Случай синхронного (мультифокусного) рака легких с
реклама
ZU_20123_respirat_1 bez rekl.qxd 06.03.2013 16:38 Page 44 Клинический случай И.В. Лискина, д.м.н., Н.С. Опанасенко, д.м.н., М.И. Калениченко, к.м.н., Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, г. Киев Случай синхронного (мультифокусного) рака легких с выраженной тканевой гетерогенностью опухолевых узлов у пациента пожилого возраста Рак легкого (РЛ) на сегодняшний день является одним из наиболее распространенных злокачественных заболеваний среди всех новообразо ваний у человека и наиболее частой причиной смерти от опухолей в мире [1, 2]. Количество случаев РЛ драма тически возрастает, более того, в нас тоящее время эта патология выступа ет наиболее частой причиной смерт ности и заболеваемости не только в высокоразвитых, но и в развиваю щихся странах, как, например, в Ин дии [2]. Уже точно доказано, что ку рение служит важнейшим этиологи ческим фактором этого заболевания, но РЛ встречается и у некурящих па циентов. Своевременное и точное ус тановление гистологического типа и стадии опухолевого процесса являет ся одним из существеннейших мо ментов для выбора режима комплекс ного лечения РЛ, однако вопреки значительным достижениям в разви тии лучевых и молекулярных диа гностических технологий абсолют ный скрининговый маркер для ран него обнаружения РЛ до сих пор не создан [1, 2]. По биологической сущности, так тике лечения и прогнозу (исходу забо левания) РЛ в широком смысле разде ляют на два подкласса – немелкокле точный (НМРЛ) и мелкоклеточный. Плоскоклеточный рак, аденокарци нома и крупноклеточный рак отно сятся к НМРЛ и составляют около 75 80% всех случаев РЛ. На ранних ста диях НМРЛ хирургическое лечение практически всегда способствует из лечению. Однако у большинства па циентов на момент обращения к он кологу уже имеет место распростра ненное заболевание в неоперабельной стадии (34я клиническая группа). Химио или радиотерапия у таких па циентов не обеспечивает достижения желаемых результатов, так как для РЛ не разработано достаточно эффектив ного химиотерапевтического режима, который мог бы способствовать вы здоровлению [2]. Согласно последней гистологичес кой классификации опухолей легких Всемирной организации здравоохра нения собственно аденокарциномы подразделяются на следующие под типы: смешанную; ацинарную; па пиллярную; бронхиолоальвеолярную; солидную аденокарциному с проду цированием муцина [1]. Кроме того, выделяют несколько особых вариан тов, которые включают фетальную аденокарциному, муцинозную (кол лоидную) аденокарциному, муциноз ную цистаденокарциному, перстне видноклеточный РЛ (signetring cell carcinoma – SRCC) и светлокле точную аденокарциному. В целом в группу муцинпродуцирующих 44 аденокарцином легкого входят SRCC, солидная аденокарцинома, продуци рующая муцин (SA), муцинозная бронхиолоальвеолярная карцинома (mBAC), муцинозные (коллоидные) аденокарциномы и/или муцинозные цистаденокарциномы и мукоэпидер моидная карцинома. Установлено, что SRCC, SA и mBAC имеют отчет ливо различающиеся клинические симптомы. В последнее время все больше вни мания уделяют собственно бронхио лоальвеолярному раку (БАР). Это обусловлено увеличением его распро страненности и чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы, связан ной с рецептором эпидермального фактора роста [1]. К БАР относят опухоли, распро страняющиеся по поверхности альве ол (как бы выстилающие их) [1]. Классическими характеристиками БАР являются отсутствие инвазии в строму, плевру и отсутствие опухоле вых эмболов в лимфатических щелях [1]. Кроме того, среди особенностей БАР можно отметить нередкие случаи его мультифокусного роста, а также сочетание с другими типами НМРЛ. Стадии и лечение мультифокусного, или синхронного, НМРЛ окончатель но не определены и в настоящее вре мя являются предметом активного изучения [1, 3, 4]. Во врачебной практике, как прави ло, РЛ проявляется в виде одиночно го образования с возможным типич ным метастазированием в регионар ные лимфатические узлы, плевраль ную полость, органы брюшной по лости. Метастазы внутри одной доли легкого, в другие доли того же легко го или в контралатеральное легкое возникают редко [1]. Мультифокус ный первичный РЛ – еще более ред кое наблюдение. Синхронный пер вичный РЛ (СПРЛ) составляет до 0,5% всех случаев РЛ или варьирует от 0,8 до 14,5%, по данным Y.L. Chang et al. [3, 5]. Рентгенологическая кар тина билатерального процесса более характерна для вторичного опухоле вого поражения легких или же для ту беркулеза. Вот почему такие наблю дения специалисты стараются описы вать для их дальнейшего обобщения и адекватного анализа течения и исхода подобных случаев. туберкулез?) либо опухоль левого лег кого и туберкулома справа. Сопут ствующая патология: ишемическая болезнь сердца, атеросклеротический кардиосклероз. Патология в легких выявлена во время профилактическо го осмотра в феврале 2008 г., пациент жалоб не предъявлял и никакого ле чения не получал. В мае 2008 г. больному была выпол нена компьютерная томография (КТ) грудной клетки. Результаты исследо вания следующие: слева в S1 объемное образование с бугристыми контура ми, интимно прилежащее к плевраль ным листкам широким основанием. Его размеры 29,5×37,3 мм, плотность +34,40 ед. Справа в S1 на фоне фиб рознорубцовых изменений и плев рального утолщения группа очаго вых, местами сливных теней непра вильной формы, с условными разме рами 28,7×126,0 мм. С двух сторон симметрично в S4, S5 инфильтратив ные изменения с видимыми просве тами бронхов на их фоне. Проходи мость трахеи и бронхов сохранена. Корни легких фиброзированы. Плев ральные синусы свободны от экссуда та. В средостении: паратрахеальные узлы диаметром от 9,1 до 10,7 мм; би фуркационные – до 5,8 мм, бронхо пульмональные слева – до 8,8 мм. Форма и плотность костных структур на уровне сканирования не наруше ны. Заключение: с большой долей ве роятности у пациента имеют место рак левого легкого и посттуберкулез ные изменения в правом легком; вос палительная инфильтрация в S4, S5 с двух сторон. Рекомендована консуль тация фтизиатра и торакального хи рурга. Проведенная проба Манту от 02.06.2008 г. отрицательная. Из анамнеза жизни: пациент дли тельное время работает на Броварс ком заводе порошковой металлургии на должности начальника участка. Заядлый курильщик более чем с 25 летним стажем, выкуривает до 40 си гарет в день. В 2004 г. была выполнена операция (венэктомия справа) по по воду варикозного расширения вен правой нижней конечности. На момент поступления в клинику пациент жаловался только на кашель с незначительным количеством мок роты, незначительную одышку при физическом напряжении, периоди ческое повышение температуры тела до 37,037,3 °С. При объективном ос мотре: нормального телосложения, патология основных органов и систем не определяется. Проведено дополнительное обсле дование пациента. 03.06.2008 г. вы полнено ультразвуковое исследова ние органов брюшной полости; пато логия паренхиматозных органов не выявлена. 09.06.2008 г. проведено эндоскопи ческое исследование органов желу дочнокишечного тракта (фиброгаст родуоденоскопия), заключение: эро зивная дуоденопатия; эритематозная гастропатия. 05.06.2008 г. в Национальном инсти туте фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского была проведена повторная рентгенография и КТ орга нов грудной полости. Заключение: в S1 обоих легких теневидные образования негомогенной структуры и разной плотности, имеющие «дорожки» к корням легких. На остальном протя жении легочный рисунок обоих лег ких усилен за счет пневмосклероза. Корни уплотнены, деформированы. Сердце в пределах возрастной нормы. Данные свидетельствуют в пользу ин фильтративного туберкулеза легких (рис. 1). Так как в левом легком с высокой долей вероятности предполагалось наличие новообразования, было при нято решение о его хирургическом удалении. 12.06.2008 г. выполнена верхняя лобэктомия левого легкого с регионарной лимфодиссекцией. Ран ний послеоперационный период про текал без осложнений. Пациент дал согласие и на оперативное вмеша тельство справа. Собственное наблюдение Больной Р., 67 лет, поступил в кли нику торакальной хирургии и инва зивных методов диагностики в июне 2008 г. в связи с двусторонними оча говыми инфильтратами в верхних до лях обоих легких, которые в направ лении из лечебного заведения по мес ту жительства (ЦРБ) трактовались как туберкуломы (инфильтративный Рис. 1. КТ больного Р. во фронтальной (а) и горизонтальной (б) плоскостях Тематичний номер • Лютий 2013 р. ZU_20123_respirat_1 bez rekl.qxd 06.03.2013 16:38 Page 45 www.healthua.com 11.07.2008 г. дополнительно прове дена КТ головного мозга. Результаты исследования: образования средней линии не смещены, очаговых измене ний, отличающихся по плотности от паренхимы головного мозга, не выяв лено; незначительное расширение желудочков мозга и подпаутинных конвекситальных пространств в те менных и височных областях. Заклю чение: дисциркуляторная энцефало патия. 15.07.2008 г. выполнена полисег ментарная резекция (типичная резек ция S1, S2 и S6) правого легкого с ме диастинальной лимфодиссекцией. Послеоперационный период проте кал без осложнений. Через 2 нед па циент в удовлетворительном состоя нии выписан под наблюдение онко лога и хирурга по месту жительства. Рекомендовано проведение конт рольного рентгенологического иссле дования через 23 мес. По результатам цитологического ис следования операционного материала в обоих случаях сделано заключение: аденокарцинома. В регионарных лимфоузлах метастазы опухоли не об наружены, в медиастинальных – по дозрение на наличие метастазов опу холи («прыгающие» метастазы). Патогистологическое исследование. В верхней доле левого легкого мак роскопически определялось новооб разование мягкой консистенции, неправильной формы, без отграни чения от окружающей паренхимы, с небольшими участками некротичес ких изменений, бурой окраски. От носительный максимальный размер образования до 3,03,5 см. Микро скопически в операционном матери але выявлена мелкоклеточная карци нома с многочисленными, значи тельно выраженными некрозами, растущая преимущественно внутри альвеолярных структур (рис. 2). Опу холевые клетки относительно моно морфные, с центрально расположен ным ядром и умеренно выраженной цитоплазмой, без четких контуров. Более темные клетки расположены в базальном (краевом) слое опухоле вых скоплений. Строма в опухоли практически отсутствовала. В регио нарных лимфоузлах метастазы не об наружены. В верхней доле правого легкого оп ределялось более крупное новообра зование – до 12 см, без четкого его отграничения от легочной паренхи мы; по консистенции образование мало отличалось от последней, но имело более темный цвет, без некро биотически измененных очагов. При микроскопическом исследовании выявлены типичные структуры БАР. Рис. 2. Мелкоклеточная карцинома с многочисленными, значительно выраженными некрозами, растущая преимущественно внутри альвеолярных структур В краевой зоне основного опухолево го узла обнаружен инкапсулирован ный фокус опухоли иного гистологи ческого строения, в наибольшей сте пени отвечающий перстневиднокле точному варианту аденокарциномы (рис. 3). Рис. 3. Узел перстневидноклеточного варианта аденокарциномы, растущий на периферии бронхиолоальвеолярного рака Учитывая визуально наблюдаемые существенные различия в гистологи ческих типах строения карцином в обоих легких, наличие различных гистологических подтипов аденокар циномы в правом легком, для уточне ния диагноза всех выявленных опухо лей (их первичной или метастатичес кой природы) было проведено допол нительное иммуногистохимическое ис следование. Использовали следующие моноклональные антитела: СК7, СК 5/14, TTF1, хромогранин и НМВ45. Результаты исследования: в клетках основных опухолей обоих легких от мечалась выраженная (++, +++), диффузного характера мембранная экспрессия на применение СК7 и TTF1 (рис. 4). Кроме того, при Рис. 4. Диффузная, преимущественно мембранная экспрессия в опухоли левого легкого при использовании TTF;1 использовании СК7 выявлена выра женная диффузная мембранная экс прессия клеток перстневидноклеточ ной аденокарциномы (рис. 5). При использовании СК 5/14 наблю далась умеренная экспрессия (+, ++) в клетках БАР, минимальная очаго вая экспрессия в мелкоклеточной опухоли левого легкого; в клетках Рис. 5. Выраженная диффузная мембранная экспрессия клеток перстневидноклеточной аденокарциномы при использовании СК7 перстневидноклеточной опухоли экс прессия отсутствовала. В тестах с хро могранином и HMB45 во всех опухо левых узлах экспрессия отсутствовала. Полученные результаты следует трактовать следующим образом: все опухолевые узлы по происхождению являются первичными опухолями легкого, причем все они представля ют собой различные подтипы адено карциномы легкого, судя по различ ным иммунофенотипам, т.е. в данном случае имеет место синхронный РЛ, а именно аденокарцинома легких с мультифокусным типом роста. При контрольном осмотре через 6, 12, 24 и 36 мес состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет, реци див опухолевого процесса не выяв лен. От проведения послеоперацион ной химиотерапии и лучевой терапии больной категорически отказался. Продолжает курить. Обсуждение Согласно рекомендациям Нацио нальной онкологической сети США (NCCN, версия 2.2006) при наличии двух и более опухолей в легких (в од ном или в обоих) даже одинакового гистологического строения их реко мендуют расценивать как синхрон ный РЛ, т.е. как две первичные опу холи [1]. Ряд авторов считают, что о диагнозе СПРЛ можно говорить при наличии по меньшей мере двух опу холевых масс различного или схоже го гистологического строения, но возникших в анатомически отграни ченных сегментах, долях или легких и не имеющих областей с общей лимфатической сетью [5]. Следует заметить, что в таких случаях непри менима стандартная классификация TNM, так как в настоящее время не достаточно изучен прогноз подоб ных заболеваний [3, 4, 6]. Исследова тели сходятся во мнении, что, во вся ком случае, прогноз СПРЛ более благоприятный, чем при наличии у пациента первичной опухоли и ме тастазовсателлитов этой же опухоли в паренхиме легкого. Сообщается также, что существующая система стадирования рака по TNM непри менима и в случаях мультифокусного БАР без метастазов в лимфатические узлы [5]. Полная резекция всех фо кусов НМРЛ с наличием в качестве одного из компонентов БАР позво ляет достичь выживаемости, сходной с таковой при III стадии однофокус ного НМРЛ, что подтверждает пра вильность выбора в качестве лечения хирургической резекции таких ново образований [3, 6]. Отмечается также относительно более благоприятный прогноз у пациентов старших возра стных групп [6]. Данные литературы о различных случаях мультифокусных опухолей в легких, их возможном происхожде нии, локализации, гистологическом строении, а также о прогнозе заболе вания позволяют сделать вывод о без условной необходимости иммуногис тохимического изучения тканей но вообразований в подобных случаях, как для уточнения диагноза, так и для реального прогнозирования исхода заболевания. При выборе набора моноклональ ных антител (СК7, СК 5/14, TTF1, хромогранин и НМВ45) учитывали следующие их особенности. Экспрес сия ТТF1 характерна именно для аденокарцином и мелкоклеточных опухолей легких и нехарактерна для плоскоклеточного РЛ [7, 8]. Помимо легких, этот маркер специфичен еще только для гистоструктур щитовид ной железы и поэтому широко ис пользуется для определения первич ной локализации опухолей. Цитоке ратин CK5 также подходит для иден тификации первичных опухолей лег ких, причем именно в сочетании с TTF1 [9]. Характерным «легочно специфическим» иммунофенотипом является профиль CK5 /TTF1 +, в частности, это относится и ко многим аденокарциномам легких (~72% слу чаев) [8]. Именно такой профиль мы выявили в карциноме левого легкого и в фокусе перстневидноклеточной опухоли правого легкого. Другой мар кер – цитокератин СK7 – также явля ется высокоспецифичным иммуно маркером аденокарцином легких. В качестве отступления можно отме тить, что на сегодняшний день наибо лее распространенной панелью им мунологических маркеров для имму ногистохимической дифференциаль ной диагностики первичных и мета статических опухолей легких являют ся TTF1, СK7 и СK20 [8]. В пред ставленном наблюдении выраженная реакция на применение антител СK7 и TTF1 свидетельствует именно о первичном происхождении как соб ственно БАР правого легкого, так и близкой к нему по тканевому проис хождению опухоли левого легкого (варианта аденокарциномы). Учиты вая небольшую возможность нейро эндокринной дифференцировки в случае мелкоклеточной опухоли ле вого легкого, использовали хромогра нин, экспрессия которого характерна для случаев нейроэндокринных опу холей легких. Очень интересной находкой стал узел первичной перстневидноклеточ ной опухоли легкого как компонента мультифокусной аденокарциномы легкого. В англоязычной литературе имеются буквально единичные по добные наблюдения [10, 11]. К сожа лению, хотя подобные случаи и встречаются очень редко, прогноз в отношении выживаемости таких па циентов неблагоприятный вслед ствие повышенной агрессивности опухолей этого гистологического подтипа [10, 11]. Литература 1. Рекомендации по диагностике и лечению немел коклеточного рака легкого (версия 2.2006), выпол ненные и воспроизведенные с разрешения Нацио нальной онкологической сети (The NCCN 2.2006 Non_Small Cell Lung Cancer Guideline, 2006 Natio nal Comprehensive Cancer Network, Inc., NCCN) / Пер. с англ. в рубрике СММ ОНКОЛОГИЯ [Элек тронный документ] // www.nccn.org 2. Pathak A.K. et al. // Indian J. Chest Dis. Allied Sci. – 2004. – V. 46. – P. 191. 3. Chang Y.L. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2007. – V. 134. – P. 360. 4. Rostad H. et al. // Ann. Thorac. Surg. – 2008. – V. 85. – P. 204. 5. Ferguson M.K. // Chest. – 1993. – V. 103. – P. 398. 6. Roberts P.F. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2003. – V. 126. – P. 1597. 7. Tsuta K. et al. // J. Pathology. – 2006. – V. 209. – P. 78. 8. Jagirdar J. // Arch. Pathol. Lab. Med. – 2008. – V. 132. – P. 384. 9. Scarpatetti M. et al. // Virchows Arch. – 2002. – V. 440. – P. 70. 10. Castro C.Y et al. // Histopathology. – 2001. – V. 39. – P. 397. 11. Iwasaki T. et al. // Histopathology. 2008. – V. 52. – P. 639. «Проблемы старения и долголетия», т. 20, № 4, 2011 г. З У 45
