014496 B1 014496 014496 B1 B1

Евразийское
патентное
ведомство
(19)
(11)
014496
(13)
B1
(12)
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ
(45)
Дата публикации
и выдачи патента:
2010.12.30
(21)
Номер заявки:
200800614
(22)
Дата подачи:
2006.08.18
(54)
ПРИМЕНЕНИЕ ПЕПТИДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ
БОЛИ
(72)
Изобретатель:
Бейройтер Беттина, Штёр Томас (DE)
(74)
(56)
WO-A-02074784
WO-A2-2004066987
WO-A-2004039365
MORROW T.J. ET AL.: "ANTINOCICPTIVE PROPERTIES OF THE ANTICONVULSANT SPM927 (HARKOSERIDE) IN RAT", ABSTRACTS OF THE
SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, SOCIETY FOR NEUROSCIENCE, WASHINGTON, DC, US, vol. 27, no. 1, 2001,
XP001202695, ISSN: 0190-5295, the whole
document
Представитель:
B1
014496
Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для лечения
невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите.
B1
Агуреев А.П. (RU)
(57)
014496
(31) 05017977.9; 60/811,840; 60/811,859
(32) 2005.08.18; 2006.06.08; 2006.06.08
(33) EP; US; US
(43) 2008.06.30
(86) PCT/EP2006/008171
(87) WO 2007/020103 2007.02.22
(71)(73) Заявитель и патентовладелец:
ШВАРЦ ФАРМА АГ (DE)
(51) Int. Cl. A61K 31/165 (2006.01)
A61P 21/00 (2006.01)
A61P 19/00 (2006.01)
014496
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение направлено на применение класса пептидных соединений для лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и невоспалительной боли при остеоартрите.
Уровень техники
Известно, что определенные пептиды проявляют активность по отношению к центральной нервной
системе (ЦНС) и применяются для лечения эпилепсии и других нарушений ЦНС. Эти пептиды, описанные в патенте US № 5378729, имеют формулу (Ia)
где R является водородом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, арилом, арилом
низшим алкилом, гетероциклом, гетероциклом низшим алкилом, низшим алкилом гетероциклом, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилом низшим алкилом, низшим циклоалкилом низшим алкилом, и
R является не замещенным или замещенным по меньшей мере одной электрондонорной группой или
электронакцепторной группой;
R1 является водородом или низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом, арилом низшим алкилом, арилом, гетероциклом низшим алкилом, гетероциклом, низшим циклоалкилом, где каждый является не замещенным или замещенным одной электронакцепторной группой или электрондонорной группой;
R2 и R3 независимо являются водородом, низшим алкилом, низшим алкенилом, низшим алкинилом,
арилом низшим алкилом, арилом, гетероциклом, гетероциклом низшим алкилом, низшим алкилом гетероциклом, низшим циклоалкилом, низшим циклоалкилом низшим алкилом или Z-Y, где R2 и R3 могут
быть не замещенными или замещенными по меньшей мере одной электронакцепторной группой или
электрондонорной группой;
Z является О, S, S(O)a, NR4, PR4 или химической связью;
Y является водородом, низшим алкилом, арилом, арилом низшим алкилом, низшим алкенилом,
низшим алкинилом, галогруппой, гетероциклом, гетероциклом низшим алкилом, и Y может быть не замещенным или замещенным одной электрондонорной группой или электронакцепторной группой при
том, что когда Y является галогруппой, Z является химической связью или
ZY вместе взятые являются NR4NR5R7, NR4OR5, ONR4R7, OPR4R5, PR4OR5, SNR4R7, NR4SR7, SPR4R5
или PR4SR7, NR4PR5R6 или PR4NR5R7,
R4, R5 и R6 независимо являются водородом, низшим алкилом, арилом, арилом низшим алкилом,
низшим алкенилом или низшим алкинилом, где R4, R5 и R6 могут быть не замещенными или замещенными одной электронакцепторной группой или электрондонорной группой и
R7 является R6, или COOR8, или COR8;
R8 является водородом, или низшим алкилом, или арилом низшим алкилом, арильная или алкильная группа может быть не замещенной или замещенной одной электронакцепторной группой или электрондонорной группой,
n равно 1-4 и
a равно 1-3.
Патент US № 5773475 также раскрывает дополнительные соединения, применимые для лечения нарушений ЦНС. Эти соединения являются N-бензил-2-амино-3-метоксипропионамидом формулы (IIa)
где Ar является арилом, не замещенным или замещенным галогруппой;
R3 является низшим алкокси и
R1 является метилом.
Патенты US 5378729 и US 5773475 являются, таким образом, включенными сюда посредством
-1-
014496
ссылки. Однако ни один из этих патентов не описывает применения этих соединений для лечения специфических проявлений невоспалительной скелетно-мышечной боли, например мышечной гипералгезии
или аллодинии, происходящих при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли, боли в спине или
остеоартрите.
WO 02/074297 относится к применению соединения формулы (IIa), где Ar является фенилом, который может быть не замещенным или замещенным по меньшей мере одной галогруппой, R3 является
низшим алкокси, содержащим 1-3 атома углерода, и R1 является метилом, для получения фармацевтических композиций, применимых для лечения аллодинии, связанной с периферической невропатической
болью.
WO 02/074784 относится к применению соединения формулы (Ia) и/или формулы (IIa), демонстрирующего антиноцицептивные свойства, для лечения различных типов и симптомов острой и хронической боли, особенно неневропатической воспалительной боли, например боли при ревматоидном артрите
и/или вторичной воспалительной боли при остеоартрите.
Невоспалительная скелетно-мышечная боль является особой формой боли. Невоспалительная скелетно-мышечная боль ясно отличается от боли, индуцированной повреждением ткани и инфильтрацией
макрофагов (приводящей к отеку), как при классическом ответе иммунной системы.
Невоспалительная скелетно-мышечная боль, которая не вызвана специфической структурной или
воспалительной причиной, удовлетворяет классификационному критерию для синдрома фибромиалгии
(СФМ), синдрома миофасциальной боли (СМФ) или боли в спине. Считается, что невоспалительная скелетно-мышечная боль происходит от периферического и центрального нервного возбуждения (Staud
2002). Необходимо улучшить знание основных механизмов, вовлеченных в этот процесс, животные модели для получения мышечной боли и режимы лечения.
Фибромиалгия является сложным синдромом, связанным со значительным ухудшением качества
жизни и работы и значительными затратами (10). Фибромиалгия здесь также называется синдромом
фибромиалгии (СФМ).
Фибромиалгия является системным процессом, который обусловливает наличие болезненных точек
(местных болезненных областей в нормальных на вид тканях) в типичных областях тела и часто связан с
плохим сном и стрессовым окружением. Диагноз фибромиалгии основывается на истории разлитой боли,
определяемой как двухсторонняя, в верхней и нижней части тела, а также в позвоночнике, и на присутствии чрезмерной болезненности при надавливании по меньшей мере на 11 из 18 специфических мышечно-сухожильных участков. Фибромиалгия обычно является хроническим синдромом, который вызывает
боль и скованность в тканях, которые поддерживают и двигают кости и суставы.
Лечение фибромиалгии обычно основано на применении средств для облегчения боли, НСПВС,
мышечных релаксантах, транквилизаторах и антидепрессантных лекарствах, хотя ни одно не оказывает
особой помощи. Больные фибромиалгией часто плохо спят и могут испытывать некоторое облегчение
при приеме антидепрессанта амитриптилина перед сном (JAMA. 2004 Nov 17; 292(19):2388-95. Management of fibromyalgia syndrome. Goldenberg D.L., Burckhardt C1 Crofford L.). Целью лечения фибромиалгии
является понижение боли и усиление функциональности.
Синдром миофасциальной боли (СМФ) описывает хроническое недегенеративное невоспалительное состояние скелетно-мышечной боли. Отдельные области в мышцах или их нежная покрывающая
оболочка (фасция) становятся ненормально утолщенными или натянутыми (напряженными). Когда миофасциальные ткани напрягаются и теряют свою эластичность, способность нейротрансмиттеров посылать и получать сигналы между мозгом и телом нарушается. Симптомы включают скованность мышц,
ноющие боли и острые простреливающие боли или покалывание и онемение в отдаленных от точки запуска (включения) боли областях. Дискомфорт может приводить к нарушению сна, слабости и депрессии. Чаще всего точки запуска находятся в шее, спине или ягодицах.
Миофасциальная боль отличается от фибромиалгии: синдромы миофасциальной боли и фибромиалгии являются отдельными сущностями, каждая со своей патологией, но их объединяет мышца в качестве общего пути проявления боли. Миофасциальная боль является более локализованной или региональной болью (по мышечной ткани и окружающей ткани фасции), процессом, который связан с болезненностью точек запуска. Миофасциальную боль можно лечить с помощью различных способов (иногда
в сочетании) включая растягивание, ультразвук, ледяные струи с растягиванием, упражнения и инъекции
анестетика.
Еще одним синдромом невоспалительной скелетно-мышечной боли является боль в спине, особенно в пояснице. Боль в спине является распространенным скелетно-мышечным симптомом, который может быть острым или хроническим. Он может быть обусловлен множеством заболеваний и нарушений,
влияющих на поясничную область. Боль в пояснице часто сопровождается ишиасом, который является
болью, вовлекающей седалищный нерв, и ощущается в пояснице, ягодицах и внешней стороне бедра.
Невоспалительная скелетно-мышечная боль, такая как фибромиалгия, синдром миофасциальной
боли и боль в спине, включает повышенную чувствительность мышц как важное проявление. Повышенная чувствительность мышц характеризуется болью, пробуждаемой нормальными неноцицептивными
стимулами (аллодиния) или повышенной силой боли, пробуждаемой ноцицептивными стимулами (гипе-2-
014496
ралгезия).
Остеоартрит является приобретенным скелетно-мышечным нарушением, как принято считать, невоспалительного происхождения, происходящим, когда скорость деградации хряща превосходит скорость его регенерации, что приводит к эрозии хряща, утолщению субхондральной кости и повреждению
суставов (Wieland, 2005). По мере истончения хряща целостность его поверхности может утрачиваться,
могут образовываться трещины, и хрящ имеет тенденцию к облегченной эрозии при движении суставов.
При образовании нового хряща он имеет тенденцию к большей волокнистости и понижению способности выдерживать механическую нагрузку. С течением времени может обнажиться подлежащая кость,
которая менее приспособлена выдерживать механическую нагрузку, что приводит к образованию микротрещин. Локализованный некроз кости может происходить под поверхностью кости, приводя к кистам,
которые еще более ослабляют костную поддержку хряща.
По мере развития остеоартрита он может, в конечном счете, повлиять на структуры, окружающие
сустав. Могут происходить местные воспаления, например синовит, например, в ответ на медиаторы
воспаления, высвобождаемые в процессе деградации хряща. Суставная сумка склонна к утолщению и
движение питательных веществ внутрь и продуктов метаболизма из сустава может быть ограничено. В
конечном счете, может стать заметным увеличение околосуставной мышечной ткани при развитии остеоартрита, и сустав применяется реже или неправильным образом. Считается, что боль при остеоартрите обусловлена не деградацией хряща per se, а воздействием на окружающие структуры, включая кость,
поскольку хрящ не иннервирован.
Субхондральная кость, надкостница, синовиальная оболочка, связки и суставная сумка богато иннервированы и содержат нервные окончания, которые могут быть источником ноцицептивного стимула
(Heppelmann, 1997; Mach et al., 2002). Вдобавок к возбуждению периферической боли при остеоартрите
может происходить возбуждение центральной боли (Schaible et al., 2002).
Согласно данным центра по контролю заболеваний и их предотвращения Centers for Disease Control
and Prevention (CDC) остеоартрит является наиболее распространенной формой артрита, поражая 21
миллион жителей Америки. См. http://www.cdc.gov/arthritis/data_statistics/arthritis_related_statistics.htm#2.
К 2020 году согласно оценкам 60 млн жителей Америки будут страдать от артрита. Артрит является
ведущей причиной физической инвалидности (определяемой в широком смысле как потребность в помощи при ходьбе и передвижении по лестнице) и ограничения ежедневной активности более чем у 7 млн
жителей Америки и согласно прогнозам это число вырастет более чем до 11,6 млн к 2020 г., см.
http://www.arthritis.org/resources/Action Plan I nterior.pdf.
Лечение артрита и связанных с ним осложнений является очень дорогостоящим. В 1997 г. общие
затраты на артрит и другие ревматические состояния в США составили 86 млрд долларов. Прямые медицинские расходы на артрит и другие ревматические состояния в 1997 г. составили 51,1 млрд долларов.
Непрямые расходы (из-за потерянных выплат) на артрит и другие ревматические состояния в 1997 г. составили 35,1 млрд долларов., см. http://www.cdc.gov/mmwr/preview/rnmwrhtml/mm5318a3.htm.
Распространение остеоартрита увеличивается с возрастом, и возраст является наибольшим фактором риска. Результаты обследования, представленные Brandt (2001) Principles of Internal Medicine, 15th
ed. (Braunwald et al., eds.), New York: McGraw-Hill, p. 1987-1994, показывают, что только у 2% женщин
моложе 45 лет имеются радиографические свидетельства остеоартрита. У женщин в возрасте 45-64 года,
однако, его распространение составляет 30%, а для женщин 65 лет или старше оно составляет 68%. Другие факторы риска включают избыточный вес, наследственность, недостаток эстрогенов, часто повторяемое применение (натруживание) суставов и травму.
Типичный больной с остеоартритом относится к среднему возрасту или старше и жалуется на боль
в колене, бедре, руке или спине. Дистальные и проксимальные межфаланговые суставы рук являются
наиболее распространенными местами нахождения остеоартрита, но также с наименьшей вероятностью
проявляют его симптомы. Бедро и колено находятся на втором и третьем месте по распространенности
суставами, у которых на рентгеновских снимках видны поражения, причем колено скорее всего проявляет симптомы. Боли являются первостепенным симптомом остеоартрита. Боль при остеоартрите может
включать одну или обе воспалительную и невоспалительную составляющие. Противовоспалительные
агенты, такие как НСПВС (нестероидные противовоспалительные средства) и ингибиторы циклооксигеназы-2 могут быть полезными для лечения или подавления воспалительной составляющей, тогда как
опиоидные и другие анальгетики применимы для лечения или подавления невоспалительной составляющей. Однако такие лекарственные терапии не всегда эффективны и обладают побочными действиями, которые могут плохо переноситься больными.
Невоспалительная боль, в частности невоспалительная скелетно-мышечная боль и/или невоспалительная боль при остеоартрите, часто характеризуется отсутствием опухания и разогревания, отсутствием воспалительных или системных признаков и минимальной утренней скованностью или ее отсутствием.
Невоспалительная боль при остеоартрите может вносить вклад в сидячий образ жизни, депрессию и
проблемы сна, особенно у престарелых. Боль часто характеризуется как глубокое ощущение ноющей
боли, усиливающееся при движении. Она часто переменная и часто мягкая, но может стать настойчивой
-3-
014496
и сильной. В пораженных суставах часто заметен треск.
Невоспалительная боль при остеоартрите является специфическим типом невоспалительной скелетно-мышечной боли, которая обычно происходит от связанных с остеоартритом морфологических изменений, например деградации хряща, воздействия кости на сенсорные нейроны и васкуляризации при
ремоделирования кости. Она отличается здесь от воспалительной боли при остеоартрите, которая обычно происходит от синовиального воспаления, следующего за патологическими процессами в хряще и
кости, включающими повреждение ткани и инфильтрацию макрофагов (приводящую к отеку), связанными с классическим ответом иммунной системы.
Существует потребность в идентификации подходов, обладающих терапевтической эффективностью для лечения, в частности системного лечения, специфических проявлений невоспалительной скелето-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, например мышечной гипералгезии и
аллодинии, случающихся при фибромиалгии, синдроме миофасциалной боли, боли в спине или остеоартрите.
Поэтому задачей изобретения является предоставление лечения невоспалительной скелетномышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в частности фибромиалгии, синдрома
миофасциальной боли (СМФ) или боли в спине. Конкретно, задачей изобретения является предоставление лечения, предпочтительно системного лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или
невоспалительной боли при остеоартрите, включая фибромиалгию, синдром миофасциальной боли
(СМФ) или боли в спине, которые характеризуются увеличением силы боли в ответ на ноцицептивные
стимулы (гипералгезия) или увеличением силы боли в ответ на нормальные неноцицептивные стимулы
(аллодиния) в отсутствие физиологических причин, например воспалительного отека.
Развитие противоэпилептических лекарств второго поколения создало беспрецедентные возможности лечения хронической боли. Эти лекарства модулируют передачу боли путем взаимодействия со специфическими ионными каналами. Действие противоэпилептических лекарств различается по отношению
к невропатической и неневропатической боли и агенты в составе каждого класса медикаментов обладают
разными степенями эффективности. Противоэпилептические лекарства первого поколения (например,
карбамазепин, фенитоин) и противоэпилептические лекарства второго поколения (например, габапентин,
прегабалин) являются эффективными для лечения невропатической боли. Эффективность антидепрессантов и противоэпилептических лекарств для лечения невропатической боли сопоставима; переносимость тоже сопоставима, но профили безопасности и побочных действий различаются. Трициклические
антидепрессанты являются наиболее рентабельными агентами, но противоэпилептические лекарства
второго поколения связаны с меньшими соображениями безопасности для пожилых больных. Трициклические антидепрессанты обладают документированной (хотя и ограниченной) эффективностью в лечении фибромиалгии и хронической боли в пояснице.
Лакозамид (также называемый SPM 927 или харкосерид) обладает новым способом действия, который до сих пор не был известен (Bialer et al., 2002). Способ действия соединений формулы (Ib) и/или (IIb)
отличается от такового обычных противоэпилептических лекарств. Соединения настоящего изобретения
не действуют на ионные каналы по способу, сопоставимому с таковым у других известных противоэпилептических лекарств, хотя ГАМК-индуцированные токи являются возможными, никакого прямого
взаимодействия ни с одним известным рецептором ГАМК (γ-аминомасляная кислота) подтипа не наблюдается. Токи, индуцированные глутаматом, подвергаются воздействию, но соединения не взаимодействуют прямо ни с одним известным рецептором глутаматного подтипа.
Гипералгезия при надавливании и индуцированное ФНО (фактор некроза опухолей, TNF) уменьшение силы захвата может применяться как животная модель невоспалительной скелетно-мышечной
боли. У людей уменьшенная сила захвата строго связана с мышечной болью. Действительно, α- и γмоторные нейроны в мышцах агонистах заингибированы после вредной химической стимуляции (6, 7, 8).
Известно, что индуцированное ФНО уменьшение силы захвата, действительно, является скорее мерой гипералгезии, чем следствием ослабления мышц, слабости или разрушения сократительного аппарата. Тестирование с ротародом не указывает ни на какое моторное нарушение после инъекции ФНО, и
гистология мышцы не показывает никаких отклонений (1). Пороги отдергивания в ответ на давление,
прикладываемое подкожно к мышце, значительно уменьшены после инъекции ФНО у большинства
крыс. Эта первичная гипералгезия идет параллельно с болезненностью при пальпации, которая наблюдается в клинике у больных с миалгией, например с синдромом миофасциальной боли и фибромиалгией
(3), что является первичным критерием для диагноза мышечной боли у человека в клинических и экспериментальных условиях (4, 5).
Поскольку боль при пальпации мышц в отсутствие морфологических отклонений является типичной для синдрома фибромиалгии у человека (2) модель с внутримышечной инъекцией ФНО может применяться в качестве модели мышечной боли, связанной, например, с фибромиалгией. Внутримышечная
инъекция фактора некроза опухолей (ФНО) индуцирует механическую гипералгезию у крыс. Ее можно
оценивать количественно путем измерения порога отдергивания в ответ на давление на мышцу и силы
захвата. Инъекции ФНО не приводят к морфологическому повреждению мышц (1).
-4-
014496
С применением модели с инъекцией ФНО в мышцу показано, что лакозамид является эффективным
для уменьшения антиноцицептического поведения. Неожиданно, наблюдалось полное обращение индуцированной ФНО мышечной гипералгезии икроножной мышцы лакозамидом в количестве 30 мг/кг и
метамизолом в количестве 2 мг/кг. При гипералгезии двуглавой мышцы наблюдается значительное обращение гипералгезии лакозамидом в количестве 10 и 30 мг/кг. Значительное уменьшение мышечной
гипералгезии наблюдается также при применении прегабалина и габапентина в количестве 100 мг/кг и
метамизола в количестве 2 мг/кг.
Одной из наиболее охарактеризованных моделей остеоартрита у крыс является инъекция ингибитора метаболизма йодацетата натрия в сустав, что ингибирует активность глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы хондроцитов, приводя к нарушению гликолиза и, в конце концов, к гибели клеток
(Guzman et al., 2003; Kalbhen, 1987). Прогрессирующая потеря хондроцитов приводит к гистологическим
и морфологическим изменениям в суставном хряще, близко напоминающим таковые у людей больных
остеоартритом.
При применении обработки крыс йодацетатом в качестве модели остеоартрита неожиданно обнаружилось, что лакозамид ингибирует механическую гипералгезию во время периода после воспаления,
что указывает на эффективность лакозамида для лечения невоспалительной боли при остеоартрите.
Применение соединений формулы (IIb) для лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли
и/или невоспалительной боли при остеоартрите не было показано.
Раскрытие изобретения
Таким образом, настоящее изобретение относится к применению упомянутых соединений формулы
(IIb) для получения фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в частности
специфических проявлений невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли
при остеоартрите, например мышечной гипералгезии и/или аллодинии, происходящих при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли, боли в спине и/или остеоартрите.
В контексте настоящего изобретения аллодиния включает мышечную и немышечную аллодинию.
Предпочтительно, чтобы аллодиния была мышечной аллодинией.
Различные патологические состояния могут быть ответственными за невоспалительную скелетномышечную боль и/или невоспалительную боль при остеоартрите. Поэтому в настоящем изобретении невоспалительная скелетно-мышечная боль и/или невоспалительная боль при остеоартрите также включают невоспалительную скелетно-мышечную боль и невоспалительную боль при остеоартрите, связанные
с патологическим состоянием и/или обусловленные им. Предпочтительно это состояние выбирают из
синдрома региональной боли, например боли в спине или в шее, ревматоидного артрита, остеоартрита,
подагры, анкилозного спондилита, красной волчанки, фибромиалгии, фиброза, фибромиозита, синдрома
миофасциальной боли, аутоиммунных нарушений, ревматоидной полимиалгии, полимиозита, дерматомиозита, мышечного абсцесса, трихиноза, болезни Лайма, малярии, пятнистой лихорадки скалистых гор,
полиомиелита, травмы, повреждения сустава, повреждения сустава при травме, деградации хряща,
структурных изменений кости и васкуляризации областей ремоделирования кости при остеоартрите.
Как применяется здесь, термин "невоспалительная боль при остеоартрите" относится к невоспалительной боли, связанной с остеоартритом и/или обусловленной им. В частности, "невоспалительная боль
при остеоартрите" относится к невоспалительной скелетно-мышечной боли, связанной с остеоартритом
и/или обусловленной им.
В одном осуществлении настоящего изобретения невоспалительная скелетно-мышечная боль является невоспалительной болью, связанной с остеоартритом и/или обусловленной им. В другом осуществлении настоящего изобретения невоспалительная скелетно-мышечная боль является невоспалительной
скелетно-мышечной болью, связанной с остеоартритом и/или обусловленной им.
Предпочтительно также, чтобы в настоящем изобретении невоспалительная боль при остеоартрите
являлась невоспалительной болью при остеоартрите, связанной с и/или обусловленной патологическим
состоянием, выбранным из травмы, повреждения сустава, повреждения сустава при травме, деградации
хряща, структурных изменений кости и васкуляризации области ремоделирования кости при остеоартрите. Кость постоянно претерпевает ремоделирование. Ремоделирование является процессом, при котором
старая кость заменяется новой костью для поддержания наибольшей плотности кости. Васкуляризация
происходит путем пролиферации капилляров во время процесса ремоделирования и может быть увеличенной при таких состояниях, как остеоартрит.
Предпочтительно также, чтобы в настоящем изобретении невоспалительная боль, в частности невоспалительная скелетно-мышечная боль и/или невоспалительная боль при остеоартрите, характеризовалась отсутствием опухания или разогрева, отсутствием воспалительных или системных признаков и/или
практическим отсутствием утренней скованности.
Поскольку хрящ не иннервирован, боль при остеоартрите может быть опосредована воздействиями
деградации хряща на окружающие структуры, например кость и суставную сумку. В настоящем изобретении деградация хряща включает, не ограничиваясь этим, эрозию хряща, потерю целостности поверхности, образование трещин и увеличение эрозии при движении сустава.
-5-
014496
В настоящем изобретении структурные изменения кости включают, не ограничиваясь этим, утолщение субхондральной кости, микротрещины, некроз кости, некроз кости под поверхностью и ослабление костной поддержки хряща.
В настоящем изобретении боль при остеоартрите включает, не ограничиваясь этим, боль при остеоартрите в колене, бедре, руке и/или спине.
Невоспалительная скелетно-мышечная боль и/или невоспалительная боль при остеоартрите может
быть ответственной за большое число симптомов, которые можно исцелять или, по крайней мере, облегчать с помощью лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при
остеоартрите. Поэтому в настоящем изобретении невоспалительная скелетно-мышечная боль и/или невоспалительная боль при остеоартрите далее включает состояние, связанное с невоспалительной скелетно-мышечной болью и/или обусловленное ею и/или невоспалительной болью при остеоартрите. Предпочтительно, такое состояние выбирают из слабости, нарушения сна, синдрома повышенной раздражимости кишечника, хронической головной боли, синдрома дисфункции височно-челюстного сустава,
множественной химической чувствительности, болезненных периодов менструации, дисменореи, боли в
груди, утренней скованности, расстройства познавания или памяти, ощущения онемения или покалывания, подергивания мышц, возбудимости мочевого пузыря, ощущения распухших конечностей, чувствительности кожи, сухости глаз и рта, частых изменения в установке глаз, головокружения и нарушенной
координации.
Как применяется здесь, термин "невоспалительная боль при артрите" относится к невоспалительной
боли, связанной с артритом и/или обусловленной им и/или вторичным состоянием по отношению к артриту. В частности, "невоспалительная боль при артрите" относится к невоспалительной скелетномышечной боли, связанной с невоспалительной скелетно-мышечной болью и/или обусловленной ею,
связанной с артритом и/или обусловленной им и/или вторичным состоянием по отношению к артриту,
например остеоартритом.
Боль, связанная с артритом, например остеоартритом, может быть воспалительной, или невоспалительной, или обеими. В одном осуществлении настоящего изобретения невоспалительная скелетномышечная боль является невоспалительной болью, связанной с артритом и/или обусловленной им и/или
вторичным состоянием по отношению к артриту, например остеоартритом.
В другом осуществлении настоящего изобретения невоспалительная скелетно-мышечная боль является невоспалительной скелетно-мышечной болью, связанной с артритом и/или обусловленной им и/или
вторичным состоянием по отношению к артриту, например остеоартритом.
"Состояние артрита" или "артрит", как применяется здесь, является скелетно-мышечным нарушением, обычно сопровождаемым болью в одном или более суставе у субъекта и включает связанное с артритом или вторичное по отношению к нему состояние, которое не обязательно является первичным артритом. Среди наиболее важных состояний артрита находится остеоартрит, который может быть идиопатического или первичного происхождения или может быть вторичным относительно других состояний.
Соединение согласно изобретению имеет основную формулу (IIb)
где Ar является фенилом, не замещенным или замещенным по меньшей мере одной галогруппой; R3 является -CH2-Q, где Q является низшим алкокси и R1 является низшим алкилом, в частности метилом.
Настоящее изобретение также направлено на фармацевтическую композицию, включающую соединение согласно формуле (IIb), применимую для предотвращения, облегчения и/или лечения мышечной
боли, в частности мышечной боли, связанной с патологическим состоянием и/или обусловленной им,
связанной с мышечной болью и/или обусловленным ею.
Группы "низших алкилов" при применении сами по себе или в сочетании с другими группами являются низшим алкилом, содержащим от 1 до 6 атомов, в частности от 1 до 3 атомов, и могут быть линейными или разветвленными. Эти группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил,
трет-бутил, амил, гексил и т.п.
Группы "низших алкокси" являются низшими алкокси, содержащими от 1 до 6 атомов углерода, в
частности от 1 до 3 атомов углерода, и могут быть линейными или разветвленными. Эти группы включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси и т.п.
Термин "гало" или "галогруппа" включает фтор, хлор, бром, йод и т.п.
Приставка "гало" указывает, что заместитель, к которому эта приставка присоединена, замещен одним или более независимо выбранным радикалом галогена. Например, галоалкил означает алкильный
заместитель, где по крайней мере один радикал водорода замещен радикалом галогена. Примеры галоалкильных заместителей включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-6-
014496
трифторэтил и т.п. Для дальнейшей иллюстрации "галоалкокси" означает алкоксизаместитель, где по
меньшей мере один радикал водорода замещен радикалом галогена. Примеры галоалкокси заместителей
включают хлорметокси, 1-бромэтокси, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси (известный также
как "перфторметокси"), 1,1,1-трифторэтокси и т.п. Следует понимать, что если заместитель замещен более чем одним радикалом галогена, эти радикалы галогена могут быть одинаковыми или разными, если
не указано обратное.
Наиболее предпочтительными применяемыми соединениями являются таковые формулы (IIb)
где Ar является фенилом, не замещенным или замещенным по меньшей мере одной галогруппой;
R1 является низшим алкилом, особенно содержащим 1-3 атома углерода и
R3 является CH2-Q, где Q является низшим алкокси, особенно содержащим 1-3 атома углерода.
Наиболее предпочтительный R1 является СН3. Наиболее предпочтительный R3 является СН2-Q, где
Q является метокси.
Наиболее предпочтительно галогруппа является фтором.
Наиболее предпочтительные соединения включают
(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамид (лакозамид),
(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-этоксипропионамид,
О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламид или
О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламид.
Следует понимать, что различные сочетания и перестановки групп Маркуша (Markush) для R1, R3
охвачены областью притязаний настоящего изобретения. Далее, настоящее изобретение также охватывает соединения и композиции, содержащие один или более элементов каждой из групп Маркуша для R1,
R3 и их различные сочетания. Так, например, настоящее изобретение охватывает то, что R1 может быть
одним или более из заместителей, перечисленных выше, в сочетании с любым и со всеми заместителями
R3.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, могут содержать один или более асимметрический атом углерода и может существовать в рацемических и оптически активных формах. Конфигурация относительно каждого асимметрического углерода может быть D или L формой. Хорошо известно в
данной области техники, что конфигурация относительно хирального атома углерода может также быть
описана как R или S согласно номенклатуре Канна-Ингольда-Прелога. Все различные конфигурации относительно каждого асимметрического углерода, включая разные энантиомеры и диастереомеры, а также рацемические смеси и смеси энантиомеров, диастериомеров или их обоих охвачены настоящим изобретением.
Производство применяемых соединений описано в патентах US № 5378729 и 5773475, содержание
которых включено сюда посредством ссылки.
Соединения, применяемые в настоящем изобретении, применимы как таковые, как показано в формуле (IIb) или могут применяться в виде солей ввиду их основной природы из-за присутствия свободной
амино-группы. Так, соединения формулы (IIb) образуют соли с большим разнообразием неорганических
и органических кислот, включая фармацевтически приемлемые кислоты. Соли с терапевтически приемлемыми кислотами являются, конечно, применимыми для приготовления формуляции, где повышенная
растворимость в воде является наибольшим преимуществом.
Эти фармацевтически приемлемые соли обладают также терапевтической эффективностью. Эти соли включают соли неорганических кислот, например соляной, йодисто-водородной, бромистоводородной, фосфорной, метафосфорной, азотной кислоты и серной кислоты, а также соли органических
кислот, например винно-каменной, уксусной, лимонной, яблочной, бензойной, перхлорной, гликолевой,
глюконовой, янтарной, арилсульфоновой (например, р-толуосульфоновой кислоты бензосульфоновой
кислоты), фосфорной, малоновой и т.п.
Настоящее изобретение далее направлено на способ предотвращения, облегчения и/или лечения заболевания или состояния, как описано выше, у млекопитающих, включая человека, включающий применение по меньшей мере одного соединения формулы (IIb).
Предпочтительно, что соединение, применяемое в настоящем изобретении, применяется в терапевтически эффективных количествах.
Врач (терапевт) определит дозировку данных терапевтических агентов, которая будет наиболее
подходящей, и она будет варьировать в зависимости от формы применения и конкретного выбранного
соединения и далее, будет варьировать в зависимости от больного на излечении, возраста больного, типа
заболевания, которое надо излечить. Обычно врач хотел бы начать лечение с малых доз, значительно
-7-
014496
меньших оптимальной дозы соединения и увеличивать дозу небольшими порциями пока не будет достигнуто оптимальное действие в данных обстоятельствах. Когда композицию применяют орально, требуются большие количества активного агента для получения того же действия, что и в случае меньших
количеств, данных парентерально. Соединения применимы тем же способом, как сходные терапевтические агенты, и уровни дозировок относятся к тому же порядку величин, что обычно применяют для других таких терапевтических агентов.
В предпочтительном осуществлении соединения настоящего изобретения применяют в количествах
в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 100 мг на кг веса тела в день, более предпочтительно в количествах в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 10 мг на кг веса тела в день. Эта
схема дозировок может изменяться врачом для получения оптимального терапевтического ответа. Больным, нуждающимся в этом, могут давать дозы соединения настоящего изобретения, составляющие по
меньшей мере 50 мг/день, предпочтительно по меньшей мере 200 мг/день, более предпочтительно по
меньшей мере 300 мг/день и наиболее предпочтительно по меньшей мере 400 мг/день. Обычно больной,
нуждающийся в этом, может получать дозы максимально 6 г/день, более предпочтительно максимально
1 г/день и наиболее предпочтительно максимально 600 мг/день. В некоторых случаях, однако, могут требоваться более высокие или более низкие дозы.
В другом предпочтительном осуществлении ежедневные дозы увеличивают, пока не достигается
предопределенная дневная доза, которую поддерживают во время дальнейшего лечения.
В еще одном предпочтительном осуществлении можно назначать ежедневно несколько дробных
доз. Например, можно применять три дозы в день, предпочтительно две дозы в день. Наиболее предпочтительно применять одну дозу в день.
В еще одном предпочтительном осуществлении можно применять количество соединений согласно
настоящему изобретению, которое приводит к концентрациям в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (провал) и от
5 до 18,5 мкг/мл (пик), рассчитанным как средние для группы субъектов на лечении.
Соединения формулы (IIb) можно применять удобным образом, например орально, внутривенно
(когда растворимы в воде), внутримышечно, интратекально или подкожно. Оральное и/или внутривенное
применение предпочтительно.
Фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению можно получать для режимов
лечения, как описано выше, в частности для лечения дозами, как описано выше, чтобы получать концентрации в плазме, как описано выше, для периодов применения и/или путей применения, как определено в
осуществлениях настоящего изобретения, описанных выше. В другом предпочтительном осуществлении
способ согласно настоящему изобретению, как описано выше, для лечения млекопитающих, включая
человека, нуждающегося в этом, включает применения соединения согласно настоящему изобретению в
сочетании с применением дополнительного активного агента для предотвращения, облегчения и/или лечения, в частности системного лечения, невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в частности специфических проявлений невоспалительной скелетномышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, например мышечной гипералгезии
и/или аллодинии, происходящих при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли, боли в спине
и/или остеоартрите. Соединение согласно настоящему изобретению и дополнительный активный агент
могут применяться вместе, т.е. в единой форме дозировки, или могут применять раздельно, т.е. в раздельных формах дозировки. Так, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать соединение согласно настоящему изобретению, как определено выше, и может далее
включать активный агент для предотвращения, облегчения и/или лечения, в частности системного лечения, невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в частности специфических проявлений невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, например мышечной гипералгезии и/или аллодинии, происходящих при
фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли, боли в спине и/или остеоартрите. Фармацевтическая
композиция может включать единую форму дозировки или может включать отдельные формы дозировки, включающие первую композицию, включающую соединение согласно настоящему изобретению, как
определено выше, и вторую композицию, включающую дополнительный активный агент.
В еще одном предпочтительном осуществлении способ согласно настоящему изобретению включает применение соединения согласно настоящему изобретению в сочетании с применением дополнительного активного агента для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной боли при артрите. Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать соединение
согласно настоящему изобретению, как определено выше, и может включать дополнительный активный
агент для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной боли при артрите, например боли, связанной с остеоартритом и/или обусловленной им.
Два или более активные агента в вышеописанных сочетаниях можно готовить в одном фармацевтическом препарате (единая форма дозировки) для дачи субъекту одновременно, или в двух или более отдельных препаратах (отдельные формы дозировки) для дачи субъекту практически одновременно или в
разное время или с разной частотой, например, последовательно. Два отдельные препарата можно готовить для применения одним и тем же путем или разными путями.
-8-
014496
Отдельные формы дозировки можно при необходимости упаковать вместе, например, в одном контейнере, или в нескольких контейнерах в одной внешней упаковке, или совместно представлять в отдельных упаковках ("общее (совместное) представление"). В качестве примера совместной упаковки или
общего представления выступает набор, включающий в одном контейнере соединения формулы (IIb) и
во втором контейнере второй активный агент или по меньшей мере один агент против остеоартрита. В
другом примере соединение формулы (IIb) и второй активный агент или по меньшей мере один агент
против остеоартрита отдельно упакованы и доступны в продаже независимо друг от друга, но продаются
рядом, или рекомендуются для совместного применения согласно изобретению. Отдельные формы дозировки также могут быть представлены субъекту отдельно и независимо для применения согласно изобретению.
В зависимости от форм дозировки (лекарственных форм), которые могут быть идентичными или
разными, например форма дозировки с быстрым высвобождением, формы дозировки с контролируемым
высвобождением или депонированные формы, соединения формулы (IIb) и второй активный агент или
агент против остеоартрита могут применяться в одном или в разных режимах, например на ежедневной,
еженедельной или ежемесячной основе.
Термин "терапевтическое сочетание" относится к множеству агентов, которые при назначении
субъекту вместе или порознь проявляют совместную активность в принесении терапевтической пользы
субъекту. Такое применение относится к "комбинационной терапии", "котерапии", "вспомогательной
терапии" и "дополнительной терапии". Например, один агент способен делать возможным или усиливать
терапевтическое действие другого или уменьшать неблагоприятное побочное действие другого, или один
или несколько агентов могут эффективно применяться в более низкой дозе, чем при применении по отдельности, или они могут предоставлять большие терапевтические преимущества, чем при применении
по отдельности, или могут быть комплементарным образом направлены на разные аспекты, симптомы
или этиологические факторы заболевания или состояния.
Дополнительный активный агент для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной
скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в частности специфических
проявлений невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите,
может быть соединением отличным от таковых формулы (IIb), в частности, противосудорожным агентом, причем противосудорожный агент предпочтительно выбирают из противосудорожных агентов первого поколения, например карбамазепина и фенитоина, и противосудорожных агентов второго поколения, например габапентина, прегабалина, ламотригина и леветирацетама.
Дополнительный активный агент для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной
скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, как описано выше, может
также применяться как дополнительный активный агент для предотвращения, облегчения и/или лечения
невоспалительной боли при артрите.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для получения фармацевтической
композиции, как описано выше.
Дополнительный активный агент для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной
скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите может быть по меньшей мере
одним агентом против остеоартрита, например, дополнительный активный агент также может быть эффективным для предотвращения, облегчения и/или лечения остеоартрита или его любого аспекта, симптома или вызывающей его причины. В настоящем изобретении по меньшей мере один агент против остеоартрита может быть агентом, отличным от соединения формулы (IIb), в частности отличным от противосудорожного агента.
В одном осуществлении дополнительный активный агент для предотвращения, облегчения и/или
лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в
частности агент против остеоартрита, является эффективным для лечения боли, например аналгезии.
Подходящие аналгезирующие агенты (аналгетики) включают опиоидные и неопиоидные аналгетики, а
также определенные противовоспалительные лекарства (см. прямо внизу).
Как показано здесь, боль при остеоартрите может включать как невоспалительную, так и воспалительную компоненты. Поэтому в другом осуществлении дополнительный активный агент, в частности
агент против остеоартрита, является эффективным для лечения воспаления и/или связанной с ним боли.
Подходящие противовоспалительные агенты включают стероидные и нестероидные противовоспалительные средства. Нестероидные противовоспалительные средства (НСПВС) включают традиционные
НСПВС и избирательные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2).
Нелимитирующие примеры опиоидных и неопиоидных анальгетиков, которые можно применять в
качестве дополнительного активного агента, в частности в качестве агента против остеоартрита для применения в комбинационной или вспомогательной терапии с соединением формулы (IIb), например лакозамидом, включают ацетаминофен, алфентанил, аллилпродин, альфапродин, анилеридин, бензил, безитрамид, бупренорфин, буторфанол, клонитазен, содеин, циклазоцин, дезо, декстроморамид, декстропропоксифен, дезоцин, диампромид, диаморфон, дигидрокодеин, дигидроморфий, дименоксадол, димефептанол, диметилтиамбутен, диоксафетилбутират, дипипанон, эптазоцин, этогептазин, этилметилтиамбу-9-
014496
тен, этилморфий, этонитазен, фентанил, героин, гидрокодон, гидроморфон, гидроксипетидин, изометадон, кетобемидон, левалорфан, леворфанол, левофенацилморфан, лофентанил, меперидин, мептазинол,
метамизол, метазоцин, метадон, метопон, морфий, мирофин, нальбуфин, налорфин, нарцеин, никоморфий, норлеворфанол, норметадон, норморфий, норпипанон, опиум, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феноперидин, пимидонин, пиритрамид, прогептазин, промедол, проперидин, пропирам, пропоксифен, суфентанил, тилидин, трамадол, NO-напроксен, NCX-701,
ALGRX-4975 и их сочетания.
Нелимитирующие примеры стероидных противовоспалительных средств, которые могут применяться в качестве дополнительного активного агента, в частности в качестве агента против остеоартрита
для применения в комбинационной или вспомогательной терапии с соединением формул (IIb), например
лакозамидом, включают алклометазон, амцинонид, бетаметазон, бетаметазон 17-валерат, клобетазол,
клобетазол пропионат, клокортолон, кортизон, дегидротестостерон, деоксикортикостерон, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дексаметазон 21-изоникотинат, дифторазон, флуоцинонид, флуоцинолон,
фторметолон, флурандренолин, флутиказон, галцинонид, галобетазол, гидрокортизон, гидрокортизон
ацетат, гидрокортизон ципионат, гидрокортизон гемисукцинат, гидрокортизон 21-лизинат, гидрокортизон сукцинат натрия, изофлупредон, изофлупредон ацетат, метилпреднизолон, метилпре;днизолон ацетат, метилпреднизолон сукцинат натрия, метилпреднизолон сулептанат, мометазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон ацетат, преднизолон гемисукцинат, преднизолон фосфат натрия, преднизолон
сукцинат натрия, преднизолон валерат-ацетат, преднизон, триамцинолон, триамцинолон ацетонид и их
сочетания.
Нелимитирующие примеры НСПВС и избирательных ингибиторов СОХ-2, которые могут применяться в качестве дополнительного активного агента, в частности в качестве агента против остеоартрита
для применения в комбинационной или вспомогательной терапии с соединением формулы (IIb), например, лакозамидом, включают производные салициловой кислоты (например, салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, дифлунизал, олсалазин, сальсалат и сульфасалацин), индол- и
инден-уксусная кислота (например, индометацин, этодолак и сулиндак), фенаматы (например, этофенамовая, меклофенамовая, мефенамовая, флуфенамовая, нифлумовая и толфенамовая кислоты), гетероарил
уксусная кислота (например, ацеметацин, алклофенак, клиданак, диклофенак, фенклофенак, фентиазак,
флурофенак, ибуфенак, изоксепак, кеторолак, оксипинак, тиопинак, толметин, зидометацин и зомепирак), производные арилуксусной кислоты и пропионовой кислоты (например, алминопрофен, беноксапрофен, буклоксовая кислота, капрофен, фенбуфен, фенопрофен, флупрофен, флурбипрофен, ибупрофен,
индопрофен, кетопрофен, миропрофен, напроксен, напроксен натрия, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен, супрофен, тиапрофеновая кислота и тиоксапрофен), еноловые кислоты (например, производные
оксикама ампироксикам, цинноксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, судоксикам и
теноксикам и производные пиразолона аминопирин, антипирин, апазон, дипирон, оксифенбутазон и фенилбутазон), алканоны (например, набуметон), нимесулид, проквазон, MX-1094, ликофелон и их сочетания.
В еще одном осуществлении дополнительным активным агентом, в частности агентом против остеоартрита, является противовоспалительный агент класса избирательных ингибиторов СОХ-2, выбранный, например, из целекоксиба, деракоксиба, вальдекоксиба, парекоксиба, рофекоксиба, эторикоксиба,
лумиракоксиба,
2-(3,5-дифторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-циклопентен-1-она,
(S)-6,8дихлор-2-(трифторметил)-2Н-1-бензопиран-3-карбоксильной
кислоты,
2-(3,4-дифторфенил)-4-(3гидрокси-3-метил-1-бутокси)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(2Н)пиридазинона, 4-[5-(4-фторфенил)-3(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензенсульфонамида,
4-[5-(фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1ил]бензенсульфонамида, РАС-10549, цимикоксиба, GW-406381, LAS-34475, CS-502 и их сочетаний.
В другом осуществлении дополнительный активный агент для предотвращения, облегчения и/или
лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в
частности агент против остеоартрита, является по меньшей мере одним антидепрессантом. Такие комбинационные или вспомогательные терапии могут в некоторых ситуациях быть более эффективными для
лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите
и/или могут уменьшать неблагоприятные побочные действия по сравнению с монотерапиями с применением соединений формулы (IIb), например, лакозамида или антидепрессанта по отдельности.
Нелимитирующие примеры антидепрессантов, которые могут применяться при комбинационной
или вспомогательной терапии с соединениями формулы (IIb), например лакозамидом, включают, не ограничиваясь этим, бициклические, трициклические и тетрациклические антидепрессанты, гидразиды,
гидразины, фенилоксазолидиноны и пирролидоны. Конкретные примеры включают адиназолам, адрафинил, аминептин, амитриптилин, амитриптилиноксид, амоксапин, бефлоксатон, бупропион, бутацетин,
бутриптилин, кароксазон, циталопрам, кломипрамин, котинид, демексиптилин, дезипрамин, дибензепин,
диметакрин, диметазан, диоксадрол, дотиепин, доксепин, дулоксетин, этоперидон, фемоксетин, фенкамин, фенпентадиол, флуацизин, флуоксетин, флувоксамин, гематопорфирин, гиперицин, имипрамин,
имипрамина N-окись, индальфин, инделоксазин, иприндол, ипроклозид, ипрониазид, изокарбоксазид,
левофацетопиран, лофепрамин, мапротилин, медифоксамин, мелитрацен, метапрамин, метралиндол, ми- 10 -
014496
ансерин, милнацирпан, минаприн, миртазапин, моклобемид, нефазодон, нефопам, ниаламид, номифенсин, нортриптилин, ноксиптилин, октамоксин, опипрамол, оксафлозан, окситриптан, оксипертин, пароксетин, фенелзин, пибералин, пизотилин, пролинтан, пропизепин, протриптилин, пирисукцидеанол, хинупрамин, ребоксетин, ритансерин, роксиндол, хлорид рубидия, сертралин, сульпиридин, тандоспирон,
тиазезим, тозалинон, тианептин, тофенацин, толоксатон, транилципромин, тразодон, тримипрамин,
триптофан, венлафаксин, вилоксазин, зимелдин и их сочетания.
В другом осуществлении дополнительный активный агент для предотвращения, облегчения и/или
лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите, в
частности агент против остеоартрита, является по меньшей мере одним антагонистом рецептора NMDA
(N-метил-D-аспартата). Такая комбинационная или вспомогательная терапия в некоторых ситуациях может быть более эффективной для лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите и/или может уменьшать неблагоприятные побочные действия по сравнению с монотерапиями с применением соединений формулы (IIb), например лакозамида или антагониста
рецептора NMDA по отдельности.
Нелимитирующие примеры антагонистов рецептора NMDA, которые могут применяться при комбинационной или вспомогательной терапии с соединениями формулы (IIb), например лакозамидом,
включают аптиганел, дексанабинол, ликостинел, мемантин, ремацемид и их сочетания.
В еще одном осуществлении дополнительный активный агент, в частности агент против остеоартрита, является модифицирующим заболевание лекарством против остеоартрита (МЗЛО). Термин
"МЗЛО" здесь относится к любому лекарству, которое проявляет пользу при лечении остеоартрита или
его симптомов, отличных от описанных выше. Нелимитирующие примеры МЗЛО, которые применимы в
качестве дополнительного активного агента, в частности агента против остеортрита для применения в
комбинационной или вспомогательной терапии с соединениями формулы (IIb), например лакозамидом,
включают метотриксат, диацереин, глюкозамин, хондроитин сульфат, анакинтра, ингибиторы ММП
(матричных металлопротеиназ), доксициклин, миноциклин, мизопростол, ингибиторы протонных помп,
неацетилированные салицилаты, тамоксифен, преднизон, метилпреднизолон, полисульфатированный
гликозаминогликан, кальцитонин, алендронат, ризедронат, золендроновая кислота, терипаратид, VX-765,
пралнаказан, SB-462795, СРА-926, ONO-4817, S-3536, PG-530742, СР-544439 и их сочетания.
В еще одном осуществлении дополнительный активный агент, в частности агент против остеоартрита, является модифицирующим симптомы лекарством против остеоартрита, отличным от упомянутых
выше. Нелимитирующие примеры таких лекарств, которые могут применяться как дополнительный активный агент, в частности агент против остеоартрита в комбинационной или вспомогательной терапии с
соединениями формулы (IIb), например лакозамидом, включают ADL-100116, AD-827, НОЕ-140, DA5018 и их сочетания.
Подходящие режимы лечения, включающие дозы и пути применения для конкретных агентов против остеоартрита, можно определить из легкодоступных источников ссылок на такие агенты, например
Настольной книги врача-терапевта (Physicians' Desk Reference (PDR), 60th edition, Montvale, NJ: Thomson
(2006)) и разных ресурсов Интернета, известных специалисту в данной области. При применении в комбинационной или вспомогательной терапии с соединениями формулы (IIb), например лакозамидом,
агент против остеоартрита может применяться в полной дозе, но врач может избрать применение количества меньше полной дозы агента против остеоартрита, по крайней мере, вначале лечения.
Более одного агента против остеоартрита можно применять в комбинационной или вспомогательной терапии с соединениями формулы (IIb), например лакозамидом. В одном осуществлении два или
более такие агента, включенные в комбинационную или вспомогательную терапию, выбирают из одного
или двух среди следующих классов:
(1) опиоидные и неопиоидные анальгетики;
(2) стероидные противовоспалительные соединения;
(3) НСПВС и избирательные ингибиторы СОХ-2;
(4) МЗЛО.
Соединения формулы (IIb) можно применять орально, например, с инертным растворителем или с
ассимилируемым съедобным носителем, или их можно заключать в твердые или мягкие желатиновые
капсулы, или их можно прессовать в таблетки, или их можно прямо включать в диету. Для орального
терапевтического применения активное соединение формулы (IIb) можно объединять с наполнителями и
применять в форме таблеток для глотания, защечных таблеток, пилюль, капсул, эликсиров, суспензий,
сиропов, вафель и т.п. Такие композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 1% активного
соединения формулы (IIb). Процентное содержание композиции или препарата может, конечно, варьировать и может при необходимости составлять от приблизительно 5 до приблизительно 80% от веса единицы лекарства. Количество активного соединения формулы (IIb) в таких терапевтически применимых
композициях является таковым, чтобы получилась нужная дозировка. Предпочтительные композиции
или препараты согласно настоящему изобретению содержат между приблизительно 10 мг и 6 г активного
соединения формулы (IIb).
Таблетки, пилюли, капсулы и т.п. могут также содержать следующие компоненты: связующее ве- 11 -
014496
щество, например смолу трагаканта, акации, крахмал зерновых или желатин; наполнители, например
фосфат кальция; дезинтегрирующий агент, например крахмал зерновых, картофельный крахмал, алгиновая кислота и т.п.; лубрикант, например стеарат магния и агент придающий сладость, например сахароза,
лактоза или сахарин могут быть добавлены или ароматизаторы, например перечная мята, масло зимолюбки или аромат вишни. Когда лекарственная форма является капсулой, она может содержать в дополнение к материалам вышеперечисленных типов жидкий носитель.
Разные другие материалы могут присутствовать в качестве покрытия или модифицировать лекарственную форму другим способом. Например, таблетки, пилюли и капсулы могут быть покрыты шеллаком, сахаром или обоими. Сироп или эликсир может содержать активное соединение, сахарозу в качестве подсластителя, метил и пропилпарабены в качестве консервантов, краситель и ароматизатор, например вишневый или апельсиновый аромат. Конечно, любой материал, применяемый для приготовления
лекарственной формы, должен быть фармацевтически чистым и практически нетоксичным в применяемых количествах. Дополнительно, активное соединение может быть включено в препараты и формуляции с замедленным высвобождением. Например, лекарственными формами с замедленным высвобождением считаются такие, когда активный ингредиент связан с ионообменной смолой, которая при необходимости может быть покрыта покрытием для создания диффузионного барьера для модификации
свойств высвобождения из носителя.
Активное соединение может применяться парентерально или внутрибрюшино. Дисперсии могут
быть приготовлены на глицерине, жидкости, полиэтиленгликолях и их смесях или на маслах. В обычных
условиях хранения и применения такие препараты содержат консерванты для предотвращения роста
микроорганизмов.
Фармацевтические формы, подходящие для применения в виде инъекций, включают стерильные
водные растворы (когда вещество водорастворимо) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях форма должна
быть стерильной и должна быть текучей в такой степени, чтобы ее легко было применять с помощью
шприца. Она должна быть стабильной в условиях изготовления и хранения и должна быть предохранена
от загрязнения микроорганизмами, например, бактериями и грибами. Носитель может быть растворителем или средой для диспергирования, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин,
пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), их подходящими смесями и растительными маслами. Нужную текучесть можно придать, например, путем применения покрывающего агента, например
лецитина, путем поддержания требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращения действия микроорганизмов может быть достигнуто с
помощью разных противобактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п. Во многих случаях предпочтительно включить
агенты, придающие изотоничность, например сахара или хлористый натрий. Продленную абсорбцию
композициям для инъекций можно придать с помощью применения в композициях агентов, задерживающих абсорбцию, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные растворы для инъекций получают путем включения активного соединения в необходимое количество подходящего растворителя с различными другими ингредиентами, перечисленными выше по потребности с последующей стерилизацией фильтрованием. В основном, дисперсии получают
путем включения стерилизованного активного ингредиента в стерильное средство, содержащее основную среду для диспергирования и другие требуемые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются техники вакуумной сушки и лиофилизации плюс любой дополнительный ингредиент из предварительно приготовленного стерилизованного фильтрованием раствора.
Как применяется здесь, "фармацевтически приемлемый носитель" включает какой-либо растворитель, среду для диспергирования, агент оболочки, противобактериальный и противогрибковый агенты,
изотонический и задерживающий абсорбцию агенты для фармацевтически активных веществ, как хорошо известно в данной области техники. Кроме тех случаев, когда какая-либо обычная среда или агент
является несовместимым с активным ингредиентом, его применение в терапевтической композиции рассматривается (охвачено областью притязаний). Дополнительные активные ингредиенты также можно
включать в композиции.
Особенно предпочтительно составлять парентеральные композиции в формах дозировки для облегчения применения и единообразия доз. Единица формы дозировки, как применяется здесь, относится к
отдельной физической единице, подходящей для однократной дозы для субъектов млекопитающих на
излечении, каждая единица содержит предопределенное количество активного материала, рассчитанного
для получения требуемого терапевтического действия вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Специфика новой формы дозировки согласно изобретению продиктована и прямо зависит от (а)
уникальных характеристик активного материала и конкретного терапевтического действия, которое требуется получить, и (б) ограничений, присущих данной области техники, так чтобы согласованно применять активный материал для лечения заболевания у живых субъектов в том состоянии, при котором здоровье организма нарушено, как детально раскрыто здесь.
- 12 -
014496
Основной активный ингредиент включен для удобного и эффективного применения в эффективных
количествах с подходящим фармацевтически приемлемым носителем в единице формы дозировки, как
описано выше. Единица формы дозировки может содержать, например, основное активное соединение в
количествах в интервале от приблизительно 10 мг до приблизительно 6 г. Выраженное в соотношении
активное соединение обычно присутствует от приблизительно 1 до приблизительно 750 мг/мл носителя.
В случае композиций, содержащих вспомогательные активные ингредиенты, дозировки определяют относительно обычной дозы и способа применения упомянутых ингредиентов.
Как применяется здесь, термин "больной" или "субъект" относится к теплокровному животному и
предпочтительно млекопитающему, например кошкам, собакам, лошадям, коровам, свиньям, крысам и
приматам, включая человека. Предпочтительный больной является человеком, например больным, с диагностированным клинически остеоартритом, фибромиалгией или синдромом миофасциальной боли.
Термин "лечить" относится к какому-либо облегчению боли, связанной с заболеванием или состоянием, к излечению или облегчению заболевания или состояния больного.
Соединения согласно настоящему изобретению применяют в эффективном количестве для больного, страдающего от вышеупомянутого типа нарушения. Такие количества эквивалентны терапевтически
эффективным количествам, описанным выше.
Нижеследующий пример 1 показывает способность лакозамида ингибировать механическую гипералгезию после скелетно-мышечной боли, индуцированной ФНО у крыс. Дополнительно, лакозамид аттенюирует механическую аллодинию в той же модели, измеряемую по силе захвата. Модель отражает
скелетно-мышечную боль, происходящую при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли или боли
в спине.
Нижеследующий пример 2 показывает, что лакозамид ингибирует механическую гипералгезию во
время периода после воспаления в модели боли при остеоартрите, вызванном у крыс йодацетатом, указывая на эффективность лакозамида для лечения невоспалительной боли при остеоартрите.
Вещество, применяемое в примерах 1 и 2, является лакозамидом (международное непатентованное
название), являющимся синонимом Харкосерида или SPM 927. Согласно стандартной химической номенклатуре это (R)-2-ацетамид-N-бензил-3-метоксипропионамид.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 показывает действие лакозамида в количестве 3, 10 и 30 мг/кг на отдергивание лапы в ответ
на надавливание на мышцу после индуцированной ФНО мышечной боли.
Фиг. 2 показывает действие лакозамида в количестве 3, 10 и 30 мг/кг на отдергивание лапы в ответ
на надавливание на мышцу после индуцированной ФНО мышечной боли по сравнению с действием прегабалина, габапентина и метамизола. МВД - максимальное возможное действие.
Фиг. 3 показывает действие лакозамида в количестве 3, 10 и 30 мг/кг на силу захвата после индуцированной ФНО мышечной боли.
Фиг. 4 показывает действие лакозамида в количестве 3, 10 и 30 мг/кг на силу захвата после индуцированной ФНО мышечной боли по сравнению с действием прегабалина, габапентина и метамизола.
МВД - максимальное возможное действие.
Фиг. 5А-С являются графическими представлениями результатов действия лакозамида и морфия на
тактильную аллодинию на 3, 7 и 14 день исследования, соответственно, полученных на модели с крысами, обработанными йодацетатом по примеру 2.
Фиг. 6А-С являются графическими представлениями результатов действия диклофенака на тактильную аллодинию на 3, 7 и 14 день исследования, соответственно, полученных на модели с крысами,
обработанными йодацетатом по примеру 2.
Фиг. 7А-С являются графическими представлениями результатов действия лакозамида и морфия на
механическую гипералгезию на 3, 7 и 14 день исследования, соответственно, полученных на модели с
крысами, обработанными йодацетатом по примеру 2.
Фиг. 8А-С являются графическими представлениями результатов действия диклофенака на механическую гипералгезию на 3, 7 и 14 день исследования, соответственно, полученных на модели с крысами,
обработанными йодацетатом по примеру 2.
Пример 1.
Внутримышечная инъекция фактора некроза опухолей (ФНО) применяется в качестве модели мышечной механической гипералгезии, которая происходит у человека при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли, боли в спине и остеоартрите.
Внутримышечная инъекция ФНО индуцирует механическую мышечную гипералгезию у крыс. Ее
можно оценивать количественно по порогу отдергивания лапы в ответ на давление на мышцу и по силе
захвата. Инъекции ФИО не приводят к морфологическому повреждению мышцы (1).
Боль при пальпации мышц в отсутствие морфологических отклонений является типичной при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли или боли в спине у человека (2). Таким образом, внутримышечные инъекции ФНО могут применяться в качестве модели мышечной боли, связанной с фибромиалгией, синдромом миофасциальной боли или боли в спине. В этой модели тестируют антиноцицептивное
действие нового противосудорожного средства лакозамида (ЛКМ). Контрольные лекарства являются
- 13 -
014496
неопиоидным аналгетиком метамизолом (пример для сравнения) и противосудорожными средствами
прегабалином и габапентином.
Порог механического отдергивания в ответ на давление на мышцу измеряют с помощью аналгезиметра, производящего давление на икроножную мышцу после предварительной инъекции ФНО. Силу
захвата передней лапы измеряют с помощью цифрового измерителя силы захвата после инъекции ФНО в
двуглавые мышцы (biceps brachii).
Животные, индукция мышечной боли.
Используют взрослых самцов крыс линии Sprague Dawley с весом тела от 250 до 300 г (поставщик
Charles River Sulzfeld Germany). Животных расселяют по группам (3 животных в клетке) и держат в комнате с контролируемой температурой (21-22°С) и обращенным циклом свет-темнота (12 ч/12 ч) с кормом
и водой по потребности. Все эксперименты одобрены государственным комитетом по экспериментам на
животных Баварии (Bavarian State animal experimentation committee) и проводятся в согласии с его правилами.
Рекомбинантный фактор некроза опухолей крыс альфа (называемый здесь ФНО) получен от R&D
Systems, Minneapolis, MN, USA. ФНО растворен в 0,9% NaCl и применяется в концентрации 1 мкг в
50 мкл. Инъекции проводят под кратким наркозом галотаном с помощью 30 г иглы двусторонне в икры
или двуглавые мышцы. Всех крыс подвергают поведенческому тестированию перед инъекциями и записывают базовые значения в течение трех дней тестирования.
Поведенческий показатель: давление на мышцу (Randall-Selitto).
Порог механического отдергивания в ответ на давление на мышцу измеряют с помощью аналгезиметра (Ugo Basile, Comerio, Italy). Крысе разрешают заползти в носок, который помогает крысе расслабиться. Задние конечности располагают так, чтобы можно было прикладывать возрастающее давление к
икроножной мышце (максимум 250 г).
Давление, требуемое для достижения отдергивания лапы, записывают. Рассчитывают среднее для
трех попыток для каждой задней лапы (интервал между воздействиями более 30 с). Только животных со
значительным действием ФНО включают в дальнейший анализ.
Крыс инъецируют ФНО в М. gastrocnemius в 2 ч пополудни. Через 18 ч крыс тестируют на гипералгезию при давлении до и после наложения лекарств. Крыс тестируют на гипералгезию при давлении через 30 и 60 мин после применения лекарства.
Поведенческий показатель: сила захвата.
Силу захвата передней лапы тестируют с помощью цифрового измерителя силы захвата (DFIS series, Chatillon, Greensboro, NC, USA). Крысу размещают так, чтобы она захватила решетку передними
лапами и осторожно тянут вниз, так чтобы можно было зарегистрировать силу захвата. Рассчитывают
среднее от трех попыток. Действие обработки ФНО рассчитывают для каждого животного отдельно и
только животных со значительным действием ФНО включают в дальнейший анализ.
Крыс инъецируют ФНО в М. biceps brachii в 8 ч пополудни. Через 6 ч тестируют силу захвата передних лап с помощью цифрового измерителя силы захвата. Применяют лекарства и силу захвата тестируют опять через 30-60 мин.
Протокол наложения.
Крысам, по 10 в группе, внутрибрюшинно (ip.) вводят 3, 10 или 30 мг/кг лакозамида или носителя.
Объем i.p. инъекции составляет 0,5 мл. Первое исследование проводят для демонстрации того, что инъекция 1 мкг ФНО в икроножную мышцу достаточна для индукции гипералгезии при давлении.
Таблица 1
Инъекция ФНО в икроножные мышцы
- 14 -
014496
Таблица 2
Инъекция ФНО в двуглавые мышцы
Представление данных и статистика.
Данные приведены на графиках, представляющих среднее и СОС (стандартную ошибку среднего).
Данные до и после лечения сравнивают с помощью ANOVA (Analysis Of Variance, дисперсионный анализ) и с тестом Таки для апостериорных сравнений (Tukey post hoc test). Средние для групп после лечения сравнивают с применением одностороннего ANOVA с тестом Даннета для апостериорных сравнений
(Dunnett's post hoc Test). Максимальные возможные действия (МВД) рассчитывают для всех способов
обработки.
Результаты.
Гипералгезия при давлении на мышцу.
Включены только те крысы, у которых порог отдергивания значительно уменьшен после инъекции
ФНО. У приблизительно 13% крыс действие ФНО отсутствует. Фиг. 1 показывает абсолютные величины
порогов отдергивания в ответ на давление.
Полное обращение механической мышечной гипералгезии видно с лакозамидом в количестве
30 мг/кг и метамизолом в количестве 2 мг/кг.
Значительное обращение механической мышечной гипералгезии видно также для прегабалина в количестве 30 и 100 мг/кг, габапентина в количестве 100 мг/кг.
Максимальное возможное действие (фиг. 2) значительно отличается от данных для одного носителя
в случае лакозамида в количестве 10 и 30 мг/кг, для прегабалина в количестве 30 и 100 мг/кг, для габапентина в количестве 100 мг/кг и для метамизола в количестве 2 мг/кг. Носитель не оказывал никакого
действия.
Сила захвата двуглавой мышцы.
Включены только те крысы, у которых сила захвата значительно уменьшена после инъекции ФНО.
У приблизительно 13% крыс действие ФНО отсутствует.
Фиг. 3 показывает абсолютные величины силы захвата. Значительное обращение индуцированного
ФНО уменьшения силы захвата наблюдается для лакозамида в количестве 10 и 30 мг/кг. Значительное
обращение наблюдается также для прегабалина в количестве 100 мг/кг, габапентина в количестве
100 мг/кг и метамизола в количестве 2 мг/кг.
МВД (фиг. 4) значительно отличается от данных для одного носителя в случае лакозамида в количестве 10 и 30 мг/кг, для прегабалина в количестве 100 мг/кг, для габапентина в количестве 100 мг/кг и
для метамизола в количестве 2 мг/кг. Носитель не оказывал никакого действия.
Обсуждение.
Пороги отдергивания при давлении, приложенном к мышце подкожно, значительно уменьшены после инъекции ФНО у большинства крыс. Первичная мышечная гипералгезия идет параллельно с болезненностью при пальпации, которая наблюдается в клинике у больных миалгией, например синдромом
миофасциальной боли, фибромиалгией и болью в спине (3). Болезненность при пальпации является первичным критерием для диагноза мышечной боли в клинических и экспериментальных состояниях у человека (4, 5).
Лакозамид зависимым от дозы образом улучшает мышечную гипералгезию, индуцированную инъекцией ФНО, согласно тесту давления на лапу, приводя к полному обращению при 30 мг/кг. По сравнению с противосудорожными агентами прегабалином и габапентином лакозамид оказывает более сильное
действие на мышечную боль. Ни прегабалин, ни габапентин не вызывают полного обращения мышечной
гипералгезии. В тесте на силу захвата лакозамид обращает действие ФНО на мышцу уже в количестве
10 мг/кг. Снова лакозамид является более сильным агентом, чем прегабалин и габапентин, которые улучшают силу захвата только в количестве 100 мг/кг.
В заключение, лакозамид является более эффективным в уменьшении мышечной гипералгезии, индуцированной ФНО, инъецированным в мышцу. Таким образом, лакозамид и родственные соединения,
как описано формулами (Ib) и (IIb), обладают терапевтической эффективностью для лечения, в частности
для системного лечения специфических проявлений невоспалительной скелетно-мышечной боли, на- 15 -
014496
пример, мышечной гипералгезии и алодинии, происходящих при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли, боли в спине или остеоартрите.
Пример 2.
Исследование антиноцицептивного действия лакозамида в модели с крысами, обработанными йодацетатом.
Животные.
Применяют самцов крыс Wistar (Janview, France) весом 170-200 г в начале исследования. Животных
расселяют по группам (3 животных в клетке) и держат в комнате с контролируемой температурой (2122°С) и обращенным циклом свет-темнота (12 ч/12 ч) и свободным доступом к корму и воде.
Индукция остеоартрита.
Остеоартрит индуцируют внутрисуставной инъекцией 3 мг йодацетата натрия (ИАН) (Sigma) в
50 мкл сквозь надколенную связку (infrapatellar ligament) правого колена. Контрольным крысам вводят
равный объем физиологического раствора. Через пять дней самое большее после инъекции ацетамида в
этой модели наблюдается значительное воспаление синовиальных соединений. За общим здоровьем животных наблюдают. Никаких признаков недомогания не наблюдается.
Гистология.
На 3, 7 и 14 день после введения йодацетата умерщвляют четырех животных для гистологического
исследования. Коленные суставы отнимают и фиксируют в течение ночи в 10% формалине и затем декальцифицируют с помощью 10% муравьиной кислоты в течение 72 ч перед погружением в парафин.
Делают срезы толщиной 10 мкм через каждые 250 мкм. Окрашивание гематоксилином/эозином проводят
для выявления степени развития воспалительных инфильтратов в суставах и окружающих тканях, а быстрое зеленое окрашивание сафранином-0 проводят для измерения дегенерации хряща.
Оценка действия соединений на ноцицепцию.
В первом цикле экспериментов крыс, обработанных йодацетатом, случайным образом объединяют
в шесть экспериментальных групп (по 12 животных на группу), которые подвергают следующим обработкам (р.о. = per os; s.c. - подкожно) в дни оценки боли (дни 3, 7 и 14 после введения йодацетата):
р.о. инъекция физиологического раствора (носитель);
р.о. инъекция 3 мг/кг лакозамида;
р.о. инъекция 10 мг/кг лакозамида;
р.о. инъекция 30 мг/кг лакозамида;
s.c. инъекция 3 мг/кг морфия.
Диклофенак (30 мг/кг s.c.) тестирует в отдельном эксперименте тот же научный сотрудник в тех же
условиях и приблизительно в то же время. Контрольная группа, не обработанная йодацетатом (контроль), получает р.о. инъекцию физиологического раствора за 45 мин до оценки боли. Лакозамид, диклофенак и морфий инъецируют за 60 мин до проведения поведенческого теста. Каждую группу проверяют вслепую.
Оценка тактильной аллодинии и механической гипералгезии.
Для тестирования тактильной аллодинии крыс помещают на металлическую решетку в качестве пола. Ноцицептивное тестирование проводят путем введения пластинки фон Фрея (von Frey filament) (Bioseb, France) сквозь решетчатый пол и приложения ее к плоской поверхности задней лапы. Тест состоит из
нескольких приложений различных пластинок фон Фрея (с частотой около 1 Гц). Применяют пластинки
фон Фрея весом от 10 до 100 г. Как только животное отводит свою заднюю лапу, тест прекращают и записывают номер пластинки для представления порога отдергивания лапы.
Для тестирования механической гипералгезии количественно оценивают ноцицептивные сгибательные рефлексы с помощью устройства для давления на лапу Рандал-Селитто (Randall-Selitto paw pressure device) (Bioseb, France), которое прикладывает линейно возрастающую механическую силу к обратной стороне задней лапы крысы. Порог отдергивания лапы определяется как сила, при которой крыса
отдергивает свою лапу. Давление отсева (cutoff) установлено на 250 г.
Лекарства и реагенты.
Лакозамид (Schwarz BioSciences GmbH) и морфий сульфат (Francopia, France) растворяют в физиологическом растворе. Йодацетат натрия и диклофенак получают от Sigma (France). Введение лекарств
производят в объеме 1 мл/кг.
Анализ данных и статистика.
Сравнение групп поведенческих данных в каждой отдельной точке времени проводят с помощью
ANOVA с последующим анализом согласно тесту Даннетта для апостериорных сравнений (post-hoc
analysis (Dunnett's test)).
Результаты.
Патологию суставов исследуют на 3, 7 и 14 день после внутрисуставной инъекции йодацетата. На 3
день имеется значительный начальный воспалительный ответ. Это воспаление характеризуется утолщением синовиальной мембраны, вероятнее всего обусловленным скоплением белковой жидкости (отеком)
и фибрина с инфильтрированными макрофагами, нейтрофилами, плазматическими клетками и лимфоцитами. Хрящ пока остается интактным. На 7 день воспаление в синовиальной области и окружающей тка- 16 -
014496
ни в основном рассасывается. На 14 день видна потеря протеогликана в глубине хряща. Синовиальная
мембрана выглядит нормальной и не содержит воспалительных клеток.
Тактильную аллодиниию, тестируемую с помощью пластин фон Фрея, исследуют на 3, 7 и 14 день
у крыс, получавших йодацетат, по сравнению с контрольными крысами.
Обработка лакозамидом (30 мг/кг) и морфием (3 мг/кг) улучшает тактильную алло линию у крыс,
получавших йодацетат, на 3 день (фиг. 5А) и 7 день (фиг. 5Б), но не на 14 день (фиг. 5В) и более низкие
дозы лакозамида показывают тенденцию к такому улучшению. Диклофенак (30 мг/кг) не оказывает никакого действия на тактильную аллодинию на 3 день (фиг. 6 А), на 7 день (фигура 6Б) или на 14 день
(фиг. 6В).
Имеется значительная механическая гипералгезия, как оказывает уменьшение порога отдергивания
лапы при приложении давления у животных, получавших йодацетат/носитель по сравнению с контрольными животными, получавшими только носитель. Обработка получивших йодацетат крыс лакозамидом
(3 мг/кг), морфием (3 мг/кг) и диклофенаком (30 мг/кг) индуцирует в каждом случае увеличение порога
отдергивания лапы при приложении давления по сравнению с животными, получавшими йодацетат/носитель, на 3 день (фиг. 7А, 8А). На 7 день лакозамид во всех протестированных дозах (3, 10 и 30
мг/кг), морфий и диклофенак (каждое по отдельности) уменьшают механическую гипералгезию (фиг. 7Б,
8Б). Сходные результаты видны на 14 день после обработки йодацетатом, за исключением того, что
группа, обработанная 10 мг/кг лакозамидом не показывает статистически значимого действия (фиг. 7В,
8В). Интересно, что у животных, получавших йодацетат, механическая гипералгезия развивается начиная с 3 дня и продолжается в течение по меньшей мере 14 дней, в то время как тактильная аллодиния
более выражена в течение первой фазы развития остеоартрита, отражая происходящее развитие возбуждения (сенситизацию) боли по другому молекулярному механизму в течение 14 дней после обработки
йодацетатом.
Результаты показывают, что лакозамид ингибирует механическую гипералгезию во время периода
после воспаления, указывая на эффективность лакозамида для лечения невоспалительной боли при остеоартрите.
Все больные и процитированные публикации включены в данное изобретение посредством ссылки
во всей полноте.
Ссылки.
1. Schafers M., Sorkin LS1 Sommer С. Intramuscular injection of tumor necrosis factor-alpha induces
muscle hyperalgesia in rats. Pain 2003; 104(3):579-588.
2. Pongratz D.E., Spath M. Morphologic aspects of fibromyalgia. Z Rheumatol, 1998; 57 Suppl. 2:47-51.
3. McCain G.A. Fibromyalgia and myofascial pain. In: PD Wall and R Melzack (Eds.). Textbook of pain:
Churchill Livingstone, New York, 1994. pp. 475-493.
4. Wolfe F., Smythe H.A., Yunus M.B., Bennett R.M., Bombardier C., Goldenberg D.L. The American
College of Rheumatology 1990 criteria fo the classification of fibromyalgia: report of the multicenter criteria
committee. Arthritis Rheum 1990; 33:160-172.
5. Arendt-Nielsen L. Induction and assessment of experimental pain from human skin, muscle, and viscera.
In: T.S. Jensen, J.A. Turner and Z. Wiesenfeld-Hallin (Eds.). Proceedings of the 8th World Congress of Pain:
IASP Press, Seattle, 1997.
6. Nordenskiold UM1 Grimby G. Grip force in patients with rheumatoid arthritis and fibromyalgia and in
healthy subjects. A study with the о Grippit instrument. Scand J. Rheumatol, 1993; 22:14-9.
7. Kniffki K.D., Mense S., Schmidt R.F. Responses of group IV afferent units from skeletal muscle to
stretch, contraction and chemical stimulation. Exp Brain Res, 1978; 31:511-22.
8. Mense S., Skeppar P. Discharge behaviour of feline gamma- motoneurones following induction of an artificial myositis. Pain, 1991; 46:201-10.
9. Gur A., Karakoc M., Nas K., Remzi, Cevik, Denli A., et al. Cytokines and depression in cases with fibromyalgia. J. Rheumatol, 2002; 29:358-61.
10. Nampiaparampil DE1 Shmerling R.H. (2004). A review of fibromyalgia. Am. J. Manag. Care 10:794800.
11. Guzman R.E., Evans M.G., Bove S., Morenko В., Kilgore K., 2003. Mono-iodoacetate-induced histologic changes in subchondral bone and articular cartilage of rat femorotibial joints: an animal model of osteoarthritis. Toxicol Pathol. 31(6), 619-624.
12. Kalbhen D.A., 1987. Chemical model of osteoarthritis- a pharmacological evaluation. JRheumatol. 14
Spec No:130-131.
13. Wieland, H.A., Michaelis, M., Kirschbaum, B.J., Rudolphi, K.A. 2005. Osteoarthritis - an unbeatable
disease. Nature Reviews Drug Discovery 4, 331-344.
14. Heppelmann В., 1997. Anatomy and histology of joint innervation. J. Peripher Nerv Syst. 2(1), 5-16.
15. Mach D.B., Rogers S.D., Sabino M.C., Luger N.M., Schwei M.J., Pomonis J.D., Keyser С.Р., Clohisy
D.R., Adams D.J., O'Leary P., Mantyh P.W., 2002. Origins of skeletal pain: sensory and sympathetic innervation
of the mouse femur. Neuroscience 113(1), 155-166.
16. Schaible H.G., Ebersberger A., Von Banchet G.S., 2002. Mechanisms of pain in arthritis. Ann N Y
- 17 -
014496
Acad Sci. 966, 343-354.
17. Bialer M., Johannessen, S.I., Kupferberg, H.J., Levy, R.H., Loiseau, P., Perucca, E., 2002, Progress report on new antiepileptic drags: a summary of the Sixth Eilat Conference (EILAT VI). Epilepsy Res 51, 31-71.
18. Staud R., Smitherman, L. 2002. Peripheral and central sensitization in fibromyalgia: pathogenetic role.
Current pain and headache reports 6, 259-266.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение соединения формулы (IIb)
где Ar является фенилом, не замещенным или замещенным по меньшей мере одной галогруппой;
R3 является CH2-Q, где Q является (С1-С6)алкокси, и
R1 является алкилом, содержащим 1-6 атомов углерода,
или его фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите.
2. Применение по п.1, где Ar является незамещенным фенилом.
3. Применение по п.1, где Ar является замещенным фенилом, а галогруппа является фтором.
4. Применение по п.1, где R3 является СН2-Q, где Q является алкокси, содержащим 1-3 атома углерода, и Ar является незамещенным фенилом.
5. Применение по пп.1-4, где соединение является
(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-метоксипропионамидом,
(R)-2-ацетамидо-N-бензил-3-этоксипропионамидом,
О-метил-N-ацетил-D-серин-м-фторбензиламидом или
О-метил-N-ацетил-D-серин-п-фторбензиламидом.
6. Применение по пп.1-5, при котором невоспалительной скелетно-мышечной болью и/или невоспалительной болью при остеоартрите является мышечная гипералгезия и/или аллодиния, происходящие
при фибромиалгии, синдром миофасциальной боли, боль в спине и/или остеоартрит.
7. Применение по пп.1-6, при котором невоспалительная скелетно-мышечная боль является невоспалительной скелетно-мышечной болью и/или невоспалительной болью при остеоартрите, связанной с
патологическим состоянием и/или обусловленной им, выбранным из синдрома региональной боли, боли
в спине или в шее, ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры, анкилозного спондилита, красной
волчанки, фибромиалгии, фиброза, фибромиозита, синдрома миофасциальной боли, аутоиммунных нарушений, ревматоидной полимиалгии, полимиозита, дерматомиозита, мышечного абсцесса, трихиноза,
болезни Лайма, малярии, пятнистой лихорадки скалистых гор, полиомиелита, травмы, повреждения сустава, повреждения сустава при травме, деградации хряща, структурных изменений кости и васкуляризации областей ремоделирования кости при остеоартрите.
8. Применение по пп.1-7, где невоспалительная боль при остеоартрите является невоспалительной
болью при остеоартрите, связанной с патологическим состоянием и/или обусловленной им, выбранным
из травмы, повреждения сустава, повреждения сустава при травме, деградации хряща, структурных изменений кости и васкуляризации областей ремоделирования кости при остеоартрите.
9. Применение по пп.1-8, при котором невоспалительная скелетно-мышечная боль и/или невоспалительная боль при остеоартрите характеризуется отсутствием опухания или разогрева, отсутствием
воспалительных или системных признаков и/или практически отсутствием утренней скованности.
10. Применение по пп.1-9, при котором невоспалительная скелетно-мышечная боль и/или невоспалительная боль при остеоартрите включает состояние, связанное с невоспалительной скелетномышечной болью и/или невоспалительной болью при остеоартрите и/или обусловленное ими, выбранное
из слабости, нарушения сна, синдрома повышенной раздражимости кишечника, хронической головной
боли, синдрома дисфункции височно-челюстного сустава, множественной химической чувствительности, болезненных периодов менструации, дисменореи, боли в груди, утренней скованности, расстройства
познавания или памяти, ощущения онемения или покалывания, подергивания мышц, возбудимости мочевого пузыря, ощущения распухших конечностей, чувствительности кожи, сухости глаз и рта, частых
изменения в установке глаз, головокружения и нарушенной координации.
11. Применение по пп.1-10, при котором невоспалительная скелетно-мышечная боль является невоспалительной болью, связанной с остеоартритом и/или обусловленной им.
12. Применение по п.11, при котором невоспалительная боль является невоспалительной болью при
- 18 -
014496
остеоартрите.
13. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с дозами соединения, составляющими по меньшей мере 100 мг/день.
14. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с дозами соединения, составляющими по меньшей мере 200 мг/день.
15. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с дозами соединения, составляющими по меньшей мере 300 мг/день.
16. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с дозами соединения, составляющими по меньшей мере 400 мг/день.
17. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с дозами соединения, составляющими по меньшей мере максимум 6 г/день.
18. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с дозами соединения, составляющими по меньшей мере максимум 1 г/день.
19. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с дозами соединения, составляющими по меньшей мере максимум 600 мг/день.
20. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения с возрастающими ежедневными дозами до тех пор, пока не будет достигнута предопределенная ежедневная доза, которую и поддерживают в течение дальнейшего лечения.
21. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения тремя дозами в день.
22. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения двумя дозами в день.
23. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для лечения одной дозой в день.
24. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для применения, приводящего к концентрациям в плазме от 0,1 до 15 мкг/мл (провал) и от 5 до
18,5 мкг/мл (пик), рассчитанным как средние для множества субъектов на лечении.
25. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для орального или внутривенного применения.
26. Применение по любому из предшествующих пунктов, где фармацевтическая композиция дополнительно включает активный агент для предотвращения, облегчения и/или лечения невоспалительной скелетно-мышечной боли и/или невоспалительной боли при остеоартрите.
27. Применение по п.26, где невоспалительной скелетно-мышечной болью и/или невоспалительной
болью при остеоартрите является мышечная гипералгезия и/или аллодиния, при фибромиалгии, синдроме миофасциальной боли, боли в спине и/или остеоартрите.
28. Применение по п.27, где фармацевтическая композиция включает единую или раздельные формы дозировки, содержащую первую композицию, включающую соединение, по п.1 и вторую композицию, содержащую дополнительный активный агент.
29. Применение по п.28, где получают фармацевтическую композицию для применения для млекопитающих.
30. Применение по любому из предшествующих пунктов, где получают фармацевтическую композицию для применения для человека.
Фиг. 1
- 19 -
014496
Фиг. 2
Фиг. 3
Фиг. 4
- 20 -
014496
Фиг. 5А
Фиг. 5В
Фиг. 5С
- 21 -
014496
Фиг. 6А
Фиг. 6В
Фиг. 6С
- 22 -
014496
Фиг. 7А
Фиг. 7В
Фиг. 7С
- 23 -
014496
Фиг. 8А
Фиг. 8В
Фиг. 8С
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
- 24 -