Обхор Классификация, этиология, патогенез и диагностика

УДК:618.16:006-03:616-092-07
С.А.Симачева
КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ДИАГНОСТИКА ПРЕДРАКА
И НАЧАЛЬНОГО РАКА ВУЛЬВЫ
С.А.Симачева
ГУ «Крымский государственный медицинский университет имени С.И.Георгиевского»,
кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии ФПО (зав. Кафедрой д. мед. н.,
профессор А.Н.Рыбалка) Симферополь, бул.ленина 5/7
Precancer and early cancer of the vulva: Classification, etiology, pathogenesis, and
diagnosis
S.A.Simacheva
SUMMARY
The given paper describes the etiology of vulvar malignancies and specific features of its
pathogenesis. It shows the benefits of
comprehensive diagnosis (fluorescence diagnosis using alasens and immunohistochemical assay
of Ki-67 and p53 proteins) in
dystrophic diseases, precancer, and early cancer of the vulva.
Класифікація, етіологія, патогенез і діагностика передраку
і початкового раку вульви
С.А.Сімачова
РЕЗЮМЕ
В огляді висвітлені питання етіології та особливості патогенезу при злоякісних
новоутвореннях вульви.
Представлені переваги комплексної діагностики при дистрофічних захворюваннях,
передраку та початковому раку вульви - флюоресцентная діагностика з препаратом
аласенс і иммуногистохимический аналіз білків Ki-67 і р53
Ключевые слова: начальный рак вульвы, этиология, патогенез, диагностика.
Вступление
Несмотря на то, что дистрофические процессы вульвы известны еще с середины ХХ
века, и в настоящее время проводятся исследования, позволяющие по новому взглянуть на
вопросы этиологии, патогенеза и способов лечения неоплазий вульвы. Проблема
профилактики и лечения рака вульвы относится к одному из трудных разделов
онкогинекологии. Несмотря на визуальную форму опухолевого процесса, которая может
быть своевременно диагностирована и излечена в 100% случаев, в 75% случаев пациентки
поступают в стационар в запущенных стадиях. Неудовлетворительные результаты
лечения
рака
вульвы
обусловлено
несвоевременным
1
выявлением,
что
диктует
необходимость
усовершенствования
существующих
и
разработанных
научно
обоснованных методов диагностики и профилактики рака.
Рак вульвы – 4-я по уровню заболеваемости (1-5%) и смертности, злокачественная
опухоль женских половых органов. Заболеваемость остается стабильной, либо имеет
тенденцию
к
нарастанию,
что
обычно
связывают
с
увеличением
средней
продолжительности жизни.
Географические особенности: в России и других экономически развитых странах
заболеваемость раком вульвы примерно одинакова и у США и у женщин негроидной расы
он встречается чаще, чем у белых. [Косекова]
Дистрофические заболевания вульвы характеризуются длительно протекающими
клиническими симптомами, заключающиеся в болезненности, зуде, диспареунии,
дизурии. Эти симптомы значительно снижают качество жизни пациентов, приводя к
неврозам и депрессивным состояниям, вегетососудистым и невролгическим нарушениям
(Штенберг М.И. 1980 г., Манухин и др. 2008 г.). Большинство пациенток, находятся в
постменопаузе, но все чаще встречаются упоминания о заболеваших в репродуктивном и
перименопаузальном периодах (Kugler K. 2009 г., Chan L. 2005 г.), что подчеркивает
остроту проблемы и необходимости поиска эффективных способов лечения.
I. Классификация патологии вульвы
Многие годы для обозначения заболеваний вульвы использовали различные
термины, которые по-разному истолковывались клиницистами и патоморфологами. В
связи
с
большой
вариабельностью
и
разночтениями
между
клиническими
и
гистологическими диагнозами в 1993 году благодаря сотрудничеству Международного
общества по изучению болезней вульвы и влагалища (ISSVD) и Международного
общества по гинекологической патологии (ISGP) была разработана и принята (сейчас
широко используется во всем мире) новая классификация заболеваний вульвы, в основе
которой лежат патоморфологические изменения тканей наружных женских половых
органов:
Доброкачественные поражения вульвы:
I.
-
Склеротический лишай.
-
Плоскоклеточная гиперплазия (ранее известная как гиперпластическая
дистрофия).
II.
Другие дерматозы.
Вульварная интраэпителиальная неоплазия (VIN).
1. Плоскоклеточная вульварная интраэпителиальная неоплазия.
- VIN 1 – соответствует легкой дисплазии вульвы.
2
- VIN 2 – умеренно выраженной дисплазии вульвы.
- VIN 3 – тяжелой дисплазии и Ca in situ.
2. Неплоскоклеточная вульварная интраэпителиальная неоплазия.
- Болезнь Педжета.
- Меланома in situ.
III.
Инвазивный рак.
В нашей стране чаще всего применяется клинико-морфологическая классификация
заболеваний вульвы по Бохману Я.В. (1989).
I.
Фоновые процессы:
- Склеротический лишай;
- Гиперпластическая дистрофия:
- а) без атипии;
- б) с атипией;
-
Смешанная
дистрофия
(сочетание
гиперпластической
дистрофии
склеротическим лишаем);
- Кондиломы;
- Невус;
II.
Дисплазии:
- Слабая;
- Умеренная;
- Тяжелая.
III.
Преинвазивная карцинома (Са in situ):
- Развивается на фоне дистрофии, болезни Боуэна и эритроплакии Кейра.
IV.
V.
Микроинвазивный рак (инвазия до 5 мм).
Болезнь Педжета вульвы:
- преинвазивная форма;
- инвазивная форма.
VI.
Инвазивный рак:
- Плоскоклеточный(ороговевающий или неороговевающий);
- Аденокарцинома;
- Базальноклеточный;
- Недифференцированный.
VII.
Неэпителиальные злокачественные опухоли:
- Злокачественная меланома;
- Саркома.
3
со
Классификации вульварной иитраэпителиальной неоплазии
1. Классификация ВОЗ (2003)
VINI, II, III (кондиломатозный/базалиомный тип).
VINI, II, III (простой тип).
2. Классификация 1SSVD (2004)
VINII, обычный тип
кондиломатозный тип
базалиомный тип
смешанный тип
VINIII, дифференцированный тип
3. Классификация Medeiros и соавт. (2005)
Высокодифференцированные вульварные интраэпителиальные поражения (Lowgrade VILs).
Низкодифференцированные вульварные интраэпителиальные
поражения (High-grade VILs).
Краткая характеристика основных фоновых процессов, влияющих на течение
опухолевой патологии
Склеротический лишай – визуально отмечается локальная бледность кожи,
появление тонких белесоватых морщинистых бляшек (лихенификация), которые в
дальнейшем приводят к атрофии и
сморщиванию вульвы. Кожа утрачивает
пигментацию, приобретая мраморно-белую окраску, истончается и атрофируется.
Склерозированная ткань резко сужает вход во влагалище, иногда над отверстием уретры.
Клинически превалирует выраженный зуд, усиливающийся в ночное время, при
физической нагрузке и перегревании организма. Нарушается сон, работоспособность.
Исследование биоптата – эпидермис – в норме, сосочковый слой сглажен, поверхностный
слои кожи отечные, с гиалинизацией, наблюдается хроническое воспаление, отсутствует
подкожная клетчатка. Частота заболеваемости 1:300-1000 женщин встречается в
препубертатном и пери- постменопаузальном периодах, малигнизация наблюдается у 48%.
Гиперпластическая дистрофия известна как «лейкоплакия», «плоскоклеточная
гиперплазия».
Визуально кожа белой окраски, эпителиальные бляшки утолщаются, иногда покрыта
трещинами. Клинически зуд менее выражен, иногда протекает бессимптомно.
4
Микроскопически в дерме определяется хроническое воспаление, удлинение и
уплощение эпидермальных сосочков, акантоз, гипер и паракератоз, малигнизация при
данном заболевании от 5 до 35% . Смешанная дистрофия – сочетание склеротического
лишая с плоскоклеточной гиперплазией, малигнизация до 5%. В гинекологической
патологии
(ISGP)
с
1986
г.
дисплазия
вульвы
обозначается
как
вульварная
интраэпителиальная неоплазия (VIN). Она подразделяется на три гистологических типа,
по степени тяжести.
VIN 1 соответствует легкой степени дисплазии, характеризуется умеренной
пролиферацией клеток базального и парабазального слоев многослойного плоского
эпителия (не более 1/3 эпителиального пласта). Морфологические особенности –
полиморфизм клеток в нижней трети эпителиального пласта (базальный и парабазальный
слои), акантоз, выраженный зернистый слой с пара и гиперкератозом. В поверхностных
слоях эпителия – койлоцитоз и другие признаки ВПЧ.
VIN 2 соответствует умеренной степени дисплазии. Патологические изменения
распространяются
до
2/3
многослойного
плоского
эпителия.
Морфологические
особенности – изредка уже могут встречаться патологические митозы. Характерен
акантоз, выраженный зернистый слой с пара и гиперкератозом.
VIN 3 – тяжелая дисплазия и рак in situ. Поражения захватывают более 2/3 всего
эпителиального пласта, выявляется ядерно-клеточный атипизм.
Преинвазивный рак (интраэпителиальный рак, carcinoma in situ) характеризуется
ядерно-клеточной атипией клеток эпителия кожи и слизистой оболочки вульвы по всей
толще при отсутствии инвазии через базальную мембрану в строму.
III.
Этиология и патогенез
Несмотря на то, что фоновые и предраковые заболевания вульвы известны врачам
гинекологам давно, этиология и патогенез дистрофических заболеваний вульвы изучены
недостаточно полно. Наиболее хорошо изучены и обоснованы гармональная, вирусноинфекционная (роль ВПЧ и ВПГ) и нейроэндокринная.
В настоящее время четко определены группы высокого риска возникновения рака
наружных половых органов. К факторам риска развития неопухолевых заболеваний
вульвы относят:
1.
Постменопаузальный возраст.
2.
Хроническую ВПЧ-инфекцию или ВПЧ-носительство более 10-ти лет, а
также хронические воспалительные процессы внутренних половых органов.
3.
Наличие дисплазии шейки матки (CIN).
4.
Укороченный репродуктивный период (позднее менархе, ранняя менопауза).
5
5.
Гипоэстрогению.
6.
Диабет, ожирение.
7.
Несоблюдение личной гигиены.
Диагностика
IV.
Диагностика заболеваний вульвы представляет значительные трудности в связи с
отсутствием у большинства больных специфических жалоб и типичных клинических
проявлений. При выполнении комплекса диагностических исследований применяют:
- Визуальный осмотр с применением лупы.
- Вульвоскопию, расширенную вульвоскопию с использованием кольпоскопа и
проведением пробы Шиллера, что делает возможность точно определить границы белых
участков, поскольку они не окрашиваются йодом.
- Выявление ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с ДНК
типированием.
- Цитологическое исследование, которое менее информативно, чем гистологическое,
но удобно для проведения скринингового теста и последующего динамического
наблюдения.
- Биопсия вульвы с гистологическим исследованием ткани.
При выявлении рака вульвы применяются дополнительные методы обследования:
- Ренгенологические методы (ренгенография легких, лимфография, КТ, ЯМР, для
выявления метастатического поражения лимфатических узлов).
- Ультразвуковая и радиоизотопная диагностика (для определения отдаленных
метастазов).
Из
новых
методов
диагностики
заболеваний
вульвы
можно
отметить
флюоресцентную диагностику (ФД). Для ФД используются экзогенные и эндогенные
опухолетропные фотосенсибилизаторы (фотогем, фотосенс, 5-АЛК), которые позволяют
визуально наблюдать очаги флюоресценции в зоне пред- и опухолевого процесса. На
данный момент наибольшие перспективы у 5-аминолевулиновой кислоты (5-АЛК,
препарат «Аласенс», производитель ГНЦ «НИОПИК», Россия). Введение экзогенной 5АЛК вызывает, селективное накопление протопорфирина IX в опухолевой ткани. В
результате возникает флюоресцентный контраст между очагами опухоли и очагами
неизмененной кожи – паталогический участок выглядит как флюорецирующий очаг
красного цвета на фоне нефлюорисцирующих здоровых тканей. Это позволяет визуально
определять границы новообразований, количество участков поражения и выполнять
прицельную биопсию. Основное достоинство этого метода – неинвазивность и
возможность моментальной обработки данных.
6
Определение
молекулярно-гинетических
пролиферативную
активность
и
апоптоз,
маркеров
позволяет
в
клетках,
определить
а
именно
молекулярную
агрессивность первичной опухоли и использовать их в качестве прогностических
факторов. Гиперэкспрессия или мутация гена P53 при дистрофических процессах вульвы
обнаруживается за несколько лет до развития рака.
Лечение
V.
Варианты терапии дистрофических заболеваний вульвы чрезвычайно многообразны,
что связано с их малой эффективностью, а также рецидивирующим характером
заболевания.
В настоящее время преобладает
тенденция к совершенствованию
консервативных методов лечения в связи с высоким процентом рецидивов после
различных хирургических вмешательств. Кроме того, до сих пор не сформированы
патогенетические подходы в методах лечения.
Терапия должна быть комплексной, этиотропной и строго индивидуальной. При
этом важен дифференцированный подход с учетом клинического течения заболевания,
сопутствующей соматической и генитальной патологии, что позволяет назначить
адекватное лечение, направленное на снятие психоэмоционального напряжения, чувства
зуда, ликвидацию воспалительных изменений и улучшение трофики тканей.
Все лечебные мероприятия проводятся только после получения результатов
вирусологического,
бактериологического
и
гистологического
исследований,
подтверждающих диагноз.
К консервативным методам лечения можно отнести соблюдение щадящей диеты,
применение гормональных средств (кортикостероидные мази, овестин, андрогены и др.).
Следует отметить, что гормональная терапия не ведет к излечению, а только позволяет
устранить симптомы заболевания и добиться временной ремиссии. Для улучшения
микроциркуляции
и
активизации
трофических процессов
возможно
применение
биоактивных веществ (солкосерил в виде мази, аппликации озонированного масла,
лазерная терапия гелий-неоновым лазером и др.) Дополнительно назначают седативные,
десенсибилизирующие и общеукрепляющие средства, витамины группы В. Вопрос о
проведении
иммунокорригирующей
терапии
решается
индивидуально
[7,12,15,17,18,20,31].
К оперативным методам лечения относятся: криодеструкция, лазерная вапоризация и
хирургическая эксцизия очагов поражения. К сожалению, после хирургического лечения
отмечается большой процент рецидивов, что заставляет врачей искать новые методы
терапии и совершенствовать уже имеющиеся [5,6,7,12,20].
7
Лечение при краурозе должно быгь комплексным, индивидуаным и достаточно
длительным:
- гигиена наружных половых opганов;
- молочно-растительная диета;
- седативные (валериана, пустырник).
- антигистаминные средства (димедрол, пипольфен);
- зудоуспокаивающие средства;
- гормонотерапия
-
эстроген-содержащие
мази
(овестин),
андрогены,
кортикостероидные мази (низкочастотный ультразвуковой фонофорез половых гормонов
гидрокортизона). Андрогены назначаются для подавления пролиферативных свойств
эстрогенов;
- витаминотерапия (группа В, С, Е, А поливитамины);
- спирт-новокаиновые блокады срамного нерва;
- хирургическая денервация;
- криохирургическое лечение или СО2-лазерная коагуляция;
- хирургическое
иссечение
пораженной
вульвы
при
неэффективности
консервативного лечения.
При лейкоплакии вульвы применяются деструктивные методы лечения (крио-,
электро-, лазерная деструкция).
Лейкоплакия и крауроз вульвы относятся к трудноизлечимым заболеваниям. Одним
из наиболее эффективных и перспективных методов лечения считается использование
низкоинтенсивного лазерного излучения (повторные курсы).
Методика лечения гелий-неоновым лазером. Применяются аппараты «Ягода», АФЛ
и др. Проводится прямое лазерное облучение нескольких точек поражение зоны.
Экспозиция не более 6 минут, 10-15 процедур. Уже после 4-5 сеанса лазеротерапии
улучшается самочувствие больной, уменьшается интенсивность зуда. В последующем
намечаются изменения окраски, эластичности кожи и слизистой вульвы.
Может использоваться ИК-лазеротерапия (полупроводниковый лазер типа «Узор»,
генерирующий излучение инфракрасного диапазона) и магнито-лазерная терапия, когда к
8
лазерной трубке добавляется зеркально-магнитная насадка. Проводится 8-12 процедур с
возрастающей экспозицией от 60 до 240 секунд.
Для локального лечения кондилом вульвы используются химические коагулянты,
цитостатические препараты, крио-, электро-, лазеротерапии, хирургическое иссечение.
Солкодерм - смесь органических и неорганических кислот. Препарат наносят на
патологический участок с помощью специального аппликатора (капилляра) после
обработки спиртом или эфиром. Перерыв между сеансами 1-2 нед.
Кондилин (активный компонент - подофиллотоксин, обладающий цитостатическим
действием) - при местном применении вызывает некроз наружных кондилом. Аппликации
0,01-0,05 мл 0,5% р-ра с помощью прилагаемого аппликатора проводится 2 раза в день в
течение 3-х дней, затем перерыв 4 дня. Курс лечения не более 5 недель.
Трихлоруксусная кислота (ТХУ) в концентрации 80-90% является слабым
деструктивным химическим препаратом, который вызывает образование локального
коагуляционного
некроза.
Рекомендуется
при
слабовыраженном
процессе
и
беременности.
Местное введение интерферонов производят в виде аппликаций (человеческий
интерферон), свечей (виферон-2) или внутрикондиломно (интрон А). Аппликации можно
производить до и после лазеротерапии.
Среди физиохирургических методов предпочтение отдают лазеротерапии (на 5-7
день цикла), которая позволяет разрушать практически любые образования локально и
щадяще под контроем кольпоскопа. Метод характеризуется меньшим числом рецидивов и
менее выраженным рубцеванием.
Однако высок риск заражения ПВИ врача, производящего лазервапоризацию, через
дым, возникающий при испарении тканей. Рекомендуется работать в маске, используя
вакуумную
эвакуацию
дыма.
Системное лечение
ПВИ.
Широко
используются
интерфероны и их индукторы (виферон-2, неовир и др.), которые являются эндогенными
цитокинами
и
обладают
противовирусным,
антипролиферативным
и
иммуномодулирующим действием ввиду их способности усиливать цитотоксическую
активность Т-лимфоцитов и стимулировать их способность убивать клетки с измененной
антигенной структурой.
Кондиломы во время беременности нередко увеличиваются и могут достигать
больших размеров, однако часто регрессируют после родов. Они представляют собой очаг
инфекции, увеличивающий опасность инфицирования плода. Лазеротерапия, солкодерм и
ТХУ являются методами выбора при лечении. Возможно криоэлектродеструкция или
хирургический метод. Лечение целесообразно проводить в ранние сроки беременности.
9
Единственный препарат интерферонов, разрешенный для применения у беременных, виферон-2, в ректальных свечах.
Вопрос о необходимости родоразрешения путем кесарева сечения решается
индивидуально, т. к. операция не спасает плод от инфицирования, о чем свидетельствуют
случаи рождения детей с папилломатозом гортани.
Методы лечения дисплазии вульвы в репродуктивном периоде:
- иссечение в пределах здоровых тканей,
- криодеструкция,
- лечение углекислым лазером (СО2).
Такие пациенты подлежат диспансерному наблюдению после лечения.
При диффузной форме в репродуктивном периоде, а также в пред- и
постменопаузальном периодах - простая вульвэкто-мия - метод выбора.
Фотодинамическая терапия поверхностных злокачественных новообразований
применяется в мировой клинической практике около 25 лет, и актуальным до настоящего
времени остается вопрос об оптимизации этого метода и путях повышения его
эффективности.
Одним из свойств фотосенсибилизатора (ФС) является его способность селективно
накапливаться в злокачественных либо в диспластических клетках, что с успехом
используется в ФДТ.
Применение современных ФС, таких как 5-АЛК (Аласенс), позволяет использовать
местно мазевые формы на пораженных поверхностях.
ФДТ,
основываясь
на
внутриклеточном
разрушении
опухоли,
является
малоинвазивным, легковыполнимым, органосохраняющим методом лечения.
Таким образом, дистрофия вульвы - одно из наименее изученных заболеваний
женской половой сферы, в этиопатогенезе и лечении которого много белых пятен. Однако
необходимо помнить, что развитие неинвазивных методов диагностики и лечения
дистрофических
заболеваний
вульвы
следует
проводить
осторожно,
учитывая
возможность перехода их в неоплазию. В сложных случаях проводить диагностику и
лечение рекомендуется совместно с дерматологами, онкологами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Жаров А.В., Важенин А.В. Оптимизация лечения больных раком вульвы. Челябинск;
2005.
2. Timothy P. Canavan and Donna Cohen. Vulvar Cancer. American Family Physician. 2002; 66
(7): 1269—75.
3. Дисаи Ф.Дж., Крисман У.Т. I том. М., 2011.
10
4. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., Крапошина Т.П. Заболевания наружных половых
органов у женщин: Руководство для врачей. М.; 2002.
5. Бохман Я.В. Руководство по онкогинекологии. СПб.; 2002.
6. Ашрафян Л.А., Харченко Н.В., Киселев В.И. и др. Рак вульвы: этиопатогенетическая
концепция. М.; 2006.
7. Аполихина И.А. Папилломавирусная инфекция нижнего отдела гениталий: клиника,
диагностика, лечение: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2003.
8. Ашрафян Л.А., Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Патогенетическая профилактика рака
репродуктивных органов. М.; 2009.
9. Урманчеева А.Ф., Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. Практическая онкогинекология:
избранные лекции. СПб.; 2008.
10. Bosze P., Luesley D. EAGC course book on colposcopy. Budapest;
2004.
11. van de Nieuwenhof H. Lichen sclerosus and vulvar intraepithelial neoplasia in vulvar cancer.
Veghel; 2010.
12. Jimenez-Ayala M., Jimenez-Ayala B. Terminology for vulvar cytology based on the Bethesda
system. Acta Cytol. 2002; 46 (4): 645—50.
13. Черенков В.Г., Александрова И.В., Шпенкова А.А. Рак вульвы: патогенетические
варианты,
диагностика,
лечение,
пластические
операции.
Опухоли
женской
репродуктивной системы. 2010; 4: 78—85.
14. Зангиева Ф.А. Лазерная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия
рака вульвы: Автореф. дис. ... канд.мед. наук. М.; 2005.
15. Чулкова О.В., Новикова Е.Г., Соколов В.В. Диагностика и лечение фоновых и
предраковых заболеваний вульвы. Практическая онкология. 2006; 7 (4): 197—204.
16. Ueda Y., Enomoto T., Kimura T. et al. Two distinct pathways to development of squamous
cell carcinoma of the vulva. J. Skin Cancer. 2011: 34—41.
17. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М.; 2000.
18. Чулкова Е.А. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия фоновых и
предраковых заболеваний вульвы с применением 20% мази Аласенс: Автореф. дис. ...
канд.мед. наук. М.; 2007.
19. Akoel K.M., Welfel J., Gottwald L., Suzin J. Photodynamic diagnosis of vulvar precancerous
conditions and invasive cancers using 5-aminolevulinic acid. Ginekol Pol. 2003; 74 (9): 662—5.
20. Цыб А.Ф., Каплан М.А., Романко Ю.С. Фотодинамическая терапия. М.; 2009.
21. Nowakowski Z., Stelmachow J., Spiewankiewicz B. Diagnostic value of the PDD method in
evaluation of vulvar lesions. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2005; 26 (1): 75—8.
11
22. Olejek A., Sieron A., Urban A. Use of photodynamic methods in diagnosis and therapy of
epithelial vulvar diseases. Wiad. Lek. J. 2000; 53 (9—10): 546—51.
23. Завалишина Л.Э. Молекулярно-биологические факторы инвазивного роста и
метастазирования рака при морфологическом исследовании: Автореф. дис. ... д-ра мед.
наук. М.; 2007.
24. Gincheva D., Tomov C., Gorchev G. The expression of p16 (INK4a) and Ki-67 in atrophichyperplastic and dysdysplastic lesions of the vulva. Akush. Gynecol. (Sofi a). 2009; 48 (2): 16—
20.
25. Hantschmann P., Sterzer S., Jeschke U. p53 Expression in vulvar carcinoma, vulvar
Intraepithelial neoplasia, squamous cell hyperplasia and lichen sclerosus. Anticancer Research.
2005; 25 (3A): 1739—46.
26. Rosenthal A.N., Hopster D., Ryan A. Immunohistochemical analysis of p53 in vulval
intraepithelial neoplasia and vulval squamous cell carcinoma. Br. J. Cancer. 2003; 88: 251—6.
12