Результаты комбинированного лечения больных раком шейки

РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ РАКОМ
ШЕЙКИ МАТКИ II-IV СТАДИЙ С НЕБЛАГОПРИЯТНЫМ ПРОГНОЗОМ
Косенко И.А.
ГУ НИИО и МР им. Н.Н. Александрова, Минск, Беларусь
Ключевые слова: рак шейки матки, прогноз, хирургическое
лечение,
комбинированное лечение, осложнения, выживаемость, рецидивы, метастазы
Изучены результаты комбинированного лечения 70 больных раком шейки
матки II-IV стадий с неблагоприятным прогнозом, у которых
проведение
лучевого или химиолучевого лечения невозможно или малоэффективно. Схема
лечения пациенток включала оперативное пособие и лучевую терапию.
Установлены следующие положения: не смотря на относительно высокую
частоту осложнений в ходе
лечения комбинированный метод позволяет
получить высокий показатель местного излечения рака, когда число местных
рецидивов соответствует 4,3%, а показатель пятилетней выживаемости –
69,2±6,3%. Вместе с тем, количество больных с отдаленными
составляет
26,1%,
что
свидетельствует
о
необходимости
метастазами
включения
химиотерапии в план лечебных воздействий у больных с признаками высокой
биологической агрессивности опухолевого процесса.
OUTCOMES OF COMBINATION TREATMENT OF STAGE II-IV CERVICAL
CANCER PATIENTS WITH POOR PROGNOSIS
Kosenko I.A.
Key words: cervical cancer, prognosis, surgical treatment, combination
treatment, complications, survival, relapses, metastases.
Outcomes of combination treatment were evaluated in 70 stage II-IV cervical
cancer patients with
poor prognosis, whose radio- or chemoradiotherapy was
impossible or ineffective. The treatment scheme for the patients included surgery and
radiotherapy. The following propositions are ascertained: despite the relatively high
morbidity rate in the course of the treatment, the combination method allows to
1
achieve a high rate of local cancer control with 4.3%
of local recurrence and
69.2±6.3% of 5-year survival; at the same time, the number of patients with distant
metastases amounts to 26.1%, which suggests that it is necessary to include
chemotherapy in the plan of curative treatments for patients with signs of high
biologic aggressiveness of the tumour disease.
ВВЕДЕНИЕ
Основным методом
лечения больных раком шейки матки (РШМ)
с
неблагоприятным прогнозом является химиолучевой, базовым компонентом
которого является сочетанный лучевой. Хирургический и комбинированные
методы используются редко [1,2,3]. Так, по сводным данным ведущих клиник
мира у больных РШМ II и III стадий хирургический компонент лечения
используется соответственно в 30,5 и 3,8% случаев [9]. Данные литературы по
вопросу использования указанного метода у больных МР РШМ неоднозначны.
Они различаются как относительно показаний к его использованию, так и
касательно объема оперативного вмешательства, а также целесообразности и
последовательности комбинации последнего с другими противоопухолевыми
средствами [4,5,6,7,8]. И это не удивительно, поскольку рассматриваемый
контингент
больных неоднороден, отличается вариабельностью клинико-
анатомических форм, интенсивным и обширным метастазированием, а также
наличием различных гистологических вариантов опухоли [10,11,12,13,14].
Не вызывает сомнения рациональность выполнения операции у больных
РШМ, у которых в ходе сочетанной лучевой терапии выявлена резистентность
опухоли к данному виду лечения [1,2]. Ситуация усугубляется тогда, когда
имеет место лейкопения и тромбоцитопения.
Применение хирургического компонента лечения оправдано и тогда, когда
в ходе первичного обследования определяется
образование в
области
придатков. Это может быть первичная опухоль яичника, или метастаз РШМ в
яичник, или субсерозная миома матки. В таких случаях операция имеет как
диагностическое, так и лечебное значение.
2
Трудность или невозможность проведения внутриполостной гамматерапии в плане сочетанного лучевого лечения является показанием к
использованию хирургического
компонента лечения. Это больные с
врожденными аномалиями полового аппарата, а также случаи осложнения
внутриполостной гамма-терапии как перфорация матки и развитие гнойного
эндометрита.
Сомнительность в местном излечении лучевым методом возникает также
при эндоцевикальной локализации рака и маточном варианте роста опухоли,
когда создание адекватного дозного распределения при внутриполостной
гамма-терапии затруднено, а вероятность наличия регионарных метастазов
высока.
Целью
настоящего
исследования
явилось
изучение
результатов
комбинированного лечения больных РШМ с неблагоприятным прогнозом, у
которых проведение лучевого или химиолучевого метода по радикальной
программе невозможно, затруднено или малоэффективно.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Мы располагаем опытом комбинированного лечения 70 больных РШМ IIIV стадий, получивших лечение в ГУ НИИ ОМР им. Н.Н. Александрова с 1984
по 2002 гг. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.
Таблица 1 – Клиническая характеристика больных
Распределение больных
абс.число (%)
Параметр сравнения
Возраст
20-29
30-39
40-49
50-59
60-69
70-79
Средний возраст (годы)
Продолжение таблицы 1
3
4(5,8±2,7%)
15(21,7±4,9)
19 (27,5±5,9%)
18(25,7±5,2%)
13(18,8±4,6%)
1(1,4±1,4%)
48 ± 9,7
Местное распространение опухоли
T2а
T2b
T3a
T3b
13 (18,5±4,6%)
30 (42,8±5,9%)
8 (11,4±3,7%)
10 (14,5±4,1%)
Метастазирование в лимфатические узлы:
N1
метастазы в парааортальных лимфатических узлах (M1)
N1и метастазы в парааортальных лимфатических узлах
одновременно (М1)
N0
Гистологическая структура:
плоскоклеточный ороговевающий рак
плоскоклеточный неороговевающий рак
плоскоклеточный рак
низкодифференцированный рак
аденокарцинома
Форма роста опухоли:
эндофитная
смешанная
экзофитная
Вариант распространения опухоли:
влагалищно-параметральный
параметрально-маточный
параметральный
влагалищный
25 (47±6,8%)
1 (1,8±1,8%)
3 (5,7±3,1%)
24 (45,2±7,2%)
6 (8,5±3,3%)
12 (17,1±4,5%)
18 (25,7±5,2%)
14 (20,0±4,7%)
20 (28,5±5,3%)
56 (80,0±4,7%)
6 (8,6±3,4%)
8 (11,4±3,7%)
9 (12,9±4,0%)
15 (21,4±4,9%)
32 (45,7±5,9%)
14 (20,0±4,7%)
Анатомическая форма опухоли:
обтурация шеечного канала
кратер на месте шейки
стеноз влагалища
анатомия не нарушена
26 (37,1±5,7%)
15 (21,4±4,9%)
2 (2,9±2,0%)
22 (31,4±5,5%)
0 степень
I степень
II степень
13 (18,6±4,6%)
48 (68,6±5,5%)
9 (12,8±3,9%)
тотальная гистерэктомия
кольпоцервикоэктомия с подвздошной лимфаденэктомией
операция Вертгейма
кольпоцервикоэктомия
35 (50,0±6,0%)
Общее состояние по шкале ВОЗ:
Объем операции:
4
4 (5,7±2,7%)
15 (21,4±4,9 %)
16 (22,9±5,0%)
Клиническая
ситуация,
обусловившая
необходимость
проведения
комбинированного лечения, указана ниже. В 13-ти случаях из 70 выявлена
низкая чувствительность опухоли к лучевому воздействию, 2 женщины от
продолжения облучения отказались, у 2-х больных имели место опухолевые
образования в области яичников, у 2-х женщин произошла перфорация матки
при выполнении внутриполостной гамма-терапии, у 3-х возникло асептическое
воспаление эндометрия в ходе СЛТ. В 20 случаях имел место рак культи шейки
матки, в 20 наблюдениях – маточный вариант роста опухоли, в 8 –
«бочкообразная»
шейка
матки,
которые
сочетались
с
наличием
аденокарциномы (14 женщин) или метастатического варианта рака (12
женщин).
Метод комбинированного лечения больных РШМ с неблагоприятным
прогнозом зависел от клинической ситуации, побудившей использовать
хирургический компонент лечения; он был связан с размерами и спецификой
роста и распространения опухоли, а также с особенностями общего состояния
пациентки.
У подавляющего большинства больных лечение начинали с лучевой
терапии. При наличии параметрального варианта роста опухоли проводили
дистанционное облучение всей анатомической зоны роста опухоли по 2 Гр в
сутки, 5
раз в неделю до СОД 30 Гр в точках А и В (I этап СЛТ по
расщепленному курсу). За время перерыва в лечении, который составлял 2-3
недели, лучевые реакции стихали, а состояние больных улучшалось. Поэтому
спустя указанный период времени оценивали клиническую ситуацию и при
невозможности или
нецелесообразности продолжения лучевой терапии
назначали оперативное вмешательство.
При отсутствии выраженного параметрального варианта роста опухоли,
но в случаях маточного варианта или эндоцервикального характера роста рака
лечение начинали с внутриполостной гамма-терапии на аппарате «АГАТ-В»
или «АГАТ-ВУ» по 10 Гр в сутки 1 раз в неделю до СОД 20 Гр. Оперативное
5
вмешательство
проводили
на
следующие
день
после
завершения
внутриполостной гамма-терапии.
Предпочтительным
операция
Вертгейма.
объемом
Однако
оперативного
в
случаях
вмешательства
неудалимости
была
регионарных
метастатических узлов ввиду интимной их связи с подвздошными венами или
наличия тяжелых сопутствующих заболеваний, препятствующих выполнению
операции Вертгейма, объем операции ограничивали тотальной гистерэктомией
с придатками и удалением верхней трети влагалища. У больных раком культи
шейки
матки
выполняли
чрезфасциальную
кольпоцервикоэктомию
в
традиционном варианте.
Послеоперационную лучевую терапию
назначали после заживления
лапаротомной раны и снятия кожных швов. Суммарные очаговые дозы
варьировали от 30 до 50 Гр в зависимости от способа дооперационной лучевой
терапии, объема хирургического
вмешательства и наличия или отсутствия
метастазов в подвздошных лимфатических узлах.
соображений
о том, что
СОД
в
точках
При этом исходили из
В от
дооперационного
и
послеоперационного облучения не должны превышать 50-55 Гр.
В тех случаях, когда у больных был влагалищный вариант роста опухоли
или метастазы во влагалище, лечение дополняли внутривлагалищной гамматерапии на аппарате «АГАТ-В», «АГАТ-ВУ», «Селектрон» по 3 Гр 2-3 раза в
неделю в дни проведения дистанционной лучевой терапии до СОД 60-70 Гр от
всех способов подведения дозы.
Оценка кумулятивной выживаемости больных произведена на основе
применения интервального метода таблиц дожития. Статистический анализ
достоверности различий полученных данных (выживаемости и осложнений)
осуществлен с помощью статистики х2 и обобщенной х2.
Классификацию поздних повреждений проводили в соответствии с
Франко-итальянской
классификацией
гинекологического рака (1993).
6
осложнений
при
лечении
РЕЗУЛЬТАТЫ
Средняя продолжительность оперативного вмешательства составила 149
минут, в том числе тотальной гистерэктомии – 139, кольпоцервикоэктомии –
141, операции Вертгейма – 184 минуты. Величина кровопотери была
соответственно 385, 300, 492, 460 мл. В ходе оперативного вмешательства у 17
пациенток из 70 (24,3%) была уточнена степень распространенности опухоли в
сторону ее увеличения. При этом обнаружили переход опухоли с шейки матки
на мышцу мочевого пузыря, ткани параметрия или нижний сегмент матки,
диагностировали метастазы в регионарных лимфоузлах, яичниках, маточной
трубе или сальнике.
Частота ранних послеоперационных осложнений, зарегистрированных в
первые 2 недели после операции, была достаточно высокой и составила 42,8%
(таблица 2).
Таблица 2 – Ранние осложнения комбинированного лечения
Характер осложнений
Частота осложнений
абс.число / %
Послеоперационные осложнения
Обострение хронического пиелонефрита
Ишемия миокарда
Инфаркт мозга
Тромбофлебит нижних конечностей
Анемия
Гематома
Кровотечение из культи влагалища
Вторичное заживление культи влагалища
Атония мочевого пузыря
Лимфокиста
Вторичное заживление лапаротомной раны
ИТОГО
5 (7,1±3,0%)
2 (2,9±4,0%)
1 (1,4±1,4%)
1 (1,4±1,4%)
2 (2,9±4,0%)
2 (2,9±4,0%)
1 (1,4±1,4%)
4 (5,7±2,7%)
2 (2,9±4,0%)
5 (7,1±3,0%)
5 (7,1±3,0%)
30 (42,8±1,2%)
Комбинированные реакции
Лейкопения
Энтероколит
Цистит
Ректит
Пузырно-влагалищный свищ
Эпителиит культи влагалища
ИТОГО
7 (10,1±3,6%)
12 (17,4±4,4%)
10 (14,5±4,2%)
3 (4,3±2,4%)
1 (1,4±1,4%)
28 (40,6±5,8%)
61 (88,3±1,4%)
7
Наиболее
грозным
оказалось
острое
нарушение
мозгового
кровообращения, связанное с развитием инфаркта мозга на 4-е сутки
послеоперационного периода, закончившееся летальным исходом.
Общая
частота
комбинированных
реакций
в
процессе
послеоперационной лучевой терапии составила 88,3%. Лейкопения со
снижением уровня лейкоцитов до 2,4-2,8⋅109/л диагностирована у 7 (10,1%)
пациенток. Изолированные реакции со стороны тонких кишок были у 12
(17,4%) больных, мочевого пузыря – у 10 (14,5%), толстой кишки – у 3 (4,3%).
Эпителиит культи влагалища имел место у 28 (40,6%) пациенток.
Дальнейшее наблюдение за 69 больными позволило установить, что
общая частота поздних осложнений была достаточно высокой и составила
53,5% (таблица 3). Сроки их развития варьировали от 21 до 37 месяцев после
завершения лечения.
Таблица 3 – Поздние осложнения комбинированного лечения
Характер осложнений
Частота осложнений
абс. число / %
6 (8,7±3,4%)
2 (2,9±2,0%)
5 (7,2±3,1%)
2 (2,9±2,0%)
1 (1,4±1,4%)
21 (30,4±5,5%)
37 (53,5±1,4%)
Цистит
Пиелонефрит
Уретрогидронефроз
Ректит
Пузырно-влагалищный свищ
Эпителиит культи влагалища
ИТОГО
Подавляющее большинство поздних осложнений
было со стороны
органов, находившихся в сфере комбинированных воздействий. Причем одним
из наиболее тяжелых было развитие уретерогидронефроза (2–2,9%). Другими
осложнениями со стороны смежных с маткой органов были: пиелонефрит (57,2%), цистит (6-8,6%), ректит (2-2,9%), эпителиит культи влагалища (2-30,4%).
Развившиеся
осложнения не требовали выполнения хирургических
вмешательств. Вместе с тем, их коррекция у 4-х больных потребовала
госпитализации, а у 12-и – активного амбулаторного лечения (таблица 4).
8
Таблица 4 – выраженность поздних осложнений со стороны мочевыводящей
системы, прямой кишки и культи влагалища при комбинированном лечении
Осложнения
Интенсивность симптомов (баллы)
1
2
3
1 (1,4±1,4%)
3 (4,3±2,4%)
2 (2,9±2,0%)
0
4 (5,8±2,8%)
1 (1,4±1,4%)
0
1 (1,4±1,4%)
1 (1,4±1,4%)
16 (23,2±5,0%)
1
(1,4±1,4%)
4 (5,8±2,8%)
18 (26,0±1,2%)
4 (5,7±1,2%)
12 (17,3±1,3%)
Цистит
Пиелонефрит
Ректит
Эпителиит культи влагалища
ИТОГО
Анализ
эффективности
лечения
показал,
что
показатели
продолжительности жизни больных были достаточно высокими и при сроках
наблюдения более года составили 90,1±3,7%, более 3-х лет – 81,0±5,2%, более
5-ти лет – 69,2±6,3%. Средняя продолжительность жизни больных составила
56±2 мес.
Изучение продолжительности жизни больных с учетом размеров
первичного очага опухоли выявило более высокие цифры выживаемости при
РШМ с размерами первичной опухоли в пределах рT2 относительно рТ3.
Трехлетняя выживаемость при указанных размерах первичного очага опухоли
составила 83,2±6,3% и 57,6±14,7%, а пятилетняя – 67,2±8,2% и 48,0±15%
соответственно (рисунок 1). Средняя продолжительность жизни: Т3 - 35±6
месяцев, Т2 - 56±3 мес.
Выживаемость %
100
80
60
T2
40
T3
20
0
0
1
2
3
4
5
6
Периоды наблюдения (годы)
Рисунок
1
–
Продолжительность
распространения опухоли
9
жизни
с
учетом
местного
Важным прогностическим фактором явилось состояние и возможность
хирургического
удаления
регионарных
метастатического поражения
лимфоузлов.
При
отсутствии
лимфоузлов более 5-ти лет жили 81,0±8,6%
больных, а в случаях их поражения – 53,3±11,7%. Причем в случае их
резектабельности вероятность продолжительности жизни 5 лет и более
возрастала до 66,2±12,3%, в т время как при неудалимости – падала до
22,2±14,0%. При этом большая часть больных погибла от прогрессирования
опухоли на первых двух годах наблюдения и свыше указанного срока жили
только единичные больные.
Продолжительность жизни больных раком культи шейки матки была
достаточно высокой и при сроках наблюдения свыше 3-х лет составила
91,0±4,2%, а свыше 5-ти лет – 80,4±5,7%. Это было связано с тем, что
подавляющее большинство больных раком культи шейки матки имели
наименьшую степень распространения первичной опухоли в пределах Т2.
Выживаемость больных с неблагоприятными
относительно
лучевой
терапии клинико-анатомическими формами болезни (маточный вариант,
«бочкобразная» шейка матки) была также достаточно высокой и практически
не
отличалась
от
таковой
у
пациенток
с
аналогичной
степенью
распространения рака, но не имеющих указанные формы опухоли. Причем
ближайшие результаты соответствовали 66,0±11,2% и 80,0±10,2% против
81,0±6,4%, а отдаленные – 56,0±17,% и 72,1±7,1% против 68,2±7,0%.
Наиболее низкие показатели продолжительности жизни получены в
группе больных с клинически радиорезистентным раком шейки матки, а также
с осложнениями лучевого лечения (перфорация матки и
асептическая
пиометра), у которых размеры опухоли были в пределах Т3. Показатель
ближайших
результатов
лечения
этих
10
больных
составил
36,4±12,2%.
Пятилетний сроки наблюдения не пережила ни одна из этой группы больных.
Средняя продолжительность их жизни составила 18±9 мес.
Изучение характера прогрессирования опухолевого процесса показало,
что частота местно-регионарных рецидивов была невысокой и составила всего
3 (4,3%) наблюдения.
Частота отдаленных метастазов была достаточно высокой – 18 (26,2%)
больных. Локализовались последние в парааортальных лимфоузлах (6
наблюдений),
других лифоузлах (2 наблюдения), культе влагалища (4
наблюдения), легких, костях (по 3 наблюдения), париетальной и висцеральной
брюшине (2 наблюдения), воротах печени (1 наблюдения). Сроки развития
отдаленных метастазов колебались от 4 до 45 месяцев и в
среднем
соответствовали 17±13 месяцев.
ВЫВОДЫ
Анализ эффективности применения хирургического пособия в рамках
комбинированного лечения у больных РШМ с неблагоприятным прогнозом
позволяет высказать следующие соображения:
- при РШМ II-IV стадий существуют клинические ситуации, когда
показано
выполнение
хирургического
компонента
лечения:
радиорезистентность опухоли, выявленная в ходе лучевой терапии, отказ
пациентки от консервативной терапии, наличие опухолевых образований в
области яичников, перфорации матки и септические осложнения в ходе
сочетанной лучевой терапии, «бочкообразная» шейка или маточный вариант
опухоли,
аденогенная
гистологическая
структура
метастатический вариант в случае возможности удаления
последней
или
лимфогенных
опухолевых очагов;
- хирургический компонент лечения позволяет уточнить степень
распространения РШМ у 24,3% пациенток за счет перехода опухоли с шейки
матки на мышцу мочевого пузыря, ткани параметриев, лимфатические узлы,
матку, маточные трубы, сальник;
11
- комбинированное лечение позволяет достигнуть удовлетворительных
отдаленных результатов у больных с наименьшей степенью распространения
опухоли при раке культи шейки матки, а также при таких неблагоприятных
клинико-анатомических
эндоцервикальная
формах
опухоли
локализация
как
(80,4±5,7%,
маточный
вариант
56,0±17%,
и
72,1±7,1%
соответственно);
- комбинированное лечение РШМ с неблагоприятным прогнозом
сопровождается достаточно высокой частотой ранних послеоперационных
осложнений (42,9%), комбинированных реакций в ходе послеоперационной
лучевой терапии (88,3%), поздних осложнений в сроки от 21 до 37 месяцев
после завершения лечения (53,5%);
- в случаях применения хирургического вмешательства у больных с
радиорезистентными опухолями шейки матки (размеры первичного очага в
пределах рТ3), а также с осложнениями лучевого лечения (перфорация матки,
асептическая пиометра), проведение лечения в полном объеме возможно,
однако результаты его невысоки; трехлетняя выживаемость составляет
36,4±12,2%; следует заметить, что продолжение лечения сочетанным лучевым
методом в указанных ситуациях вообще невозможно;
- комбинированное лечение
позволяет получить высокий показатель
местного излечения опухоли, когда число местных рецидивов соответствует
4,3%. Вместе с тем, количество больных с отдаленными
достигает
26,1%,
химиотерапии
в
что
план
свидетельствует
лечебных
о
необходимости
воздействий
у
метастазами
включения
больных
местно-
распространенным раком с признаками высокой биологической агрессивности
опухолевого процесса.
Список использованных источников
1. Бохман, Я.В. Руководство по онкологии /Я.В. Бохман // Л.: Медицина,
1989. – 464 с.
12
2. Вишневская, Е.Е. Справочник по онкологии / Е.Е. Вишневская // Минск:
Беларусь, 1994.– 434 с.
3. Косенко, И.А. Практическая онкогинекология / И.А. Косенко. – Мн.:
Новое знание, 2003. – 157 с.
4. Мамедова, Л.Т. Клинико-морфологические
факторы, влияющие на
прогноз больных раком шейки матки пожилого и старческого возраста / Л.Т.
Мамедова // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. Баку, 28
сентября – 1 октября, 2006 г. Баку: НЦО Минздрава Азербайджанской
Республики, 2006. – С. 228.
5. Мамедова, Т.В. Факторы прогноза и тактика лечения рака шейки
матки // Т.В. Мамедова, Х.К. Мурадов // Материалы IV съезда онкологов и
радиологов СНГ. Баку, 28 сентября – 1 октября, 2006 г. Баку: НЦО Минздрава
Азербайджанской Республики, 2006. – С. 229.
6. Современные подходы к прогнозированию лечения плоскоклеточного
рака шейки матки IB стадии / А.И. Зотиков [и др.] // Материалы II съезда
онкологов стран СНГ, Украина, Киев, 23-26 мая 2000 г. – Киев, 2000. - с.1010.
7. A comparison of early effects with two dose rates in brachytherapy of cervix
carcinima in a prospective randomised trial / P. Lambin [et al.] // Eur. J. Cancer. 1994. - Vol. 30, N 3. – P.312-320.
8. A review of californium-252 neutron brachytherapy for cervical cancer /
Y. Maruyama [et al.]// Cancer. – 1991. – Vol. 68, N 6. – P. 1189-1197.
9. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer /
F.
Petterson [et al.] // Stockolm: Radiumhemmet. – 1991. – Vol. 21. – Р. 234-248.
10. Beretta, P. L’eviscaraziome
pelvica
nella chirugia
oncologica
ginecologica / P.Beretta, P. Paoli, P.L. Lombardi // Minerva ginecol. – 1990. –
Vol.42, N 6. – P.267-269.
13
11. Cervical cancer. Treatment-Health Professional Information [NCI PDQ] //
http://cancer.gov or call. – 2004. – CANCER.
12. Cervical Cancer. Clinical Practice Guidelines in Oncology // National
Complehensive Cancer Network – 2005.
13. Cervical cancer: outcome of treatment and causes of failure / S. Parveen [et
al.] // J. Pak. Assoc. – 2006. – Vol. 56, N 10. – P. 436-440.
14. Clinical experience of 115 early stage cervical cancer (Meeting abstract) /
O. Cobanoglu [et al.] // Gynaecol.Oncol, 8-th International Meeting of the European
Society of Gynaecological Oncology. June 9-12, 1993, Barcelona, Spain, 1993.
Косенко Ирина Александровна
___________
14
т.287-95-85