Моей жене, наивернейшему другу жизни, поэту Галине
advertisement
Мое й ж е н е, н а и в е р н е й ш е м у д руг у ж и з н и , по эт у Га л и н е Ив а н о в н е Т Е П ЛОВОЙ matka-05_color_out.indd 1 02.07.2008 15:26:20 Н. И. Кондриков ПАТОЛОГИЯ МАТКИ ИЛЛЮСТРИРОВАННОЕ РУКОВОДСТВО Москва 2008 matka-05_color_out.indd 3 02.07.2008 15:26:20 УДК 618.14–076 ББК 57.15 К 64 К 64 Кондриков Н. И. Патология матки. — М.: Практическая медицина, 2008. — 334 с.: ил. ISBN 978-5-98811-101-6 В руководстве рассматриваются основные принципы морфологического исследования при заболеваниях матки. Представлены материалы, касающиеся гистофизиологических изменений шейки матки и эндометрия на протяжении менструального цикла и в разные возрастные периоды женщины, а также различных аспектов патогенеза опухолевидных поражений и доброкачественных и злокачественных новообразований шейки и тела матки с привлечением данных литературы последних десятилетий, включая сведения о значении иммуногистохимических исследований в интерпретации морфогенеза поражений и дифференциальной диагностики последних. Особое внимание уделяется терминологии, приводятся принятые в настоящее время гистологические классификации опухолей шейки и тела матки (ВОЗ). Один из разделов посвящен диагностированию состояния хориальной и плацентарной тканей при нормально протекающей и осложненной беременности, другой — современным сведениям о гестационной трофобластической болезни. Для клинических патологов и акушеров-гинекологов. © Кондриков Н. И., 2008 © «практическая медицина», 2008 ISBN 978-5-98811-101-6 matka-05_color_out.indd 4 Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельца авторских прав. 02.07.2008 15:26:20 Содержание Предисловие ........................................................................................................9 1. Шейка матки................................................................................................ 11 1.1. Гистофизиологические особенности шейки матки .............13 1.2. Доброкачественные поражения шейки матки ......................27 Эктропион ................................................................................................27 Эрозия шейки матки ............................................................................ 28 Цервицит ..................................................................................................29 Опухолеподобные поражения шейки матки .............................. 46 Доброкачественные опухоли шейки матки ..................................57 1.3. Предраковые состояния шейки матки ......................................59 Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения .................62 Предшественники аденокарциномы шейки матки ....................73 1.4. Злокачественные опухоли шейки матки ...................................76 Злокачественные эпителиальные опухоли ...................................76 Злокачественные мезенхимальные опухоли ...............................93 Редкие мезенхимальные и смешанные эпителиально-мезенхимальные опухоли ......................................94 Вторичные опухоли ..............................................................................94 П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 5 5 02.07.2008 15:26:20 2. Тело матки .....................................................................................................95 2.1. Гистологические особенности тела матки ...............................97 2.2. Принципы гистологической диагностики функционального состояния эндометрия .............................107 2.3. Функциональное состояние эндометрия ...............................115 Эндокринные аспекты менструального цикла ...........................115 Эндокринные особенности разных возрастных периодов ........................................................................125 2.4. Морфологические изменения эндометрия .........................128 Эндометрий на протяжении менструального цикла ...............130 Возрастные особенности эндометрия ........................................152 2.5. Дисфункциональные маточные кровотечения: структурные особенности эндометрия .................................160 Изменения эндометрия при нарушении секреции эстрогенов ........................................................................161 Изменения эндометрия при нарушении секреции прогесторона ...................................................................167 Dysmenorrhea membranocea ............................................................169 2.6. Изменения эндометрия при применении гормональных средств ................................................................... 171 2.7. Гиперпластические изменения и предраковые состояния эндометрия ................................. 184 2.8. Доброкачественные поражения эндометрия и миометрия ............................................................208 Воспалительные изменения слизистой тела матки ................208 Артериовенозные мальформации ............................................... 219 Полип эндометрия ............................................................................ 220 Доброкачественная серозная папиллярная опухоль эндометрия ......................................................................... 223 Гладкомышечные опухоли .............................................................. 223 Разнообразные мезенхимальные опухоли ................................231 Аденомиоз ........................................................................................... 233 Эндометриоз тела матки ................................................................. 236 Эндосальпингиоз тела матки.......................................................... 236 Доброкачественные смешанные эпителиально-мезенхимальные опухоли .................................. 236 2.9. Злокачественные опухоли тела матки ................................... 238 Эпителиальные опухоли .................................................................. 239 Мезенхимальные опухоли ............................................................. 255 Смешанные эпителиальномезенхимальные опухоли ...............................................................261 Неэпителиальные опухоли .............................................................264 Вторичные опухоли ..........................................................................264 6 П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 6 02.07.2008 15:26:20 2.10. Беременность нормальная и осложненная ........................ 266 Состояние эндометрия на ранних сроках беременности...................................................................... 266 Патология плаценты...........................................................................279 Патология пуповины ..........................................................................281 Патология амниона ............................................................................281 Воспалительные изменения последа .......................................... 282 Расстройства маточно-плацентарного кровообращения ...............................................................................283 ЕРН-гестоз («преэклампсия»)..........................................................285 Гемангиома (хорангиома) плаценты ............................................285 Хорангиоматоз стволовых ворсин ...............................................286 Хорангиоз концевых ворсин ..........................................................286 Аборт .................................................................................................. 287 Плацентарный полип ........................................................................ 290 Эктопическая (внематочная) беременность ..............................291 2.11. Гестационная трофобластическая болезнь ..........................293 Пузырный занос ..................................................................................294 Хориокарцинома ................................................................................301 Трофобластическая опухоль плацентарной площадки ................................................................. 302 Эпителиоидная трофобластическая опухоль ..........................304 Разнообразные трофобластические поражения ................... 305 Приложение 1. Опухоли женских половых органов (ВОЗ, Lyon, 2003) ............................................................................ 307 Приложение 2. Гистологическая классификация опухолей женской половой системы (ВОЗ, 2-я редакция, 1994) ............................................................311 Список литературы ....................................................................................316 Предметный указатель ............................................................................329 П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 7 7 02.07.2008 15:26:20 Предисловие П рижизненная гистологическая диагностика заболеваний матки составляет большую часть в повседневной работе клинического патолога, особенно в учреждении акушерско-гинекологического профиля. В данной монографии излагаются основы морфологической интерпретации гистофизиологических состояний и патологических изменений шейки и тела матки с привлечением данных последних десятилетий, во время которых, благодаря применению методов молекулярной биологии, значительно расширились наши знания, касающиеся патогенеза многих поражений шейки матки и эндометрия. В частности, изменилось понимание структурных особенностей слизистой оболочки неизмененной шейки матки, которые ранее рас- сматривались как патология. Выделены новые нозологические единицы, среди которых — инфекции, передаваемые половым путем, изменения в слизистой оболочке шейки матки и эндометрии, характерные для разнонаправленной дифференцировки эпителиальных клеток, варианты лейомиомы и иных гладкомышечных опухолей тела матки и др. Накопленный фактический материал позволил пересмотреть парадигму предраковых состояний и канцерогенеза, а также морфологические критерии и наименования ряда доброкачественных и злокачественных новообразований шейки и тела матки. В настоящее время широкое распространение получает диагностика, основанная на исследовании материала, удаленного при диагностиче- П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 9 9 02.07.2008 15:26:20 ПРЕ Д ИС ЛОВИЕ ской и хирургической лапароскопии, гистероскопии и консервативнопластических операциях при лечении гинекологических больных. Поскольку в этих новых условиях для составления полноценного гистологического заключения нередко необходимо исследование многих фрагментов ткани, предпринята попытка изложения гистологического диагноза на основании изучения фрагментированной ткани, возможных артефактов, а также с учетом проводимой лекарственной терапии в предоперационном периоде и иных клинических факторов. Принимая во внимание сложности в трактовке структурнофункциональных особенностей некоторых поражений, особенно злокачественных, в практическом пособии уделяется внимание вопросам их дифференциальной диагностики, отмечается целесообразность применения иммуногистохимического метода с использованием моноклональных антител для определения морфогенеза опухолевой ткани. Применительно к различным изменениям шейки и тела матки используются наименования, являющиеся общепризнанными, представленные в международных классификациях ВОЗ, медицинских энциклопедических словарях и фундаментальных руководствах. Использование унифицированных терминов не вызывает сомнения, поскольку применение разнородной, подчас устаревшей, неадекватной терминологии в отношении как гистофизиологических состояний, так и патологических процессов шейки и тела матки не способствует пониманию их сущности и взаимопониманию не только среди патологов, но и клиницистов. 10 В монографии содержится раздел, касающийся состояния хориальной и плацентарной ткани на разных сроках нормально протекающей беременности и при осложненном течении последней. Приводятся также сведения о патогенезе морфологических особенностей гестационной трофобластической болезни, недостаточно представленные в отечественной литературе. Следует отметить, что основой изложения материалов в отношении неизмененных и патологически измененных шейки и тела матки являлись клинико-морфологический подход и современные аспекты проведения дифференциальной диагностики. Иллюстративный материал включает наиболее характерные изменения и поражения эпителиального и мезенхимального компонентов шейки и тела матки. В заключение нельзя не высказать глубокую признательность и искреннюю благодарность М. В. Шамараковой за помощь в подготовке рукописи к публикации. Практическое пособие предназначается для клинических патологов и акушеров-гинекологов. Автор будет благодарен за все критические замечания, особенно способствующие улучшению содержания разделов и формы изложения материалов. Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Н. И. Кондриков П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 10 02.07.2008 15:26:21 ШЕ ЙК А М АТ К И Рис. 6. Резервные клетки под высоким цилиндрическим эпителием Рис. 7. Пролиферация резервных клеток Рис. 8. Резервноклеточная гиперплазия при хроническом цервиците дермальные клетки, способные развиваться в клетки плоского эпителия. Основным аргументом против такого мнения являются пролиферация резервных клеток и плоскоклеточная метаплазия, наблюдающиеся после каутеризации шейки матки, полностью разрушающей клеточные эле- 20 менты (включая резервные) и ткани. Не исключается, что резервные клетки могут быть производными цилиндрических клеток. Имеются указания на то, что плоскоклеточная метаплазия связана с клеточными элементами стромального происхождения. Об этом свидетельствовали результаты П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 20 02.07.2008 15:26:24 ШЕ ЙК А М АТ К И А В Б Г Рис. 14. А — соединение многослойного плоского и высокого цилиндрического эпителия в области наружного зева шейки матки; Б — цервикальная эктопия у новорожденных, в период полового созревания и во время беременности; В — зона трансформации шейки матки у женщин репродуктивного возраста; Г — локализация зоны трансформации в нижней трети цервикального канала у женщин в пре- и постменопаузе. МПЭ — многослойный плоский эпителий; ВЦЭ — высокий цилиндрический эпителий; ПКМ — плоскоклеточная метаплазия Современная терминология, используемая в отношении структурных особенностей неизмененной шейки матки и патологических изменений последней, представлена в Международной статистической классификации болезней (МКБ-10, 1995) [44], Международной номенклатуре болезней (МНБ, том VIII «Заболевания женской половой системы», 2-я редакция, CIOMS и WHO, Женева, 1992) [132], гистологической классификации опухолей женской половой системы (ВОЗ, 2-я редакция, 1994) [204], 24 а также в отечественных и зарубежных медицинских энциклопедических словарях и руководствах. В них отсутствуют такие понятия, как «фоновые изменения (процессы, заболевания)», «эндоцервикоз» и некоторые другие наименования, к сожалению все еще довольно широко распространенные среди клиницистов и патологов. И действительно, пролиферирующий (прогрессирующий), простой (стационарный) и заживающий эндоцервикозы [71] представляют собой этапы формирования многослойного пло- П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 24 02.07.2008 15:26:27 ШЕ ЙК А М АТ К И Рис. 39. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия с пара- и гиперкератозом на и состоит из вытянутых параллельно поверхности 1–3 рядов клеток, в цитоплазме которых содержатся базофильные гранулы (кератогиалин). Зернистый слой при паракератозе отсутствует, хотя местами можно наблюдать тенденцию к его формированию в виде небольшого числа клеток с незначительным содержанием гранул. В промежуточном слое покровного эпителия экзоцервикса нередко отмечается вакуолизация цитоплазмы клеток и низкое содержание гликогена, что расценивается как следствие дистрофических изменений и нарушения дифференцировки клеток. В подэпителиальной соединительной ткани при акантозе, пара- и гиперкератозе нередко наблюдается рассеянная и/или очаговая инфильтрация лимфоцитами, иногда с примесью плазмоцитов. Следует отметить, что пара- и гиперкератоз могут сочетаться с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (ранее в отечественной литературе применительно к подобному сочетанию использовали термин «лейкоплакия с атипизмом») и инвазивной плоскоклеточной карциномой. В связи с этим не вызывает сомнения необходимость прицельной биопсии каждого «белесоватого пятна» на экзоцер- 46 виксе. Поражение, представляющее собой цервикальную интраэпителиальную неоплазию в сочетании с параи гиперкератозом (рис. 39), относится к предраковым состояниям шейки матки. Опухолеподобные поражения шейки матки l l l l l l l l l l l l l l Опухолеподобные поражения шейки матки [204]: Кисты Железистая гиперплазия эндоцервикса «Пучок туннелей» (кистозная обструкционная гиперплазия эндоцервикса) Микрожелезистая гиперплазия Остатки мезонефроса Гиперплазия мезонефроса Мерцательно-клеточная метаплазия Метаплазия кишечного типа Эпидермальная метаплазия Изменения типа (реакция) Ариас-Стеллы Эндометриоз Эктопическая децидуа Узелок плацентарной области Стромальный полип (ботриоидная псевдосаркома) П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 46 02.07.2008 15:26:38 Д ОБР ОК АЧ Е С Т ВЕ Н Н Ы Е П ОРА Ж Е Н И Я Ш Е Й К И М АТ К И l Послеоперационный веретеноклеточный узелок l Травматическая (ампутационная) неврома l Задержавшаяся глиальная ткань плода l Лимфомоподобные поражения Такие опухолеподобные поражения, как полип эндоцервикса, плоскоклеточная и переходно-клеточная метаплазии представлены в других разделах гистологической классификации опухолей женской половой системы. Кисты Ретенционная (наботова) киста. Единичная или множественные кисты образуются в связи с перекрытием устья крипт в процессе плоскоклеточной метаплазии в зоне трансформации неизмененной шейки матки или при хроническом цервиците, с последующим накоплением в них слизи. Ретенционные кисты обычно мелкие, но могут достигать в диаметре 1 см и более, располагаются не только в области наружного зева, но и в слизистой оболочке цервикального канала. Кисты выстланы однослойным эпителием эндоцервикального типа (рис. 40), иногда — эндометриоидного типа, мерцательно-клеточным или уплощенным эпителием, местами можно наблюдать наличие резервных клеток и процесс плоскоклеточной метаплазии. Дифференциальную диагностику следует проводить с травматической инклюзионной кистой и кистой (кистами) мезонефрального протока. Инклюзионная киста — редкая патология, образуется в результате травмы во время родов или при оперативном вмешательстве. Данное кистозное образование обычно диаметром 1–2 см располагается в поверхностном отделе экзоцервикса [119], выстлано многослойным плоским эпителием с десквамацией части клеток последнего в полость кисты. Киста мезонефрального протока — также редкое формирование из остатков парамезонефрального протока, располагается глубоко в боковых стенках цервикального канала. Выстлана цилиндрическим или кубическим эпителием с крупными ядрами, мерцательные и слизьсодержащие клетки отсутствуют, могут наблюдаться участки с плоскоклеточной метаплазией. При накоплении жидкости в полости кисты эпителий уплощается, что Рис. 40. Ретенционная киста шейки матки П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 47 47 02.07.2008 15:26:38 П РЕ Д РА КОВЫ Е С О С Т О Я Н И Я Ш Е Й К И М АТ К И Рис. 56. Организация генома вируса папилломы человека: Е1 — вирусная хеликаза, имеет существенное значение для репликации и контролирования транскрипции гена; Е2 — модулятор транскрипции и кофактор репликации, контролирует персистенцию и распространение вирусной инфекции; Е4 — связывается с протеинами цитоскелета, дезинтеграция последнего; Е5 — нарушает процессы передачи клеточных сигналов на уровне лиганд-рецептор, при онкогенной трансформации его активность зависит от онкопротеина Е7; Е6 — вызывает угнетение функции р53 (опухоль-супрессивный протеин) и активацию теломеразы; Е7 — взаимодействует с протеином ретинобластомы (pRB) ВПЧ, иммортализацией ими клеток плоского эпителия, протеолитической дестабилизацией р53 и ассоциацией определенных типов ВПЧ (16 и 18) с опухолевым процессом [25]. По мере прогрессирования пренеопластического процесса наблюдается усиление экспрессии антигена ядер пролиферирующих клеток (PCNA) [68]. Механизм опухолевой трансформации клеток при инфицировании ВПЧ с высоким онкогенным потенциалом представлен на рис. 57. Следует отметить, что функция онкопротеина Е6 в онкогенезе осуществляется в узком интервале жизненного цикла ВПЧ и не имеет существенного значения в последующем развитии опухолевого процесса в связи с частой делецией гена Е6 в геноме ВПЧ. В онкогенном потенциале протеина Е6 важное значение имеет его сочетанное действие П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 63 63 02.07.2008 15:26:45 ШЕ ЙК А М АТ К И Рис. 57. Механизм опухолевой трансформации клеток при инфицировании ВПЧ [25] с протеином Е7. В отличие от протеина Е6 в ВПЧ с высоким онкогенным потенциалом, данный протеин в ВПЧ серотипов 6 и 11 не воздействует на протеин р53, в связи с чем у этих типов ВПЧ онкогенный потенциал низкий. Указывается, что протеины Е6 и Е7 имеют важное значение в поддержании прежде всего вирусной инфекции, а не процесса малигнизации. Для последнего необходимы дополнительные факторы, способные вызвать хромосомную нестабильность эпителиальных клеток, развитие анеуплоидии [38]. Для формирования неопластического процесса (рис. 58) наряду с активной экспрессией генов Е6 и Е7 вируса необходима индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16α-гидроксистерон (16α-ОН), а также индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированных клетках, кото- 64 рая завершает процесс малигнизации. Конверсию эстрадиола в 16α-ОН обеспечивает ферментативная система цитохромов Р-450. 16α-ОН относят к категории «агрессивных гормонов», вызывающих длительный эффект, что и приводит к нежелательным последствиям. Следует отметить, что в неизмененной шейке матки эпителиальные клетки не способны обеспечивать конверсию эстрадиола в 16α-ОН. Молекулярно-биологические методы диагностики папилломавирусной инфекции включают: 1) неамплификационные методы, основанные на выявлении ДНК или РНК непосредственно в препарате (dot-blot, Southern-blot, Northern-blot, in situ — гибридизация в ткани); 2) амплификационные методы, при которых с помощью ферментов ДНК-полимеразы и ДНК-лигазы выделяют большое количество одинаковых фрагментов ДНК и идентифицируют методом гель-электрофореза П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 64 02.07.2008 15:26:45 П РЕ Д РА КОВЫ Е С О С Т О Я Н И Я Ш Е Й К И М АТ К И Рис. 58. Значение эстрогенов в канцерогенезе эпителиальных клеток шейки матки, инфицированных ВПЧ [25] (полимеразная и лигазная цепные реакции); 3) метод амплификации сигнала, предусматривающий амплификацию не участка ДНК, а хемолюминисцентного сигнала от молекулы зонда, связавшегося с фрагментом генома вируса (система гибридизации в растворе Hybride Capture System). Достоинством последнего метода (Digene-тест) является возможность количественного определения вируса в образце, его клинически значимых пороговых концентраций, характерных для CIN (данный порог оценивается как концентрация 100 тыс. генокопий/мл, или 1 мг/мл). При значениях уровня ДНК ВПЧ, превышающих данный порог высока вероятность развития патологического процесса. У каждой пятой женщины данной когорты имеется шанс развития CIN 3 в течение 3 лет. В настоящее время предложены новые молекулярно-биологические тесты, которые иногда называют молекулярными маркерами малигнизации. Среди них выделяют две группы: компоненты продукции ВПЧ и компоненты клеток хозяина [219]. Такими тестами является PreTest HPV-Proofer (NorChip), позволяющий определить полноразмерную мРНК генов Е6 и Е7 ВПЧ, наличие которой, как полагают, ассоциировано с повышенным риском неопластической прогрессии, а также тест CINtec p16ink4a — показатель изменения клеток хозяина. Как известно, одним из протеинов, участвующих в процессе малигнизации, является опухолевый супрессор р16ink4a (протеин, ингибирующий циклинзависимую киназу 4 и 6), который фосфорилирует протеин ретинобластомы. Установлена зависимость между продукцией протеина p16ink4a и экспрессией ретинобластомы. Указывается, что сверхэкспрессия p16ink4a происходит в связи с инактивацией гена ретинобластомы онкогенным белком Е7 ВПЧ. Использование данного биомаркера может способствовать диагностике CIN и прогнозу течения патологического процесса. П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 65 65 02.07.2008 15:26:45 Г ИС Т О Л ОГ И Ч Е С К И Е О С ОБЕ Н НО С Т И Т Е Л А М АТ К И Рис. 89. Лимфоидный фолликул эндометрия Яд Рис. 90. Плазматическая ЗЦС клетка в строме неизмененного эндометрия: Яд — ядрышко; ЗЦС — зернистая цитоплазматическая сеть (электронограмма) Б ными естественными киллерами эндометриальные гранулоциты отличаются высокой экспрессией СD56 (адгезивная молекула, участвующая в реакциях цитотоксичности) при отсутствии других маркеров NK-клеток, а именно СD16 и СD57. Указывается, что эндометриальные гранулоциты, которые лишены киллерных ингибиторных рецепторов, характерных для NK-клеток, фенотипически сходны с более примитивными фетальными NK-клетками [49]. Эндометриальные гранулоциты способны к продукции цитокинов, таких как α- и γ-интерфероны, интерлейкины (IL-1, IL-2, IL-4), фактора некроза опухоли-α и -β, колониестимулирующего фактора стволовых клеток и макрофагов, фактора стволовых клеток. Цитокины оказывают влияние на функциональное состояние не только самих эндометриальных гранулоцитов (аутокринная регуляция), но и других клеток эндометрия (паракринная регуляция). Благодаря секреции цитокинов эндометриальные гранулоциты способствуют взаимодействию между эпителиальными и стромальными клетками, а также осуществляют координацию деятельности клеток стромы эндометрия [9]. Число эндометриальных гранулоцитов в слизистой тела матки увеличивается на протяжении лютеиновой фазы цикла. Эндометриальные гранулоциты участвуют в регулировании процессов имплантации, миграции и инвазии трофобласта, обеспечении толерантности материнского организма к развивающемуся эмбриону. П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 103 103 02.07.2008 15:26:58 П РИ Н Ц И П Ы Г ИС Т О Л ОГ И Ч Е С КОЙ Д И А Г Н О С Т И К И … Таблица 2 Оптимальные сроки выскабливания эндометрия для его полноценной гистологической диагностики Клиническая симптоматика Наилучший период времени для диагностического выскабливания эндометрия Метроррагия, при подозрении на: # злокачественное поражение эндометрия, # неполный выкидыш, # плацентарный полип По возможности в самый ближайший срок после госпитализации Меноррагии, в том числе при подозрении на: # нерегулярное (фрагментарное) отторжение эндометрия 4–7-й дни менструального цикла # хронический эндометрит 9–11-й дни менструального цикла Олигоменорея # при овуляторном цикле Накануне или в 1-й день менструации Во вторую половину периода времени, исходя из продолжительности срока между 2–3 предшествующими последовательными кровотечениями Непосредственно перед или вскоре Гипоменорея после начала менструации Аменорея (не обусловленная беремен- В любой день независимо от длительности аменореи ностью), первичная или вторичная # при ановуляции Диагностическое выскабливание эндометрия в периовуляторный период мало информативно для определения характера цикла. Для подтверждения овуляторного цикла диагностическое выскабливание эндометрия целесообразно осуществлять накануне предполагаемой менструации (за 2–3 дня до ее начала). Для исключения прерывания возможной беременности в результате соскоба эндометрия в эти сроки можно использовать данные определения базальной температуры. Риск прерывания беременности будет исключен, если выскабливание эндометрия производить в период снижения базальной температуры. Преимущества гистологического исследования эндометрия за 2–3 дня до менструации об- щеизвестны: в этот период морфологическая картина слизистой тела матки позволяет судить как о выраженности секреторных преобразований в эндометрии на протяжении лютеиновой фазы, так и об изменениях его при инволюции желтого тела. При метроррагии с увеличением срока между началом кровотечения и выскабливанием слизистой тела матки большая часть патологически измененного эндометрия нередко подвергается некрозу и отторжению, что может затруднить гистологическую диагностику характера поражения вследствие ограниченного (скудного) количества ткани, направляемого на исследование. Известно, что возможность полноценной диагностики при морфологическом исследовании со- П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 111 111 02.07.2008 15:26:59 И ЗМ Е Н Е Н И Я ЭН Д ОМ Е Т РИ Я П РИ П РИ М Е Н Е Н И И Г ОРМ ОН А Л ЬН Ы Х С РЕ Д С Т В Рис. 180. Структурные особенности эндометрия при применении ВМС Мирена Рис. 181. Децидуоподобная реакция в строме эндометрия под воздействием ВМС Мирена иметь сходство с полипом слизистой тела матки. Необходимо отметить, что наличие любого ВМС, независимо от длительности его использования, способствует колонизации или инфицированию актиномицетами. Кроме того, согласно данным литературы, при наличии ВМС риск воспаления придатков матки в 3–9 раз выше, чем у женщин, не предохраняющихся от беременности или применяющих иные методы контрацепции. Как известно, при удалении ВМС почти всегда производится диагностическое выскабливание слизистой тела матки. Поэтому необходимо знать структурные особенности эндометрия при использовании ВМС, в противном случае возможна неадекватная трактовка морфологической картины и ошибочное заключение, в частности, в отношении полипа эндометрия или хронического эндометрита. Безусловно, диагностика хронического эндометрита при использовании ВМС представляет определенные трудности, что целесообразно отразить в гистологическом заключении. Тамоксифен является нестероидным антиэстрогеном, относится к группе лекарственных средств, называемых селективными модуляторами эстрогеновых рецепторов, часто применяется в адъювантной терапии рака молочной железы. Влияние на эндометрий остается недостаточно изученным, не исключается, что оно может быть связано с дозой препарата, длительностью применения последнего П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 179 179 02.07.2008 15:27:40 ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ И ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ Рис. 191. Простая гиперплазия эндометрия, застойное полнокровие и тромбоз сосудов мы [18]. Сложная (аденоматозная) гиперплазия отличается от простой гиперплазии структурной перестройкой железистого компонента: среди многочисленных желез разной формы и величины преобладают «ветвящиеся», со складчатостью в направлении просвета железы, отмечается тенденция к компактному расположению желез (рис. 193). Железистый эпителий (рис. 194) одно- (редко), двух- и трехрядный (чаще), митотическая активность вариабельная, обычно менее 5 митозов в 10 полях зрения при большом увеличении. Ядра железистого эпителия — овальной или палочковидной формы, богатые хроматином, цитоплазма в незначительном или небольшом количестве, базофильная. В строме, богатой фибробластоподобными клетками, местами рассеянная инфильтрация лимфоцитами, на отдельных участках отек. Рис. 192. Сочетание простой и сложной (аденоматозной) гиперплазии Кровеносные сосуды распределены неравномерно, местами с фибриновыми тромбами, в поверхностном отделе эндометрия — с расширенным просветом, явлениями стаза. На отдельных участках сложной гиперплазии морфологическая картина может соответствовать простой гиперплазии. На основании структурной перестройки составных компонентов сложную гиперплазию следует отнести к патологическим процессам, которые характеризуются нарушением гистотипической дифференцировки. В качестве сложной (аденоматозной) гиперплазии не следует рассматривать поражение незначительной величины (единичные компактно расположенные железы) в П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 191 191 02.07.2008 15:27:46 Д ОБР ОК АЧ Е С Т ВЕ Н Н Ы Е ПОРА Ж Е Н И Я ЭН Д ОМ Е Т РИ Я И М И ОМ Е Т РИ Я Рис. 216. Фиброзные изменения стромы слизистой тела матки здоровых женщин содержание иммунокомпетентных клеток в эндометрии минимально. Наличие в эндометрии в эти дни менструального цикла повышенного числа лимфоцитов при отсутствии иных признаков воспалительного процесса должно быть отражено в гистологическом заключении. Изменения железистого и стромального компонентов при хроническом эндометрите не соответствуют дням менструального цикла, и иногда морфологическая картина заболевания имеет некоторое сходство с гиперпластически измененной слизистой тела матки, что может приводить к ошибочному гистологическому заключению (этому способствует отсутствие или неполноценные клинические данные) и, как следствие, неадекватному лечению. Следует отметить, что у многих женщин с хроническим эндометритом менструальная функция сохраняется, тогда как у больных с гиперплазией эндометрия наблюдается ее нарушение с ациклическими кровянистыми выделениями. Диагностика хронического эндометрита у женщин, у которых соскоб слизистой тела матки произведен в позднюю лютеиновую фазу цикла, не представляетя возможной. Исключение в этом отношении составляет идентификация в функциональном слое эндометрия, особенно в поверхностном отделе его, лимфоидных фолликулов с плазматическими клетками. Необходимо отметить, что «маской» неспецифического хронического эндометрита может являться слизистая тела матки неполноценной стадии секреции, которая обусловлена нарушениями эпителиально-мезенхимальных взаимоотношений при воспалительном процессе и, вследствие этого, невозможностью адекватных изменений под воздействием гормонов на протяжении менструального цикла. Другими словами, слизистая тела матки неполноценной стадии секреции является следствием не только нарушения гормональной функции яичников, но и хронического эндометрита. В процессе хронического воспалительного процесса строма эндометрия на многих участках становится относительно плотной, на других — цитогенного характера, местами с отеком, железистый эпителий индифферентный и с признаками функциональной активности разной степени выраженности. В поверхностном отделе эндометрия наблюдаются очаги распада с эозинофильно-клеточными и папиллярными изменениями (рис. 217), на некотороых участках имеются очаги распада и регенерации. Подобный длительный, тяжелый вос- П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 213 213 02.07.2008 15:27:57 З Л ОК АЧ Е С Т ВЕ Н Н Ы Е ОП У ХО Л И Т Е Л А М АТ К И Таблица 3 Дифференцировка эндометриальной аденокарциномы на основании структурной перестройки опухолевой ткани [204] Дифференцировка опухоли Высокая Умеренная Низкая Наличие участков солидного строения в опухолевой ткани, % 5 или менее 6–50 Более 50 Таблица 4 Дифференцировка эндометриальной аденокарциномы на основании атипии ядер эпителиальных клеток (FIGO, 1989) Дифференцировка опухоли Характеристика эпителиальных клеток Клетки с овальными или вытянутой формы ядрами, неравномерным распределением мелкозернистого хроматина, мелкими ядрышками, некоВысокая торым повышением ядерно-цитоплазматического соотношения, небольшим числом митозов Клетки с относительно увеличенным Умеренная ядром, ядрышками, повышенным ядерноцитоплазматическим соотношением, митозами Клетки с увеличенными полиморфными ядрами, неравномерным распределением глыбчатого хроматина, крупными ядрышками, значительным Низкая повышением ядерно-цитоплазматического соотношения, многочисленными митозами щественно в нижнем маточном сегменте. Опухоль состоит из многочисленных железистых структур вариабельной формы, включая тубулярные, выстланных эпителием эндометри- ального типа с признаками пролиферации и атипии ядер клеток, местами имеются участки папиллярного строения, строма между железами в небольшом количестве с коллагеновыми волокнами и капиллярами. Различают Рис. 242. Высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 241 241 02.07.2008 15:28:11 Г Е С ТА Ц И ОН Н А Я Т Р О Ф ОБ Л АС Т И Ч Е С К А Я Б О Л Е ЗН Ь ной формы, с выраженным отеком стромы, который сопровождается формированием цистерны в центре ворсин со смещением стромы к периферии. При полном пузырном заносе цистерны имеются во многих, но не во всех ворсинах, однако все ворсины отечные, некоторые ворсины могут быть в состоянии некроза, отдельные — с очагами обызвествления. Хотя ворсины хориона лишены сосудистого компонента, в единичных ворсинах возможно сохранение сосудов, при этом последние не содержат ядерных эритроРис. 286. Кариотип полного пузырного заноса цитов плода. ном заносе отцовского происхождеПролиферация трофобласта ния, митохондриальная ДНК имеет ма- (рис. 287) в большинстве ворсин, как теринское происхождение. Полный правило, диффузная, вместе с тем в пузырный занос обычно развивается отдельных наблюдениях может быть между 11-й и 25-й неделями бере- очагового характера. Пролиферируменности. ющий трофобласт состоит из цито-, У половины больных в яичниках синцитио- и промежуточного трофонаблюдается развитие текалютеино- бласта, местами с признаками атипии, вых кист диаметром 6 см и более (их гиперхромными ядрами. Очаги пропоявление связано с высоким сыво- межуточного трофобласта могут расроточным уровнем хорионическо- полагаться в межворсинчатом прого гонадотропина), они подвергаются странстве, вне связи с ворсинами. При спонтанной регрессии через 2–4 мес. полном пузырном заносе наблюдапосле эвакуации пузырного заноса. ется интенсивная хаотичная пролиРазмеры плаценты при полном пу- ферация трофобласта, в отличие от зырном заносе превышают таковые, ранних сроков беременности, при свойственные данному сроку бере- которых пролиферирующий трофоменности, ворсины отечные, имеют бласт сохраняет полярную ориентавид пузырьков диаметром 1–30 мм и цию на поверхности якорных ворсин, по внешнему виду напоминают гроздь в отдельных ворсинах пролиферация винограда. Эмбрионные ткани отсут- трофобласта отсутствует. Выраженствуют, поскольку эмбрион погибает ность пролиферации трофобласта, на ранней стадии, до развития плацен- атипии клеток и количество митозов тарного кровообращения. Ворсины при полном пузырном заносе не влихориона крупные, округлой или оваль- яют на клиническое течение пораже- П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 295 295 02.07.2008 15:28:32 Т Е ЛО М АТ К И Рис. 287. Полный пузырный занос, ворсины хориона отечные с интенсивной пролиферацией трофобласта ния. Другими словами, определение интенсивности пролиферации трофобласта имеет относительное клиническое значение. Следует отметить, что при идентификации крупных скоплений атипического или пролиферирующего трофобласта без ворсин необходимо проводить дифференциальную диагностику с хориокарциномой и трофобластической опухолью плацентарной площадки. Полный пузырный занос обладает тенденцией к местному инвазивному росту и диссеминации. Трофобластическая эмболизация с развитием респираторного дистресс-синдрома наблюдается у 2 % женщин со значительными размерами матки и повы- шенным сывороточным уровнем хорионического гонадотропина. После эвакуации полного пузырного заноса локальная инвазия в матку (персистирующая гестационная трофобластическая опухоль) наблюдается у 15 % женщин, диссеминация — у 4 %. Персистирующая трофобластическая опухоль структурно может представлять собой пузырный занос или хориокарциному. Иногда при выраженной пролиферации трофобласта необходимо исследование многих срезов ткани для идентификации ворсин хориона. Частичный пузырный занос имеет две популяции хориальных ворсин (рис. 288): одна из них — Рис. 288. Частичный пузырный занос, обычная ворсина хориона и участок ворсины с наличием цистерны и пролиферацией трофобласта 296 П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 296 02.07.2008 15:28:32 Г Е С ТА Ц И ОН Н А Я Т Р О Ф ОБ Л АС Т И Ч Е С К А Я Б О Л Е ЗН Ь Рис. 289. Кариотип частичного пузырного заноса обычные ворсины, другая — отечные ворсины с очаговой пролиферацией трофобласта. Частичный пузырный занос наблюдается между 9-й и 34-й неделями беременности. Для данного поражения характерна триплоидия, обычно 69ХХY, 69ХYY, иногда 69ХХХ, притом дополнительный гаплоидный набор хромосом — отцовского происхождения (рис. 289). Триплоидия отмечается в 1–3 % всех зачатий и почти в 20 % случаев самопроизвольных выкидышей, однако не во всех этих случаях возникает частичный пузырный занос. Триплоидный эмбрион обычно погибает на 8–9-й неделе беременности, с появлением в последующем клинической картины неполного или полного выкидыша. Размеры плаценты при частичном пузырном заносе в основном несколько превышают таковые при соответствующем сроке беременности. Среди ворсин хориона содержится вариабельное количество пузырьков, обычно не превышающих в диаметре 5 мм. Нередко пузырьки бывают малочисленными. В отдельных наблюдениях отмечается наличие плода, нередко с врожденными аномалиями. При микроскопическом исследовании ткань хориона представляет собой мозаику из нормальных ворсин и ворсин с отеком разной интенсивности, вплоть до образования цистерн. В связи с гибелью плода и прекращением кровообращения ворсины подвергаются фиброзным изменениям, приобретают фестончатые очертания, что приводит к появлению трофобластических включений в строме ворсин хориона. Пролиферация трофобласта, преимущественно синцититрофобласта, как правило, без признаков атипии, может наблюдаться местами, притом слабая (рис. 290). При беременности сроком свыше 18–20 недель в ворсинах можно наблюдать причудливого вида анамостомозирующие каналы, напоминающие сосудистые аномалии. Несмотря на фрагментацию и аутолиз тканей плода, они при частичном пузырном заносе обычно сохраняются. Во многих случаях диагностика полного и частичного пузырного заноса не вызывает сомнений. Однако в части наблюдений, особенно на ранних сроках беременности (рис. 291), она представляет определенные трудности. При беременности сроком 7–8 недель они обусловлены тем, что пролиферация трофобласта и образование цистерн в ворсинах хориона менее выражены по П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 297 297 02.07.2008 15:28:33 Т Е ЛО М АТ К И Рис. 290. Частичный пузырный занос с очаговой слабой пролиферацией трофобласта сравнению с таковыми в более поздние сроки беременности. Диагностика может быть затруднена и при самопроизвольном выделении части пузырного заноса, а также при разрушении ворсин хориона во время эвакуации поражения или возникновении частичного пузырного заноса на ограниченном участке хориальной ткани. Вместе с тем необходимо отметить, что дифференциальная диагностика между полным и частичным пузырным заносом не является клинически значимой, поскольку лечебные мероприятия зависят от сывороточного уровня β-субъединицы хорионического гонадотропина человека и данных клинического обследования. Однако гистологическая диагностика все же имеет важное значение, так как частичный пузырный занос редко осложняется развитием хориокарциномы. Поэтому в случаях, трудных в дифференциально-диагностическом отношении, следует исследовать большое количество ткани, использовать проточную цитометрию и иные методы исследования. Следует отметить, что согласно данным проточной цитометрии некоторые частичные пузырные заносы могут быть с ди-, те- Рис. 291. Частичный пузырный занос раннего срока беременности 298 П АТОЛОГИ Я М АТ К И matka-05_color_out.indd 298 02.07.2008 15:28:33