М5-БСА конъюгат содержал
разветвленный α-D-Man-(1→3)-[α-D-Man-(1→6)]-α-D-Man-(1→2)-α-D-Man-(1→2)-α-DMan пентаманнозид, и М6-БСА конъюгат, содержащий разветвленный α-D-Man-(1→2)-αD-Man-(1→3)-[α-D-Man-(1→6)]-α-D-Man-(1→2)-α-D-Man-(1→2)-α-D-Man гексаманнозид.
Выбранные синтетически полученные манноолигомеры повторяют структуру антигенных
детерминантов относящихся к кандидному антигенному фактору 4. α-(1→6)Разветвлённая структура конъюгатов М5-БСА и М6-БСА имеется в кислото-устойчивой
части маннана С. albicans обоих серотипов и С. guilliermondii.
Мы анализировали иммуногенность полученных конъюгатов и возможность
антител, индуцированных иммунизацией, распознавать релевантные антигенные
детерминанты в очищенной кислотно-стабильной фракции маннанаи природного
маннана в качестве неповреждённого компонента клеточной стенки. Из сравнения
зафиксированных уровней специфических антител IgG мы можем заключить, что М6БСА конъюгат индуцирует заметно больше IgG антител по сравнению с М5-БСА
конъюгатом, особенно после третитчного подкожного введения. В дополнение мы
наблюдали смену изотипа с IgM на IgG только при иммунизации конъюгатом M6-БСА и
только после вторичной подкожной инъекции для маннана C. albicans серотипа A.
Смену изотипа с IgM на IgG, индуцированную конъюгатом М6-БСА мы
доказывали с помощью анализа ELISpot клеток, выделяющих специфически антитела
против маннана. Сравнив уровни антител IgG специфичных для манна C. albicans с
антителами для маннана C. guilliermondii, мы можем полагать, что антигенные
детерминанты обоих манноолигомеров распознавались в боковых цепях маннана.
IgG иммуноглобулины, индуцированные иммунизацией конъюгатом M6-БСА
были более эффетивны в распознавании релевантных эпитопов в природной гифовой
морфологической форме по сравнению с конъюгатом М5-БСА. Также концентрации IgM
и IgG антител индуцированными обоими конъюгатами были немного больше для
гифовой формы C. albicans серотипа A. Различия в α-(1→6)-связанном разветвлении
присутствует дрожжевой и гифовой формах маннана и зафиксированные концентрации
антител могут указывать на то, что распознаваемые детерминанты не относятся от 3,6-диО-замещённым маннозным остаткам, особенно в случае гексаманнозида из конъюгата
М6-БСА.
Когда грибковые клетки были преопсонизированы необработанной вакциной,
убивающая способность нейтрофилов лишь слегка увеличилась. Мы наблюдали
незначительное изменение убивающей способности ПМН при использовании
комплементарной инактивированной сыворотки. Недостаточная эффективность
сыворотки для индуцирования кандидозной активности возможно соответствует малой
способности специфических антител распознавать релевантные эпитопы, что приводит к
ограниченной опсонизации и недостаточной индукции кандидозной активности
нейтрофилов. Маннан также способен вносить вклад в сопротивляемость C. albicans к
активации через альтернативный путь в отсутствие антиманнаных антител.
Недостаточная распознаваемость олигоманнозидных структур в природных полимерных
маннанах грибковых клеток может приводить к малой опсонизации комплементом. Это
может выливаться в слабое индуцирование кандидозной активности нейтрофилов.
77
Заключение.
Наши предыдущие результаты показали высокую способность линейных αманноолигосахаридов индуцировать иммунный ответ против кандидозных инфекций по
сравнению с разветвлёнными α-манноолигосахаридами. Проведенные в отчетном этапе
работы подтвердили меньшую эффективность разветвлённых α-манноолигосахаридов в
индуцировании выработки потенциально защитных антител. Важнейшим полученным
результатом является выбор линейных олигоманнозидных лигандов в качестве
компонентов гликоконъюгатных вакцин, иммунологические свойства которых
превышают характеристики разветвленных олигоманнозидных лигандов. Таким образом,
задачи отчетного этапа проекта выполнена полностью.
78
12.
Исследование энергетических, взрывчатых характеристик и термической
стабильности синтезированных соединений с целью выявления зависимости
структура-свойство.
Важность высокоэнергетических соединений для химической промышленности видна из
следующей схемы:
Для выяснения связей структура-свойство был наработан ряд соединений,
синтезированных в лаборатории азотсодержащих соединений ИОХ РАН и передан в
дружественные организации (Химико-технологический университет им. Д.И.Менделеева;
Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН; Институт общей и
неорганической химии РАН) для определения физических и термохимических свойств, а
также биологической активности (Центр по химии лекарственных средств; Институт
биомедицинской химии им. В. Н. Ореховича, РАМН). На основании экспериментальных
данных проанализированы некоторые закономерности.
Так, например, некоторые представители 1,3- и 1,4-бис(нитрофуроксанил)нитробензолов соединений были исследованы методом дифференциально-термического
анализа (ДТА) в Институте общей и неорганической химии имени Н.С. Курнакова РАН.
Наиболее стабильными из исследованных соединений оказались симметричные
структуры – оба изомера 1,4-бис(нитрофуроксанил)нитробензолов, причем 4нитроизомер более стабилен (ТНР 186 оС), чем его 3-нитроаналог (ТНР 176 оС).
79
ТНР = 176 оС
ТНР = 170 оС
ТНР = 186 оС
Литература:
1
1.A.B. Sheremetev, N.N. Makhova, W. Friedrichsen, Adv. Heterocycl. Chem., 2001, 78,
65-188.
2
А.Б. Шереметев, ЖВХО, 1997, XLI, 43-54.
3
Н.Н. Махова, Т.И. Годовикова, ЖВХО, 1997, XLI, 54-72.
4
N.N. Makhova, V.Yu. Petukhova, V.V. Kuznetsov, ARKIVOC, 2008 (i), 128-152.
5
L.V. Batog, L.S. Konstantinova, V.Yu. Rozhkov, V.E. Eman, O.V. Lebedev, L.I.
Khmel’nitskii, Mendeleev Commun., 1996, 66, 193.
80
Заключение
Таким образом, работа на 6 этапе выполнения Государственного контракта велась в
направлениях разработки:
• Проверке активности и внедрению синтезированных биологически активных
соединений,
• методов синтеза и испытания новых потенциально активных катализаторов;
• новых методов физического и химического анализа;
На данном этапе:
• Разработан
общий
метод
синтеза
ранее
практически
недоступных
гидразинофуразанов на основе моноядерной гетероциклической перегруппировки
хлорангидридов 1,2,4-оксадиазолилгидроксамовых кислот с последующим
взаимодействием полученных интермедиатов с производными гидразина.
Полученные гидразинофуразаны были введены в различные реакции в качестве
нуклеофилов, что позволило получить нитро-, азо- и азоксифуразаны, содержащие
тринитрофенильный, нитропиразольный и тетразиновый циклы в качестве
заместителей. В зависимости от характера структурной цепочки (R-NH-NH-R, RN=N-R, R-N=N(O)-R) удалось проследить изменения физических свойств (т.пл.,
растворимость и др.) и термохимических параметров (теплота образования, скорость
горения и др.) синтезированных соединений, что позволило планировать синтез
новых целевых структур.
• Впервые установлено, что рацемические гликольурилы, полученные с
использованием (R,S)-N-карбамоил-α-аминокислот, могут кристаллизоваться в виде
конгломератов, и показана принципиальная возможность использования двух
методов расщепления конгломератов гликольурилов на энантиомеры : 1)
кинетическое разделение с помощью хиральных разделяющих реагентов и 2)
кристаллизация конгломератов с использованием заранее синтезированных
энантиомерно чистых затравок.
• Разработана новая стратегия синтеза конденсированных производных пирролидина
из алифатических нитросоединений. Реализован стерео- и энантиоселективный
синтез высокоактивных аналогов препаратов Ролипрам и Циломиласт из нитроэтана.
• Генерация оксодиазоний-катионов алифатического ряда исследована на доступных
моделях ароматического и гетероциклического рядов. Показано, что ион
оксодиазония (–N=N=O)+ генерируется из группы –N=N(O)OR (R = Me, i-Pr) под
действием сильных кислот (H2SO4, MeSO3H, CF3CO2H) или BF3·Et2O. Этот ион
вступает во внутримолекулярную реакцию с соседней трет-бутил-NNOазоксигруппой, формируя тетразин-1,3-диоксидный цикл, или с соседним фенильным
кольцом, образуя [1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолиноксиды.
• Предложен удобный способ получения трифторметил-замещенных боратных солей и
показаны возможности их синтетического использования в реакции с
диазокарбонильными соединениями.
• Разработаны удобные и эффективные каталитические системы на основе комплексов
переходных металлов для проведения реакций присоединения алифатических и
ароматических дихалькогенидов к терминальным и интернальным алкинам, а также
изучению механизмов каталитических реакций. В качестве объектов исследования
выбраны следующие реакции: а) каталитическое стереоселективное присоединение
диалкилдихалькогенидов
к
терминальным
алкинам;
б)
каталитическое
81
•
•
•
•
•
•
•
•
присоединение 1,2-дитиана и замещенных 1,2-дитиоланов к терминальным алкинам;
в) реакция малоактивных интернальных алкинов с дихалькогенидами. Данные
превращения уже активно изучались на предыдущих этапах проекта, однако
ключевыми оставшимися вопросами являлось проверка воспроизводимости
полученных результатов, масштабируемости и использование в практически важных
реакциях. Потенциальное применение синтезированных соединений включает в себя
фармакологическую химию и медицинские приложения органической химии,
получение лекарственных препаратов и биологически активных соединений, химию
красителей и органических функциональных материалов.
С целью поиска новых методов получения нитрозоловых кислот (НзК) изучено
взаимодействие оксимов с различными нитрозирующими реагентами (NOCl, NOBF4,
NOPF6, NOHSO4, N2O4, N2O5, NO2BF4, NO2PF6, NO2HSO4, HNO3 и др.) при различных
условиях. Однако ни в одном из экспериментов выделить НзК не удалось.
Установлено, что при действии указанных выше реагентов на оксимы образуется
смесь нитроловых кислот (НК) и продуктов их дальнейшего нитрования или
окисления.
Разработаны новые методы и технологии синтеза полифторированных
циклогексенов, циклогекса-1,4-диенов и циклогекса-1,3-диенов основанные на
термических реакциях циклоприсоединения полифторолефинов к производным
бутадиена и последующих превращениях циклоаддуктов. Показана возможность
эффективного использования разработанных методов для получения новых
фторсодержащих карбо- и гетерополициклических соединений и новых
потенциальных компонентов полициклических жидких кристаллов.
Разработаны новые методы синтеза фторсодержащих алкенов, алкокси- и
гидроксиалкенов, основанные на скелетных каталитических перегруппировках гемфторхлорциклопропанов в присутствии хлористой меди.
На основе оригинальной карбенной технологии получения 2,3-дифторнафталина
разработаны методы направленного синтеза серии новых соединений в ряду
фторированных 2-амино-4-(нафтил)-6-арилпиримидинов с высоким потенциалом
биологической активности.
На основе комплексов никеля (Ni/PMe2Ph) и палладия (Pd/PCy2Ph) с подобранными
фосфиновыми лигандами созданы высокоэффективные каталитические системы,
позволившие решить проблему стереоселективного присоединения диалкилдисульфидов
и диалкилдиселенидов к терминальным алкинам, направленную на получение продуктов
реакций с высокой селективностью (Z/E > 99/1) и выходами (65 – 95%).
Для реализации присоединения 1,2-дитиана, замещенных 1,2-дитиоланов
и
1,2-диселенолана
к
терминальным
алкинам
разработана
синтетическая методика катализируемого комплексами никеля
(Ni/PMe2Ph) превращения с высокими выходами продуктов (65 – 95%).
Расширено представление о реакционной способности интернальных
алкинов и осуществлено присоединение ароматических дисульфидов в
каталитической
системе
Ni/PMePh2.
Разработанная
методика
позволяет получать продукты реакции присоединения с высокой
стереоселективностью (Z/E>99/1) и выходами (60-91%).
Механизм каталитических реакций образования связи углеродгетероатом в рамках атом-экономичных реакций присоединения был
исследован методами ЯМР-спектрскопии, масс-спектрометрии и электронной
микроскопии.
82
•
•
Показано, что выбор линейных олигоманнозидных лигандов вместо разветвленных в
качестве компонентов гликоконъюгатных вакцин является верным, поскольку
иммунологические свойства таких вакцин существенно улучшились.
Исследована взаимосвязь между гомогенными, гетерогенными и наноразмерными
каталитическими системами при проведении реакций присоединения к непредельным
соединениям.
Результаты высокого уровня - по итогам выполнения государственного контракта в
целом:
•
Проведена существенная модификация методологии органического синтеза:
последовательность включает предварительное моделирование веществ с необходимой
активностью, выдачу структуры для синтеза и сам синтез, позволяющий привлекать
молодого исполнителя, не обладающего общирным синтетическим опытом в области
медицинской химии.
•
Проведено предсказание вида активности перспективных биологически активных
соединений, осуществлен их синтез и испытания биологической активности.
•
Разработана и реализована новая стратегия стереоселективного синтеза
неприродных β- и γ-аминокислот, исходя из доступных предшественников.
•
Осуществлен синтез манноолигосахаридов, отвечающих фрагментам маннана
клеточной стенки Candida albicans. Показано преимущество конъюгатов олигосахаридов,
отвечающих фрагментам маннана, в качестве потенциальной профилактической и
терапевтической антикандидозной вакцины. Выявление иммунодетерминантных
структур этих полисахаридов открыло возможность для создания инновационных вакцин
и диагностикумов.
•
Исследованы реакции в ионных жидкостях, позволяющие проводить совершенно
необычные реакции с неожиданными результатами в органической химии, что позволило
разработать экологически чистые способы синтеза полинитроспиртов.
•
Разработаны методы и осуществлен направленный синтез ряда фторорганических
соединений, замещенных гликольурилов, азотсодержащих гетероциклов, полинитроариламинов, потенциально обладающих обширным спектром бмологической активности.
•
Проведены испытания полученных биологически активных соединений in vitro и
на животных, осуществлена защита интеллектуальной собственности.
•
Изучены реакции фторированных углеродных нанотрубок с генерируемыми in situ
карбенами, радикалами и другими реакционноспособными частицами и установление
степени модификации получаемых образцов нанотрубок.
•
Синтезированы катализаторы для металлокомплексного катализа, позволяющие
заменить дорогостоящие промышленные катализаторы, содержащие золото и палладий,
на никелевые, и позволяющие осуществить ранее недоступные реакции присоединения к
непредельным соединениям, а также асимметрическое металлокомплексное гидрирование непредельных прекурсоров β-аминокислот. Это позволит продвинуть вперед
общую методологию металлокомплексного катализа и удешевить промышленное
производство в этой области.
•
Полученные результаты внедрены в учебные программы и курсы органической,
элементоорганической, вычислительной, квантовой и физической химии; в спецкурсы
металлокомплексного катализа, специального органического синтеза, ядерного
магнитного резонанса – в системе непрерывного образования, включающей московский
химический лицей и школу 192 г.Москвы, Высший химический колледж РАН и кафедру
83
фундаментальных проблем химии химического факультета МГУ им.М.В.Ломоносова, и
институты РАН химического профиля.
•
Важным результатом модификации системы непреывного образования стало
существенное сокращение оттока молодых специалистов из химической науки.
Таким образом,
Подтверждена эффективность предварительного моделирования в области направленного
органического синтеза. Все синтезированные соединения достоверно проанализированы,
их химический состав и структуры доказаны современными методами исследований и
путем экспериментальной проверки.
Произведена защита интеллектуальной собственности.
Осуществлено внедрение полученных результатов в учебный процесс как вузов, так и
химических лицеев.
Работа по техническому заданию на данном этапе и по всем этапам выполнения
государственного контракта выполнена полностью, в соотвествии с календарным планом
и надлежащего качества.
84
Приложение А
Перечень статей, принятых в печать или опубликованных по теме Госконтракта за
отчетный период.
Включены также статьи, принятые в печать в предыдущие периоды, но опубликованные
на 6 этапе. Полный список опубликованных статей по всей работе в рамка
Государственного контракта см. отдельный документ и итоговую аннотацию.
1
R.A.Novikov, V.A.Korolev, V.P.Timofeev, Yu.V.Tomilov. New dimerization and
cascade oligomerization reactions of dimethyl 2-phenylcyclopropan-1,1-dicarboxylate catalyzed
by Lewis acids // Tetrahedron Lett. – 2011 – V. 52, P. 4996–4999.
2
Ю.В.Томилов, Д.Н.Платонов, Г.П.Оконнишникова, О.М.Нефедов. Генерирование
1-арил-3-метоксикарбонилнитрилиминов и их взаимодействие с непредельными
углеводородами // Изв. АН, Сер. хим. – 2011. – № 8. – С. 1651–1659.
3
Р.А.Новиков, В.А.Королев, Ю.В.Томилов. Взаимодействие 4-фенил-1,2,4-триазолин-3,5-диона с 2-пиразолинами // Изв. АН, Сер. хим. – 2011. – № 8. – С. 1660–1668.
4
Д. А. Аргунов, А. А. Карелин, А. А. Грачёв, Ю. Е. Цветков, Н.Э. Нифантьев
«Новый синтез 3,6-разветвлённого гексасахаридного фрагмента маннана клеточной
стенки Candida albicans, отвечающего антигенному фактору 4», Изв. АН. Сер.
химическая, 2011, 980-986.
5
L. Paulovičová, E. Paulovičová, A.A. Karelin, Y.E. Tsvetkov, N.E. Nifantiev, S. Bystrický “Humoral and cell-mediated immunity following vaccination with semi-synthetic heptamannoside-protein conjugate - Immunomodulatory properties of M7-conjugate”, 2011, subm.
6
A.A. Grachev, A.G. Gerbst, M.L. Gening, D.V. Titov, O.N. Yudina, Y.E. Tsvetkov, A.S.
Shashkov, G.B. Pier, and N.E. Nifantiev “NMR and Conformational Studies of Linear and
Cyclic Oligo-(1→6)-β-D-Glucosamines” Carbohydr. Res. 346 (2011) 2499-2510.
7
В.Б. Крылов, А.А. Грачев, Н.Е. Устюжанина, Н.А. Ушакова, М.Е. Преображенская,
Н.И. Козлова, М.Н. Порцель, И.Н. Коновалова, В.Ю. Новиков, Х.-Х. Зиеберт, A.C.
Шашков,
Н.Э.
Нифантьев
«Предварительная
структурная
характеристика,
противовоспалительная и антикоагулянтная активности хондроитинсульфатов из хрящей
морских рыб» Изв. АН. Сер. Хим. (2011) (2011) 731-738.
8
O.N. Yudina, M.L. Gening, Y.E. Tsvetkov, A.A. Grachev, G.B. Pier, N.E. Nifantiev
“Synthesis of five nona-β-(1→6)-D-glucosamines with various pattern of N-acetylation
corresponding to the fragments of exopolysaccharide of Staphylococcus aureus” Carbohydr.
Res. 346 (2011) 905-913.
9
В. Б. Крылов, Н. Е. Устюжанина, Н. Э. Нифантьев, «Синтез низкомолекулярных
углеводных миметиков гепарина», Биоорган. химия, 2011, 37, в печати (ОБЗОР)
10
A.G. Gerbst, A.A. Grachev, A.S. Shashkov, N.E. Nifantiev, «Quantum mechanical
calculation of 13c nmr chemical shifts in a series of isomeric fucobiosides with the account for
conformational equilibrium», J. Carbohydr. Chem., 30 (2011) in press.
11
В. Б. Крылов, Н. Е. Устюжанина, А. А. Грачев, Н. А. Ушакова, М. Е.
Преображенская, Ю. А. Щипунов, З. Ванг, М. Х. Ким, И. Ким, Н. Э. Нифантьев «Синтез
сульфатированных
дендримеров
и
исследование
их
антикоагулянтной
и
противовоспалительной активности» Изв. АН. Сер. Хим. (2011) в печати.
12
M. K. Sethi, F. F.R. Buettner, A. Ashikov, V. B. Krylov, H. Takeuchi, N. E. Nifantiev,
R. S. Haltiwanger, R. Gerardy-Schahn and H. Bakker, «Identification of the Gene Encoding the
Second Xylosyltransferase of the Notch O-Glucose Trisaccharide Pathway”, J. Biol. Chem.,
2011 in press.
85
13
B. Sheremetev, N. V. Palysaeva, M. I. Struchkova. The first synthesis of 3-nitro-4-(stetrazin-3-yl)amino-furazans. – Mendeleev Commun., 2010, 20, (6), 350-353
14
А. Б. Шереметев, Н. В. Палысаева, М. И. Стручкова, К. Ю. Супоницкий, Синтез
[1,2,4]триазоло[4,3-b]-s-тетразинов, включающих фуразановый цикл. Изв. АН. Сер. хим.,
2011, 59, (в печати).
15
В. В. Бахарев, А. А. Гидаспов, Е. В. Переседова, В. Г. Граник, Н. Б. Григорьев, В.
И. Левина, И. С. Северина, А. Ю. Щеголев, Д. Е. Дмитриев, А. Б. Шереметев. “1,3,5Триазин-нитроловые кислоты. Синтез и NO-генерирующая способность”, Изв. АН. Сер.
хим., 2009, 57, (9), 1900-1910
16
B. Sheremetev, N. S. Aleksandrova, K. Yu. Suponitsky, “Bicentral oxidation of
nitrosolic acids: synthesis of 1,1-dinitroalkanes”, Mendeleev Commun., 2010, 20, (4), 215-217.
17
А. Н. Кравченко, В. В. Баранов, Л. В. Аникина, Ю. Б. Вихарев, И.С. Бушмаринов,
Ю. В. Нелюбина, «Синтез и изучение нейротропной активности энантиомеров и рацемата
2-(3,7-диоксо-2,4,6,8-тетраазабицикло[3.3.0]окт-2-ил)]-4-метилтиобутановой
кислоты»,
Биоорг химия, 2011 г (в печати).
18
А. О. Финогенов, М. А. Епишина, И. В. Овчинников, А. С. Куликов, Н. Н. Махова,
«Синтез изомерных 1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксанил-4(3)]нитробензолов нитрованием соответствующих изомерных1,3- и 1,4-бис[3(4)-нитрофуроксанил-4(3)] бензолов»,
Изв. АН, Сер. хим., 2011, 332-337.
19
Elkin, P. K.; Levin, V. V.; Dilman, A. D.; Struchkova, M. I.; Belyakov, P. A.; Arkhipov,
D. E.; Korlyukov, A. A.; Tartakovsky, V. A. Reactions of CF3-substituted boranes with αdiazocarbonyl compounds. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 5259-5263.
20
Yu. Sukhorukov, Y. D. Boyko, Yu. A. Khomutova, Yu. V. Nelyubina, S. L. Ioffe, V. A.
Tartakovsky, Synthesis of PDE IVb Inhibitors. 1. Asymmetric Synthesis and Stereochemical
Assignment of (+) and (-)-7-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]hexahydro-3H-pyrrolizin-3one, J. Org. Chem., 2011, 76, 7893-7900.
21
Yu. Sukhorukov, S. L. Ioffe, Chemistry of Six-membered Cyclic Oxime Ethers.
Application in the Synthesis of Bioactive Compounds, Chem. Rev., 2011, 111, 5004-5041.
22
Yu. Sukhorukov, S. O. Andryushkevich, A. A. Zeifman, G. G. Chilov, I. V. Svitanko, S.
L. Ioffe, Synthesis and Molecular Docking Studies of 6-Hydroxy-4-Aminoheptanoic Acids,
Mendeleev Commun., 2011, 183-185.
23
П. A. Жмуров, A. A. Таболин, A. Ю. Сухоруков, М. С. Кленов, А. В. Лесив, С. Л.
Иоффе, В. А. Тартаковский, Стереоселективный синтез высокоактивных ингибиторов
фосфодиэстеразы IVb: производных гексагидро-3H-пирроло[1,2-c]имидазол-3-она и
тетрагидро-1H-пирроло[1,2-c][1,3]оксазол-3-она. Изв. Акад. Наук, Сер. Хим., 2011, 11, в
печати.
24
N. Semakin, A. Yu. Sukhorukov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky, A General Procedure
for the Synthesis of Unsymmetrically Substituted Tris( β-oximinoalkyl)amines, Synthesis, 2011,
1403-1412.
25
М. С. Клёнов, М. О. Ратников, В. Н. Солкан, А. М. Чураков, Ю. А. Стреленко, В.
А. Тартаковский. Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 1. Синтез
[1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолин 5-оксидов. Изв. АН. Сер. хим., 2011, 523.
26
М. С. Кленов, В. П. Зеленов, А. М. Чураков, Ю. А. Стреленко, В. А. Тартаковский.
Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 2. Синтез бензотетразин-1,3-диоксидов Изв.
АН. Сер. хим., 2011, № 10
27
В. П. Зеленов, А. А. Воронин, А. М. Чураков, М. С. Кленов, А. Ю. Стреленко, В. А.
Тартаковский. Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 3. Синтез [1,2,5]оксадиазоло[3,4-c]циннолин-1,5-диоксидов. Изв. АН. Сер. хим., 2011, в печати
86
28
М. С. Кленов, А. М. Чураков, Ю. А. Стреленко, В. А. Тартаковский
Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 4. Синтез бензотетразин-1,3-диоксидов. Изв.
АН. Сер. хим., 2011, в печати
29
В. П. Зеленов, А. А. Воронин, А. М. Чураков, М. С. Кленов, А. Ю. Стреленко, В.
А. Тартаковский. Генерация ионов оксодиазония. Сообщение 5. Реакции 3-(Nнитроамино)-4-фенилфуроксана и его O-метилового производного с кислотами Изв. АН.
Сер. хим., 2011, в печати
30
М. С. Кленов, А. М. Чураков, Ю. А. Стреленко, В. А. Тартаковский
Реакция N-нитро-О-(4-нитрофенил)гидроксиламина с фосфорным ангидридом в
присутствии нитрилов. Новый способ генерации арилоксениевого иона
Изв. АН. Сер. хим., 2011, № 12
31
М. С. Кленов, А. М. Чураков, В. Н. Солкан, Ю. А. Стреленко, В. А. Тартаковский.
Образование арилоксениевого иона при реакции N-нитро-О-(4-нитрофенил)
гидроксиламина с сильными кислотами. Изв. АН. Сер. хим., 2011, № 12.
32
V.P.Ananikov, A.S.Kashin, O.V.Nazipov, I.P.Beletskaya, Z.A.Starikova, "Highly
Selective Catalytic Synthesis of E,E-1,4-Diiodobuta-1,3-diene via Atom-Efficient Addition of
Acetylene and Iodine. A Versatile E,E-1,3-Diene Building Block in Cross-Coupling Reactions",
Synlett, 2011, 2021 - 2024.
33
Y.Y.Rusakov, L.B.Krivdin, N.V.Orlov, V.P.Ananikov, "Stereochemical study of the
sterically crowded phenylselanylalkenes by means of 77Se-1H spin-spin coupling constants",
Magn. Reson. Chem., 2011, 49, 570 - 574.
34
П. А. Беляков, В. П. Анаников, "Моделирование спектров ЯМР и отнесение
сигналов c помощью расчетов методом DFT/GIAO в режиме реального времени", Изв. АН
сер. хим., 2011, No 5, 765 - 771.
35
N.V.Orlov, V.P. Ananikov, "NMR Analysis of Chiral Alcohols and Amines:
Development of Environmentally Benign "In Tube" Procedure with High Efficiency and
Improved Detection Limit", Green Chem., 2011, 13, 1735-1744.
36
V. P. Ananikov, I.P.Beletskaya, "Alkyne Insertion into the M-P and M-H Bonds (M =
Pd, Ni, Pt, and Rh): A Theoretical Mechanistic Study of the C-P and C-H Bond-Formation
Steps", Chem. Asian. J., 2011, 6, 1423 - 1430.
37
I.P. Beletskaya, V. P. Ananikov, "Transition-Metal-Catalyzed C-S, C-Se, and C-Te Bond
Formation via Cross-Coupling and Atom-Economic Addition Reactions", Chem. Rev., 2011,
111, 1596-1636. (Импакт-фактор журанала = 36!)
38
V. P. Ananikov, "Characterization of Molecular Systems and Monitoring of Chemical
Reactions in Ionic Liquids by Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy", Chem. Rev., 2011,
111, 418-454. (Импакт-фактор журанала = 36!)
39
I.P.Beletskaya, V. P. Ananikov, "Can We Predict the Future of Organometallic
Chemistry?", Organometallics, 2011, 30, 5-6.
40
V. P. Ananikov, Hazipov O. V., I.P.Beletskaya, "1,4-Diiodo-1,3-dienes: Versatile
Reagents in Organic Synthesis", Chem. Asian J., 2011, 6, 306 - 323.
41
V. P. Ananikov, Zalesskiy S.S., Kachala V.V., I.P.Beletskaya, "NMR approach for the
identification of dinuclear and mononuclear complexes: The first detection of
[Pd(SPh)2(PPh3)2] and [Pd2(SPh)4(PPh3)2] - The intermediate complexes in the catalytic
carbon-sulfur bond formation reaction", J. Organomet. Chem., 2011, 696, 400-405.
42
V. P. Ananikov, Zalesskiy S.S., I.P.Beletskaya, "Catalytic (Ni, Pd, Pt, Rh and Au) and
Non-Catalytic Reactions for Atom-Economic Carbon-Sulfur, Carbon-Selenium and CarbonTellurium Bonds Formation", Curr. Org. Synth., 2011, 8, 2-52.
43
V. P. Ananikov, I.P. Beletskaya, "Preparation of metal "nanosalts" and their application
87
in catalysis: heterogeneous and homogeneous pathways", Dalton Trans., 2011, 40, 4011-4023.
44
S.E. Lyubimov, E.A. Rastorguev, V.A. Davankov, Chirality, 2011, 23, 624.
45
С.Е. Любимов, Е.А. Расторгуев, П.В. Петровский, В.А. Даванков, Изв. Ан. Сер.
хим., 2011, 60, 574.
46
S.E. Lyubimov, E.A. Rastorguev, T.A. Verbitskaya, P.V. Petrovskii., E. Hey-Hawkins,
V.N. Kalinin, V.A. Davankov, Polyhedron, 2011, 30, 1258.
47
С.Е. Любимов, Е.А. Расторгуев, П.В. Петровский, В.А. Даванков, Изв. Ан. Сер.
хим., 2011, 60, в печати
48
Зейфман А.А., Захаренко А.Л., Новиков Ф.Н. Стройлов В.С., Строганов О.В.,
Чилов Г.Г., Ходырева С.Н., Лаврик О.И., Титов И.Ю., Ромашов Л.В., Свитанько И.В.
Направленный синтез новых ингибиторов PARP1. Mendeleev Commun., 22(1) 2012 (в
печати).
88
Приложение Б
Главы в книгах
1
I. P. Beletskaya, V. P. Ananikov, "The Formation of Csp2-S and Csp2-Se Bonds by
Substitution and Addition Reactions Catalyzed by Transition Metal Complexes" in Catalyzed
Carbon-Heteroatom Bond Formation, A.K. Yudin (Ed.), WILEY-VCH Verlag GmbH & Co.
KGaA, Weinheim, 2011, pp.69 - 118. ISBN: 978-3-527-32428-6.
2
I. P. Beletskaya, V. P. Ananikov, L. L. Khemchyan, "Synthesis of Phosphorus
Compounds via Metal-Catalyzed Addition of P-H Bond to Unsaturated Organic Molecules" in
Phosphorus compounds: advanced tools in catalysis and material sciences, M. Peruzzini, L.
Gonsalvi, (Eds.), Springer, London, 2011, 37, 213-264. ISBN: 978-90-481-3816-6
89
Приложение В
Доклады на конференциях за отчетный период
1
В.А.Докичев, Ю.В.Томилов, О.М.Нефедов. Диазосоединения: синтез и
применение // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011,
т. 1, с. 58 (Устный доклад).
2
Н.В.Волчков, М.Б.Липкинд, М.А.Новиков, О.М.Нефедов Фторированные
бензохинолоны и 2-амино-4-нафтилпиримидины на основе химических превращений 2,3дифторнафталина // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной химии, Волгоград,
2011, т. 1, с. 150 (Стендовый доклад).
3
Н.В.Волчков,
М.Б.Липкинд,
М.А.Новиков,
З.А.Старикова.
Синтез
и
рентгеноструктурные исследования дифторполихлортрицикло[5.1.0.0 3,5]октанов. Влияние
атомов фтора и хлора на структуру циклопропана // XIX Менделеевский съезд по общей и
прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 151 (Стендовый доклад).
4
М.А.Новиков, Н.В.Волчков, М.Б.Липкинд, О.М.Нефедов. Каталитические
превращения фторхлорциклопропанов под действие хлорида меди (I). Получение
функциональных фторалкенов // XIX Менделеевский съезд по общей и прикладной
химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 322 (Стендовый доклад).
5
Р.А.Новиков,
Ю.В.Томилов.
Взаимодействие
донорно-акцепторных
циклопропанов с 1- и 2-пиразолинами // XIX Менделеевский съезд по общей и
прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 323 (Стендовый доклад).
6
Р.Ф.Саликов, Д.Н.Платонов, А.Е.Фрумкин, Д.Л.Липилин, Ю.В.Томилов. Синтез
конденсированных азолов путем реакций раскрытия малых циклов // XIX Менделеевский
съезд по общей и прикладной химии, Волгоград, 2011, т. 1, с. 364 (Стендовый доклад).
7
E. Paulovičová, P. Kertys, M. Hrubiško, R. Pilišiová, T. Hudáková, A. A Karelin, Y. E
Tsvetkov, N. E Nifantiev “Candida vulvovaginitis in allergic patients.” Proceedings 39 Annual
Conference on Yeasts, 03-06.05.2011, Smolenice castle, Slovakia. (Постерный доклад)
8
N.E. Nifantiev, A.A. Karelin, Y.E. Tsvetkov, D.V. Yashunsky, M.L. Gening, L.
Paulovičová, R. Pilišiová, E.Paulovičová, N.Y. Anisimova, M.V. Kiselevsky «Glycoconjugate
tools for biological studies of fungal cell-wall» The second international fungal cell wall
meeting 7-10 October 2011 Giens, France – приглашенный доклад
9
E. Paulovičová, P. Kertys, M. Hrubiško, R. Pilišiová, T. Hudáková, A. A Karelin, Y. E
Tsvetkov, N. E Nifantiev “Candida vulvovaginitis in allergic patients.” Proceedings 39 Annual
Conference on Yeasts, 03-06.05.2011, Smolenice castle, Slovakia. (Постерный ДОКЛАД)
10
А.Г. Гербст, А.А. Грачев, A.A. Карелин, Д.А. Аргунов, А.С. Шашков, Ю.Е.
Цветков, H.Э. Нифантьев Конформационный анализ олигоманнозидов – структурных
фрагментов маннана клеточной стенки грибов c. albicans. IV Всероссийская школаконференция по химии и биохимии углеводов, Саратов, 14-16.09.2011 - постерный доклад
11
Нифантьев Н.Э., Генинг М.Л., Титов Д.В., Цветков Ю.Е., О.Н. Юдина, Грачёв
А.А., Гербст А.Г., Шашков А.С., Крылов В.Б. «Циклоолиго-β-(1→6)-D-глюкозамины».
XIV Молодежная конференция-школа по органической химии, Екатеринбург 1014.05.2011. (Нифантьев Н.Э. - пленарный доклад).
12
Н.Э. Нифантьев, М.Л. Генинг, Д.В. Титов, Ю.Е. Цветков, О.Н. Юдина, Е.А.
Хатунцева, А.Г. Гербст, А.А. Грачев, А.С. Шашков, В.Б. Крылов Синтез
конъюгированных углеводных вакцин, IV Всероссийская школа-конференция по химии и
биохимии углеводов, Саратов, 14-16.09.2011 - пленарный доклад
13
N.E. Nifantiev, N.E. Ustyuzhanina, N.A. Ushakova, M.E. Preobrazhenskaya, M.I. Bilan,
A.I. Usov, A.A. Grachev, A.S. Shashkov, A.G. Gerbst “Fucoidans – a platform for new drugs
90
discovery”Butlerov International Congress on Organic Chemistry, Kazan, September 18-23,
2011 – приглашенный доклад
14
Н.Э. Нифантьев, Н.Е. Устюжанина, Б.С. Комарова, В Б. Крылов, М.В. Орехова,
Ю.В. Миронов, А.А. Грачев, А.Г. Гербст, Ю.Е. Цветков «Новые подходы в стереонаправленном синтезе олигосахаридов» XIX Менделеевский съезд. 09.2011 – приглашенный
доклад
15
Гербст А.Г., Грачев А.А., Выбойщик А.А., Шашков А.С., Нифантьев Н.Э.
Эмпирический и неэмпирический подходы к расчету химических сдвигов в спектрах 13С
ЯМР олигосахаридов, XIX Менделеевский съезд. 09.2011 – постер.
16
Грачев А.А., Гербст А.Г., Карелин А.А., Яшунский Д.В., Цветков Ю.Е., Шашков
А.С., Нифантьев Н.Э. Конформационный анализ олигоглюкозидов, структурно
родственных β-(1→3)-D-глюкану клеточной стенки патогенных грибков, включая
candida и aspergillus, XIX Менделеевский съезд. .09.2011 – постер.
17
N.E. Nifantiev, N.E. Ustyuzhanina, N.A. Ushakova, M.E. Preobrazhenskaya, M.I. Bilan,
A.I. Usov, D.O. Croci, A. Cumashi, A. Piccoli, L. Totani, A.A. Grachev, G.E. Morozevich, A.E.
Berman, C.J. Sanderson, M. Kelly, P. Di Gregorio, C. Rossi, N. Tinari, S. Iacobelli, G.A.
Rabinovich, A.S. Shashkov, A.G. Gerbst «Seaweed Fucoidans – a platform for new drugs
discovery» 7th Princess Chulabhorn International Science Congress “Cancer: from basic research
to cure”, Bangkok, Thailand, 14-17.11.2011 - приглашенный доклад.
18
Н. С. Александрова, А. Б. Шереметев. Реакция XeF2 с солями нитрозоловых
кислот. Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и родственных азоткислородных систем», Сборник тезисов, 21-23 октября 2009, ИОХ РАН, Москва, 2009, c.
66.
19
Т. Р. Тухбатшин, А. Б. Шереметев, К. Ю. Супоницкий. О влиянии различных
факторов на синтез солей нитрозоловых кислот. Всероссийская конференция «Химия
нитросоединений и родственных азот-кислородных систем», Сборник тезисов, 21-23
октября 2009, ИОХ РАН, Москва, 2009, c. 67.
20
Т. Р. Тухбатшин, А. Б. Шереметев. Синтез N-гидроксиимидазолов из солей
нитрозоловых кислот. Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и
родственных азот-кислородных систем», Сборник тезисов, 21-23 октября 2009, ИОХ
РАН, Москва, 2009, c. 68.
21
А. Б. Шереметев, Н. С. Александрова, Т. Р. Тухбатшин, С. В. Пензин, П. А.
Беляков. О реакции солей нитрозоловых кислот с окислами азота, Изв. АН. Сер. хим.,
2009, 57, (2), 477-478
22
A.N. Kravchenko, V.V.Baranov, L.V.Anikina, Yu.B.Vikharev. Synthesis and researches
of farmacology activity
enantiomers and racemic of 2-(3,7-dioxo-2,4,6,8tetraazabicyclo[3.3.0]okt-2-il)-4-methylthiobutanic asid, Abstracrs of Scientific Conference
«Biologically active substances: Fundamental and Applied Problems», Novy Svet, AR Crimea,
Ukraine, May 23-28, 2011, 94.
23
Н. В. Палысаева, А. Б. Шереметев. Синтез N-фуразанил-N’-(1,2,4,5-тетразинил)N’-диазен-N’-оксидов. Всероссийская конференция «Химия нитросоединений и
родственных азот-кислородных систем», Сборник тезисов, 21-23 октября 2009, ИОХ
РАН, Москва, 2009, c. 129.
24
Н. В. Палысаева, А. Б. Шереметев, Е.П. Кумпан, К. Ю. Супоницкий. Синтез
триазолотетразинов, включающих фуразановый цикл. III Международная конференция
“Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения
профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября 2010 года, С156.
91
25
А. Б. Шереметев. Энергоемкие производные фуразана. Энергетические
конденсированные системы. Материалы V Всероссийской конференции. 26-28 октября
2010 г., Черноголовка-Москва-2010, c. 76.
26
Н. В. Палысаева, А. Б. Шереметев, К. Ю. Супоницкий. Соединения, включающие
s-тетразиновый и фуразановый циклы. Синтез нитро-, азидо-, азо- и азокси-производных.
Энергетические конденсированные системы. Материалы V Всероссийской конференции.
26-28 октября 2010 г., Черноголовка-Москва-2010, c. 175-176.
27
А. Б. Шереметев, Аминофуразаны: синтез и реакционная способность. Вторая
Международная научная конференция «Новые направления в химии гетероциклических
соединений», 25-30 апреля 2011, Россия, г. Железноводск, Ставрополь: Графа, 2011, 52.
28
A.B. Sheremetev, N.V. Palysaeva. Development of flexible strategies towards
dihetaryamine constructions. Synthesis of compounds when furazan and stetrazine rings bridged through the NH-spacer. International Congress on Organic
Chemistry. Abstract Book, September 18-23, 2011. Kazan, Russia, O89, p.458.
29
P. K. Elkin, V. V. Levin, A. D. Dilman, V. A. Tartakovsky. Reaction of diazocarbonyl
compounds with CF3-substituted boranes. V Международный симпозиум «Химия
алифатических диазосоединений: достижения и перспективы», The 5th International
Symposium “The chemistry of aliphatic diazo compounds: advances and outlook”, SaintPetersburg, Russia, 7-8 June 2011.
30
P. K. Elkin, V. V. Levin, A. D. Dilman, V. A. Tartakovsky. Reaction of diazocarbonyl
compounds with CF3-substituted boranes Book of abstracts, p. 36 Устный доклад. International
Congress on Organic Chemistry, Kazan, Russia, 18-23 September 2011,
31
A.D. Dilman, V.V. Levin, A.A. Zemtsov, V.A. Tartakovsky. Nucleophilic
trifluoromethylation of C=N and C=C bonds. Book of abstracts, p. 414. Устный доклад.
32
Yu. Sukhorukov, Y. D. Boyko, P. A. Zhmurov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky, “A New
Strategy for the Asymmetric Synthesis of Rolipram Analogues”, 47-International Conference on
Medicinal Chemistry: Drug Discovery and Selection, 6-8 July, 2011, Lyon, France // Book of
Abstracts, p. 142.
33
А. Ю. Сухоруков, С.Л. Иоффе, В.А. Тартаковский, “Новый подход к стерео- и
энантиоселективному синтезу замещенных пирролидинов и их производных”, Вторая
Международная научная конференция “Новые направления в химии гетероциклических
соединений”, 25-30 апреля 2011, г. Железноводск // Тезисы докладов, стр. 50.
34
Yu. Sukhorukov, Y. D. Boyko, P. A. Zhmurov, S. L. Ioffe, V. A. Tartakovsky, “Sixmembered Cyclic Oxime Ethers in Stereoselective and Asymmetric Synthesis”, International
Congress on Organic Chemistry, 18-23 September, 2011, Kazan, Russia //Book of Abstracts, p.
214.
35
Е.А. Расторгуев, Т.А. Вербицкая, С.Е. Любимов, В.Н. Калинин, В.А. Даванков,
Реакции асимметрического гидрирования и аллильного замещения с участием лигандов
фосфитного типа в среде сверхкритического диоксида углерода. Тезисы докладов
Российского конгресса по катализу «Роскатализ», г. Москва, 3-7 октября 2011 г., с. 285.
92
Приложение Г
Защита результатов интеллектальной деятельности.
№
Вид
Название
Вид
№
охраняем
охранно докумен
ого РИД
го
та/
докуме №заявки
нта
1 Изобрете
Способ получения
Патент 2011129
ние
конъюгатов
357
олигасахаридных
лигандов с бычьим
сыворочным
альбумином
скваратным методом
2 Изобрете
Synthesis of tetrazoles Патент
нет
ние
in ionic liquids
3
Изобрете
ние
4
Изобрете
ние
Synthesis of 2-amino1,3,4-thiadiazoles in
ionic liquids
4-(1-(4-(4метоксифенилтио)2,5-диоксо-2,5дигидро-1H-пирро-3ил)-1H-индол-3ил)бутилкарбамимид
отиоат, способ его
получения и
применения
Патент
нет
Патент
2009143
963
93
Дата
выдачи
документа/
дата подачи
заявки
Дата
подачи:
15.07.2011
Страна
патентова
ния
Дата
подачи:
30.11.2010
Дата
подачи:
30.11.2010
2010
Германия
Россия
Германия
Россия
Приложение Д
Список диссертаций, защищенных или представленных к защите за отчетный
период:
Докторские:
1.
Любимов Сергей Евгеньевич, «Лиганды фосфитного типа в реакциях металлокомплексного аллильного замещения и гидрирования», специальность 02.00.08 – химия
элементоорганических соединений, в диссертационном совете Д 002.250.01, решение
диссертационного совета от 12 октября 2011 г., протокол № 12.
Кандидатские:
1.
Финогенов Алексей Олегович, «Разработка методов синтеза новых
функциональных производных фуроксана на основе синтеза и трансформации амино- и
нитрофуроксанов», Защита состоится 15 ноября 2011г.
2.
Баранов Владимир Владимирович, «Разработка подходов к получению новых
фармакологически активных гликольурилов и тиогликольурилов», Защита состоится 15
декабря 2011 г.
3.
Палысаева Надежда Владимировна, «Синтез и изучение свойств соединений,
включающих фуразановый и 1,2,4,5-тетразиновый циклы», Защита состоится 13 марта
2012 г.
94
Приложение Е
Награды, полученные по результатам выполнения государственного контракта
(объявлено в 2011 г.):
1
Анаников В.П., Международная Премия им. Ю.Либиха, присужденная Немецким
химическим обществом за выдающиеся достижения в области органической химии,
Германия, 2010 г.
2
Анаников В.П., Премия имени А.А. Баландина - за выдающиеся достижения в
области катализа, Российская академия наук, Москва, 2010 г.
95
Отчет
о достижении заданных значений программных индикаторов и показателей
выполнения работ по государственному контракту от 7 июля 2009 г. № 02.740.11.0258,
за 6 этап 2011 года
Шифр заявки «2009-1.1-132-058-013»
Требование технического задания
№
показателя
Наименование программных индикаторов
Ед.
изм.
Значение
Срок
достижения
Достигнуто к
началу этапа
Приращение за
отчетный этап
Достигнуто на
конец отчетного
этапа
И.1.1.1
Количество кандидатов наук – исполнителей НИР, представивших докторские
диссертации в диссертационный совет (нарастающим итогом)
чел.
4
11/15/2011
3
1
4
И.1.1.2
Количество аспирантов – исполнителей НИР, представивших кандидатские диссертации в
диссертационный совет (нарастающим итогом)
чел.
16
11/15/2011
13
3
16
И.1.1.3
Количество студентов, аспирантов, докторантов и молодых исследователей , закрепленных
в сфере науки, образования и высоких технологий (зачисленных в аспирантуру или
принятых на работу в учреждения высшего профессионального образования, научные
организации, предприятия оборонно-промышленного комплекса, энергетической,
авиационно-космической, атомной отраслей и иных приоритетных для Российской
Федерации отраслей промышленности) в период выполнения НИР (нарастающим итогом)
чел.
52
11/15/2011
70
4
74
И.1.1.4
Количество исследователей – исполнителей НИР, результаты работы которых в рамках
НИР опубликованы в высокорейтинговых российских и зарубежных журналах
(нарастающим итогом)
чел.
35
11/15/2011
49
3
52
Достигнуто к
началу этапа
Приращение за
отчетный этап
Достигнуто на
конец отчетного
этапа
Требование технического задания
№
показателя
Наименование программных показателей
Ед.
Значение
Срок
достижения
изм.
П.1.1.1
Количество докторов наук – исполнителей НИР, работающих в научной или
образовательной организации на полную ставку, принявших участие в работах в течение
всего срока реализации НИР
чел.
8
11/15/2011
15
1
16
П.1.1.2
Количество молодых кандидатов наук – исполнителей НИР, работающих в научной или
образовательной организации на полную ставку, принявших участие в работах в течение
всего срока реализации НИР (как правило, соискателей ученой степени доктора наук)
чел.
18
11/15/2011
25
1
26
чел.
12
11/15/2011
25
4
29
чел.
25
11/15/2011
34
2
36
%
25.0%
11/15/2011
39%
0%
39%
%
70.0%
11/15/2011
70,8
0,2%
71.0%
П.1.1.3
П.1.1.4
П.1.1.5
П.1.1.6
№
показателя
Ц1
Ц 1.1
Ц 1.2
Количество аспирантов, принявших участие в работах в течение всего срока реализации
НИР
Количество студентов, принявших участие в работах в течение всего срока реализации
НИР
Доля привлеченных на реализацию НИР внебюджетных средств от объема средств
федерального бюджета
Доля фонда оплаты труда молодых участников НИР (молодых кандидатов наук, аспирантов
и студентов) в общем объеме фонда оплаты труда по НИР
Наименование программных показателей и индикаторов
(в целом по организации исполнителю НИР)
Ц 4.1
74
Общая численность научных сотрудников организации
Численность научных сотрудников организации в возрасте 30 - 39 лет (включительно)
Доля исследователей (научных сотрудников) в возрасте 30-39 лет (включительно) в общей
численности исследователей организации в секторе высшего образования
Общая численность научных сотрудников организации
Численность научных сотрудников организации в возрасте 30 - 39 лет (включительно)
Доля профессорско-преподавательского состава (ППС) государственных и муниципальных
высших учебных заведений в возрасте до 39 лет (включительно) в общей численности
ППС организации
Общая численность ППС организации
Численность ППС в возрасте до 39 лет (включительно)
Доля исследователей (научных сотрудников) высшей научной квалификации (кандидаты и
доктора наук) в общей численности исследователей организации в возрасте до 39 лет
(включительно)
Численность научных сотрудников организации в возрасте до 39 лет (включительно)
Ц 4.2
Численность научных сотрудников организации - докторов наук до 39 лет (включительно)
Ц2
Ц 2.1
Ц 2.2
Ц3
Ц 3.1
Ц 3.2
Ц4
Ц 6.1
Численность научных сотрудников организации - кандидатов наук до 39 лет
(включительно)
Доля профессорско-преподавательского состава (ППС) высшей научной квалификации
(кандидаты и доктора наук) в общей численности ППС государственных и муниципальных
высших учебных заведений
Общая численность ППС организации (см. п. Ц 3.1)
Численность ППС организации - докторов наук
Численность ППС организации - кандидатов наук
Доля аспирантов и докторантов из организаций - участников Программы (НИР)
представивших диссертации в диссертационный совет (нарастающим итогом)
Количество аспирантов, принявших участие в работах по данной НИР (см. П 1.1.3)
Ц 6.2
- из них, представивших диссертации в диссертационный совет (нарастающим итогом)
Ц 4.3
Ц5
Ц 5.1
Ц 5.2
Ц 5.3
Ц6
Ц 6.3
Ц 6.2
Ц8
Ц9
Ц 9.1
Ц 9.2
Количество докторантов, принявших участие в работах по данной НИР
- из них, представивших диссертации в диссертационный совет (нарастающим итогом)
Количество студентов, аспирантов, докторантов и молодых исследователей , закрепленных
в сфере науки, образования и высоких технологий (зачисленных в аспирантуру или
принятых на работу в учреждения высшего профессионального образования, научные
организации, предприятия оборонно-промышленного комплекса, энергетической,
авиационно-космической, атомной отраслей и иных приоритетных для Российской
Федерации отраслей промышленности) в период выполнения НИР (нарастающим итогом)
(см. п. И.1.1.3)
Доля исследователей в области естественных и технических наук в организациях
участниках Программы (НИР), результаты работы которых в рамках мероприятий
Программы опубликованы в высокорейтинговых российских и зарубежных журналах
(нарастающим итогом)
Количество исследователей - исполнителей данной НИР (научных сотрудников, ППС,
аспирантов) (без учета студентов)
- из них, количество исследователей, результаты работы которых в рамках данной НИР
опубликованы в высокорейтинговых российских и зарубежных журналах (нарастающим
итогом)
Требование технического задания
изм.
%
чел.
чел.
Срок
достижения
На начало этапа
Изменение за
отчетный этап
На конец
отчетного этапа
-------
-------
20.41%
441
90
0.93%
5
4
21,07%
446
94
%
---
---
---
---
---
чел.
чел.
-----
-----
-----
-----
-----
%
---
---
---
---
---
чел.
чел.
-----
-----
-----
-----
-----
%
---
---
18,82%
2%
20,17%
чел.
---
---
90
12
102
чел.
---
---
3
1
4
чел.
---
---
80
6
86
%
---
---
---
---
---
чел.
чел.
чел.
-------
-------
-------
-------
-------
%
---
---
54.50%
5.5
60
чел.
---
---
25
3
28
чел.
---
---
13
3
16
чел.
---
---
2
0
2
чел.
---
---
2
0
2
чел.
---
---
70
4
74
%
---
---
91
1
92
чел.
---
---
56
4
60
чел.
---
---
51
4
55
Достигнуто к
началу этапа
Приращение за
отчетный этап
Достигнуто на
конец отчетного
этапа
Требование технического задания
№
показателя
Значение
Ед.
Наименование индикаторов результативности
Ед.
Значение
Срок
достижения
изм.
ИР 1.1.1
Количество разработанных УМК в рамках НИР
шт.
---
---
3
0
3
ИР 1.1.2
Количество разработанных образовательных программ бакалавриата в рамках НИР
шт.
---
---
5
0
5
ИР 1.1.3
ИР 1.1.4
ИР 1.1.5
Количество разработанных образовательных программ магистратуры в рамках НИР
(спецкурсы для специалитета по профилю НОЦ)
Количество разработанных образовательных программ аспирантуры в рамках НИР
Количество разработанных образовательных программ доп. образования в рамках НИР
шт.
---
---
6
0
6
шт.
шт.
-----
-----
1
0
0
0
1
0
ИР 1.1.6
Количество изданных (подготовленных) монографий, учебников и учебных пособий по
результатам выполнения НИР
шт.
---
---
2
0
2
ИР 1.1.7
Количество подготовленных и опубликованных статей в высокорейтинговых российских
журналах по результатам выполнения НИР
шт.
---
---
30
3
33
ИР 1.1.8
Количество подготовленных и опубликованных статей в высокорейтинговых зарубежных
журналах по результатам выполнения НИР
шт.
---
---
70
7
77
ИР 1.1.9
Количество сделанных докладов на всеросийских конференциях и семинарах по
результатам выполнения НИР
шт.
---
---
50
14
64
ИР 1.1.10
Количество сделанных докладов на международных конференциях и семинарах по
результатам выполнения НИР
шт.
---
---
36
7
43
ИР 1.1.11
Количество созданных в рамках НИР объектов интеллектуальной собственности (всего), в
т.ч.:
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.12
Изобретение
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.13
Полезная модель
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.14
Промышленный образец
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.15
Селекционное достижение
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.16
Программа для ЭВМ
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.17
База данных
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.18
Топология интегральной схемы
шт.
---
---
0
0
0
шт.
---
---
0
0
0
ИР 1.1.19
Объект интеллектуальной собственности, охраняемый в режиме коммерческой тайны
(ноу-хау)
Дата отчета: 17.10.2011 г.
Директор Учреждения Российской академии наук Института органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН
______________________ (Егоров М.П.)
подпись
Ф.И.О.
(М.П.)