Document 2376959
advertisement
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ Н.И. ПИРОГОВА» МИНЗДРАВА РОССИИ __________________________________________________________________________________ На правах рукописи БАСАРБОЛИЕВА ЖАННА ВЯЧЕСЛАВОВНА РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА И МЕТОДЫ КОРРЕКЦИИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ С МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХОЙ ДОБРОКАЧЕСТВЕННОГО ГЕНЕЗА 14.01.17 – хирургия ДИССЕРТАЦИЯ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор В.А. СТУПИН Москва – 2015 2 Оглавление СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .................................................................................4-5 ВВЕДЕНИЕ .........................................................................................................6-11 ГЛАВА I. НЕРЕШЕННЫЕ ВОПРОСЫ ЛЕЧЕНИЯ И ДИАГНОСТИКИ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ПРИ МЕХАНИЧЕСКОЙ ЖЕЛТУХЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)…………………………………………………………12-30 1.1. Патогенетические аспекты печеночной недостаточности при механической желтухе доброкачественного генеза…………………………………………...12-19 1.2. Оценка печеночного кровотока как метод ранней диагностики печеночной недостаточности при механической желтухе………………………………….19-21 1.3. Методы лечения печеночной недостаточности при механической желтухе в хирургической клинике………………………………………………………….22-30 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ..............................31-45 2.1. Общая характеристика больных .................................................................31-40 2.2. Методы исследования, используемые в работе ...........................................41-44 2.2.1. Лабораторные методы исследования .................................................. 41-42 2.2.2. Инструментальные методы исследования ............................................42-44 2.3. Методы статистической обработки результатов исследования................ 44-45 ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................................46-109 3.1. Динамика биохимических показателей у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов……………………………………………………………………46-65 3.2. Динамика коагулограммы у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов……………………………………………………………………66-69 3.3. Динамика общего анализа крови и азотистого баланса у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов…………………………………………70-72 3 3.4. Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов…………………………………………………………………73-74 3.5.Оценка эффективности применения энергокорригирующих гепатопротекторов для коррекции печеночной недостаточности…………………………………75-76 3.6. Динамика допплерографических параметров кровотока у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза………………………….76-109 3.6.1. Динамика допплерографических параметров кровотока в воротной вене у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза……………76-82 3.6.2. Динамика допплерографических параметров кровотока в селезеночной артерии у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза…………………………………………………………………………….82-88 3.6.3. Динамика допплерографических параметров кровотока в чревном стволе у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза…………89-95 3.6.4. Динамика допплерографических параметров кровотока в общей печеночной артерии у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза…………………………………………………………………………...96-103 3.6.5. Динамика допплерографических параметров кровотока в верхней брыжеечной артерии у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза……………………………………………………………………………104-109 ЗАКЛЮЧЕНИЕ...................................................................................................110-119 ВЫВОДЫ..............................................................................................................120-121 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...................................................................122 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ..................................................................................124-160 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АлАТ аланиновая трансфераза АОА антиоксидантная активность АсАТ аспарагиновая трансфераза АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время ВБА верхняя брыжеечная артерия ВВ воротная вена ГБ гипертоническая болезнь ГГТП гаммаглутамилтранспептидаза ЖКБ желчнокаменная болезнь ЖКТ желудочно-кишечный тракт ЖП желчный пузырь ИБС ишемическая болезнь сердца ИСЛ индекс сдвига лейкоцитов ЛДГ лактатдегидрогеназа ЛИИ лейкоцитарный индекс интоксикации ЛХЭ лапароскопическая холецистэктомия МА мерцательная аритмия МЖ механическая желтуха МНО международное нормализованное отношение МХС микрохолецистостома НБД назобилиарное дренирование ПН печеночная недостаточность ОНМК острое нарушение мозгового кровообращения ОПА общая печеночная артерия ПОЛ перекисное окисление липидов ПТИ протромбиновый индекс ПХЭС постхолецистэктомический синдром 5 СА селезеночная артерия СОЭ скорость оседания эритроцитов УЗИ ультразвуковое исследование ХВН хроническая венозная недостаточность ХЭ холецистэктомия ЦДК цветное допплеровское картирование ЦНС центральная нервная система ЧС чревный ствол ЩФ щелочная фосфатаза ЭПСТ эндоскопическая папиллосфинктеротомия ЭРХПГ эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография Vmin конечная диастолическая скорость Vlin максимальная скорость Vmax максимальная систолическая скорость PI пульсационный индекс RI индекс резистентности TAMX усредненная по времени максимальная скорость 6 ВВЕДЕНИЕ Лечение и диагностика больных с доброкачественной механической желтухой является актуальной и одной из наиболее изучаемых проблем абдоминальной хирургии [16,17, 37, 51, 87, 91, 93, 123, 147, 173, 177, 246, 275, 284, 288, 338, 344, 351]. Актуальность проблемы связана с продолжающимся ростом заболеваний, вызывающих механическую желтуху [48, 87, 93, 194, 228, 276, 287, 307, 326, 329, 340, 351] и высокой послеоперационной летальностью. Послеоперационная летальность у больных с механической желтухой составляет от 4,8 до 45% по данным разных авторов [16,26,27,65,113,123,243, 334, 346, 352]. Одной из основных причин летальности является прогрессирующая печеночная недостаточность [26, 91,124,182, 231, 234, 243, 319, 341, 352]. Исследования, проведенные в последние годы в гепатологии, улучшили понимание процессов, которые происходят в печени при механической желтухе [4, 19, 68, 229, 248, 268, 299, 304, 356, 358]. Из-за высокого сопротивления в просвете желчных капилляров происходит нарушение секреции гепатоцитов, нарушается крово - и лимфообращение в печени, приводящее в конечном итоге к гибели печеночных клеток [149]. Анализ нарушений кровообращения в условиях билиарной гипертензии у данных больных изучен недостаточно. По данным разных авторов нарушение печеночного кровотока возникает на ранней стадии заболевания и предшествует другим нарушениям и изменениям лабораторных показателей [23, 45, 116, 168, 205, 253]. В связи с чем представляется актуальным изучение дуплексного сканирования кровотока в сосудах гепатобилиарной зоны с целью ранней диагностики печеночной недостаточности. Общепринятой тактикой ведения больных с механической желтухой является устранение желчной гипертензии путем эндоскопических или минимально инвазивных методов на первом этапе, а далее, на втором этапе, выполнение хирургических вмешательств. Двухэтапное лечение больных с механической желтухой значительно улучшило результаты лечения [36, 39, 52, 102, 156, 163, 7 184, 222, 231, 235, 246, 336, 337]. Однако, несмотря на развитие и внедрение в практику эндоскопических и малоинвазивных методов лечения, своевременное устранения желчной гипертензии, полное выздоровление и хорошее течение заболевания гарантировано не всегда. При развитии печеночной недостаточности только декомпрессии для нормализации функции печени оказывается недостаточным [3, 20, 109, 133, 197, 207, 212, 229, 284, 318, 345, 351, 354]. Применяемые на сегодняшний день методы лечения и профилактики печеночной недостаточности при механической желтухе имеют ограниченный успех, летальность пациентов от печеночной недостаточности продолжает оставаться все равно высокой [27, 52, 89, 334]. Остается не до конца изученным и решенным вопрос об оптимальном комплексе лечебных мероприятий у данных больных, продолжается поиск оптимальных схем лечения печеночной недостаточности при механической желтухе. Весьма вероятно, что к улучшению результатов лечения этих больных приведет комплексное лечение, включающее патогенетически обоснованные методы декомпрессии, эндохирургической коррекции, детоксикации и медикаментозной терапии. В этих условиях представляется актуальным поиск новых методов актуальным периоперационного выбор ведения препаратов, этих больных. оказывающих Становится детоксицирующее, антигипоксическое и гепатопротекторное действие [3, 104, 124, 142, 161, 208, 236, 250, 256, 258, 299, 331, 345, 356, 358]. В настоящее время в качестве энергокорригирующей терапии чаще всего используют глюкозу и янтарную кислоту или ее соли - сукцинаты [101, 221, 229]. В медицинской литературе имеются данные о гепатопротекторных, цитопротективных и антиоксидантных свойствах сукцинатов [112, 155, 184, 208, 255]. Кроме того, высокая роль в лечении печеночной недостаточности отводится препаратам, содержащим незаменимую аминокислоту метионин. При холестазе снижается продукция S-адеметионина, приводящая к уменьшению тиолов и 8 сульфатов, являющихся детоксикационными субстанциями, что в конечном итоге ведет к цитолизу гепатоцитов [61, 72, 88, 164, 187, 192, 291, 292, 321, 324, 325]. Применение препаратов, содержащих янтарную кислоту и метионин, вероятно, сможет повысить эффективность периоперационной терапии у больных с механической желтухой, что определяет цель и задачи исследования. Цель исследования: улучшение диагностики и качества лечения больных с механической желтухой доброкачественного генеза путем разработки основных принципов, методов ранней диагностики и лечения печеночной недостаточности. Задачи исследования: 1. Исследовать основные клинико-инструментальные, лабораторные признаки печеночной недостаточности у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза и выявить наиболее значимые из них с целью оценки тяжести заболевания. 2. Изучить изменения портальной и печеночной гемодинамики у больных с механической желтухой доброкачественного генеза до и после декомпрессии билиарного тракта с помощью импульсной допплерографии. 3. Сравнить динамику биохимических показателей, коагулограммы у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов. 4. Оценить результаты лечения больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антигипоксантов. 5. Разработать оптимальную схему проведения гепатопротекторной терапии у больных с механической желтухой доброкачественного генеза. 6. На основании полученных данных оптимизировать лечебно-диагностический алгоритм для больных с механической желтухой доброкачественного генеза. Научная новизна Впервые на клиническом примере разработана оптимальная схема проведения допплерографии кровотока печени с целью ранней диагностики печеночной 9 недостаточности. Разработана гепатопротекторной терапии оптимальная у больных схема с проведения механической желтухой доброкачественного генеза различной тяжести и длительности. В ходе исследования изучены основные клинико-инструментальные и лабораторные признаки у данных пациентов и выявлены наиболее значимые из них с целью оценки тяжести заболевания, проведена сравнительная характеристика динамики биохимических показателей, коагулограммы и результатов лечения у больных с механической проведении желтухой, разрешенной базисной терапии и хирургическими включении методами, гепатопротекторов при и антигипоксантов. Практическая значимость Внедрѐн в практику новый метод импульсной допплерографии кровотока печени - доступный и эффективный способ ранней диагностики печеночной недостаточности при механической желтухе доброкачественного генеза. Данный диагностический алгоритм у больных с печеночной недостаточностью повышает диагностическую эффективность, уменьшает количество диагностических ошибок и помогает определить рациональную лечебную тактику. высокая эффективность гепатопротекторной патогенетической консервативной Доказана энергокорригирующей терапии у больных с и печеночной недостаточностью при механической желтухе доброкачественного генеза. Использование данных рекомендаций позволяет улучшить качество диагностики и результаты лечения данных больных. Основные положения, выносимые на защиту 1. Ранним методом диагностики развития печеночной недостаточности при механической желтухе доброкачественного генеза являются импульсная допплерографическая сонография кровотока печени. 2. Препаратом выбора для лечения печеночной недостаточности при механической желтухе доброкачественного энергокорригирующий гепатопротектор ремаксол. генеза является 10 Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе хирургических отделений городской клинической больницы № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы, в лекциях и практических занятиях на кафедре госпитальной хирургии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ имени Н.И. Пирогова Минздрава России. Апробация работы Основные положение работы и результаты исследований доложены на совместном заседании коллектива сотрудников кафедры госпитальной хирургии № 1 лечебного факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России и сотрудников ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы 26 февраля 2015 года. Основные положения работы и результаты исследований доложены на «XIV съезде хирургов Республики Беларусь» (Витебск, 2010), IV Санкт-Петербургском научно-медицинском форуме «Врач-Провизор-Пациент» (Санкт-Петербург, 2011), на Всероссийском симпозиуме молодых ученых (Москва, 2012), XVIII Российской гастроэнтерологической недели (Москва, 2013), на XXI Международном конгрессе ассоциации гепатопанкреатобилиарных хирургов стран СНГ (Пермь, 2014), на II Всероссийской научно-практической олимпиаде студентов и молодых ученых по медицине катастроф (Москва, 2015), на IХ Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология -2015» (Москва, 2015). Личный вклад автора В выполненной работе вклад автора заключается в непосредственном его участии на всех этапах исследования: от постановки целей и задач до обсуждения результатов для научных публикаций, докладов и выводов. Автор проводил отбор пациентов, принимал непосредственное участие в лечебном процессе, участвовал в выполнении импульсной допплерографии печеночного кровотока, в назначении 11 гепатопротекторной и энергокорригирующей терапии с последующим контролем эффективности лечения, проводил анализ и обобщение полученных результатов. Публикации По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 статьи в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Объем и структура работы Диссертационная работа изложена на 160 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов, полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций и списка литературы, включающего 360 источников, из них 257 отечественных и 103 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 3 рисунками и 29 таблицами. Работа выполнена на кафедре госпитальной хирургии № 1 лечебного факультета РНИМУ им.Н.И.Пирогова на базе ГКБ № 15 им. О.М. Филатова г. Москвы. 12 ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Нерешенные вопросы лечения и диагностики печеночной недостаточности при механической желтухе Одной из самых частых причин развития механической желтухи доброкачественного генеза является холедохолитиаз. По данным литературы холедохолитиаз является причиной механической желтухи в 21,4 - 91% случае [73, 108,149, 174, 200, 294, 260,277, 317, 349]. Стеноз большого сосочка 12перстной кишки является второй по значимости причиной механической желтухи [143,154]. А у 1,7-7,4% больных стриктуры дистального отдела холедоха осложняется механической желтухой [46, 73, 81, 307, 308]. Хирургическое лечение у больных с механической желтухой, выполненное в экстренном порядке, приводит к большим количествам осложнений (16-21,3%), а послеоперационная летальность составляет 15-30%. Послеоперационная летальность, по разным данным, на 20-25% выше у больных с выполненными в экстренном порядке оперативными вмешательствами, чем у больных с желтухой, разрешенной до операции [93, 211, 273]. На сегодняшний день основным методом лечения больных с механической желтухой в России и за рубежом являются хирургическое лечение, основным направлением которого является восстановление проходимости желчных путей путем декомпрессии желчной системы - наружной или внутренней. В настоящий момент общепринятой тактикой лечения данных больных являются двухэтапное лечение. На первом этапе производится декомпрессия билиарного тракта путем использования эндоскопических и миниинвазивных методов, на втором этапе плановая операция [36, 52, 65, 93, 94, 149, 243, 246, 336, 355]. Принимая во внимание достигнутые результаты, двухэтапное хирургическое лечение признано наиболее рациональным. Это связано с предпочтением минимальной хирургической агрессии в отношении данных больных. Это предпочтение статистически достоверно снизило летальность, так как печеночная 13 недостаточность развивалась в меньшем проценте случаев [36, 52, 94, 148, 157, 246, 258]. Однако, несмотря на достижения в хирургическом лечении больных с механической желтухой, внедрение миниинвазивных методов хирургического лечения, послеоперационная летальность продолжает оставаться высокой и неуклонно растет из-за прогрессирования печеночной недостаточности [12, 27, 75, 89, 231, 234, 273, 346, 352]. Особенно часто печеночная недостаточность прогрессирует в послеоперационном периоде [8, 234], что объясняется длительностью операции и наркозом, которые играет существенную роль в ее прогрессировании [66, 67]. Все вышеперечисленное говорит о необходимости уже дооперационной коррекции печеночной недостаточности нехирургическими способами у больных с механической желтухой. Поэтому стало очевидным, что профилактика и коррекция нарушений функции печени в периоперационном периоде является необходимой составляющей при лечении больных с механической желтухой и требует более детального рассмотрения. 1.1. Патогенетические основы печеночной недостаточности при механической желтухе доброкачественного генеза По данным клинико - экспериментальных исследований выяснено, что механическая желтуха сопровождается изменениями структуры печени и нарушением ее функциональной деятельности [40]. Впервые описал печеночную недостаточность при механической желтухе в 1834 г. Griffin. А с 1963 г. начинают появляться публикации о смерти после операций по поводу механической желтухи по причине печеночной недостаточности [132]. В настоящий момент не существует общепринятого определения печеночной недостаточности. Печеночная недостаточность - общепатологическое состояние организма, обусловленное функциональной неполноценностью печени из-за потери 14 нормально функционирующих печеночных клеток и заключающееся в невозможности осуществления дезинтоксикационной, метаболической, и других функций печени. Х.Х.Мансуров (1987) под печеночной недостаточностью понимает симптомокомплекс, характеризующийся нарушением одной или нескольких функций [159]. Ряд печени, возникающих из-за повреждения ее паренхимы авторов обозначают печеночную недостаточность, как срыв компенсаторных возможностей печени, невозможность обеспечить гомеостаз и потребность организма в обмене веществ в пределах физиологической потребности [83, 182]. По мнению Гальперина, печеночная недостаточность состояние, характеризующееся несоответствием между потребностями организма и возможностью печени в удовлетворении этих потребностей. Д.Е.Купетов и соавт. (2004) под печеночной недостаточностью понимает декомпенсацию функции печени, проявляющуюся возникновением коагулопатии, желтухи и печеночной энцефалопатии [121]. В нормальных физиологических условиях, при отсутствии патологических изменений печень выполняет большое количество функций. Не зря Людвиг назвал печень «большой химической лабораторией». Печень принимает участие в белковом (синтез альбумина, переаминирование и дезаминирование аминокислот, образование мочевины, глютамина, креатина, синтез компонентов протромбинового образование комплекса), кетоновых тел, липидном синтез (окисление ацилглицеринов, фосфолипидов, триглицеридов, липопротеинов, синтез холестерина, образование желчных кислот), углеводном (глюконеогенез, синтез и распад гликогена), пигментном обменах, обмене биологически активных веществ, в обмене витаминов и микроэлементов, в синтезе ферментов. При печеночной недостаточности у больных с механической желтухой нарушается антитоксическая функция печени, снижается участие печени в белковом, жировом, углеводном, электролитном, витаминном угнетается поглотительно-выделительная функция [9, 29, 71, 195]. обменах, 15 В основе механической желтухи лежит желчная гипертензия. Пиковский предложил этот термин в 1964г. При желчной гипертензии происходит расширение желчных капилляров и сдавление сопровождающих их кровеносных сосудов. В результате сдавления кровеносных сосудов происходит снижение скорости печеночного кровотока в 2,0-2,5 раза, происходит сброс крови по внутрипечѐночным коллатералям и развивается «шунтирование крови» в печени, увеличивается портальное давление, снижается портальный кровоток, повышается артериальный кровоток, возрастают сосудистые спазмы со сбросом крови по внесинусоидальным и портокавальным анастомозам. Изменения приводят к нарушению структуры микроциркуляторного русла и невозможности выполнять детоксикацию крови, оттекающей от пищеварительной трубки [12,64, 359]. Невзирая на существенное усиление артериального компонента в синусоидальной крови, расстройства портального кровообращения приводит к нарушениям общей циркуляции крови и кислородного транспорта [3, 138, 322]. Снижение скорости печеночного кровотока приводит к нарушению кислородотранспортной функции крови, что провоцирует тканевую гипоксию. Нарушение кислородотранспортной функции и нарастание гипоксии особенно выражены именно в послеоперационном периоде [74]. Поэтому выполнение хирургического вмешательства и отсутствие должной консервативной терапии при данной картине неминуемо приводит к возникновению и прогрессированию печеночной недостаточности [40]. При снижении портального кровотока происходит стимуляция процессов перекисного окисления липидов и разобщение процессов окислительного фосфорилирования, что приводит к стимуляции тканевого дыхания и усилению потребления кислорода печеночной тканью [110]. Дефицит кислорода приводит к уменьшению аэробного образования энергии из-за нарушения энергосинтезирующей функции дыхательной цепи митохондрий. Истощаются запасы эндогенных антиоксидантов и активируется перекисное 16 окисление липидов [56, 185, 201, 225, 251, 257, 266, 267, 347]. Одна из главных ролей в патогенезе печеночной недостаточности при механической желтухе принадлежит стимуляции свободнорадикального окисления. Конечным продуктом нормально протекающих биохимических реакций является вода и углекислый газ, но по ходу реакций протекающих в условиях нарушенного тканевого кровотока образуются активные формы кислорода. Активные формы кислорода образуются в результате последовательного присоединения к молекуле кислорода 4 электронов [100,122]. В нормальных физиологических условиях только 2% кислорода используется макрофагами для образования активных форм [139, 141, 210, 297], но в патологических случаях, при нарушении транспортной цепи митохондрий, возрастает число активных форм кислорода вплоть до 30%, что приводит к нарушению структуры биомембран в связи с усилением пассивной проницаемости ионов в липидном биослое и разрушением липидов клеточных мембран [24, 42, 117, 136, 210, 310]. Недостаток АТФ (до 30% АТФ тратится на образование активных форм кислорода) в совокупности с увеличенной проницаемостью мембран приводит к нарушению работы Са-АТФ-азы, что способствует повышению внутриклеточной концентрации Са+2 в цитоплазме [8, 47, 298, 342] и активации фосфолипазы А2, которая способствует освобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов, синтезу тромбоксанов, простагландинов и лейкотриенов и дополнительному образованию активных форм кислорода с последующим усилением перекисного окисления липидов за счет активации лейкоцитов [270, 283]. Огромная роль в функционировании клеток отводится липидам, из которых собственно и состоят двухслойные клеточные мембраны. Биологические мембраны обеспечивают важные процессы жизнедеятельности организма. Среди большого количества природных липидов наиболее значимыми являются фосфолипиды. Они обеспечивают основные свойства мембран - входят в состав митохондрий и являются их структурной основой. Фосфатидилхолин - один из 17 наиболее метаболически активных фосфолипидов. Он является основной молекулой, образующий биослой мембран, внешний слой липопротеинов, обеспечивает текучесть мембран и их поляризацию. Жирные кислоты, которые входят в состав фосфолипидов, наиболее подвержены действия активных форм кислорода. Включение кислорода в гидрофобные хвосты липидов приводит к появлению гидрофильности за счет образования гидропероксидов жирных кислот, что ведет к набуханию мембраны и органелл, нарушению проницаемости (в клетки проникают натрий, кальций, вода) и, в конечном счете, к лизису клетки. В синтезе фосфолипидов и холина играет очень важную роль метионин [31, 88, 114, 252]. Реакция трансметилирования, в которой принимает участие метионин, является важным этапом в синтеза фосфатидилхолина. При холестазе накопление холестерина в гепатоцитах приводит к угнетению процессов трансметилирования мембранных фосфолипидов, снижению активности АТФазы и других белковых транспортных систем и снижению текучести мембран [272], что, в конечном счете, приводит к цитолизу гепатоцитов [254]. Кроме того, в результате нарушения реакции транссульфирования в условиях холестаза происходит дефицит глутатиона и таурина, обладающих антиоксидантными свойствами [272, 313], что влечет за собой снижение барьерной функции гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов при активации перекисного окисления липидов. Уменьшение таурина приводит к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах, которые в нормальных условиях растворяются при конъюгации с таурином (реабсорбированные желчные кислоты в гепатоцитах заново связываются с таурином и глицином и реэкскретируются в желчь (кишечно-печеночный кругооборот)) [186]. Гидрофобные желчные кислоты, являясь гепатотоксичными, накапливаются и вызывают повреждение мембран митохондрий, что ведет к окончательной дезорганизации печеночного метаболизма и некрозу печеночной клетки [8, 47, 314, 342]. Кроме того, желчные кислоты активируют апоптоз. Под действием желчных кислот в высокой концентрации происходит повышение внутриклеточной концентрации магния с 18 активацией магнийзависимых ядерных протеаз, эндонуклеаз и деградацией ДНК. Под действием желчных кислот происходит активация рецепторов смерти (Fas, TRAILR2, TNF-R1), которые располагаются на поверхности клеточных мембран. По данным клинико-экспериментальных исследований при слабых повреждениях гепатоцитов происходит апоптоз, а при выраженных повреждениях - некроз гепатоцитов [33, 77, 167, 271, 305, 348]. При желчной гипертензии и выраженном сдавлении желчных капилляров может произойти разрыв последних и поступление желчи в периваскулярные лимфатические пространства и лимфатические пути печени, а затем в системный кровоток. Составляющее желчи - билирубин - в высокой концентрации оказывает пагубное влияние на ферментные системы мембран гепатоцитов, токсическое действие на обменные процессы в гепатоцитах, повреждает клеточные мембраны, взаимодействует с фосфолипидами мембран, проникая внутрь клеток органов, и приводит к их набуханию и нарушению транспорта ионов. Билирубин в высокой концентрации, в особенности его неконъюгированная фракция, приводит к прогрессированию грубых метаболических нарушений путем торможения окислительного фосфорилирования в митохондриях, а также оказывает церебротоксическое влияние [9, 20, 56, 57, 89, 104, 203, 237]. Бактерии и токсины играют также важную роль в формировании печеночной недостаточности, оказывая повреждающее действие на гепатоциты. Экзо- и эндотоксины, поступая в системный кровоток, оказывают токсическое действие на печеночные клетки. Токсическое действие может быть направлено прямо на гепатоцит или опосредованно через цитокины, компоненты калликреинкининовой системы, продукты метаболизма арахидоновой кислоты, фактор активации тромбоцитов, гистамин, клеточные адгезивные молекулы, токсические метаболиты кислорода, компоненты комплемента [265, 280, 327]. Аммонийная интоксикация тоже играет роль в патогенезе печеночной недостаточности при механической желтухе. Поврежденные гепатоциты не могут быстро связать аммиак в связи с нарушением синтеза ферментов 19 мочевинообразовательного цикла, что ведет к накоплению аммиака и как следствие к нарушению метаболические функции организма [107, 204, 206, 223]. Аммиак вызывает поражение ЦНС и ведет к развитию печеночной комы. Таким образом, ведущими механизмами формирования печеночной недостаточности при механической желтухе являются эндогенная интоксикация, дисбаланс ПОЛ и АОА и аммонийная интоксикация [43, 55, 56, 68, 69, 83, 107, 170, 182, 186, 215, 225, 240, 262, 289, 297, 298, 359]. 1.2. Оценка печеночного кровотока как метод ранней диагностики печеночной недостаточности при механической желтухе Диагноз печеночной недостаточности при механической желтухе ставится на основании комплекса клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования [67]. По данным литературы маркерами развития гибели гепатоцитов служат ферменты аспартатаминотрансфераза (АсАТ), глутамилтрансфераза (ГГТП) лабораторные показатели не аланинаминотрансфераза лактатдегидрогеназа [64, 88, 96, 254, 282]. Однако, всегда соответствуют (АлАТ), (ЛДГ), γ- общепринятые глубине и времени возникновения патологического процесса [97]. Острая печеночная недостаточность сопровождается значительными нарушениями печеночной гемодинамики [63]. С целью оценки кровотока печени применяется реогепатография, которая выявляет изменения, характеризующие нарушения как артериального, так и венозного кровотока [67]. Однако, характер изменений гемодинамики печени, выявляемый при реогепатографии, не является специфичным для поражения печени и должен рассматриваться вместе с другими клинико-биохимическими и инструментальными методами [190]. Также оценка состояния печеночной гемодинамики возможна с помощью ультразвуковых методов исследовании, которые широко используются при диагностике патологии различных органов и систем, что обусловлено их высокой информативностью, отсутствием противопоказаний и быстрым развитием 20 аппаратной базы [23, 85, 116, 120, 165, 227, 287, 306]. Ультразвуковое исследование является наиболее популярным методом диагностики печеночного кровотока при механической желтухе [165]. Допплерография - это одно из направлений ультразвуковой диагностики, включающее спектральную и цветовую методики. Эффект Допплера был открыт Кристианом Допплером при исследовании физических свойств света в 1842 году. Он заключается в изменении частоты ультразвукового сигнала, который отражается от движущихся предметов по сравнению с первоначальной частотой посланного сигнала [86]. Допплеровские методики позволяют исследовать движение тканей в организме. Впервые допплерография применялась для изучения кровотока кишечника. Метод дуплексного сканирования был впервые предложен в 1982 году Woodcock для изучения висцеральных артерий. На сегодняшний день допплерография широко применяется в кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии [7, 191, 230]. На сегодняшний день имеется много сообщений о допплерографических показателях кровотока в норме в селезеночной артерии, чревном стволе, общей печеночной, верхней брыжеечной артериях и воротной вене [35, 79, 84, 118, 166, 247, 274]. Допплерография огранного кровотока позволяет диагностировать и оценить степень тяжести поражения печени [23, 35, 79, 85, 116, 205, 227, 330], что необходимо для диагностики печеночной недостаточности [116, 205, 227, 353], Имеется множество литературных данных об органном кровотоке при различных хронических поражениях печени, в то время как исследование печеночного кровотока при холестазе недостаточно освещено в литературе [3, 35, 79, 168]. О состоянии печеночного кровотока при печеночной недостаточности, вызванной механической желтухой, имеются лишь единичные сообщения. Значения количественных показателей печеночной гемодинамики различаются у разных авторов [35, 79, 84, 119, 131, 247], что является аргументом для их более детального изучения. 21 По мнению А.И. Краковского (1983) печеночный кровоток у больных с механической желтухой уменьшается более чем на 50% [110]. По мнению И.П.Парфенова (2000) при механической желтухе опухолевого генеза происходит изменение линейной и объемной скоростей в воротной вене, динамика изменения данных показателей зависит от длительности желтухи и величины билирубина при поступлении больного [178]. Также И.П. Парфенов выявил, что восстановление кровотока при разрешении механической желтухи опухолевого генеза происходит медленнее, чем нормализация уровня билирубина. При механической желтухе по данным И.А. Болговой (2010) в печеночной вене происходит исчезновение фазности допплеровской кривой потока крови [23]. Прогрессирование печеночной недостаточности при холестазе сопровождается изменением скоростных показателей в воротной вене, общей печеночной артерии, верхней брыжеечной артерии, селезеночной и печеночной венах, о чем сообщает И.И.Затевахин и соавт. (2001) [79]. По данным М.Л.Макарьевой (2007) при механической желтухе доброкачественного генеза наблюдается повышение скоростных показателей во всех висцеральных ветвях брюшного отдела аорты, а при длительной желтухе и высоком уровне билирубина происходит снижение линейной скорости кровотока в воротной вене [150]. Проводя анализ литературных данных, можно прийти к выводу, что на сегодняшний день нет четких данных об изменениях скоростных показателей в различных сосудах при печеночной недостаточности, и вовлечение в раннюю диагностику больных с механической желтухой допплерографии поможет оценить печеночный кровоток и дать прогноз о прогрессировании печеночной недостаточности, что еще раз подчеркивает актуальность данной проблемы. 22 1.3. Современные взгляды и нерешенные вопросы в лечении печеночной недостаточности На сегодняшний день основными и ведущими методами лечения механической желтухи остаются хирургические методы [36, 52, 94, 156, 184, 229, 246, 337]. Внедрение в повседневную практику миниинвазивных и эндоскопических методов лечения механической желтухи, применение двухэтапного лечения значительно улучшило результаты лечения. Однако, несмотря на прогресс в лечении, послеоперационная летальность остается высокой и составляет от 4,8 до 45% по данным разных авторов [12, 16, 26, 27, 65, 113, 123, 140, 202, 243, 334, 352]. Главной причиной высокой летальности является прогрессирующая печеночная недостаточность [26, 91, 124, 182, 231, 234, 243, 319, 341, 352]. В связи с этим актуальным и необходимым звеном являются не только хирургические методы лечения, но и коррекция нарушений функционального состояния печени. На сегодняшний день основные этапы и принципы лечения печеночной недостаточности при механической желтухе включают в себя коррекцию диуреза, ОЦК, водно-электролитных и метаболических нарушений, детоксикационную терапии, терапию, уменьшающую эндогенную интоксикацию, применение гепатопротекторов [3, 20, 25, 35, 104, 124 151, 153, 208, 229, 256, 331, 354]. Одним из ранее применяемых методов лечения печеночной недостаточности является дренирование грудного лимфатического протока. Метод заключается в возможном наружном отведении лимфы, что позволяет вывести из организма токсические продукты [49, 137, 242, 300]. Некоторыми авторами метод лимфогенной детоксикации признан очень эффективным [130]. Однако, применение этого метода в предоперационном периоде, до разрешения холестаза оказывается малоэффективным и кратковременным. Кроме того, при выраженной лимфоррее (более 1000 мл/сут) дренирование грудного лимфатического протока уже на 4-5 сутки уменьшает содержание иммуноглобулинов, в связи с чем метод 23 не нашел большого применения и редко используется в настоящее время [28, 109, 216]. В 80-х годах широкое применение для лечения печеночной недостаточности получили методы экстракорпоральной детоксикации, такие, как плазмаферез, плазмосорбция, гемосорбция, лимфосорбция [21, 30, 34, 50, 80, 172, 209]. С помощью гемосорбции у больных с печеночной недостаточностью из крови удалялись токсические вещества, снижалась активность печеночных ферментов, однако, данный метод не получил широкого применения из-за тромбоэмболических осложнений и тромбоцитопении [11]. По мнению T. Naka et al. (2006) самым эффективным методом экстракорпоральной детоксикации является гемофильтрация. Однако, некоторые авторы отрицательно относятся к данному методу [328]. Так, по данным Malsubara (1994) при проведении больным гемофильтрации S. возникает тромбоцитопения [323]. Использование методов экстракорпоральной детоксикации возможно только при стабильном состоянии больного. При тяжелой печеночной недостаточности использование методов экстракорпоральной детоксикации неэффективно, может происходить декомпенсация экстракорпоральных методов гемостаза, так детоксикации как при происходит проведении потеря глюкозы, электролитов, белка [28, 109, 121, 206, 239, 259, 269]. Имел место в профилактике и лечении печеночной недостаточности при механической желтухи метод экстракорпорального применения взвеси гепатоцитов [1, 21, 22, 30, 214]. Детоксицирующее действие взвеси аллогенных изолированных гепатоцитов приводит к улучшению лечения путем восстановления функции пораженных гепатоцитов и активации регенеративных процессов в печени [2, 218, 238]. Используют живые донорские гепатоциты при экстракорпоральной детоксикации и их трансплантацию в селезенку или печень [41, 160]. 24 Лимфосорбция эффективна при легкой и средней степенях печеночной недостаточности и неэффективна при тяжелой печеночной недостаточности [28, 175, 226]. Также лимфосорбция приводит к большому количеству осложнений (уменьшение численности Т-лимфоцитов, нарушения в системе гемостаза, лимфопения и гипопротеинемия) [137]. Плазмаферез также не нашел широкого применения из-за иммунологических реакций, возникающих при контакте с донорской плазмой [259, 269, 350]. Кроме того, используются другие методы детоксикации при лечении печеночной недостаточности: энтеросообция [41, 44, 80, 135, 249] и холесорбция [41]. Также в качестве заместительной терапии при печеночной недостаточности применяются обменное внутрипортальное переливание введение крови, лекарственных форсированный препаратов, диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ, трансплантацию печени и т.д. [49, 106, 350]. Имеются данные о применении внутричревного или внутрипортального введения препаратов для создания их высокой концентрации в печени [181, 196, 239]. Отрицательной стороной внутрипортального введения препаратов является сброс портальной крови по внесинусоидным путям, что в некоторых случаях приводит к отсутствию положительного эффекта от лечения в связи с тем, что лекарственные вещества не проходят через паренхиму печени. Существует также альбуминовый диализ, заключающийся в выведении токсических веществ из печени. Минусом данного метода является временный эффект и восстановление лишь одной функции печени [60, 236]. Существуют направления по изучению применения механической желтухе. По данным лазеротерапии при морфологических исследований регистрируется улучшение гистологических и электронно - микроскопических показателей функций гепатоцитов и других клеточных и стромальных элементов печеночной паренхимы при применении полупроводниковый ИК-лазер, в сочетании с постоянным магнитным [8, 10, 57, 98]. 25 А. Н. Беляев и соавт. (2012) сообщает о положительном эффекте внутрипортальной озонотерапии при механической желтухе, которая позволила сократить послеоперационные осложнения на 5,4 %, а летальность на 7,6 %, однако, по данным А.В. Рогальского (2011), озонотерапия имеет хорошие результаты при легкой и средней степени механической желтухи, а осложнением ее применения являются флебиты подкожных вен [19, 197]. Широкое применение в лечении печеночной недостаточности получили кортикостероиды в связи с их высокой эффективностью [301]. Однако, по некоторым данным их применение ограничено из-за большого количество осложнений [189]. А.З.Ахмедов (1991), А.М.Липченко (1995), В.А.Сейсембаев (1996) сообщали о детоксикационном эффекте ультрафиолетового облучения крови при воспалительных и гнойно- септических осложнениях механической желтухи [13,135,207]. Также многие авторы говорят об эффективности применения гипербарической оксигенации, которая восстанавливает архитектонику печеночных долек, уменьшает явления печеночной белковой и жировой дистрофии [92, 115, 152]. Однако, другие авторы отрицают эффективность применения гипербарической оксигенации. Например, по данным А.И. Краковского и соавт. (1980), у крыс после 4 сеансов гипербарической оксигенации при гистологическом изучении наблюдалась выраженная лейкоцитарная инфильтрация с деструктивными изменения гепатоцитов, утрата гликогена и множественные очаги некроза [111]. В то время как у крыс, которым не применялась гипербарическая оксигенация, подобных изменений не было. По данным Р.Э. Шамсиева (1991) гипербарическую оксигенацию следует применять только после устранения причины препятствия желчооттоку, к побочным эффектам следует относить тахикардию, тахипноэ, выраженный парез кишечника [241]. Многие из перечисленных методов широко не применяются в повседневной практике из-за большого количества побочных эффектов. К таким относятся 26 артериализация портальной крови, перекрестное кровообращение, обменное переливание крови [49]. Существенное значение при лечении печеночной недостаточности при механической желтухе отводится гепатопротекторам [3, 88, 104, 124, 180, 187, 208, 211, 309, 311, 315, 339]. Гепатопротекторы стимулируют в печени процессы регенерации, восстанавливают функциональную активность и гемостаз в печени. Эссенциальные фосфолипиды (эссенциале, фосфоглив, резалют про) широко применяются при печеночной недостаточности. Данные препараты путем встраивания в фосфолипидный биослой мембран гепатоцитов приводят к восстановлению функции и структуры мембран гепатоцитов, предотвращая их деструкцию [14, 82, 104, 125, 187, 224, 315]. Растительные флавоноиды (гепабене, карсил, силимар) обезвреживают свободные радикалы. Применяются чаще при циррозах печени, хронических гепатитах. Применение их при острых воспалительных процессах в гепатобилиарной зоне противопоказано [32, 144, 176]. При преобладании холестатического синдрома целесообразно применять препараты урсодезоксихолевой кислоты (урсосан, урсофальк), которые обладают антихолестатическим, литолитичексим, антиапоптическим эффектами. Однако, при гипохолестеринемическим и выраженной печеночно-почечной недостаточности и остром холецистите данные препараты противопоказаны [263, 316, 339]. К производным аминокислот относятся гептрал (аденометионин), гепа-мерц. Препараты оказывают дезинтоксикационное действие. Данные препараты используют при механической желтухе. В условиях холестаза происходит снижение аденометионина, что в конечном итоге приводит к цитолизу гепатоцитов. Гептрал способствует более быстрому выведению токсических веществ из печеночных клеток, стимулирует процессы регенерации. Также препарат обладает антиоксидантными и нейропротективными свойствами [193, 217, 311]. 27 Метионин играет очень важную роль в организме человека: участвует в синтезе холина и фосфолипидов, в обмене и образовании серосодержащих аминокислот, способствует поддержанию азотистого равновесия организма, обезвреживает токсические продукты. Эндогенный адеметионин синтезируется в печени из аденозина и метионина. За сутки вырабатывается около 8 г эндогенного адеметионина. Адеметионин принимает участие в важных реакциях организма трансметилирование, транссульфурирование и трансаминирование [31, 88, 114, 252]. Реакции трансметилирования являются важным этапом синтеза фосфатидилхолина, обеспечивающего текучесть мембран и их поляризацию. При холестазе накопление холестерина в гепатоцитах приводит к угнетению процессов трансметилирования мембранных фосфолипидов, снижению активности АТФазы и других белковых транспортных систем и снижению текучести мембран [272], что, в конечном счете, приводит к цитолизу гепатоцитов [254]. Адеметионин улучшает функционирование транспортных систем желчных кислот, способствует улучшению функции Nа+/K+-АТФ насоса. При нарушение реакций транссульфирования происходит уменьшение тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина), которые обладают антиоксидантным эффектом [272]. Глутатион нейтрализует свободные кислородные радикалы, реактивные метаболитов, участвует в обмене тиосульфида и переносе цистеина [313]. В результате нарушения реакции транссульфирования происходит дефицит глутатиона, что влечет за собой снижение барьерной функции гепатоцитов к повреждающему действию свободных радикалов при активации ПОЛ. В гепатоцитах при недостатке глутатиона происходит инактивация адеметионинсинтетазы, что приводит к еще большему нарастанию истощения запасов глутатиона в печени [278]. Уменьшение таурина приводит к накоплению токсичных желчных кислот в гепатоцитах, которые в нормальных условиях растворяются при конъюгации с таурином. 28 А участвуя в реакциях аминопропилирования, адеметионин восстанавливает структуры рибосом [272, 332]. На сегодняшний день существует большое количество работ, посвященных изучению адеметионина (гептрала) при поражениях печени [38, 88, 105, 122, 193, 217, 343, 391]. По данным Ю.В.Ермолаевой (2011) применение препарата гептрал у пациентов с заболеваними печени и с тяжелым сепсисом, развившимся на их фоне, способствовало улучшению качества жизни у 66,6% пациентов, снижению летальности по сравнению с контрольной группой на 28,6% и на 42,7% по сравнению с прогнозируемой [72]. С.А.Матусевич и соавт. (2010) обследовали больных с псориазом и патологией печени. У данных больных определялось избыточное накопление в плазме крови и моче веществ низкой и средней молекулярной массы, низкий уровень альфатокоферола и высокое содержание малонового диальдегида, что говорит о синдроме эндогенной интоксикации [162]. Применение у данных пациентов адеметионина приводило к снижению выраженности клинических проявлений заболевания, уменьшению в плазме крови и эритроцитах концентрации веществ низкой и средней молекулярной массы, снижению уровня малонового диальдегида и повышению альфа-токоферола, а также к нормализации размеров печени по данным УЗИ. Гептрал также эффективен при холестазе и алкогольной болезни печени, на что указывают работы С.Д. Подымовой (2005, 2010) и В.Т. Ивашкина и соавт.( 2009) [88,187,188]. У 60% больных с внутрипеченочным холестазом при применении гептрала наступило улучшение, а у 77,6% уменьшился кожный зуд по данным G.Manzillo (1992) et al.[321]; у 62 % пациентов уменьшился уровень ЩФ, а у 72% больных снизилась усталость [292]; астенический синдром исчез у 54% пациентов, кожный зуд исчез у 22%, желтуха исчезла у 15% и уменьшилась у 85% больных [187]. 29 У больных с хроническим гепатитом и циррозом печени по данным T.D.L. Perri et al. (1999) значительно улучшились показатели жизни [335]. В клинических исследованиях J.M. Mato et al. (1999) у больных с алкогольным поражением печени применение адеметионина позволило увеличить выживаемость и отложить трансплантацию печени [325]. У больных при проведении химиотерапии развивается гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности. Частота ее по данным разных авторов колеблется от 14,3 до 100% [293]. При разрушении опухолевых клеток, распространенных по всему организму, нарастает синдром эндогенной интоксикации. В развитии гепатотоксичности и печеночной недостаточности основную роль играет нарушение барьерной функии гепатоцитов из-за активации перекисного окисления липидов, накопления их высокотоксичных продуктов и нарушения в системе глутатиона. Адеметионин путем вмешивания в цитокиновый каскад уменьшает продукцию фактора некроза опухоли и усиливает синтез его антагониста - интерлейкина- 10 [343]. Клинико-экспериментальные исследования свидетельствуют об антиоксидантном и детоксицирующем действии адеметионина, замедлении развития фиброза и апоптоза гепатоцитов [187, 232, 321]. Адеметионин увеличивает уровни мРНК и оксигеназы в клетках эндотелия. Активация оксигеназы связана с уменьшением НАДФ-опосредованного выхода реактивных видов кислорода. Адеметионин влияет на экспрессию антиоксидантных стрессовых белков гемоксигеназы 1 и ферритина в клетках эндотелия. Индукция системы оксигеназы и ферритина ведет к защите тканей от воспалительных факторов [192, 391]. В.Б. Ларионова и соавт. (2008) изучали возможность применения гептрала в больных с гемобластозами с целью профилактики и лечения гепатотоксичности [128]. По их данным клиническое состояние пациентов начинало улучшаться к 814-му дню лечения гептралом. По данным ретроспективного многоцентрового исследования И.А.Королевой и соавт. (2010) при проведении химиотерапии у больных с неметастатическим 30 раком молочной железы, адеметионин оказался наиболее эффективным средством для купирования и предотвращения гепатотоксичности [103]. По наблюдениям Л.В.Манзюка и соавт. (2010) у больных с различными злокачественными опухолями при применении гептрала при лечении гепатотоксичности происходило снижение уровня трансаминаз до нормы при 4недельном приеме внутрь по 400 мг 2 раза в день у пациентов с 1-й степенью гепатотоксичности, а нормализация уровня трансаминаз при 2-й степени гепатотоксичности происходила после 2 - 4 месяцев приема препарата [158]. Также на сегодняшний день широко применяются соли янтарной кислоты, под воздействием которых уменьшается метаболический ацидоз [78, 107]. Янтарная кислота обладает также цитопротекторным действием [101]. К препаратам, содержащим янтарную кислоту, относится реамберин, который оказывает антигипоксическое действие, стимулирует метаболические реакции в печени и способствует выведению токсинов из организма [99, 221]. Учитывая большое количество факторов в патогенезе печеночной недостаточности, необходимо подбирать патогенетическое лечение, влияющее на все звенья патогенеза, в связи с чем поиск новых гепатопротекторов остается актуальным и перспективным направлением. 31 ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Работа проведена на кафедре госпитальной хирургии №1 лечебного факультета, кафедре экспериментальной и клинической хирургии медикобиологического факультета, кафедре общей хирургии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им.Н.И.Пирогова Минздрава России на базе хирургических и реанимационных отделений городских клинических больниц № 15 им. Филатова г. Москвы, № 55 и № 4. Набор клинического материала проводили в период с 2010-2014 г. включительно. 2.1.Общая характеристика больных Проведено мультицентровое рандомизированное сравнительное проспективное исследование в городских клинических больницах № 15, 55, 4, являющихся базами Российского научно-исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова 147 больных, находящихся на стационарном лечении в период с 2010 по 2014 год включительно с диагнозом механическая желтуха доброкачественного генеза. Обследование проводилось при добровольном информированном согласии пациента в соответствии с международными этическими требованиями ВОЗ, предъявляемыми к медицинским исследованиям с участием человека (Женева, 1993). Критериями включения в исследование явились: - Мужчины и женщины, находящиеся на лечении в хирургических отделениях стационаров. - Диагноз: Желчнокаменная болезнь. Холедохолитиаз. Стеноз дистального отдела общего желчного протока. ПХЭС. Осложнение: Механическая желтуха. - Общее состояние по шкале SOFA 2-7 баллов. - Уровень общего билирубина в крови от 90 до 300 мкмоль/л. - Диагноз подтвержден инструментальными методами и во время оперативного вмешательства. 32 - Длительность желтухи до 7 дней. Критериями исключения из исследования явились: - Сердечная недостаточность III-IV степени по классификации NYHA, - Дыхательная недостаточность III, - Острые вирусные гепатиты, - Психические заболевания, - Аутоиммунные заболевания, - Туберкулезная инфекция, - ВИЧ-инфекция, - Беременность, - Лактация, - Хронический индуративный панкреатит, кисты поджелудочной железы, - Рубцовые стриктуры желчных путей, -Механическая желтуха, являющаяся осложнением злокачественных новообразований гепатобилиарной области, - Декомпенсированный цирроз печени с явлениями портальной гипертензии, - Пациенты в крайне тяжелом состоянии, предполагающем смерть пациента в ходе хирургического вмешательства и в ближайшие 24 часа послеоперационного периода. Возраст больных варьировал от 18 до 89 лет (средний возраст составил 64,05 ± 13,48 года), из них 49 (33,3%) мужчин и 98 (66,7%) женщин (табл. 1). 44,2% пациентов составили лица трудоспособного возраста. Лица старше 50 лет составили 78,2% всех пациентов, старше 60 лет- 61,2%. Таблица 1. Распределение больных в зависимости от возраста и пола Женщины Возраст (лет) Всего Мужчины n % n % n % До 30 3 2,04 1 0,68 4 2,72 31-40 10 6,8 3 2,04 13 8,84 33 41-50 12 8,17 3 2,04 15 10,21 51-60 12 8,17 13 8,84 25 17,01 61-70 21 14,28 7 4,76 28 19,04 Более 71 40 27,22 22 14,96 62 42,18 Соотношение мужского и женского пола составило 1: 2. Распределение больных в пользу женского пола объясняется более частой встречаемостью желчнокаменной болезни у женщин. Причинами развития механической желтухи у обследуемых пациентов явились ЖКБ: калькулезный холецистит, холедохолитиаз- 136 (92,5%), ПХЭС, холедохолитиаз- 9 (6,1%), cтеноз дистального отдела холедоха- 2 (1,4%) (рис.1). 6,1 1,4 ЖКБ:холедохолитиаз ПХЭС холедохолитиаз стеноз ДОХ 92,5 Рис.1. Причины механической желтухи Средняя продолжительность желтухи до момента поступления в стационар составила 2,53±1,35 суток. Степень тяжести пациентов оценивали по системе SOFA. Она составила - 4,54±0,91 баллов. Среди сопутствующей патологии преобладали артериальная гипертензия (40,8%), ИБС (40,1%) (табл. 2). Следует отметить, что наиболее часто встречающаяся сопутствующая сердечно-сосудистая патология у данных больных приводит к еще большему усугублению микроциркуляторных нарушения при развившейся печеночной недостаточности. Таблица 2. Сопутствующие заболевания у больных с механической желтухой Заболевания ИБС n 59 % 40,1 34 ГБ 85 57,8 МА 5 3,4 Ожирение 8 5,4 Бронхиальная астма 2 1,4 Другие заболевания дыхательной системы 9 6,1 21 11,8 ОНМК 2 1,4 Другие заболевания нервной системы 5 3,4 Мочекаменная болезнь 6 4 Урологические заболевания 1 0,68 Сахарный диабет 1 0,68 ХВН, варикозная болезнь 6 4 Пиелонефрит 3 2 Язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, гастрит Разрешение холестаза проводили на 1-3-е сутки госпитализации. Хирургическая тактика и вид оперативного вмешательства были у всех больных однотипны и направлены на эффективную декомпрессию желчевыводящих путей. Эндоскопическая папиллосфинктеротомия (ЭПСТ) произведена 133 (90,5%) пациентам, микрохолецистостомия (МХС) - 4 (2,7%), назобилиарное дренирование (НБД) -3 (2%). Холецистэктомия и дренирование общего желчного протока Керу производилась 7 (4,8%) больным в срочном порядке в связи с невозможностью или неэффективностью миниинвазивных методов разрешения холестаза (рис. 2). 35 ЭПСТ МХС НБД Дренирование холедоха по Керу Рисунок 2. Методы разрешения холестаза Все пациенты получали консервативное лечение в объеме стандартов оказания помощи пациентам с механической желтухой, включающее инфузионную терапию (кристаллоидные и коллоидные растворы), антибактериальную терапию (цефалоспорины 3 поколения, фторхинолоны + метронидазол), антисекреторную терапию (омепразол 40 мг/сут), противовоспалительную терапию, реологически активную терапию (гепарины, пентоксифиллин), витаминотерапию. Больные методом рандомизации были разделены на 3 группы в зависимости от тактики до- и послеоперационной инфузионной терапии. Больным 1 группы (n-72) на фоне стандартной консервативной терапии в качестве инфузионного энергокорригирующего гепатопротектора применяли препарат ремаксол. Действующими веществами ремаксола являются метионин, янтарная кислота, никотинамид и рибоксин; вспомогательными - соли калия, магния и натрия. Доставка активных компонентов обеспечивается уникальным переносчиком - N-метилглюкамином. Метионин обеспечивает гепатопротективное действие препарата, способствует синтезу структурных компонентов мембран гепатоцитов. Гепатопротективное действие метионина усиливается антигипоксическими эффектами сукцината. Рибоксин повышает активность ряда ферментов цикла Кребса, стимулирует синтез нуклеотидов и обменные процессы в клетках, повышая их энергетический баланс, никотинамид обеспечивает более высокую активность НАД/НАДФ. Ремаксол вводился внутривенно капельно в суточной дозе 800 мл со дня поступления в течение 11 36 дней. Введение препарата назначали сразу же после включения больного в исследование. Во 2 группу вошли пациенты (n-25), получавшие помимо стандартной терапии, препарат реамберин. Исследование больных проводилось на базе ГКБ № 15 им. О.М. Филатова в период с 2009 по 2011гг [55]. В 3 группу (контрольную) вошли пациенты (n-50), получавшие базовую терапию. Ремаксол и реамберин данные больные не получали. Больные были сопоставимые по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, тяжести состояния (р>0,05) (Табл. 3, 4, 5). 37 Таблица 3. Распределение больных по полу и возрасту 1 группа (ремаксол) 2 n=72 Средний 60,5 ± 2,0 группа 3 (реамберин) группа ремаксол- реамберинконтроль,р контроль, р (контрольная) n=25 n=50 65,5± 3,5 66,3±2,1 ремаксолреамберин,р 0,053 0,837 0,211 возраст возраст муж жен муж жен муж жен - - - До 30 1(1,4%) 1(1,4%) - 1(4%) - 1(2%) 0,386 - 0,386 31-40 2(2,77%) 8(11,1%) 1(4%) 1(4%) - 1(2%) 0,621 0,386 0,371 41-50 2(2,77%) 7(9,7%) 1(4%) 1(4%) - 4(8%) 0,305 0,121 0,425 51-60 4(5,5%) 6(8,3%) 1(4%) 3(12%) 8(16%) 3(6%) 0,130 0,095 0,597 61-70 2(2,77%) 15(20,8 %) 1(4%) 1(4%) 4(8%) 5(10%) 0,06 0,887 0,161 19(26,4 %) 5(20%) 9(36%) 13(26%) 11(22%) 0,07 0,272 0,315 0,251 0,175 Более 71 5(6,9%) Всего 16 56 9(36 16(64 25(50 25(50 (22,2%) (77,8%) %) %) %) %) 0,061 38 Таблица 4.Распределение больных по продолжительности желтухи и тяжести состояния по SOFA 1 группа 2 группа 3 группа ремаксо реамбери – н ремаксол (ремаксол (реамбери (контроль л – реамбери ) н) ) контрол контроль, н,р n-72 n-25 n-50 ь,р р 4,6±0,07 4,5± 0,2 4,8± 0,1 0,093 0,137 0,55 2,4±0,1 3,5±0,7 2,4±0,2 0,510 0,076 0,152 Тяжесть состояния по системе SOFA Продолжи тельность желтухи * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах Пациентов 1 группы (ремаксол) с продолжительностью желтухи ≤ 3 суток было 65 (87,8%), а с продолжительностью > 3 суток - 9 (12,2%) . Пациентов 2 группы (реамберин) с продолжительностью желтухи ≤ 3 суток было 18 (72%), а с продолжительностью >3 суток - 7 (28%). Пациентов 3 группы (контрольной) с продолжительностью желтухи≤3 суток было 40 (80%), а с продолжительностью >3 суток - 10 (20%) (рис.3). контроль реамберин >3 ремаксол ≤3 0 20 40 60 80 100 Рис.3. Распределение больных по продолжительности желтухи 39 Таблица 5. Сопутствующие заболевания Сопутствующие 1 группа 2 группа 3 группа ремаксол заболевания (ремаксол) (реамберин) (контрольная) - n-72 n-25 n-50 контроль, p реамберин ремаксол - - контроль, реамберин, p p n % n % n % ИБС 26 35 14 56 19 38 0,832 0,139 0,082 ГБ 30 42 11 44 19 38 0,523 0,617 0,62 МА 1 1,35 2 8 2 4 0,360 0,467 0,100 ожирение 7 9,4 1 4 - - 0,023* 0,155 0,370 бронхиальная астма 1 1,3 - 1 2 0,794 0,477 0,554 8 1,08 1 - - 0,015* 0,155 0,291 0,261 0,181 0,541 0,403 0,155 0,429 0,709 1,000 0,761 другие заболевания дыхательной системы язвенная 4 болезнь желудочно-кишечного 9 12,2 2 8 10 20 1 1,35 1 4 - - 2 2,7 1 4 2 4 тракта, гастрит ОНМК другие заболевания нервной системы 40 мочекаменная болезнь 3 4 1 1 1,3 - сахарный диабет - - 1 ХВН, варикозная болезнь 6 8,1 - пиелонефрит - - 1 урологические заболевания 4 4 4 2 4 0,964 1,000 0,971 - - 0,403 - 0,554 - - - 0,155 0,088 - - 0,036* - 0,136 2 4 0,087 1,000 0,088 * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах 41 2.2.Общая характеристика методов исследования Больным при поступлении в стационар лабораторное и инструментальное обследования. проводились клиническое, В комплекс обследования входили общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, трансабдоминальное ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, импульсная допплерография и цветовое допплеровское картирование сосудов брюшной полости. 2.2.1. Лабораторные методы исследования Функциональное показателям состояние крови, печени оценивалось отражающим по пигментную, биохимическим жиролипидную, белковосинтетическую, протромбино-образовательную функции печени. При поступлении, в день операции, послеоперационного периода больным а также на 1,3,5,8 сутки проводили оценку лабораторных показателей. Кровь на биохимические анализы забиралась в утренние часы, натощак. В клиническом анализе крови определяли уровень содержания гемоглобина, гематокрита, количество эритроцитов, лейкоцитов с изучением лейкоцитарной формулы, СОЭ. В биохимическом анализе крови определяли уровень общего билирубина, прямого билирубина, гамма-глютамилтранспептидазы, щелочной фосфатазы, аспартат - и аланинаминотрансаминаз, креатинина, мочевины, протромбинового индекса, МНО, АЧТВ, фибриногена. Степень холестаза оценивается по количеству циркулирующего в плазме крове общего билирубина и его фракций. Маркером холестаза являются ГГТП и ЩФ. При холестазе нарушается экскреция этих ферментов в желчь и нарастает их концентрация в сыворотке крови. Активность патологического процесса в печени (цитолиз) оценивали по уровню активности АСаТ, АСаТ. АСаТ является митохондриальным, а АлаТ цитоплазматическим ферментами. При выраженной 42 активности патологического процесса - цитолиза - показатели активности АСаТ и АЛаТ увеличиваются в несколько раз. При тяжелой печеночно-клеточной недостаточности их активность может резко снижаться. Синдром цитолиза связан с нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и выходом составных частей клетки в межклеточное пространство и в кровь. Состояние синтетической функции печени определяли по показателю ПТИ. Для оценки эндогенной интоксикации при проведении декомпрессии билиарного тракта определяли общее количество лейкоцитов периферической крови и рассчитывали лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) КальфКалифа. Протеолитические свойства оценивали по общей амилазе сыворотки крови. О ликвидации холестаза судили по срокам нормализации общего билирубина, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы сыворотки крови. По срокам нормализации аспартатаминотрансаминазы и аланинаминотрансаминазы определяли купирование цитолитического процесса в гепатоцитах. 2.2.2. Инструментальные методы исследования Трансабдоминальное ультразвуковое исследование органов брюшной полости проводилось на УЗ-сканерах фирмы Toshiba Aplio 500, Philips En Visor, полипозиционно, с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц в реальном масштабе времени в β-режиме. Также проводили импульсную допплерографию и цветовое допплеровское картирование сосудов брюшной полости. Исследования выполнялись в утренние часы натощак при задержке дыхания. Оценивали внепеченочные и внутрипеченочные желчные протоки, наличие конкрементов в общем желчном протоке, наличие стриктур и стенозов дистального отдела общего желчного протока. Проводилась оценка диаметра и спектральных характеристик в воротной вене, в чревном стволе, селезеночной артерии, верхней брыжеечной артерии, общей печеночной артерии. сосудов и наличие кровотока. В режимах ЦДК оценивали диаметр В спектральном режиме оценивали 43 количественные характеристики допплеровского сдвига частот артериального кровотока: максимальную систолическую скорость (Vmax), конечную диастолическую скорость (Vmin), пульсационный индекс (РI) и индекс резистентности (RI), а для оценки венозного кровотока определяли максимальную линейную скорость (Vlin) и усредненную во времени скорость кровотока (ТАМХ). Чревный ствол исследовали на 2-3 см ниже мечевидного отростка. Ультразвуковое сканирование проводили в поперечной плоскости. Общая печеночная артерии была осмотрена из поперечной плоскости сканирования. Ультразвуковой датчик располагался параллельно реберной дуге справа. Верхняя брыжеечная артерия исследовалась в продольной плоскости ниже устья чревного ствола на 0,5-2см. Воротная вена исследовалась в положении лежа на спине, на левом боку в косой плоскости под углом 45 градусов к продольной оси тела, либо в косой плоскости из межреберного доступа. Чревный ствол и его висцеральные ветви относятся к артериям с низким периферическим сопротивлением. Верхняя брыжеечная артерия к артериям с высоким периферическим сопротивлением. Количественные характеристики венозного кровотока изменяются при перемене положения тела, зависят от фазы пищеварения, повышаются после еды. Степень изменения гемодинамики в артериях коррелирует с активностью пищеварительных процессов и может являться маркером патологических нарушений пищеварения [164]. После еды в чревном стволе, селезеночной и общей печеночной артериях сохраняется допплеровский спектр, характерный для артерий с низким периферическим сопротивлением. В верхней брыжеечной артерии после еды регистрируется допплеровский спектр, характерный для артерий с низким периферическим сопротивлением, с более высокими значениями индекса периферического 44 сопротивления, чем в чревном стволе и его ветвях [164]. Таким образом, исследование проводилось в утренние часы натощак. УЗИ органов брюшной полости в β-режиме произведено 100% больным. Импульсная допплерография и цветовое допплеровское картирование сосудов брюшной полости выполнено 30 больным с механической желтухой доброкачественного генеза. Средний возраст- 64,4±6,5 лет. Мужчин- 9 (30%), женщин- 21(70%). Тяжесть состояния по SOFA- 4,2±1,5баллов. Длительность механической желтухи- 3,5±1,6 дней. Больные получали консервативную инфузионную терапию. Контрольную группу составили 30 добровольцев. У добровольцев отсутствовала патология гепатобилиарной зоны. Возраст варьировал от 28 до 68 лет. Средний возраст составил 59,4± 2,57лет. Мужчин было 6 (20 %), женщин- 24 (80%) . Спектральные характеристики в контрольной группе совпадают с данными других исследователей [35, 79, 84, 119, 131, 164, 245]. ЭРХПГ произведено 100% больных. ЭРХПГ проводили натощак с использованием местной анестезии глоточного кольца раствором лидокаина. ЭРПХГ проводилось по стандартной методике. Применялись эндоскопы (JF 1T10 и TJF10) с боковым расположением оптической системы «Olympus». Катетеризация устья большого сосочка двенадцатиперстной кишки проводилась катетерами той же фирмы. В качестве рентгеноконтрастных веществ использовали урографин 60% и омнипак 72%. Перечисленные исследования проводились в клинических подразделениях и лабораториях ГКБ № 15 им. О.М. Филатова, сотрудникам которых автор выражает глубокую благодарность за содействие в работе. 2.3. Методы статистической обработки результатов исследования Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием Microsoft Excel. Для проведения расчетов использовали свободно 45 распространяемый язык статистического анализа данных R, версия 3.0.1 [www.rproject.org], Биостат (издательский дом «Практика», 2006), Statistica 8.0. Различия считались статистически значимыми при уровне ошибки p <0,05. В таблицах приводили данные в формате M±m, где M - математическое ожидание (среднее), m -ошибка среднего. Нормальность распределения определяли по критерию отличия КолмогороваСмирнова. Для количественных данных с нормальным выполнялась статистика с использованием t-теста распределением Стьюдента. Для сравнения двух независимых непараметрических выборок использовали критерий МаннаУитни, для множественного сравнения - критерий Краскелла-Уоллиса. С целью определения взаимосвязи показателей допплерографии с лабораторными признаками проводился корреляционный анализ по методам Пирсона и Спирмана. Для выявления статистически достоверных различий между показателями, измеренными в ординальной (тяжесть по системе SOFА) или рациональной (например, лабораторные показатели) шкалах рассчитывали значимости р согласно непараметрическому критерию Уилкоксона- Манна -Уитни. Для выявления различий между частотами (например, доля больных с различными сопутствующими патологиями) использовали метод сравнения пропорций, предназначенный для проверки гипотезы о том, что вероятности наступления некоторого события в различных группах одинаковы. Для сравнения двух пропорций р1 и р2 используется статистика Z= p1-p2 /SEH0(p1-p2), где SEH0(p1p2) обозначает стандартное отклонение при верно нулевой гипотезе Н0: p1=p2. Общая вероятность успеха равна р=х1+х2/n1+n2, где х1 и х2 -число наступления события в обеих группах. Тогда среднеквадратичное отклонение SEH0(p1-p2)= р(1-р)(1/ n1 +1/ n2). Вычисленная таким образом величина Z имеет стандартное нормальное распределение, что позволяет вычислить уровень значимости, p. 46 ГЛАВА III . РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Эффективность гепатопротекторной терапии оценивали по маркерам холестаза и цитолиза, общеклиническим показателям крови, показателям азотистого баланса, коагуллограмме, длительности пребывания в стационаре и отделениях реанимации. 3.1. Динамика биохимических показателей у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов При поступлении у пациентов всех групп наблюдалась выраженная гипербилирубинемия. Уровень общего билирубина превышал высшую границу физиологической нормы в 6-6,5 раз (р<0,001). В предоперационном периоде статистически достоверного снижения уровня общего билирубина у исследуемых пациентов не отмечалось во всех группах. Таким образом, дополнительное включение в терапию ремаксола или реамберина не имеет значимых преимуществ в коррекции билирубинемии в дооперационном периоде (табл. 6). В послеоперационном периоде в 1 (ремаксол) и контрольной группах отмечалось статистически значимое снижение уровня общего билирубина, начиная с 1 суток, а у пациентов 2 группы (реамберин) - с 3 суток послеоперационного периода. Разрешение холестаза у всех групп привело к снижению уровня общего билирубина, но темпы регресса были у исследуемых групп разные. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень общего билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,6 раз ( на 38%), 3 суткам - в 2,5 раза ( на 60,4%), 5 суткам - в 4,4 раза ( на 77%), 8 суткам - в 5,5 раз ( на 82%) и статистически значимо не отличался от физиологической нормы. У пациентов 2 группы (реамберин) уровень общего билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,06 раз ( на 5,5%), 3 суткам - в 2,27 раз ( на 56%), 5 суткам - в 2,8 раз ( на 64,3%), 8 суткам - в 4 раза ( на 75%). У пациентов 3 47 группы (контрольная) уровень общего билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,3 раза ( на 23%), 3 суткам - в 1,6 раз ( на 36%), 5 суткам - в 2,8 раз ( на 64,6%), 8 суткам - в 3,2 раза ( на 68,6%). Анализируя динамику регресса общего билирубина, можно прийти к выводу, что наиболее значимый регресс наблюдался у больных, получавших ремаксол и реамберин. Однако, несмотря на значительный регресс общего билирубина во 2 и контрольной группах, уровень общего билирубина превосходил физиологическую норму. У пациентов, принимающих ремаксол, концентрация общего билирубина в крови только к 8 суткам после декомпрессии достигла физиологической нормы и достоверно не отличалась от нее. У пациентов, принимающих реамберин, к 8 суткам уровень общего билирубина был выше физиологической нормы в 1,5 раза, а в контрольной группе уровень общего билирубина к 8 суткам в 2 раза превышал физиологическую норму. Достоверная значимая межгрупповая разница по общему билирубину наблюдалась с 3-х суток (р=0,036) послеоперационного периода между 1 и 3 группами и с 1-х суток (р<0,001) между 1 и 2 группами. Достоверной межгрупповой разницы между 2 и 3 группами выявлено не было (табл. 6). Вышеперечисленное говорит о положительном влиянии ремаксола на гепатоциты. Таким образом, более высокие и ранние темпы регресса билирубинемии в 1 группе говорят о гепатотропности ремаксола. 48 Таблица 6. Динамика билирубинемии у больных исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки Билиру 1 группа (ремаксол) 131,0±4,7# 125,2±6,7# 81,0±5,4“# 51,9±4,4“# 29,9±2,5“# 23,9±1,7“ бин 2 группа (реамберин) 137,7±12,0# 135,6±11,7# 130,1±11,5# 60,5±10,1“# 49,1±7,4“# 34,5±4,7“# общий контрольная группа 138,1±7,8# 138,3±13,2# 87,9±15,3“# 48,9±6,7“# 43,3±6,5“# р,ремаксол-контроль 0,800 0,517 0,392 0,036* 0,001* 0,002* р,реамберин - контроль 0,991 0,919 0,118 0,121 0,921 0,610 р,ремаксол - реамберин 0,603 0,413 <0,001* 0,900 0,003* 0,039* Показатель 106,4±18,1“ # “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 49 Наиболее существенно изменялась динамика прямого билирубина (табл.7). В предоперационном периоде статистически достоверное снижения уровня прямого билирубина у исследуемых пациентов отмечалось только в 1 группе (табл.7). В послеоперационном периоде в 1 (ремаксол) и контрольной группах отмечалось статистически значимое снижение уровня прямого билирубина, начиная с 1 суток, а у пациентов 2 группы (реамберин) - с 3 суток послеоперационного периода. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень прямого билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 2 раза ( на 50%), 3 суткам - в 3,2 раза ( на 68,6%) , 5 суткам - в 5,6 раз ( на 82,2%), 8 суткам - в 6,7 раз ( на 85,1%). У пациентов 2 группы (реамберин) уровень прямого билирубина снизился к 1 сутки послеоперационного периода в 1,04 раз ( на 4%), 3 суткам - в 2,46 раза ( на 59,4%) , 5 суткам - в 3,3 раза ( на 69,7%), к 8 суткам - в 5,4 раза ( на 81,4%). У пациентов 3 группы (контрольная) уровень прямого билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,42 раза ( на 29,6 %), 3 суткам - в 1,4раза ( на 29,4 %), 5 суткам - в 2,8 раза ( на 62 %), 8 суткам - в 3,4 раза ( на 70,6%). Достоверная значимая межгрупповая разница по прямому билирубину наблюдалась с 1-х суток (р<0,001) послеоперационного периода между 2 и 3 группами и с 5-х суток между 1 и 3 группами (р=0,011). Регресс изменений прямого билирубина происходил более быстрыми темпами в 1 (ремаксол) группе больных, однако, и у данных больных уровень прямого билирубина к 8 суткам превышал физиологическую норму. 50 Таблица 7. Динамика прямого билирубина в исследуемых группах поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки Билиру 1 группа (ремаксол) 90,1±3,6# 70,2±4,4#“ 45,1±3,6“# 28,3±2,7“# 16±1,6“# 13,4±1,3“# бин 2 группа (реамберин) 94,3±8,6# 94,8 ±8,7# 90,5± 8,6# 38,3± 8,3“# 28,6± 6,4“# 17,5 ±3,0“# прямо контрольная группа 93,6± 11,9# 76,3± 14,5# 65,9± 12,2“# 66,1 ±19,9“# 35,5 ±6,2“# 27,5±6,0“# й р,ремаксол - контроль 0,746 0,709 0,123 0,301 0,011* 0,104 р,реамберин - контроль 0,487 0,131 0,095 0,294 0,232 0,301 р,ремаксол - реамберин 0,597 0,009* <0,001* 0,838 0,272 0,648 Показатель “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 51 Уровень непрямого билирубина при поступлении также превышал физиологическую норму во всех группах (табл.8). В послеоперационном периоде в 1 (ремаксол) группе отмечалось статистически значимое снижение уровня непрямого билирубина, начиная с 1 суток, у пациентов 2 (реамберин) - с 3-х, а в контрольной группе - с 5 суток послеоперационного периода. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень непрямого билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,37 раз ( на 27,1 %), 3 суткам - в 2,1 раза ( на 52,6%), 5 суткам - в 3,6 раз ( на 72%), 8 суткам - в 4,6 раз ( на 78,4%) и статистически значимо не отличался от физиологической нормы. У пациентов 2 группы (реамберин) уровень непрямого билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,09 раз (на 8,3%), 3 суткам - в 1,7 раза (на 42%), 5 суткам - в 1,98 раза (на 49,5%), 8 суткам - в 2,2 раза (на 54,4%) и был выше физиологической нормы в 1,65 раз. У пациентов 3 группы (контрольная) уровень непрямого билирубина снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,03 раза (на 2,9 %), 3 суткам - в 1,03 раза (на 2,9%), 5 суткам - в 1,83 раза (на 45,4%), 8 суткам - в 2,3 раза (на 57%) и был выше физиологической нормы в 2,1 раза. Анализируя межгрупповые результаты, можно сделать вывод о наличии достоверной значимой межгрупповой разнице по непрямому билирубину с 3-х суток (р=0,005) послеоперационного периода между 2 и 3 группами, с 5-х суток между 1 и 3 группами (р<0,001), 1 и 2 группами (р=0,006). 52 Таблица 8. Динамика непрямого билирубина в исследуемых группах поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки Билиру 1 группа (ремаксол) 55,7±3,9# 61,6±7,8# 40,6±4,5“# 26,4±3,2“# 15,6±1,6“ 12,0±1,2“ бин 43,4± 5,4# 40,7± 5,2# 39,8 ±5,5# 25,2± 3,9“# 21,9± 2,4“# 19,8± 2,7“# 58,3± 8,1# 59,1± 8,5# 56,6 ±10,5# 56,6± 10,5# 31,8 ±4,9“# 25,1± 5,5“# 0,956 0,560 0,112 0,003* <0,001* 0,004* р,реамберин – контроль 0,201 0,069 0,163 0,005* 0,098 0,493 р,ремаксол – реамберин 0,130 0,259 0,862 0,731 0,006* 0,006* Показатель 2 группа (реамберин) непрям контрольная группа ой р,ремаксол – контроль “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 53 Таким образом, выявлена явная положительная динамика снижения билирубинемии в группах больных, получавших инфузионный гепатопротектор ремаксол, что, вероятно, связано с цитопротективными свойствами препарата. Нормализация билирубинемии в основном за счет прямого билирубина указывает на адекватное восстановление обмена билирубина в печени. У пациентов, получавших реамберин, темпы снижения уровня билирубина были более медленные и к 8 суткам значения превышали физиологическую норму, что может свидетельствовать о необходимости более длительного применения данного препарата у пациентов. При поступлении в стационар у больных всех групп регистрировалось повышение ферментов: АсАТ, АлАТ - маркеров цитолиза, ГГТП, ЩФ - маркеров холестаза, амилазы (в связи с анатомической взаимосвязью происходит повреждение поджелудочной железы) (табл.9,10,12,13). Уровень ЛДГ, свидетельствующий о нарушении метаболизма тканей, во всех группах при поступлении также превышал верхнюю границу физиологической нормы (табл.11). Анализируя биохимические показатели крови, можно сделать вывод о существенных нарушениях функциональной активности печени. Уровень ферментов АлАТ при поступлении превышал физиологическое значение во всех группах в среднем в 5 раз (р<0,001) (табл. 9). В предоперационном периоде статистически достоверного снижение уровня АлАТ у исследуемых пациентов не отмечалось во всех группах. В послеоперационном периоде в 1 (ремаксол) группе отмечалось статистически значимое снижение уровня АлАТ, начиная с 1-х суток, а у пациентов 2 группы (реамберин) и контрольной групп - с 3-х суток послеоперационного периода. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень АлАТ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,7 раз ( на 39,9%), 3 суткам - в 2,3 раза ( на 56%) , 5 суткам - в 3,5 раза ( на 71,2%), 8 суткам - в 4,4 раза ( на 74%). 54 У пациентов 2 группы (реамберин) уровень АлАТ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,05 раз ( на 4,5%), 3 суткам - в 2 раза ( на 50,4%) , 5 суткам - в 2,4 раза ( на 58,2%), 8 суткам - в 3,2 раза ( на 69%). У пациентов 3 группы (контрольная) уровень АлАТ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,14раз ( на 12,5%), 3 суткам - в 1,54 раза ( на 35%), 5 суткам - в 1,81раз ( на 44,8%), 8 суткам - в 1,96 раз ( на 49%). Однако, несмотря на значительный регресс АлАТ во всех группах, уровень АлАТ превосходил физиологическую норму. Уровень АлАТ на 8 сутки в 1 группе (ремаксол) превышал высшую границу физиологической нормы в 1,4 раза, во 2 группе ( реамберин) - в 2 раза, а в контрольной группе - в 2,9 раз. Достоверная значимая межгрупповая разница по АлАТ наблюдалась с 1-х суток (р<0,001, между 1 и 2 группами), 3-х суток (р=0,016, между 1 и 3 группами), 8 суток (р= 0,021 между 2 и 3 группами) послеоперационного периода. Таким образом, уровень АлАТ имел большую тенденцию к снижению в группе больных, принимавших ремаксол. Уровень АсАТ при поступлении превышал нормальные допустимые значения во всех группах в 4,25-5 раз (р<0,001) (табл.10). В предоперационном периоде статистически достоверного снижения уровня АсАТ у исследуемых пациентов не отмечалось во всех группах. В послеоперационном периоде в 1 (ремаксол) группе отмечалось статистически значимое снижение уровня АсАТ, начиная с 1-х суток, а у пациентов 2 (реамберин) и контрольной групп - с 3-х суток послеоперационного периода. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень АсАТ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,7 раз (на 40%), 3 суткам - в 2,45 раза ( на 59,2%), 5 суткам - в 3,56 раза ( на 72%), 8 суткам - в 4,5 раз ( на 77,7%). У пациентов 2 группы (реамберин) уровень АсАТ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,1 раз (на 9,1%), 3 суткам - в 2,46 раз ( на 59,4%), 5 суткам - в 2,88 раза ( на 65,3%), 8 суткам - в 3,6 раз ( на 72,1%). 55 У пациентов 3 группы (контрольная) уровень АсАТ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,2 раза ( на 14,5%), 3 суткам - в 1,7 раза ( на 42,2%), 5 суткам - в 2 раза ( на 50,8%), 8 суткам - в 2 раза ( на 51,5%). Наиболее значимый регресс АсАТ наблюдался в 1 и 2 группах. К 8 суткам уровень АсАТ достоверно не отличался от физиологической нормы в 1 группе (ремаксол). А во 2 группе (реамберин) превышал нормальные значения в 1,2 раза, в то время как в контрольной группе превышал нормальные значения в 2,4 раза. Достоверная значимая межгрупповая разница по АсАТ наблюдалась с 3-х суток (р=0,024 между ремаксолом и реамберином), с 5-х суток ( р=0,018 между ремаксолом и контрольной группой), с 8-х суток ( р<0,001 между реамберином и контрольной группой) послеоперационного периода. Таким образом, разрешения введении наиболее высокие темпы купирования ферментемии и холестаза ремаксола, отмечались что еще при раз послеоперационном подчеркивают инфузионном гепатотропность и цитопротекторное действие данного препарата. Восстановление уровня АсАТ и сохранение превышения уровня АлАТ к 8 суткам послеоперационного периода говорят об отсутствии хронизации процесса и обширного повреждения гепатоцитов. Более медленное восстановление показателей цитолиза у больных, принимавших реамберин, диктует необходимость продолжения инфузионной терапии. 56 Таблица 9. Динамика аланинаминотрансферазы у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 202,2±17,6 130,6±13,3“ # # 3 сутки 5 сутки 8 сутки 95,4±8,7“# 62,5±3,9“# 56,4±7,1“# 126,0±14,9“ 116,2±12,5“ # # Показатель АлАТ 1 группа (ремаксол) контрольная группа 2 группа (реамберин) 217,2±16,8# 228,1±25,0# 263,2±39,2# 236,6±33,5 # 260,9±39,4 # 199,5±41,2# 148,1±21,6“ 251,3±38,4# 130,5±25,4“ 109,9±21,6“ # 81,2±13,9“# р,ремаксол - контроль 0,832 0,766 0,220 0,016* <0,001* <0,001* р,реамберин - контроль 0,479 0,489 0,172 0,258 0,179 0,021* р,ремаксол - реамберин 0,310 0,183 <0,001* 0,940 0,065 0,222 “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой Таблица 10. Динамика аспартатаминотрансферазы у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки 57 Показатель АсАТ 1 группа (ремаксол) 198,7±15,3 201,2±18,1 119,7±8,5“ 81,1±5,3“ 55,8±3,6“ 44,2±3,1“ контрольная группа 200,6±26,5 190,3±30,2 171,5±42,7 116,0±23,7“ 98,6±15,2“ 97,3±12,4“# 2 группа (реамберин) 170,1±29,6 166,4±29,7 154,6±27,2 69,0±11,3“ 59,0±7,9“ 47,4±5,5“# р,ремаксол - контроль 0,395 0,455 0,729 0,851 0,018* <0,001* р,реамберин- контроль 0,365 0,586 0,951 0,177 0,05* <0,001 * р,ремаксол-реамберин 0,082 0,591 0,024* 0,813 0,990 0,06 “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 58 Уровень ЛДГ при поступлении во всех исследуемых группах превышал нормальные значения в 1,7-2 раза (табл.11). В 1 (ремаксол) группе на протяжении всего исследования уровень ЛГД снижался, статистически значимо начиная с 1-х суток послеоперационного периода. Уровень ЛДГ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,14 раз (на 12%), к 3 суткам - в 1,15 раз (на 12,7%), к 5 суткам - в 1,21 раз (на 17,4%), а к 8 суткам уровень ЛДГ незначительно повысился относительно 5 суток и был ниже уровня ЛДГ при поступлении в 1,19 раз (на 16%). Несмотря на регресс биохимического показателя, к 8 суткам уровень ЛДГ не достиг физиологической нормы и превышал ее в 1,4 раза. Во 2 (реамберин) группе снижался статистически значимо, начиная с 3-х суток послеоперационного периода. Уровень ЛДГ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,03 раза (на 2,5%), к 3 суткам - в 1,05 раз (на 4,4%), к 5 суткам - в 1,06 раз (на 5,7%), к 8 суткам - в 1,07 раз (на 7,5%). К 8 суткам уровень ЛДГ не достиг физиологической нормы и превышал ее в 1,68 раз. В 3 (контрольной) группе в послеоперационном периоде отмечается рост показателя, что связано, по-видимому, с нарушением метаболических тканевых процессов. Уровень ЛДГ у данных больных на протяжении всего исследования не снижался и к 8 суткам послеоперационного периода превышал физиологическую норму в 1,75 раз. Достоверная значимая межгрупповая разница по ЛДГ наблюдалась сразу после разрешения холестаза между 1 и 3 группами (р=0,005) и 1 и 2 группой (р<0,001). Достоверных межгрупповых различий между значениями ЛДГ у больных 2-й и 3й групп не отмечалось. Таким образом, темпы снижения ЛДГ были выше у больных, принимавших ремаксол и чуть меньше у пациентов, принимавших реамберин, что, повидимому, объясняется положительным влиянием препаратов на метаболические тканевых процессы, препятствием прогрессирования и формирования вторичных повреждений печени недостаточности. и повреждений органов-мишеней при печеночной 59 Таблица 11. Динамика лактатдегидрогеназы у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки 372,1±19,0 365,1±17,7“ 362,2±13,3“ 343,0±14,2“ 348,9±17,4“ # # # # # 551,2±60,3# 413,1±28,0# 575,2±93,5# 437,0±32,4# 434,2±23,2“ 428,3±21,5“ 419,9±16,6“ # # # Показатель ЛДГ 1 группа (ремаксол) контрольная группа 2 группа (реамберин) р,ремаксол - контроль 415,1±28,9# 435,0±40,4# 454,0±23,1# 0,282 524,5±54,2 # 452,4±23,0 # 442,8±23,1# 0,005* 0,001* 0,108 <0,001* 0,011* р,реамберин- контроль 0,474 0,736 0,537 0,092 0,736 0,192 р,ремаксол- реамберин 0,06 0,007* <0,001* <0,001* <0,001* <0,001* “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 60 У всех больных при поступлении было значительное повышение уровня ЩФ, что говорит о холестазе. Уровень ЩФ при поступлении превышал нормальные допустимые значения во всех группах в 2,6-2,7 раз (р<0,001) (табл.12). В предоперационном периоде статистически достоверного снижения уровня ЩФ у исследуемых пациентов не отмечалось во всех группах. В послеоперационном периоде в 1 (ремаксол) и 2 (реамберин) группах отмечалось статистически значимое снижение уровня ЩФ, начиная с 1-х суток, а у пациентов контрольной группы - с 3-х суток послеоперационного периода. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень ЩФ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,4 раза (на 28,5%), 3 суткам - в 1,6 раз ( на 36,7%), 5 суткам - в 1,9 раз ( на 46,7%), 8 суткам - в 2,3 раза ( на 57%). У пациентов 2 группы (реамберин) уровень ЩФ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,25 раз ( на 20%), 3 суткам - в 1,54 раза ( на 35%), 5 суткам - в 1,8 раз ( на 45%), 8 суткам - в 2,1 раз ( на 52,3%). У пациентов 3 группы (контрольная) уровень ЩФ снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,09 раз (на 8,8%), 3 суткам - в 1,2 раза ( на 16,4%), 5 суткам - в 1,4 раза ( на 27,5%), 8 суткам - в 1,7 раз ( на 42,4%). Наиболее значимый регресс ЩФ наблюдался в 1 и 2 группах. К 8 суткам уровень ЩФ в 1 (ремаксол) группе превышал нормальные значения на 12,9%, во 2 группе (реамберин) превышал нормальные значения на 24,7%, в то время как в контрольной группе - на 54,5% (р<0,05). Достоверная значимая межгрупповая разница по ЩФ наблюдалась с 1-х суток послеоперационного периода между 1 и 3 группами (р<0,001) и между 2 и 3 группами (р=0,047). Достоверной разницы между 1 и 2 группами на протяжении исследования выявлено не было. 61 Таким образом, опережающие темпы снижения уровня ЩФ наблюдались у пациентов, принимавших ремаксол, что еще раз подчеркивает гепатопротекторные и антигипоксические эффекты данного препарата. При поступлении во всех группах отмечалось повышение маркера холестаза ГГТП. В предоперационном периоде статистически значимого снижения уровня ГГТП наблюдалось только в 1 группе (табл.13). Обращает на себя внимание резкое повышение уровня ГГТП после операции у больных 3 (контрольной) группы. Данный факт можно объяснить недостаточностью использования полиионных растворов при воздействии операционно-анестезиологических факторов риска в условиях мезенхимального воспаления. И к 8 суткам послеоперационного периода уровень ГГТП в контрольной группе существенно превышал физиологическую норму. Однако, несмотря на регресс уровня ГГТП у больных 1 (ремаксол) и 2 (реамберин) групп, уровень ГГТП не достиг физиологической нормы к 8 суткам интенсивной терапии в послеоперационном периоде и у данных больных. 62 Таблица 12. Динамика щелочной фосфатазы у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки 1 группа (ремаксол) 732±34,3# 692±23,8# 523±29,8#“ 463±32,6#“ 390±47,9#“ 315±31,4#“ 2 группа (реамберин) 729±25,8# 700±17,9# 582±43,9#“ 472±34,8#“ 400±32,9#“ 348±28,9#“ контрольная группа 748±46,7# 720±34,2# 682±27,6# 625±46,8#“ 542±40,1#“ 431±34,1#“ р,ремаксол - контроль 0,778 0,489 0,001* 0,004* 0,026* 0,016* р,реамберин- контроль 0,783 0,691 0,047* 0,033* 0,018* 0,103 р,ремаксол-реамберин 0,849 0,294 0,878 0,901 0,545 Показатель ЩФ 0,96 “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой Таблица 13. Динамика гамма-глутамилтранспептидазы у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки 358,0±23,5# 185,9±24,2“ 200,1±32,5“# 191,6±27,1“ 150,2±18,4 119,4±17,2“ Показатель ГГТП 1 группа (ремаксол) 63 # контрольная группа # # # 522,6±147,0 713,3±185,2“ 564,1±164,0 413,0±115, 700,2±201,1 “# # “# 3# “# 368,7±46,9# 366,2±47,1# 355,7±47,3# 239,4±30,1“ 230,4±29,2 194,8±21,8“ # “# # 0,849 0,008* 0,004* 0,007* 0,005* 0,002* р,реамберин- контроль 0,647 0,390 0,090 0,05* 0,281 0,061 р,ремаксол-реамберин <0,001* <0,001* <0,001* <0,001* <0,001* 2 группа (реамберин) р,ремаксол - контроль 370,6±71,7# 0,826 ,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой “ р<0 64 Таким образом, проводя анализ динамики биохимических показателей, можно сделать вывод, что инфузионый гепатопротектор ремаксол снижает цитолиз, холестаз, уменьшает активность экскреторного фермента гепатоцитов гаммаглютамилтранспептидазы. При поступлении у пациентов всех групп наблюдается незначительная гиперамилаземия, что говорит о вовлечении в патологический процесс поджелудочной железы (табл.14). В послеоперационном периоде, начиная с 1-х суток, отмечается статистически значимое снижение уровня амилазы во всех группах. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень амилазы снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,5 раза (на 34,5%) и достиг физиологической нормы. В течение последующего послеоперационного периода уровень амилазы оставался в пределах физиологической нормы. У пациентов 2 группы (реамберин) уровень амилазы снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,1 раз (на 6,45 %), 3 суткам - в 2,7 раз ( на 63,4 %) и достиг физиологической нормы. В течение последующего послеоперационного периода уровень амилазы оставался в пределах физиологической нормы. У пациентов 3 группы (контрольная) уровень амилазы снизился к 3 суткам - в 1,4 раза ( на 31 %) и достиг физиологической нормы. И также как и в других группах в течение последующего послеоперационного периода уровень амилазы оставался в пределах физиологической нормы. Достоверная значимая межгрупповая разница по амилазе наблюдалась с 8-х суток (р<0,001) послеоперационного периода между 1 и 2 группами. Достоверных межгрупповых различий между значениями амилазы у больных 1-й и 3-й групп и 2-й и 3-й групп не отмечалось. Уровень амилазы достиг должных величин во всех группах. 65 Таблица 14. Динамика уровня амилазы у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки 123,0±33,0# 108,1±21,5 80,6±6,8“ 64,8±5,1“ 56,1±3,6“ 55,0±5,9“ 101,0±19,3“ 76,2±13,2“ 84,5±17,3“ 65,8±9,5“ 74,3±13,1“ 69,8±10,0“ 76,6±9,2“ Показатель амилаз 1 группа а (ремаксол) контрольная группа 2 группа (реамберин) 110,4±17,7# 203,1±74,4# 127,2±22,8 # 201,2±74,7 190,0±71,6“ # # ремаксол – контроль 0,822 0,728 0,449 0,328 0,260 0,107 реамберин – контроль 0,339 0,504 0,470 0,859 0,772 0,081 ремаксол – реамберин 0,336 0,394 0,852 0,318 0,079 <0,001* “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 66 3.2. Динамика коагулограммы у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов С целью оценки синтетической функции печени у больных изучали динамику коагулограммы. Уровень АЧТВ и ПТИ во все группах на протяжении всего исследования находился в пределах нормальных значений (табл.15). Обращает на себя внимание динамика уровня фибриногена (табл.15). При поступлении во всех группах уровень фибриногена превышал границу нормальных значений, что, вероятно, связано с некротическим повреждением тканей и воспалением. Достоверное межгрупповое различие наблюдалось лишь между 1 и 2 группами на 5 сутки (р=0,009) и 8 сутки (р=0,029). Достоверных межгрупповых различий в 1-й и 3-й, а также 2-й и 3-й группами не было. У пациентов 1 группы уровень фибриногена снижался статистически значимо, начиная с 1 суток послеоперационного периода. В предоперационном периоде статистически значимого снижения уровня фибриногена не отмечалось. У пациентов 1 группы (ремаксол) уровень фибриногена снизился к 1 суткам послеоперационного периода в 1,3 раза ( на 22,8 %), 3 суткам - в 1,4 раза ( на 30 %), 5 суткам - в 1,6 раз ( на 37 %), однако, к 8 суткам уровень фибриногена возрос и был ниже уровня при поступлении в 1,4 раза ( на 30%) и, несмотря на регресс в процессе лечения, превышал физиологическую норму. У пациентов 2 группы (реамберин) уровень фибриногена статистически значимо не менялся на протяжении всего исследования. У пациентов 3 группы (контрольная) уровень фибриногена снижался статистически значимо, начиная с 5 суток послеоперационного периода. К 1 суткам послеоперационного периода уровень фибриногена снизился в 1,16 раз ( на 13,7%), к 3 суткам - уровень фибриногена оставался таким же, как к 1 суткам, к 5 суткам - в 1,28 раз ( на 22%), 8 суткам - в 1,7 раз ( на 41%). К 8 суткам 67 послеоперационного периода уровень фибриногена достоверно не отличался от верхней границы физиологической нормы. 68 Таблица 15. Динамика показателей коагулограммы у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки Показатель АЧТВ 1 группа (ремаксол) 23,3±0,4 24,3±0,8 23,5±0,7 24,4±0,9 25,1±0,9 24,4±0,6 19,7- 2 группа (реамберин) 25,2±1,3 25,2±1,3 24,9±1,3 24,8±1,4 25,2±1,4 23,2±1,4 контрольная группа 23,4±1,3 23,4±1,3 24,1±2,0 19,2±0,5 21,5±2,3 21,0±1,6 р,ремаксол -контроль 0,842 0,640 0,879 <0,001* 0,290 0,01* р,реамберин -контроль 0,680 0,680 0,936 <0,001* 0,496 0,448 р,ремаксол- реамберин 0,935 0,765 0,725 0,634 0,612 0,106 ПТИ 1 группа (ремаксол) 106,9±1,8 77,6±3,0 74,0±2,6 80,1±3,4 78,8±2,9 76,6±3,4 60-120 2 группа (реамберин) 102,6±2,4 101,0±2,5 103,0±2,3 100,0±2,3 103,3±2,4 102,7±2,1 контрольная группа 107,0±2,7 105,8±6,2 106,6±5,6 106,0±2,7 99,0±3,0 93,0±7,7 р,ремаксол - контроль 0,974 0,004* 0,002* 0,004* 0,107 0,099 р,реамберин- контроль 0,145 0,542 0,591 0,435 0,511 0,246 р,ремаксол- реамберин 0,205 <0,001* <0,001* <0,001* <0,001* <0,001* Фибри 1 группа(ремаксол) 7,0±0,3# 6,8±0,6# 5,4±0,2“# 4,9±0,3“# 4,4±0,3“ 4,9±0,3“# ноген 2 группа (реамберин) 5,8±0,3# 5,8±0,3# 5,6±0,3# 5,6±0,3# 5,7±0,3# 5,7±0,3# 27,6 69 2-4 контрольная группа 7,3±1,0# 7,3±1,0# 6,3±0,0# 6,3±0,7# 5,7±0,3“# 4,3±0,9“ р,ремаксол - контроль 0,456 0,463 0,534 0,100 0,429 0,398 р,реамберин- контроль 0,299 0,481 0,503 0,503 0,940 0,205 р,ремаксол- реамберин 0,053 0,053 0,454 0,026* 0,009* 0,029* “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 70 3.3. Динамика общего анализа крови и азотистого баланса у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов и антиоксидантов Гемоглобин и эритроциты во всех исследуемых группах были в пределах нормы на протяжении всего исследования (табл.16). Лейкоциты при поступлении были повышены в 1 (ремаксол) и контрольной группах, однако, в послеоперационном периоде достигли нормальных значений. Во 2 группе (реамберин) отклонений уровня лейкоцитов от физиологической нормы выявлено не было. СОЭ во всех группах на протяжении всего исследования колебалось в пределах нормальных значений. Изучение параметров общего анализа крови не выявило каких-либо межгрупповых отличий. Все возникшие изменения были обусловлены реакцией иммунной системы на операционную травму. Уровень креатинина и мочевины во всех группах на протяжении лечения находился в пределах физиологической нормы (табл.17). 71 Таблица16. Динамика показателей общего анализа венозной крови у больных исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки Показатель гемогл 1 группа(ремаксол) 134,25±1,69 130,1±1,55 127± 1,6 126,9± 1,42 128,2 ± 1,6 127,3 ± 2,47 обин 2 группа (реамберин) 135,9 ± 4,3 128± 4,3 125,9 ± 4,3 110,3± 5,36 115,9 ± 4,3 110,2 ± 5,26 контрольная группа 137,8 ±3,13 129,5± 3 130± 3,45 121,7 ± 5,86 121,7 ± 5,86 122,2± 5,2 эритро 1 группа (ремаксол) 4,2± 0,065 4,1± 0,06 4,04 ± 0,053 4,06± 0,05 4,05± 0,06 4,01± 0,07 циты 2 группа (реамберин) 4,1± 0,05 4,08± 0,16 4,07± 0,13 4,28± 0,78 4,01± 0,06 3,42± 0,13 1 группа (ремаксол) 4,2± 0,065 4,1± 0,06 4,04 ± 0,053 4,06± 0,05 4,05± 0,06 4,01± 0,07 1 группа (ремаксол) 31,9± 1,4 32,2± 1,64 23,5± 1.5 22,5± 1,53 19,4± 1,68 23,3± 2,5 2 группа (реамберин) 31,5± 1,28 30,9± 4,15 31,9± 4,28 31 ± 3,22 30,9± 4,08 32 ± 5,1 контрольная группа 26,45± 5,3 28,3± 3,85 25,8± 6,77 34,3 ± 6,1 26,8± 4,6 31,1± 4,25 СОЭ “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении *-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах 72 Таблица 17. Динамика уровня мочевины и креатинина у исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки мочеви 1 группа (ремаксол) 6,8±0,3 7,1±0,3 6,2±0,2 5,4±0,1 5,3±0,2 6,0±0,7 на контрольная группа 6,4±0,4 6,7±0,4 6,2±0,7 5,4±0,4 5,0±0,3 5,9±0,5 2 группа (реамберин) 6,7±0,7 6,6±0,7 6,6±0,7 5,5±0,5 5,2±0,5 5,1±0,4 р,ремаксол- контроль 0,231 0,586 0,559 0,976 0,042* 0,773 р,реамберин- контроль 0,993 0,553 0,883 0,741 0,819 0,133 р,ремаксол-реамберин 0,461 0,174 0,803 0,288 0,107 0,068 креати 1 группа (ремаксол) 84,1±3,4 88,6±3,5 86,6±2,9 91,3±3,1 84,3±2,6 85,4±3,4 нин контрольная группа 85,9±9,4 83,8±5,1 86,0±10,4 84,7±3,9 96,2±5,7 89,9±5,5 2 группа (реамберин) 80,9±9,4 76,9±9,4 77,8±9,4 88,3±5,1 85,3±5,1 85,8±5,5 р,ремаксол - контроль 0,865 0,495 0,846 0,181 0,067 0,261 р,реамберин- контроль 0,738 0,034* 0,162 0,977 0,054 0,247 р,ремаксол- реамберин 0,689 0,006* 0,004* 0,219 0,566 0,540 Показатель “ - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных групп 73 3.4. Динамика показателей эндогенной интоксикации у больных с механической желтухой при проведении базисной терапии и включении гепатопротекторов Также у больных 1 и 3 групп исследовалась динамика лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и индекса сдвига лейкоцитов (ИСЛ) (табл.18,19). Норма лейкоцитарного индекса интоксикации составляет от 0,62± 0,09 до 1,6± 0,5. При поступлении ЛИИ в 1 (ремаксол) и контрольной группах превышал физиологическую норму (табл.18). Статистически значимое снижение уровня ЛИИ наблюдалось в 1 группе с 1-х суток послеоперационного периода, а в контрольной группе - с 3-х суток. При изучении динамики показателя эндотоксикоза (ЛИИ) выявлено позитивное влияние ремаксола. У больных с инфузионной терапией ремаксолом к 8 суткам послеоперационного периоде ЛИИ уменьшился в 3 раза относительно поступления, а в контрольной - в 2,1 раз. Достоверная статистически значимая межгрупповая разница наблюдалась, начиная с 1-х суток послеоперационного периода (р=0,047). Таким образом, под влиянием внутривенных инфузий ремаксола происходила компенсация эндотоксикоза за счет снижения продукции эндотоксинов. Индекс сдвига лейкоцитов в норме составляет 0,05-0,08. При поступлении ИСЛ в обеих группах значительно превышал нормальные значения (табл.19). В 1 группе, начиная с 1-х суток послеоперационного периода, наблюдалась положительная динамика, в контрольной группе положительная динамика отмечалась с 3-х суток послеоперационного периода. Достоверная межгрупповая разница наблюдается с 1-х суток послеоперационного периода ( р=0,024). Однако, несмотря на регресс, к 8 суткам послеоперационного периода ИСЛ значительно превышал нормальные значения в обеих группах. 74 Таблица 18. Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации у больных исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки 1 группа(Ремаксол) 3,59±0,34# 5,70±1,58# 2,28±0,19“ 2,38±0,43#“ 1,39±0,32“ 1,18±0,57“ контрольная группа 4,37±1,32# 4,71±0,76# 4,28±1,22# 2,49±0,96“# 1,86±0,42“ 2,04±0,44“ р,ремаксол- контроль 0,154 0,150 0,047 0,836 0,017* 0,004* Показатель ЛИИ Таблица 19. Динамика индекса сдвига лейкоцитов у больных исследуемых групп поступление операция 1 сутки 3 сутки 5 сутки 8 сутки 1 группа(ремаксол) 5,91±0,26# 5,25±1,07# 2,87±0,23“# 3,5±0,29“# 2,4±0,24“# 3,0±0,52“# контрольная группа 5,8±0,84# 4,68±0,58# 4,04±0,72# 3,14±0,60“# 2,66±0,39“# 3,02±0,3“# P 0,886 0,786 0,024* 0,189 0,388 0,036* Показатель ИСЛ “- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении * - р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями в разных группах #-р<0,05,статистически значимые изменения по сравнению с нормой 75 3.5. Оценка эффективности применения энергокорригирующих гепатопротекторов и антиоксиданотов для коррекции печеночной недостаточности Клиническую эффективность применения ремаксола оценивали по количеству койко-дней в стационаре и отделении реанимации. Продолжительность койкодней у больных, получавших стандартную терапию (контрольная группа), составила 16,6±0,89 дней, у больных, принимавших ремаксол (1 группа) 12,34±0,6 дней, у больных, принимавших реамберин (2 группа) -15,45±2,26 суток. Кроме того, применение гепатопротективной и энергокорригирующей терапии у больных 1 группы позволило сократить сроки пребывания в отделении интенсивной терапии в 1,8 раза по сравнению с группой сравнения (p<0,01). В контрольной группе длительность пребывания в отделении реанимации составила 4,25±2,51 суток, в 1 группе - 2,3±1,25 , во 2 группе - 3,6±1,2 суток (р<0,001) (рис.3). контроль реамберин ОРИТ ремаксол койко-дни 0 5 10 15 20 Рисунок 3. Сроки пребывания больных в стационаре и отделении реанимации После проведения стандартной терапии (больные контрольной группы) 36% пациентов выписаны при полном выздоровлении, 64% больных - с улучшением. Использование ремаксола в составе комплексного лечения больных с механической желтухой повлияло на результаты лечения: 65% пациентов выписаны при полном выздоровлении, 35% больных - с улучшением. 76 Таким образом, анализ полученных клинико-лабораторных данных указывает на эффективность назначения ремаксола больным с доброкачественной механической желтухой. Коррекция печеночной недостаточности является важным этапом в лечении механической желтухи. Для профилактики и лечения печеночной недостаточности при механической желтухе доброкачественного генезе в комплекс инфузионной терапии в до- и послеоперационном периоде целесообразно включать инфузионный гепатопротектор ремаксол в дозе 800 мл/сут в течение 3 суток до и 8 суток после разрешения холестаза. Побочных реакций и нежелательных явлений при введении ремаксола у больных выявлено не было. 3.6. Динамика допплерографических параметров кровотока у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза При билиарной гипертензии увеличивается портальное давление, снижается портальный кровоток, повышается артериальный кровоток, возрастают сосудистые спазмы со сбросом крови по внесинусоидальным и портокавальным анастомозам. Данные изменения могут предшествовать изменению биохимических показателей крови, в связи с чем проведение допплерографии печеночного кровотока может явиться методом ранней диагностики печеночной недостаточности. 3.6.1. Динамика допплерографических параметров кровотока в воротной вене у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза В таблице 20 представлены спектральные скоростные характеристики кровотока в воротной вене. Диаметр воротной вены у больных с механической желтухой варьировал в пределах от 8,9 до 12,3 мм (среднее значение-10,73± 0,2 мм) и не отличался от диаметра в контрольной группе. При поступлении у больных с механической желтухой отмечается достоверное уменьшение максимальной скорости кровотока в воротной вене по сравнению с 77 контрольной группой (p<0,001). Максимальная скорость кровотока в воротной вене у больных с механической желтухой в 1,17 раз меньше (на 14,6%) при поступлении, чем в контрольной группе, на 3 сутки послеоперационного периода - в 1,13 раза ( на 12 %), на 8 сутки - в 1,09 (на 8,8 %). Несмотря на улучшение показателей на фоне проводимой терапии, статистически значимое увеличение максимальной скорости кровотока в послеоперационном периоде, на 8 сутки значение максимальной скорости кровотока у больных с механической желтухой было ниже значения в контрольной группе на 8,8%. Усредненная по времени максимальная скорость изменялась аналогично максимальной скорости (p<0,001). кровотока (ТАМХ) ТАМХ в воротной вене у больных с механической желтухой была в 1,22 раза меньше ( на 18 %) при поступлении, чем в контрольной группе, на 3 сутки послеоперационного периода - в 1,17 раза ( на 14,5 %), на 8 сутки - в 1,13 (на 11,3 %). На протяжении стационарного лечения на фоне проводимой терапии отмечалось статистически значимое повышение ТАМХ, начиная с 3-х суток послеоперационного периода, однако, к 8 суткам значение было ниже данных в контрольной группе на 11,3%. 78 Таблица 20. Динамика допплерографических параметров кровотока в воротной вене у исследуемых больных Показатель контроль Поступление Среднее Среднее 3 сутки после операции мин мак Среднее значение, значени иму сим значение, ошибка м ум 8,9 12,3 10,73± е, минимум 8 сутки после декомпрессии максиму Среднее м значение,ош ошибка минимум максим ум ибка ошибка Воро тная вена 10,64± 10,73± 0,26 0,2 27,3 23,3± ±0,52 0,78* TAM 25,03± 20,5± X 0,61 0,82* D Vlin Р( с поступление 8,9 12,3 10,73± 0,2 8,9 12,3 0,2 18 29 24± 0,8*“ 18 19 24,9 ±0,67*“ 20 29 14 26 21,4± 15 26 22,2 ±0,67*“ 16 27 0,83*“ 3 сутки 8 сутки р , поступ-3 сутки контр р, поступл-8 р, 3-8 сутки сутки Воро олем) тная D 0,785 0,785 0,785 1 1 1 вена Vlin <0,001 0,001 0,006 <0,001 <0,001 0,011 <0,001 <0,001 0,003 <0,001 <0,001 0,044 TAM X 79 Таблица 21. Динамика допплерографических параметров кровотока в воротной вене у исследуемых больных в зависимости от уровня билирубина Воротн конт поступление 3 сутки ая вена роль Билируби Билирубин Билирубин >100 Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин <100 9,9 ±0,23 11,4± 0,2^(<0,001) 9,9± 0,23 11,4± 0,2^(<0,001) 9,9 ±0,23 26,3± 0,66 21,3± 0,9*^(<0,001) “ 27,1 ±0,59“ н >100 10,64 11,4 D Vlin ± ±0,2^(<0,001 0,26 ) 27,3 20,6 ±0,5 ±0,83*^(<0 2 ,001) 25,03 17,9± TAMX ± 0,61 <100 23,4 ±0,73 18,7 ±0,9*^(<0,001) 24,5± 0,7 0,97*^(<0,0 20,1± 24,3± 0,23 0,83*^(<0,001) 01) 3 сутки контро Билирубин >100 Билирубин лем) <100 0,07 22,8± 0,8*^(<0,001) 27,1± 0,68“ “ Р ( с поступление D 8 сутки 0,067 8 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин<100 0,07 0,067 0,07 0,067 80 <0,001 0,265 <0,001 0,818 <0,001 0,824 TAMX <0,001 0,119 <0,001 0,604 <0,001 0,42 Vlin р , поступ-3 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 р, поступл-8 сутки р, 3-8 сутки Билирубин Билирубин Билирубин >100 >100 <100 Билируби н<100 D 1 1 1 1 1 1 Vlin 0,036 0,003 <0,001 0,034 0,004 1 TAМX 0,043 0,006 0,002 0,048 0,012 0,671 “- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении *- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с контрольной группой ^- р<0,05, статистически значимые изменения между группами 81 Кроме того, в исследовании проводился корреляционный анализ между спектральными характеристиками и уровнем билирубина при поступлении (табл.21). Диаметр воротной вены был достоверно выше в группе больных с уровнем билирубина свыше 100 ммоль/л, чем в группе больных с уровнем билирубина меньше 100 ммоль/л, однако в обеих группах значения были в пределах нормы и статистически значимо не отличались от показателей контрольной группы. Максимальная скорость кровотока у больных с уровнем билирубина меньше 100 ммоль/л статистически значимо не отличалась от показателей в контрольной группе. А у больных с уровнем билирубина больше 100 ммоль/л максимальная скорость кровотока была статистически значимо меньше, чем в контрольной группе (р<0,001). Выявляются также достоверные межгрупповые отличия между группами на протяжении всего исследования (р<0,001). Максимальная скорость кровотока в воротной вене у больных с механической желтухой с уровнем билирубина свыше 100 ммоль/л в 1,3 раз меньше ( на 24,5%) при поступлении, чем в контрольной группе, на 3 сутки послеоперационного периода - в 1,28 раза ( на 22 %), на 8 сутки - в 1,19 (на 16,5 %). Анализируя динамику Vlin в процессе стационарного лечения, выявлено достоверное статистически значимое увеличение Vlin, начиная с 3-х суток послеоперационного периода, однако, Vlin отличалась от показателя контрольной группе на 8 сутки на 16,5% (р<0,001), что может говорить о необходимости более длительного лечения у больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л. Достоверные межгрупповые отличия у больных с высоким уровнем билирубина выявлены по уровню ТАМХ в воротной вене (между показателями контрольной группы и группой больных с билирубином меньше 100 ммоль/л, р<0,001). ТАМХ у больных с уровнем билирубина меньше 100 ммоль/л статистически значимо не отличалась от показателей в контрольной группе. А у больных с 82 уровнем билирубина больше 100 ммоль/л ТАМХ была статистически значимо меньше, чем в контрольной группе (р<0,001). У больных с механической желтухой с уровнем билирубина свыше 100 ммоль/л ТАМХ в 1,4 раз меньше ( на 28,5 %) при поступлении, чем в контрольной группе, на 3 сутки послеоперационного периода - в 1,34 раза ( на 25,3 %), на 8 сутки - в 1,24 (на 19,7 %). Проводя анализ динамики ТАМХ в процессе стационарного лечения, выявлено достоверное статистически значимое увеличение данного показателя с 3-х суток послеоперационного периода. Однако, у больных с уровнем билирубина меньше 100 ммоль/л ТАМХ не отличалась статистически значимо от показателей контрольной группы и достигло нормальных значений к 8 суткам послеоперационного периода, в то время как у больных с уровнем билирубина свыше 100 ммоль/л ТАМХ отличалась от показателя контрольной группе на 19,7% (р=0,003), что также, вероятно, свидетельствует о необходимости более длительного лечения у больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л. Проводя анализ вышеперечисленных данных, можно сделать вывод, что между увеличением уровня билирубина в плазме крови и снижением скорости кровотока в воротной вене выявлена сильная обратная корреляционная связь -1 ≤0,846< -0,7 ( р<0,001). Изменения спектральных характеристик артериального кровотока представлены в таблицах 22-29. 3.6.2. Динамика допплерографических параметров кровотока в селезеночной артерии у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза Диаметр селезеночной артерии у больных с механической желтухой на протяжении всего исследования был в пределах нормы, не коррелируя с тяжестью желтухи, длительностью заболевания или проводимым лечением (табл.22). У больных с механической желтухой отмечается статистически значимое повышение максимальной скорости кровотока в селезеночной артерии по 83 сравнению с контрольной группой при поступлении (р=0,007) и на 3 сутки послеоперационного периода (р=0,029). На фоне проводимой консервативной терапии статистически значимое понижение значения максимальной скорости кровотока наблюдалось с 3-х суток послеоперационного периода (р=0,022) и на 8 сутки статистически значимо не отличались от данного показателя в контрольной группе (р=0,132). Конечная диастолическая скорость кровотока, а также пульсационный индекс и индекс резистентности в селезеночной артерии статистически значимо не отличалась от показателей в контрольной группе и не менялись на протяжении стационарного лечения. Также в ходе исследования анализировалась зависимость между спектральными характеристиками в селезеночной артерии и уровнем билирубина при поступлении (табл.23). Максимальная систолическая скорость кровотока в селезеночной артерии у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л статистически значимо отличалась от показателей в контрольной группе и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л ( р<0,001). Максимальная систолическая скорость кровотока в селезеночной артерии у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л превышала значения в контрольной группе при поступлении на 10,7%, на 3 сутки послеоперационного периода - на 9,5 %, на 8 сутки - на 6,4%. На фоне проводимой консервативной терапии на протяжении стационарного лечения отмечалось статистически значимое понижение максимальной скорости с 3-х суток послеоперационного периода (р<0,001). Конечная диастолическая скорость кровотока в селезеночной артерии у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л статистически значимо не отличалась от показателей в контрольной группе при поступлении (р=0,099). Статистически значимых межгрупповых отличий на исследования выявлено также не было (р = 0,06; 0,06; 0,1). протяжении всего 84 Изменений диаметра, пульсационного индекса и индекса резистентности в группе больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л выявлено не было. Максимальная систолическая и конечная диастолическая скорости кровотока в селезеночной артерии у больных с билирубинемией меньше 100 ммоль/л не превышали значений в контрольной группе. Изменений диаметра, пульсационного индекса и индекса резистентности также выявлено не было (табл. 23). Анализируя вышеперечисленные данных, можно сделать вывод, что между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением максимальной скорости кровотока корреляционная в селезеночной связь 0,7< артерии выявлена 0,777< сильная 1 прямая (р<0,001). 85 Таблица 22. Динамика допплерографических параметров кровотока в селезеночной артерии у исследуемых больных контроль Поступление показат Среднее Среднее мин мак Среднее ель значени значени иму сим значение, е, е, м ум ошибка ошибка ошибка 84 105 92,5± V max Vmin 88,9 ± 93,4± 0,78 1,39* 28,9 ± 29,3± 0,67 d 0,55 0,009 RI 0,67 0,009 PI 1,02 0,02 р, 3 сутки после операции минимум 8 сутки после декомпрессии максиму Среднее м значение,ош максимум ибка 80 103 90,9 ±1,05“ 84 99 23 36 28± 0,84“ 22 35 0,46 0,61 0,54± 0,01 0,46 0,61 0,6 0,77 0,69± 0,009 0,62 0,76 0,87 1,26 1,06± 0,02 0,89 1,2 1,4*“ 22,7 35 29,1 ± 0,8 0,87 ± 0,55± 0,46 0,62 0,54 0,01 ±0,01 ± 0,69± 0,61 0,77 0,68± 0,009 0,007 ± 1,05± 0,88 1,26 1,04± 0,02 0,02 с контро минимум Р, поступ- 8 поступление 3 сутки 8 сутки р, поступ- 3 сутки сутки р, 3- 8 сутки 86 лем Vmax,р 0,007 0,029 0,132 0,022 <0,001 0,006 Vmin,р 0,717 0,849 0,406 0,512 0,004 <0,001 D,р 0,976 0,46 0,46 0,083 0,018 0,057 RI,р 0,122 0,384 0,122 0,218 0,382 0, 218 PI,р 0,293 0,482 0,163 0,918 0,224 0,062 Таблица 23. Динамика допплерографических параметров кровотока в селезеночной артерии у исследуемых больных в зависимости от уровня билирубина конт поступление 3 сутки роль Билируби Билирубин Билирубин >100 н >100 V max 8 сутки Билирубин <100 d Билирубин <100 94,6± 87,3± 0,9 <100 88,9 ± 98,4 88,4± 1,3 0,78 ±1,24*^(<0 97,4 ±1,17*^(<0,001)“ 87,5± 1,5 1,15*^(<0,001) “ ,001) Vmin Билирубин >100 28,9 ± 31,02± 0,67 1,18 27,6 ±1,29 30,7± 1,2 27,5± 1,04 29,5± 1,27“ 26,5± 1,2 0,55 ± 0,56± 0,009 0,014 0,53± 0,02 0,56± 0,01 0,53± 0,02 0,56± 0,03 0,53 ±0,02 87 RI 0,67 ± 0,68 0,009 ±0,01 0,69 ±0,016 0,68± 0,01 0,68± 0,01 0,68± 0,01 0,69 ±0,01 PI 1,02 ± 1,04 0,02 ±0,03 1,05± 0,03 1,04 ±0,03 1,05 ±0,03 1,05± 0,03 1,07 ±0,03 поступление Билирубин >100 3 сутки Билирубин 8 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин<100 <100 Vps <0,001 0,731 <0,001 0,365 <0,001 0,225 Vmin 0,099 0,329 0,162 0,254 0,647 0,067 d 0,535 0,296 0,489 0,296 0,691 0,296 RI 0,489 0,248 0,489 0,505 0,489 0,186 PI 0,571 0,406 0,571 0,406 0,397 0,169 р , поступ-3 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 р, поступл-8 сутки р, 3-8 сутки Билирубин Билирубин Билирубин >100 >100 <100 Билируби н<100 V max 0,038 0,206 0,000 0,765 0,0000 0,164 Vmin 0,524 0,774 0,009 0,123 0,018 0,017 88 d 1 1 1 1 1 1 RI 0,204 0,496 0,809 0,389 0,237 0,025 PI 0,97 0,723 0,346 0,377 0,344 0,07 “- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении *- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с контрольной группой ^- р<0,05, статистически значимые изменения между группами 89 3.6.3. Динамика допплерографических параметров кровотока в чревном стволе у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза Диаметр чревного ствола у больных с механической желтухой варьировал от 0,61 до 0,7 мм и не отличался от показателей в контрольной группе (табл.24). При поступлении и на протяжении стационарного лечения у больных с механической желтухой отмечается статистически значимое повышение максимальной скорости кровотока в чревном стволе по сравнению с контрольной группой (р<0,001) (табл.24). Максимальная скорость кровотока в чревном стволе у больных с механической желтухой на 9,1% выше при поступлении, чем в контрольной группе, на 3 сутки на 7,8%, а на 8 сутки - на 6,3 %. На фоне проводимой консервативной терапии статистически значимое уменьшение максимальной скорости кровотока в послеоперационном периоде выявлено, начиная с 3-х суток (р<0,001), однако, значение на 8 сутки послеоперационного периода превышало показатель в контрольной группе на 6,3 %. Конечная диастолическая скорость кровотока статистически превышала значения при поступлении и на протяжении значимо послеоперационного периода у больных с механической желтухой по сравнению с контрольной группой (р<0,001; р=0,011). Пульсационный индекс при поступлении достоверно отличался от показателя в контрольной группе (р=0,014), но на фоне проводимого лечения к 3 суткам статистически значимо не отличался от значений в группе контроля (р=0,073). Индекс резистентности в чревном стволе статистически значимо не отличался от показателей в контрольной группе и не менялся на протяжении стационарного лечения. Зависимость между спектральными характеристиками в чревном стволе и уровнем билирубина представлена в таблице 25. Максимальная систолическая скорость кровотока в чревном стволе у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л статистически значимо отличалась от 90 показателей в контрольной группе и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л (р<0,001). Максимальная систолическая скорость кровотока в чревном стволе менялась наиболее значимо у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л: превышала значения в контрольной группе при поступлении на 11,7%, на 3 сутки послеоперационного периода - на 10,2 %, на 8 сутки - на 8,6%. На фоне проводимой инфузионной терапии на протяжении стационарного лечения отмечалось снижение максимальной скорости кровотока, начиная с 3-х суток послеоперационного периода (р<0,001), но значение показателя на 8 сутки послеоперационного периода все же превышало значения в контрольной группе на 8,6%, что может говорить о необходимости продолжения консервативной терапии. На это указывает и более быстрая нормализация показателей у больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л. Максимальная систолическая скорость кровотока в чревном стволе у больных с билирубинемией менее 100 ммоль/л также статистически значимо отличалась от показателей в контрольной группе при поступлении (р<0,001) и на 3 сутки послеоперационного периода (р<0,001). На фоне консервативной терапии на протяжении стационарного лечения отмечалось снижение максимальной скорости кровотока, статистически значимое понижение наблюдалось с 3-х суток послеоперационного периода (р<0,001), а на 8 сутки значение достоверно не отличалось от значений в контрольной группе (р=0,073) (V max превышало значения в контрольной группе на 3,4%). Конечная диастолическая скорость кровотока в чревном стволе у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л статистически значимо отличалась от показателей в контрольной группе при поступлении и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л на протяжении всего исследования. Vmin в чревном стволе была выше значений в контрольной группе при поступлении на 22,2%, на 3 сутки послеоперационного периода - на 18,5 %, а на 8 сутки – на 13,4%. 91 На фоне проводимой консервативной терапии на протяжении стационарного лечения отмечалось снижение конечной диастолической скорости кровотока, начиная с 3-х суток послеоперационного периода (р<0,001), но значения конечной диастолической скорости кровотока на 8 сутки послеоперационного периода превышало значения в контрольной группе на 13,4%. Изменений диаметра у пациентов с уровнем билирубина больше 100 ммоль/л не выявлено. Выявлено достоверное отличие пульсационного индекса от показателя в контрольной группе при поступлении (р<0,001) и на 3 сутки послеоперационного периода (р=0,012). Также выявлены межгрупповые отличия при поступлении и на 3 сутки послеоперационного периода. На фоне проводимой терапии к 8 суткам стационарного лечения пульсационный индекс статистически значимо не отличался то показателя в контрольной группе и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л. Индекс резистентности при поступлении и на 3 сутки послеоперационного периода был достоверно ниже, чем в контрольной группе и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л, но к 8 суткам достоверно не отличался от них. Конечная диастолическая скорость кровотока в чревном стволе у больных с билирубинемией меньше 100 ммоль/л не превышала значений в контрольной группе. Изменений диаметра, пульсационного индекса и индекса резистентности также выявлено не было. Анализируя вышеперечисленные данных, можно сделать вывод, что между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением максимальной скорости кровотока в чревном стволе выявлена сильная прямая корреляционная связь 0,7< 0,888< 1 ( р<0,001), а между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением конечной диастолической скорости кровотока в чревном стволе выявлена также сильная прямая р<0,001). корреляционная связь 0,7<0,829<1( 92 Таблица 24. Динамика допплерографических параметров кровотока в чревном стволе у исследуемых больных Показа Контрол Поступление тель ь Среднее Среднее 3 сутки после операции мини максиму Среднее значени значение, мум е, ошибка м значение, 8 сутки после декомпрессии миниму максиму Среднее м м ошибка минимум максимум 123 141 значение,о шибка ошибка V max 124,7 ± 136,1± Vmin d RI 128 1,47 0,94* 35,1 ± 40,2± 0,75 0,74* 0,65± 0,66 0,004 ±0,004 0,72± 0,7± 0,004 0,68 143 134,4± 126 143 1,03*“ 35 45 38,9 1,06* “ ± 33 44 0,78*“ 0,61 0,7 0,66± 37,8± 0,7* 33 44 “ 0,61 0,7 0,004 0,74 132,6± 0,65 0,61 0,69 ±0,004 0,7± 0,004 0,67 0,74 0,7± 0,004“ 0,66 0,75 1,1± 0,01“ 1,02 1,19 1,11± 0,01“ 0,98 1,2 0,004 PI р, 1,13± 1,09 0,013 ±0,009* 1,03 1,17 с контро Р, поступ- 8 поступление 3 сутки 8 сутки р, поступ- 3 сутки сутки р, 3- 8 сутки 93 лем Vmax,р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Vmin,р <0,001 <0,001 0,011 <0,001 <0,001 <0,001 D,р 0,182 0,182 1 0,057 0,006 0,001 RI,р 1 1 1 0,006 0,001 0,204 PI,р 0,014 0,073 0,228 0,052 0,003 0,259 Таблица 25. Динамика допплерографических параметров кровотока в чревном стволе у исследуемых больных в зависимости от уровня билирубина Показател конт поступление 3 сутки ь роль Билируби Билирубин Билирубин >100 н >100 V max Vmin 124,7 139,3 ± ±0,8*^(<0,0 1,47 01) 35,1 42,9 ± ±0,98*^(<0 0,75 ,001) 8 сутки Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин <100 131,3 ±1,07*“ 135,4± 129 ±1,32“ <100 132,8± 1,01* 137,5± 1,29*^(<0,001)“ 37,4 ±0,58 41,6± 0,8*“^(<0,001) 1,3*^(<0,001)“ 36,3 ±0,77“ 39,8 ±0,94*^(<0,001)“ 35,9 ±0,8“ 94 d 0,65 0,66± ± 0,007 0,65 ±0,007 0,66± 0,007 0,65± 0,007 0,66 ±0,007 0,65 ±0,007 0,72± 0,007 0,69±0,003*^(<0,001) 0,72± 0,007 0,7 ±0,007“ 0,72± 0,007 1,12± 0,01 1,07± 0,02*^(<0,001) 1,09± 0,02“ 1,1± 0,03 0,004 RI PI 0,72 0,69± ± 0,003*^(<0, 0,004 001) 1,13 1,06± ± 0,01*^(<0,0 0,013 01) показатель поступление Билирубин >100 1,13± 0,02 3 сутки Билирубин 8 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин<100 <100 V max <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,073 Vmin <0,001 0,06 <0,001 0,331 <0,001 0,519 d 0,1 1 0,1 1 0,1 1 RI <0,001 1 <0,001 1 0,469 1 PI <0,001 0,625 0,012 1 0,089 0,287 95 р , поступ-3 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 р, поступл-8 сутки р, 3-8 сутки Билирубин Билирубин Билирубин >100 >100 <100 Билируби н<100 V max 0,014 0,001 <0,001 <0,001 0,004 0,012 Vmin <0,001 0,006 <0,001 0,006 <0,001 <0,001 d 0,06 1 0,087 0,082 0,041 0,082 RI 0,104 0,1 0,005 0,106 0,12 1 PI 0,201 0,136 <0,001 0,575 0,064 0,104 “- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении *- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с контрольной группой ^- р<0,05, статистически значимые изменения между группами 96 3.6.4. Динамика допплерографических параметров кровотока в общей печеночной артерии у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза Наиболее существенное статистически значимое повышение максимальной скорости кровотока наблюдается в общей печеночной артерии по сравнению с контрольной группой (р<0,001) (табл.26), что может являться ранним критерием при диагностики печеночной недостаточности при механической желтухе. Максимальная скорость кровотока в общей печеночной артерии у больных с механической желтухой в 1,4 раза выше (на 38,4%) при поступлении, чем в контрольной группе, на 3 сутки - в 1,36 раз (36%), а на 8 сутки - в 1,2 раза (на 19,9 %). Статистически значимое уменьшение максимальной скорости кровотока в послеоперационном периоде выявлено на 3 сутки, однако значение превышало показатель в контрольной группе на 8 сутки на 19,9%, что, вероятно, говорит о необходимости продолжения инфузионной терапии. Конечная превышала диастолическая значения при скорость кровотока поступлении (на статистически 15%) и на значимо протяжении послеоперационного периоде (3 сутки - на 11,3%) у больных с механической желтухой по сравнению с контрольной группой (р<0,001; р=0,02). Пульсационный достоверно индекс отличался от на протяжении показателя в всего стационарного контрольной группе лечения (р<0,001). Статистически значимого снижения данного показателя в послеоперационном периоде не выявлено. Индекс резистентности в общей печеночной артерии также на протяжении всего стационарного лечения достоверно отличался от показателя в контрольной группе (р<0,001). Статистически значимое понижение данного показателя наблюдалось, начиная с 8-х суток послеоперационного периода (р<0,001). Диаметр общей печеночной артерии у больных с механической желтухой достоверно отличался от диаметра в контрольной группе (р<0,001). В процессе 97 стационарного лечения на фоне проводимой терапии отмечается статистически значимое снижение диаметра, начиная с 3-х суток (р<0,001). Наибольшие изменения спектральных характеристик кровотока наблюдались в общей печеночной артерии у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л (табл.27). Максимальная систолическая скорость кровотока в общей печеночной артерии у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л статистически значимо отличалась от показателей в контрольной группе и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л (р<0,001). Максимальная систолическая скорость кровотока превышала значения в контрольной группе при поступлении в 1,55 раз (на 54,8%), на 3 сутки послеоперационного периода - в 1,52 раза (на 51,7 %), на 8 сутки - в 1,3 раза (на 29 %). На фоне проводимого лечения отмечалось снижение максимальной скорости кровотока, начиная с 3-х суток послеоперационного периода (р<0,001), но несмотря на это, значение показателя на 8 сутки послеоперационного периода превышало значения в контрольной группе на 29%. Конечная диастолическая скорость кровотока в общей печеночной артерии у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л статистически значимо отличалась от показателей в контрольной группе при поступлении и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л на протяжении всего исследования. Vmin была выше значений в контрольной группе в контрольной группе при поступлении в 1,26 раз ( на 25,9 %), на 3 сутки послеоперационного периода - в 1,2 раза ( на 20,9 %), а на 8 сутки - на 10,4%. На фоне проводимой консервативной терапии на протяжении стационарного лечения отмечалось снижение конечной диастолической скорости кровотока, начиная с 3-х суток послеоперационного периода (р<0,001), а на 8 сутки послеоперационного периода превышало значения в контрольной группе на 10,4%. Диаметр общей печеночной артерии также достоверно отличался от контрольной группы: был выше диаметра в контрольной группе при поступлении в 1,32 раза ( на 32 %), на 3 сутки послеоперационного периода - в 1,28 раза ( на 28 98 %), и несмотря на статистически значимое снижение с 3-х суток послеоперационного периода, на 8 сутки превышал данные контрольной группы в 1,24 раза ( 24%) (р<0,001). Обращает на себя внимание изменение у больных с механической желтухой пульсационного индекса. Пульсационный индекс отличался статистически значимо от значения в контрольной группе на протяжении исследования ( р<0,001; р=0,019). При поступлении превышал значения в контрольной группе в 5,26 раз. Достоверные межгрупповые отличия выявлены только на 3 сутки послеоперационного периода. Однако, в послеоперационном периоде отмечается статистически значимое снижение данного показателя. К 8 суткам послеоперационного периода разница со значением в контрольной группе составила 3,3%. Индекс резистентности при поступлении и на протяжении послеоперационного периода был достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,001). Межгрупповая разница наблюдается на 3 сутки послеоперационного периода (р<0,001). Достоверное снижение индекса резистентности выявлено с 8 суток послеоперационного периода. Максимальная систолическая скорость кровотока в общей печеночной артерии у больных с билирубинемией менее 100 ммоль/л также статистически значимо отличалась от показателей в контрольной группе (р<0,001). Максимальная систолическая скорость кровотока была выше значений в контрольной группе при поступлении на 21,9%, на 3 сутки послеоперационного периода - на 20,7%, на 8 сутки - на 10,7%. Статистически значимое понижение показателя наблюдалось с 8-х суток послеоперационного периода. Конечная диастолическая скорость кровотока не превышала значений в контрольной группе при поступлении и на 8 сутки. Достоверное повышение отмечено на 3 сутки послеоперационного периода (р<0,001). Пульсационный индекс отличался статистически значимо от значений в контрольной группе при поступлении и на 3 сутки ( р<0,001; р=0,01). С 3-х суток 99 послеоперационного периода отмечается статистически значимое снижение данного показателя и к 8 суткам достоверного отличия от данных в контрольной группе не выявлено (р=0,151). Индекс резистентности отличался статистически значимо от значений в контрольной группе на протяжении всего исследования (р<0,001). С 8 суток послеоперационного периода отмечается статистически значимое снижение данного показателя (на 4,1% выше данных в контрольной группе) (р<0,001). Диаметр общей печеночной артерии также достоверно отличался от контрольной группы и, несмотря на статистически значимое снижение с 3-х суток послеоперационного периода, на 8 сутки превышал данные контрольной группы на 10% (р<0,001). Выявлена сильная прямая корреляционная связь между уровнем билирубина и диаметром общей печеночной артерии (0,7< 0,886 < 1 ( р<0,001)). Анализируя вышеперечисленных данных, можно сделать вывод, что между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением максимальной скорости кровотока в общей печеночной артерии выявлена сильная прямая корреляционная связь 0,7< 0,833 < 1 ( р<0,001) и между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением конечной диастолической скорости кровотока в общей печеночной артерии выявлена также сильная прямая корреляционная связь 0,7<0,723 < 1 ( р<0,001). 100 Таблица 26. Динамика допплерографических параметров кровотока в общей печеночной артерии у исследуемых больных Показа Контроль Поступление 3 сутки после операции 8 сутки после декомпрессии тель Среднее Среднее мини значение, значение, мум V max ошибка ошибка 83,7 ± 1,2 115,87±3, 90 макси Среднее мум 135 48* Vmin 22± 0,26 25,3±0,65 RI 0,5± 0,62±0,00 0,002 9* 0,73 0,004 PI 1,19 0,018 ± 0,78±0,00 20 30 0,55 0,69 * значение, ошибка ошибка 113,9 90 133 24,5± 0,6± 0,8 0,78± 20 31 1,37 1,3± 0,03“* максимум 89 129 23,2± 20 28 0,51 0,66 0,73 0,8 1,14 1,35 0,43“* 0,52 0,68 0,58± 0,009*“ 0,75 0,83 0,004* 0,78 100,4± минимум 2,2* “ 0,009*“ 0,74 Среднее значение, 0,6“* 3* ± 1,26±0,02 максимум ±3,3*“ * d минимум 0,76± 0,004*“ 1,2 1,9 1,25± 0,01* 101 р, с контро лем Р, поступ- 8 поступление 3 сутки 8 сутки р, поступ- 3 сутки сутки р, 3- 8 сутки Vmax,р <0,001 <0,001 <0,001 0,001 <0,001 <0,001 Vmin,р <0,001 <0,001 0,02 0,006 <0,001 <0,001 D,р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 RI,р <0,001 <0,001 <0,001 0,345 <0,001 <0,001 PI,р <0,001 <0,001 <0,001 0,132 0,422 0,012 Таблица 27. Динамика допплерографических параметров кровотока в общей печеночной артерии у исследуемых больных в зависимости от уровня билирубина Показател конт поступление 3 сутки ь роль Билируби Билирубин Билирубин >100 Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин <100 127 ±1,32*“^(<0,001) 101± 3,2* 108± 92,7 ±1,18*“ V max 83,7 н >100 <100 129,6± 102,1± 3,3* 8 сутки 2,68*^(<0,001)“ ± 1,2 1,05*^(<0,0 01) Vmin 22± 27,7± 22,8± 0,56 26,6±0,77*^ (р=0,033) 24,5± 0,47* 24,3± 0,6*^ (р=0,009) 22,1 ±0,49 102 0,26 0,49*^(<0,0 01) d 0,5± 0,66± 0,58 ±0,007* 0,64± 0,002 0,007*^(<0, 0,57 ±0,01*“ 0,007*“^(<0,001) 0,62 0,55± 0,007*“ ±0,007*“^(<0,001) 001) RI 0,73 0,78± ± 0,003* 0,77± 0,007* 0,8± 0,007*^ 0,77± 0,007* 0,77± 0,007*“ 0,76± 0,003*“ 1,26± 0,02*“ 1,23± 0,01“ (р=0,005) 0,004 PI 1,19 6,26 ± ±0,05* 6,26± 0,02* 1,35 1,27± 0,02*“ ±0,05*“^(<0,001) 0,018 показатель поступление Билирубин >100 3 сутки Билирубин 8 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин<100 <100 V max <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 Vmin <0,001 0,144 <0,001 <0,001 <0,001 0,844 d <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 RI <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 PI <0,001 <0,001 <0,001 0,01 0,019 0,151 103 р , поступ-3 сутки Билирубин >100 р, поступл-8 сутки Билирубин <100 Билирубин >100 р, 3-8 сутки Билирубин Билирубин >100 <100 V max Билирубин< 100 0,002 0,171 <0,001 0,001 <0,001 0,003 0,018 0,173 <0,001 0,012 <0,001 0,207 d 0,005 0,007 <0,001 <0,001 <0,001 0,015 RI 0,334 0,618 0,012 0,002 <0,001 0,012 PI 0,135 0,924 0,973 0,062 0,051 0,092 Vmin “- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении *- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с контрольной группой ^-р<0,05,статистически значимые изменения между группами 104 3.6.5. Динамика допплерографических параметров кровотока в верхней брыжеечной артерии у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза Максимальная систолическая и конечная диастолическая скорости кровотока в верхней брыжеечной артерии достоверно не отличались от показателей в контрольной группе (табл.28).Пульсационный индекс и индекс резистентности также статистически значимо не отличались от значений в контрольной группе. Обращает на себя внимание изменения диаметра верхней брыжеечной артерии. На протяжении всего исследования диаметр был достоверно выше, чем в контрольной группе. Статистически значимое снижение наблюдалось с 3-х суток послеоперационного периода, однако на 8 сутки диаметр превышал норму на 6,6% (р<0,001). В таблице 29 представлены спектральные характеристики в верхней брыжеечной артерии у больных с разным уровнем билирубина. Максимальная систолическая и конечная диастолическая скорости кровотока в больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л достоверно не отличались от показателей в контрольной группе. Диаметр достоверно был выше диаметра в контрольной группы на протяжении всего исследования (р<0,001), а также выше, чем у больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л ( поступление, 3 сутки- р<0,001; 8 сутки-р=0,005). На фоне проводимого лечения, начиная с 3-х суток послеоперационного периода, наблюдалось достоверное уменьшение диаметра верхней брыжеечной артерии и к 8 суткам диаметр превышал значения в контрольной группе на 9,8%, в то время как при поступлении разница составляла 14,7%. Пульсационный индекс и индекс резистентности достоверно не отличались от значений в контрольной группе. Максимальная систолическая и конечная диастолическая скорости кровотока у больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л не превышали значения в контрольной группе. 105 Диаметр верхней брыжеечной артерии в данной группе больных был выше нормы при поступлении на 5%, на 3 сутки достоверно не отличался от нормальных значений, однако на 8 сутки послеоперационного периода был выше, чем в контрольной группе на 5%. Индекс резистентности статистически значимо отличался при поступлении (р=0,003), тогда как, начиная с 3-х суток послеоперационного периоде, не отличался от нормальных значений. Таким образом, изменение диаметра верхней брыжеечной артерии может являться ранним диагностическим признаком при печеночной недостаточности при механической желтухе. Проводя анализ спектральных показателей кровотока в верхней брыжеечной артерии, можно сделать вывод, что между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением диаметра верхней брыжеечной артерии выявлена сильная прямая корреляционная связь 0,7< 0,788 < 1 ( р<0,001). Таким образом, основываясь на полученных результатах, можно утверждать, что уменьшение линейной скорости кровотока в воротной вене и увеличение максимальной систолической и конечной диастолической скорости кровотока в чревном стволе и особенно в общей печеночной артерии, а также увеличение диаметра общей печеночной артерии и верхней брыжеечной артерии являются одними из ранних признаков прогрессирования печеночной недостаточности и могут определяться с помощью импульсноволновой допплерографии еще до появления явных клинических и лабораторных признаков, что позволит использовать метод для скрининговых инструментального обследования. решений уже в первые часа 106 Таблица 28. Динамика допплерографических параметров кровотока в верхней брыжеечной артерии у исследуемых больных Показа Контрол Поступление тель ь V max Vmin d RI PI р, 3 сутки после операции Среднее Среднее мин мак Среднее значени значени иму сим значение, е, е, м ум ошибка ошибка ошибка 130,6± 129,3 121 139 128,7± 1,29 ±1,2 23,1± 22,1± 0,59 0,5 0,61± 0,67±0,0 0,59 0,73 0,66± 0,004 09* 0,82± 0,83±0,0 0,79 0,85 0,83± 0,004 03 1,4± 1,4±0,00 1,32 1,49 1,4± 0,009 8 с поступление минимум 8 сутки после декомпрессии максиму Среднее м значение,ош минимум максимум ибка 120 137 128,7± 1,1“ 120 136 18 28 22,1± 0,45 18 26 0,59 0,71 0,65± 0,006*“ 0,59 0,69 0,79 0,85 0,83 ±0,003 0,8 0,85 1,3 1,48 1,4± 0,009 1,33 1.5 1,14“ 18 27 22± 0,53 0,007*“ 0,003 0,009 3 сутки 8 сутки р, поступ- 3 сутки Р, поступ- 8 р, 3- 8 сутки 107 контро сутки лем Vmax,р 0,464 0,274 0,267 0,002 0,014 1 Vmin,р 0,201 0,171 0,183 0,5011 1 0,599 D,р <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,002 <0,001 RI,р 0,06 0,06 0,06 0,202 0,444 0,161 PI,р 1 1 1 0,499 0,837 0,813 Таблица 29. Динамика допплерографических параметров кровотока в верхней брыжеечной артерии у исследуемых больных в зависимости от уровня билирубина Показател конт поступление 3 сутки ь роль Билируби Билирубин Билирубин >100 н >100 V max Vmin 130,6 134 ± ±0,9^(р>0,0 1,29 01) 23,1 24± ± 0,4^(р>0,001 ) 8 сутки Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин <100 132,8± 124,4 ±1* <100 124,7 ±0,94* 133± 0,68^(р>0,001) 124± 0,7* 0,7^(р>0,001) “ “ 20,2± 0,5* 23,8± 0,57^(р>0,001) 20,2± 0,49* 23,6 ±0,49^(р>0,001) 20,6± 0,47* 108 0,59 d RI PI 0,61 0,7± ± 0,007*^(р> 0,004 0,001) 0,82 0,82± ± 0,003^(р>0, 0,004 001) 1,4± 1,4± 0,01 0,65± 0,01* 0,68± 0,6± 0,01“ 0,007*^(р>0,001) “ 0,67 0,64 ±0,01*“ ±0,003*^(р=0,005) “ 0,84± 0,003* 0,82± 0,003^(р=0,03) 0,83 ±0,003 0,82 0,83± 0,003 ±0,003^(р=0,03) 1,4± 0,01 1,4± 0,01^(р=0,009) 1,44± 0,01* 1,4± 0,01 1,43± 0,01* 0,009 показатель поступление Билирубин >100 3 сутки Билирубин 8 сутки Билирубин >100 Билирубин <100 Билирубин >100 Билирубин<100 <100 V max 0,079 0,005 0,2 0,002 0,24 0,004 Vmin 0,302 0,003 0,446 0,003 0,575 0,01 d <0,001 <0,001 <0,001 0,27 <0,001 0,002 RI 1 0,003 1 0,116 1 0,116 PI 1 1 1 0,01 1 0,05 109 р , поступ-3 сутки Билирубин >100 р, поступл-8 сутки Билирубин <100 Билирубин >100 р, 3-8 сутки Билирубин Билирубин >100 <100 V max Билирубин< 100 0,01 0,111 0,023 0,334 0,751 0,698 0,458 1 0,111 0,288 0,271 0,233 d 0,002 0,082 <0,001 0,04 0,007 0,137 RI 0,423 0,165 0,544 0,218 0,751 0,306 PI 0,708 0,486 0,431 0,758 0,429 0,577 Vmin “- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с показателями той же группы при поступлении *- р<0,05, статистически значимые изменения по сравнению с контрольной группой ^- р<0,05, статистически значимые изменения между группами 110 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Лечение механической желтухи доброкачественного генеза относится к числу наиболее актуальных и нерешенных проблем в абдоминальной хирургии, что связано с продолжающимся ростом числа заболеваний, вызывающих механическую желтуху и высокой послеоперационной летальностью [48, 87, 93,194, 228, 276, 287, 307, 326, 340]. Основной причиной, ухудшающей прогноз хирургического лечения больных с механической желтухой, является прогрессирующая печеночно-клеточная недостаточность [12, 27, 75, 89, 231, 234, 273, 346, 352]. Несмотря на развитие и внедрение в практику эндоскопических и мининвазивных методов, применения двухэтапного лечения, которое значительно улучшило результаты лечения [3, 20, 104, 112,133, 197, 213, 229, 318], печеночная недостаточность в 4,8-45% случаев является непосредственной причиной смерти больных в послеоперационном периоде [16, 26, 27, 65, 113,123, 243, 318, 334, 346, 352]. На сегодняшний день предложены новые методы профилактики и медикаментозной коррекции морфофункционального состояния печени, однако, они имеют ограниченную эффективность; улучшение результатов лечения этих больных связано с комплексным лечением, включающим патогенетически обоснованные методы декомпрессии, эндохирургической коррекции, детоксикации и медикаментозной терапии. В этих условиях представляется актуальным поиск новых методов периоперационного ведения этих больных, становится актуальным применение препаратов, оказывающих гепатопротекторное, детоксицирующее и антигипоксическое действие [3, 104, 124, 208, 236, 250, 256, 258, 268, 299, 315, 331, 345, 354, 357, гепатопротекторных, 358]. В медицинской цитопротективных и литературе сообщается антиоксидантных о свойствах сукцинатов [155]. Кроме того, в лечении печеночной недостаточности важная роль отводится препаратам, содержащим незаменимую аминокислоту метионин [61, 72, 88, 164, 187, 192, 292, 324, 325]. В качестве препарата, содержащего 111 метионин и янтарную кислоту, нами был выбран отечественный инфузионный гепатопротектор ремаксол. По данным литературы маркерами развития гибели гепатоцитов служат ферменты цитолиза и холестаза [64, 88, 96, 254, 282], однако, изменения данных ферментов в биохимическом анализе крови происходят сразу не всегда. По данным разных авторов нарушение печеночного кровотока возникает на ранней стадии заболевания и предшествует изменениям показателей биохимического анализа крови [23, 45, 116, 168, 205, 253]. Нарушение печеночного кровотока в условиях билиарной гипертензии у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза изучено недостаточно. В связи с чем представляется актуальным изучение дуплексного сканирования кровотока в сосудах гепатобилиарной зоны с целью ранней диагностики печеночной недостаточности. Согласно принятому протоколу в исследование включены 147 больных с диагнозом механическая желтуха доброкачественного генеза. Средний возраст больных - 64,05 ± 13,48 года, из них 49 (33,3%) мужчин и 98 (66,7%) женщин. Средняя продолжительность желтухи до момента поступления в стационар - 2,53 ± 1,35 суток. Степень тяжести пациентов по системе SOFA - 4,54 ± 0,91 баллов. Причины развития механической желтухи - ЖКБ: калькулезный холецистит, холедохолитиаз - 136 (92,5%), ПХЭС, холедохолитиаз - 9 (6,1%), cтеноз дистального отдела холедоха - 2 (1,4%). Все больные получали терапию, соответствующую стандартам оказания медицинской помощи у больных с механической желтухой доброкачественного генеза. Разрешение холестаза проводили на 1-3-е сутки нахождения в стационаре. Больные методом рандомизации были разделены на 3 группы в зависимости от тактики периоперационной терапии. Больным 1 группы помимо стандартной консервативной терапии в качестве инфузионного энергокорригирующего гепатопротектора применяли препарат ремаксол, внутривенно капельно в суточной дозе 800 мл со дня поступления в течение 11 дней. 112 Больным 2 группы помимо стандартной терапии применяли препарат реамберин, внутривенно капельно 400 мл в сутки. Больные 3 группы (контрольная) получали стандартную терапию. Больные были сопоставимые по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям, тяжести состояния (р>0,05). В комплекс обследования входили общий анализ крови, биохимический анализ крови, трансабдоминальное ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, импульсная допплерография. Импульсная допплерография и цветовое допплеровское картирование сосудов брюшной полости выполнено 30 больным с механической желтухой доброкачественного генеза. Средний возраст- 64,4±6,5 лет, из них мужчин- 9 (30 %), женщин- 21(70%). Тяжесть состояния по SOFA - 4,2±1,5 баллов. Длительность механической желтухи составила 3,5±1,6 дней. В контрольную группу вошли 30 добровольцев, у которых отсутствовала патология гепатобилиарной зоны. Средний возраст- 49,4± 2,57 лет, из них мужчин- 6 (20%), женщин - 24 (80%). С помощью импульсной допплерографии проводилась оценка диаметра и спектральных характеристик в воротной вене, чревном стволе, селезеночной артерии, верхней брыжеечной артерии, общей печеночной артерии. Оценивали количественные характеристики допплеровского сдвига частот артериального кровотока: V max, V min, РI, RI, а для оценки венозного кровотока определяли Vlin, ТАМХ. Эффективность гепатопротекторной терапии оценивали по маркерам холестаза и цитолиза, общеклиническим показателям крови, показателям азотистого баланса, коагуллограмме, длительности пребывания в стационаре и отделениях реанимации. При поступлении в стационар показатели биохимического анализа крови (билирубин, ЛДГ, ЩФ, ГГТП, АлАТ, АсАТ) были выше верхней границы физиологической нормы у пациентов всех групп. 113 Общий билирубин снижался статистически значимо во всех группах, однако, опережающие темпы регресса наблюдались у больных, получавших ремаксол, что свидетельствует о положительном влиянии препарата на гепатоциты. У больных, принимавших реамберин, несмотря на значительное снижение общего билирубина, уровень его на 8 сутки превосходил физиологическую норму, что говорит о необходимости продолжения инфузионной терапии. У пациентов 1 группы уровень общего билирубина снизился к 8 суткам послеоперационного периода на 82% и статистически значимо не отличался от физиологической нормы (р=0,354), у пациентов 2 группы - на 75% и был выше физиологической нормы в 1,5 раза, а у пациентов 3 группы - на 68,6% и в 2 раза превышал физиологическую норму (р<0,05). Регресс изменений прямого и непрямого билирубина также происходил более быстрыми темпами у больных, принимавших ремаксол. Достоверная значимая межгрупповая разница по прямому билирубину наблюдалась с 3-х суток (р=0,095) послеоперационного периода между 2 и 3 группами и с 5-х суток между 1 и 3 группами (р=0,011), а по непрямому билирубину - с 3-х суток (р=0,005) послеоперационного периода между 2 и 3 группами, с 5-х суток между 1 и 3 группами (р<0,001), 1 и 2 группами (р=0,006). Явная положительная динамика регресса билирубинемии в группе больных, получавших инфузионный гепатопротектор ремаксол, говорит о цитопротективных свойствах данного препарата. Включение инфузионного гепатопротектора ремаксола в комплексное лечение больных привело к более быстрому регрессу маркеров цитолиза и холестаза. Наиболее высокие темпы купирования ферментемии и разрешения холестаза отмечались при послеоперационном инфузионном введении ремаксола. Более медленное восстановление показателей цитолиза у больных, принимавших реамберин, вероятно, диктует необходимость продолжения инфузионной терапии. У пациентов 1 группы уровень АлАТ снизился к 8 суткам на 74% и превышал высшую границу физиологической нормы в 1,4 раза (р<0,05), у пациентов 2 114 группы - на 69% и был выше нормы в 2 раза, а у пациентов 3 группы - на 49% и был выше нормы в 2,9 раз (р<0,001). Уровень АсАТ у пациентов, принимавших ремаксол, снизился к 8 суткам на 77,7% и достоверно не отличался от физиологической нормы (р=0,235), у пациентов 2 группы - на 72,1% и превышал нормальные значения в 1,2 раза (р<0,05), а у пациентов 3 группы на 51,5% и был выше нормальных значений в 2,4 раза (р<0,001). Достоверная значимая межгрупповая разница по АсАТ наблюдалась с 3-х суток (р=0,024 между 1 и 2 группами), с 5 суток (р=0,018 между 1 и контрольной группой), с 8 суток ( р<0,001 между 2 и 3 группами) послеоперационного периода, а по АлАТ - с 1-х суток (р<0,001, между 1 и 2 группами), 3-х суток (р=0,016, между 1 и 3 группами), 8 суток (р=0,021 между 2 и 3 группами) послеоперационного периода. Положительное действие ремаксола на снижение уровня холестаза отмечено по динамике снижения уровней ГГТП и ЩФ. Опережающие темпы снижения уровня ЩФ наблюдались у пациентов, принимавших ремаксол, что еще раз подчеркивает гепатопротекторные эффекты данного препарата. У пациентов 1 группы уровень ЩФ снизился к 8 суткам на 57% и превышал нормальные значения на 12,9%, у пациентов 2 группы на 52,3% и превышал нормальные значения на 24,7%, а у пациентов 3 группы - на 42,4% и был выше нормы на 54,5% (р<0,05; <0,001, <0,001). Достоверная значимая межгрупповая разница по ЩФ наблюдалась с 1х суток послеоперационного периода между 1 и 3 группами (р<0,001) и между 2 и 3 группами (р=0,047). Уровень и темпы регресса ГГТП также были выше у пациентов 1 группы, однако, уровень ГГТП не достиг нормальных значений к 8 суткам интенсивной терапии в послеоперационном периоде и у данных пациентов. Обращает на себя внимание резкое повышение уровня ГГТП в послеоперационном периоде у пациентов контрольной группы, что, по-видимому, говорит о недостаточности использования полиионных растворов при воздействии операционно-анестезиологических факторов риска в условиях мезенхимального воспаления. 115 Уровень ЛДГ также имел опережающие темпы снижения в группе больных, принимавших ремаксол, к 8 суткам снизился на 16% и превышал нормальные значения в 1,4 раза (р<0,05), во 2 группе -на 7,5% и превышал физиологическую норму в 1,68 раз (р<0,001), а в 3 группе в послеоперационном периоде отмечается рост показателя, что связано, по-видимому, с нарушением метаболических тканевых процессов. Уровень ЛДГ у данных больных на протяжении всего исследования не снижался и к 8 суткам послеоперационного периода превышал физиологическую норму в 1,75 раз (р<0,001). Темпы снижения ЛДГ были выше у больных, принимавших ремаксол и чуть меньше у пациентов, принимавших реамберин, что, вероятно, свидетельствует о положительным влиянии препаратов на метаболические тканевых процессы, препятствием прогрессирования и формирования вторичных повреждений печени и повреждений органов-мишеней при печеночной недостаточности. Таким образом, полученные данные позволяют говорить о необходимости и целесообразности механической проведения желтухой гепатопротекторная экскреторного гепатопротекторной доброкачественного терапия фермента снижает гепатоцитов цитолиз, терапии у генеза. Специфическая уменьшает больных с активность гамма-глютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы. Уровень амилазы, креатинина и мочевины во все группах на протяжении всего исследования не отличался от показателей физиологической нормы. По данным коагулограммы (ПТИ, фибриноген) проводилась оценка синтетической функции печени. Изменение выявлены по уровню фибриногена при поступлении, что, по-видимому, связано с некротическим повреждением тканей и воспалением (р<0,001). У пациентов 1 группы уровень фибриногена снизился к 8 суткам снизился на 30%, но, несмотря на регресс в процессе лечения, превышал физиологическую норму. Достоверных межгрупповых отличий между 1 и 3 группами не выявлено, что указывает на отсутсвие 116 эффективного влияния на показатели свертывающей системы крови гепатопротектора. Изучение параметров общего анализа крови не выявило каких-либо межгрупповых отличий. Все возникшие изменения были обусловлены реакцией иммунной системы на операционную травму. Гемоглобин и эритроциты во всех исследуемых группах были в пределах физиологической нормы. Под действием компенсация внутривенных эндотоксикоза за инфузий счет гепатопротектора снижения продукции Позитивное влияние инфузионного гепатопротектора происходила эндотоксинов. выявлено при изучении динамики показателя эндотоксикоза (ЛИИ, ИСЛ). У больных с инфузионной терапией ремаксолом к 8 суткам послеоперационного периоде ЛИИ уменьшился в 3 раза относительно поступления, а в контрольной - в 2,1 раз. Достоверная статистически значимая межгрупповая разница наблюдалась, начиная с 1 суток послеоперационного периода (р=0,047). Аналогичная динамика отмечалась и по ИСЛ. Продолжительность койко-дней у больных, принимавших специфическую гепатотропную терапию, была достоверно ниже, чем в других группах (p<0,01). Кроме того, применение гепатопротективной и энергокорригирующей терапии ремаксолом у больных позволило сократить сроки пребывания в отделении интенсивной терапии в 1,8 раза по сравнению с группами сравнения (p<0,01). Таким образом, анализ полученных клинико-лабораторных данных указывает на эффективность назначения ремаксола больным с доброкачественной механической желтухой. Терапия ремаксолом является безопасной, о чем свидетельствует отсутствие побочных и нежелательных явлений при его применении. В условиях билиарной гипертензии происходит увеличение портального давления, снижение портального кровотока, повышается артериальный кровоток. Данные изменения могут предшествовать изменению биохимических показателей крови, в связи с чем проведение импульсной допплерографии печеночного 117 кровотока может явиться методом ранней диагностики печеночной недостаточности. При поступлении у больных с механической желтухой выявлено достоверное снижение Vlin и ТАМХ в воротной вене по сравнению с группой контроля (p<0,001). Между увеличением уровня билирубина в плазме крови и снижением скорости кровотока в воротной вене выявлена сильная обратная корреляционная связь -1 ≤0,846< -0,7 ( р<0,001). На фоне проводимого лечения Vlin у больных с уровнем билирубина выше 100 ммоль/л отличалась от показателя контрольной группе на 8 сутки на 16,5% (р<0,001), а у пациентов с уровнем билирубина меньше 100 ммоль/л достоверно не отличалась от показателей в группе контроля на протяжении всего исследования, что может указывать на ранний диагностический признак печеночной недостаточности у больных с механической желтухой и говорить о необходимости более длительного лечения у больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л. Достоверные межгрупповые отличия у больных с высоким уровнем билирубина выявлены также по уровню ТАМХ (р<0,001). При исследовании спектральных характеристик артериального кровотока наиболее значимые изменения выявлены в общей печеночной артерии и чревном стволе. V max, Vmin и диаметр общей печеночной артерии также могут являться критериями, отражающими тяжесть и наличие печеночной недостаточности. V max в общей печеночной артерии превышала значения при поступлении в группе контроля на 38,4% (р<0,001), диаметр-на 24% ( р=0,02). Между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением V max (0,7< 0,833 < 1 (р<0,001)), Vmin (0,7<0,723 < 1 ( р<0,001)), диаметра (0,7< 0,886<1 (р<0,001)) общей печеночной артерии выявлены сильные прямые корреляционные связи. V max у больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л превышала значения при поступлении в группе контроля на 54,8% (р<0,001), на 8 сутки послеоперационного периода - на 29 %, а у больных с 118 билирубинемией менее 100 ммоль/л была выше значений в контрольной группе при поступлении на 21,9 %, а на 8 сутки - на 10,7%. Vmin была выше значений в контрольной группе при поступлении на 25,9%, а на 8 сутки разница с показателем контрольной группы составляла 10,4%, а в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л Vmin достоверно не отличалась от значений в группе контроля. Диаметр общей печеночной артерии в группе пациентов с уровнем билирубина более 100 ммоль/л на 8 сутки превышал диаметр в контрольной группе на 24 % (р<0,001), а в группе с более низким уровнем билирубина - на 10% (р<0,001). Менее значимые изменения спектральных характеристик кровотока наблюдались в чревном стволе. Vmax при поступлении превышала данные контрольной группы на 9,1% (р<0,001). Vmin также превышала значения в группе контроля (р<0,001). Между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением Vmax (0,7< 0,888< 1 ( р<0,001)) и Vmin (0,7<0,829< 1 ( р<0,001)) в чревном стволе выявлена сильная прямая корреляционная связь. Vmax в чревном стволе у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л превышала значения в контрольной группе при поступлении на 11,7% (р<0,001), на 8 сутки послеоперационного периода - на 8,6%, а у пациентов с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л на 8 сутки значение достоверно не отличалось от значений в контрольной группе (р=0,073). Vmin изменялась аналогично: у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л была выше значений в контрольной группе при поступлении на 22,2% (р<0,001), на 8 сутки- на 13,4%, в то время как у больных с билирубинемией меньше 100 ммоль/л не превышала значений в контрольной группе. Выявлено также достоверное отличие пульсационного индекса в группе больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л от показателя в контрольной группе при поступлении (р<0,001) и на 3 сутки послеоперационного периода (р=0,012). Также выявлены межгрупповые отличия при поступлении и на 3 сутки послеоперационного периода. На фоне проводимой терапии к 8 суткам стационарного лечения пульсационный индекс статистически 119 значимо не отличался то показателя в контрольной группе и в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л. Еще менее значимое изменение спектральных характеристик выявлено в селезеночной артерии. Между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением V max в селезеночной артерии выявлена сильная прямая корреляционная связь 0,7< 0,777<1 (р<0,001). Vmax в селезеночной артерии у больных с билирубинемией более 100 ммоль/л превышала значения в контрольной группе при поступлении на 10,7%, на 8 сутки - на 6,4%, а в группе больных с уровнем билирубина менее 100 ммоль/л достоверно не отличалась от контрольной группы (р=0,731). В верхней брыжеечной артерии наблюдалось изменение диаметра. Диаметр на протяжении исследования был достоверно выше, чем в контрольной группе. (р<0,001). Между увеличением уровня билирубина в плазме крови и увеличением диаметра верхней брыжеечной артерии выявлена сильная прямая корреляционная связь 0,7< 0,788<1 ( р<0,001). Основываясь на полученных результатах, можно утверждать, что уменьшение линейной скорости кровотока в воротной вене и увеличение максимальной систолической и конечной диастолической скорости кровотока в общей печеночной артерии, в чревном стволе, а также увеличение диаметра общей печеночной артерии и верхней брыжеечной артерии являются одними из ранних признаков прогрессирования печеночной недостаточности и могут определяться с помощью импульсноволновой допплерографии еще до появления явных клинических признаков. Это позволит своевременно начать лечение и предупредить дальнейшее прогрессирование печеночной недостаточности и другие осложнения. Более медленные темпы нормализации показателей импульсной допплерографии у больных с уровнем билирубина более 100 ммоль/л говорят о необходимости продолжения консервативной инфузионной терапии. 120 ВЫВОДЫ 1) У пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза отмечается увеличение уровня билирубина в 6,5 раз (р<0,001), маркеров холестаза (ГГТП, ЩФ в 2,7 раз(р<0,001)), цитолиза (АлАТ, АсАТ- в 5 раз (р<0,001)), фермента ЛДГ, свидетельствующего о нарушении метаболизма тканей (в 2 раза), повышается лейкоцитарный индекс интоксикации. 2) Доказаны преимущества периоперационного применения гепатопротектора ремаксола по сравнению с использованием стандартной терапии и применения реамберина у больных с механической желтухой доброкачественного генеза, проявляющиеся в сокращении сроков коррекции билирубинемии и ферментемии. Инфузионная терапия ремаксола приводит к уменьшению повреждения печени, о чем свидетельствуют данные биохимического исследования- уменьшение уровня общего билирубина к 8 суткам послеоперационного периода на 82%, АсАТ- на 77,7%, АлАТ- на 74%, ЩФ- на 57% (р<0,05). 3) У больных с механической желтухой доброкачественного генеза при проведении импульсноволновой допплерографии отмечается достоверное повышение средних значений максимальной систолической скорости кровотока в общей печеночной артерии на 38,4% и в чревном стволе на 9,1%, конечной диастолической скорости в общей печеночной артерии на 15%, уменьшение линейной скорости кровотока в воротной вене на 14,6%, увеличение диаметра общей печеночной артерии и верхней брыжеечной артерии, которые являются достоверными критериями, отражающими развитие и прогрессирование печеночной недостаточности (p<0,05). 4) У пациентов при билирубинемии более 100 ммоль/л происходят более выраженные изменения спектральных характеристик кровотока в воротной вене, общей печеночной артерии и чревном стволе по сравнению с пациентами с более низким уровнем билирубина, что является объективным фактором прогноза тяжести состояния больных. 121 5) Обнаружена корреляционная связь между спектральными характеристиками кровотока и уровнем билирубина у пациентов с механической желтухой доброкачественного генеза, наиболее значимая- между увеличением уровня билирубина в плазме крови и снижением скорости кровотока в воротной вене -1 ≤0,846<-0,7 и увеличением максимальной скорости кровотока в общей печеночной артерии -0,7<0,833<1. 6) Включение специфической гепатотропной терапии в лечение больных с механической желтухой в периоперационном периоде обеспечило сокращение сроков пребывания в стационаре в 1,3 раза (на 34%) и в отделении реанимации в 1,8 раз (на 84%), а также частоту послеоперационной недостаточности по сравнению с группой сравнения (p<0,01). печеночной 122 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1) Оптимальный алгоритм обследования больных с механической желтухой доброкачественного генеза должен включать клинико-лабораторное обследование, ультразвуковые и эндоскопические методы диагностики, а также импульсную допплерографию, которая является высокоэффективным методом, обеспечивающим более высокую точность диагностики печеночной недостаточности на ранних этапах. 2) При прогрессировании печеночной недостаточности отмечается увеличение максимальной систолической скорости кровотока в общей печеночной артерии, чревном стволе, конечной диастолической скорости кровотока в общей печеночной артерии, диаметра общей печеночной артерии, верхней брыжеечной артерии, уменьшение линейной и усредненной по времени скорости кровотока в воротоной вене. 3) Больным с механической желтухой доброкачественного генеза с целью коррекции печеночной недостаточности в составе комплексной терапии целесообразно периоперационной применение гепатопротектора ремаксола. Оптимальная рекомендуемая доза ремаксола у больных с механической желтухой с целью коррекции прогрессирующей печеночной недостаточности составляет 800 мл в/в капельно в сутки в течение 11 суток. 123 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1) Абакумов М.М., Мусселиус С.Т., Александровский В.Н. Диагностика и лечение острой печеночной недостаточности.- НИИ ск. помощи им. Н.В.Склифосовского,1998.- с.47. 2) Абдуллаев Э.Г., Корухов Н.Ю., Писаревский А.А. Опыт применения консервированных ксеногепатоцитов в комплексном лечении больных желтухами// Вестник хирургии. - 1991. - № 4. - С. 101-103. 3) Абдулмуслимов А.М. Роль гепатопротекторов в коррекции функции печени при механической желтухе: автореф. дис. … канд. мед. наук: Москва, 2009.- 22 с. 4) Аваков В.Е., Сафаров Х.О., Петухов К.Б., Тошев Х.Р. Оптимизация лечения синдрома эндогенной интоксикации у больных механической желтухой неопухолевого генеза// Вестник новых медицинских технологий.- 2002.-N 3.-С.7981. 5) Авдеева А.П. Зависимость регионарного печеночного кровотока и системной гемодинамики от активности алкогольного гепатита у больных циррозом печени: автореф. дисс….кан.мед.наук.- Москва,2010.-25с. 6) Агаркова Е.В. Применение Эссливера Форте в комплексной терапии заболеваний гепатобилиарной зоны // Русский медицинский журнал.-2008.-№ 2.С.68-71. 7) Алехин М.Н. Возможности практического использования тканевого допплера. Тканевой допплер, принципы метода и его особенности. Основные режимы, методика регистрации и анализа// Ультразвуковая и функциональная диагностика.-2002.-№3.- С.115-125. 8) Алиев И.М. Магнито-лазерная профилактики печеночной терапия в комплексном лечении и недостаточности при механической желтухе: автореф.дис. … канд.мед. наук: Москва, 1989.- 26 с. 9) Андреев Г.Н., Борисова Н.А., Кашаева М.Д. Механическая желтуха неопухолевой этиологии. Патогенетические аспекты, гомеостатические 124 нарушения. Лечебно-диагностическая тактика - Великий Новгород: Новгор. гос. ун-т им. Ярослава Мудрого, 2004. - 120 с. 10) Артыков Ш.Н. Клинико-экспериментальное обоснование использования низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексном хирургическом лечении больных циррозом печени: автореф .дисс. … канд. мед. наук- Москва, 1992.-19 с. 11) Астапенко В.Г., Мазур Л.И. Применение экстракорпоральной гемосорбции в хирургической гепатологии // Хирургия.- 1985. -№4. - С. 101-105. 12) Асташев Е.И. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексном хирургическом лечении механической желтухи неопухолевой этиологии: автореф. дисс. ... канд.мед.наук.- Саратов, 2000. -20 с. 13) Ахмедов А.З. Использование методов квантовой гемотерапии в комплексном хирургическом лечении больных с механической желтухой: автореф. дисс.... канд.мед.наук.- Киев, 1991. - 24 с. 14) Балукова Е.В., Успенский Ю.П. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жировой болезни печени // РМЖ.- 2011.- № 28.- С.1766-1769. 15) Бачко С.С. Сравнительная биохимическая характеристика метаболических свойств различных гепатопротекторов в условиях токсического поражения печени: автореф.дисс….кан.мед.наук.- Краснодар, 2011.- 24с. 16) Бекбауов С.А., Котовский А.Е., Глебов К.Г. Эндоскопические транспапиллярные вмешательства в лечении больных с синдромом механической //Эндоскопическая хирургия.-2013.- №4.- C.81-86. 17) Белобородов В.А., Пахомова Р.А. Желчнокаменная болезнь и ее осложнения.- Красноярск: Центр печати, 2008.- 180 с. 18) Бельченков А.В. О тактике лечения больных с синдромом механической желтухи желчнокаменного генеза: автореферат дисс….канд.мед.наук.- Курск, 2010.- 29 с. 125 19) Беляев А.Н., Беляев С.А., Костин С.В., Хвостунов С.И., Елистратов Ю.В., Церковнов С.С. Интенсивная терапия печеночной недостаточности при механической желтухе// Медицинский альманах.-2012.-N 2.- С.167-170. 20) Беляев С.А. Системное и внутрипортальное применение антиоксидантов в комплексном лечении обтурационного холестаза: автореф.дисс. …кан.мед.наук.Саранск,2011.-24 с. 21) Бескосный А.А. Оптимизация диагностики и хирургического лечения рака органов панкреатодуоденальной зоны: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Смоленск, 1995. - 214 с. 22) Благитко вмешательств Е.М., при Добров опухолях С.Д., Толстых Г.Н. пан-креатодуоденальной Объем зоны оперативных // Анналы хирургической гепатологии. 1998. - Т.З. -№3.- С. 214-215. 23) Болгова И. А.Динамика портального кровотока при механической желтухе: автореф.дисс….канд.мед.наук.- Воронеж, 2010.-27с. 24) Болдырев А.А., Мельгунов В.И. Транспортные АТФазы. Итоги науки и техники. Биофизика.- М: ВИНИТИ, 1985.- Т.17.- 241с. 25) Болевич С.Б. Особенности течения свободнорадикальных процессов у больных с механической желтухой и методы их коррекции // Хирургия. Журнал им. Н. И. Пирогова. - 2010. - № 7. - С. 65-70. 26) Борисов А.Е. Руководство по хирургии печени и желчевыводящих путей. СПб: Скифия, 2003,- с.556. 27) Брискин Б.С., Дибиров М.Д., Рыбаков Г.С., Хамидов О.Х. Хирургическая тактика при остром холецистите и холедохолитиазе, осложненном механической желтухой у больнвх пожилого и старческого возраста //Анналы хирургической гепатологии.-2008.-Т.13.-№3.-С.15-19. 28) Брискин Б.С., Яценко А.А., Филонов А.В. Лимфосорбция при лечении больных с печеночной недостаточностью и желтухой // Вестник хирургии. - 1986. -№ 1.- С. 40-45. 126 29) Брискин Б.С., Яценко A.A., Родионов И.Е. Гемосорбция и лимфосорбция при хирургическом эндотоксикозе // Методы детоксикации и иммунокоррекции в экстренной хирургии: Сб. научн. тр. ММСИ. - М., 1993. 30) Брискин Б.С., Акопян В.С., Васильева М.А., Давитадзе Ш.А., Соломенцев Я.В. Состояние портального кровотока у хирургических больных с различными функциональными нарушениями печени // Тезисы докладов V Международной конференции и школы: Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине. - М., 1998. - С. 90-91. 31) Буеверов А.О. Адеметионин: биологические функции и терапевтические эффекты//Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. -2001.-N 3.- С.16-20. 32) Булгаков С.А. Препарат Гепабене в терапии заболеваний гепатобилиарной системы // Фарматека.- 2009.-N 13.- С.34-37. 33) Валеева И.Х., Мустафин И.Г., Шаймарданов Р.Ш., Миннебаев М.М., Давыдов В.Г., Шарафисламов И.Ф., Бойчук С.В., Киршин А.П. Некроз и апоптоз гепатоцитов и оценка некоторых биохимических параметров крови у больных с механической желтухой опухолевой этиологии // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2007.- №6. - С.32-36. 34) Вахидов А.В., Касымов Ш.З., Кириченко И.П. Перспективы использования экстракорпорального подключения ксеноселезенки в лечении больных циррозом печени и обтурационной желтухой, осложненных печеночной недостаточностью // Вест. хирургии. - 1993. - № 1-2.- С. 90-92. 35) Верзакова И.В., Тимербулатов М.В., Макарьева М.Л., Филимонова О.М. Динамика допплерографических показателей печеночного кровотока при остром калькулезном холецистите и его осложнениях а послеоперационном периоде//Фундаментальные исследования.-2007.-№12.- С.384-387. 36) Ветшев П.С., Стойко Ю.М., Левчук А.Л., Бардаков В.Г. Возможности современных методов диагностики и обоснование лечебной тактики при 127 механической желтухе//Вестник хирургической гастроэнтерологии.-2008.-№2.С.24-32. 37) Ветшев П.С. Механическая желтуха: причины и диагностические подходы//Анналы хирургической гепатологии.-2011.-Т.16.-№3.-С.50-57. 38) Виноградова Т.И., Заболотных Н.В., Коваленко А.Л., Васильева С.Н., Романцов М.Г., Суханов Д.С. Влияние сукцинатсодержащих препаратов на процессы репаративной регенерации печени в эксперименте Хирургия, 2011.-N 1.С.56-60. 39) Винокуров М.М., Петров А.П. Двухэтапная лечебная тактика у больных с острым калькулезным холециститом, осложненным механической желтухой//Дальневосточный медицинский журнал.- 2007.-N 4.- С.42-43. 40) Вишневский В. А., Кубышкин В.А., Чжао А.В.,Икрамов Р.З. Операции на печени: Руководство для хирургов. М.: МИКЛОШ, 2003.- 157 с. 41) Вишневский В.А. Опыт клинического применения цветного допплеровского картирования в диагностике опухолей печени// Визуализация в клинике - 1995.- №7.- С.30 - 35. 42) Владимиров Ю.А., Арчанов А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах.- М., 1972. - 230 с. 43) Владыка А.С., Левицкий Э.Р., Поддубная Л.П. Средние молекулы и проблема эндогенной интоксикации при критических состояниях различной этиологии // Анест. и реаниматол. - 1987. - № 3. - С. 41-44. 44) Волков Д.Е. Влияние энтеросорбции на напряженность гуморального иммунитета при комплексном лечении механической желтухи//Казанский медицинский журнал.- 2002.-№1.- С.35-37. 45) Воробьев Л.П., Маев И.В., Андреев Н.Г. Взаимосвязь печеночного кровотока, общей гемодинамики и температуры печени при циррозах печени // Советская медицина.- 1991.-№ 2.- С. 70-72. 128 46) Габриэль С.А., Дынько В.Ю., Гучетль А.Я., Гольфанд В.В., Цитович Ф.В. Эндоскопия в диагностике и лечении механической желтухи доброкачественного генеза//Фундаментальные исследования.-2011.-№11. - С.272-276. 47) Гавриленко окисления Г.А. липидов Диагностическое при механической значение желтухе// состояния перекисного Актуальные вопросы абдоминальной хирургии: Тезисы 8 Всероссийского съезда хирургов. Ленинград, 1989. - С.168-169. 48) Галингер Ю.И., Хрусталева М.В. Камни желчных протоков: клиника, диагностика, современные методы лечения// Рос.журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2006. - № 5.- С.50-58. 49) Гальперин Э.И., Семендяева М.И., Неклюдова Е.А. Недостаточность печени. - М., 1978. - 215с. 50) Гальперин Э.И., Татишвили Г.Г., Ахаладзе Г.Г. Нарушения органной гемодинамики печени и их коррекция при гнойном холангите //Хирургия.-1991.№ 9.- С. 119-120. 51) Гальперин Э.И., Ветшев П.С. Руководство по хирургии желчных путей.-М: Видар, 2009.- 568с. 52) Гальперин Э.И. Механическая желтуха: состояние « мнимой стабильности», последствия « второго удара», принципы лечения// Анналы хирургической гепатологии.-2011.- №3.- С .16-25. 53) Гальперин Э.И. Классификация тяжести механической желтухи// Анналы хирургической гепатологии.- 2012.- № 2.- С. 26-33. 54) Гальперин Э.И., Татиашвили Г.Г., Кузовлев Н.Ф. Хирургическое лечение гнойного холангита //Хирургия.- 1983.- № 8.- С.14-18. 55) Гахраманов Т.В. Особенности течения свободнорадикальных процессов у больных с механической желтухой и методы их коррекции: автореф.дисс. …канд.мед.наук.-Москва, 2012.-29с. 129 56) Гейниц A.B., Максименков A.B. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексной терапии механической желтухи доброкачественного генеза // Лазерная медицина. - 2001. - Т.5. - №4 - С.42-47. 57) Гейниц A.B., Ванштейн К.А. Генетические обоснования низкоинтенсивной лазерной терапии //Лазерная медицина.- 2004. - С.57-59. 58) Герасимов А.В. Оптимизация лечебно-диагностического алгоритма у больных механической желтухой: автореф. дисс.... канд.мед.наук. - Саранск, 2014.- 26с. 59) Гивировская Н.Е. Иммунокоррекция в хирургии механических желтух доброкачественного генеза: автореф. дисс….канд. мед. наук.- Москва, 2009.- 28с. 60) Гранкин В.И., Хорошилов С.Е., Скворцов С.В. Лечение острой печеночной и печеночно-почечной недостаточности с применением альбуминового диализа на аппарате MARS // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2006. - № 2. - С. 49-54. 61) Григорьев П.Я., Яковенко П.Э. Гептрал в лечении внутрипеченочного холестаза //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.-2002.-N 1.- С.84-88. 62) Гринцов А.Г. Энтеросорбция в комплексной терапии механической желтухи //Украинский журнал Хирургии.-2009.- №3.- С. 35-38. 63) Гусарев В. Ф., Балашов Г.В., Ярешко В.Г. Организация специализированной хирургической помощи с механической желтухой // Здоров'я.- 1992.- С. 92-94. 64) Давыдов А.А. Диагностическая и лечебная тактика при механической желтухе доброкачественного и злокачественного генеза // Материалы 10 международной конференции хирургов гепатологов России и стран СНГ. Журнал Анналы хирургической гепатологии.- 2003.- Т. 8.- № 2.- С. 286-287. 65) Дзюбановский И.Я., Дзюбановский О.И., Галей Н.И. Индивидуализированная тактика лечения больных обтурационной желтухой, обусловленной холедохолитиазом //Хирург.-2014.- №10.- С.50-54. 130 66) Дибиров М.Д., Рыбаков Г.С., Юанов А.А., Габибов Р.М. Выбор метода лечения механической желтухи // Мат. межрегиональной конференции «Актуальные вопросы современной хирургии». - Нальчик, 2010. - С. 71-72. 67) Дрожжимов М.А. Ранняя диагностика острой печеночной недостаточности у больных механической желтухой: автореф. дисс.... канд.мед.наук. - Челябинск, 1995. - 19с. 68) Дудник Л.Б., Цюпко А.Н., Шупик М.А., Ахаладзе Г.Г., Гальперин Э.И., Платонова Л.В., Пантаз Э.А., Алесенко А.В. Взаимосвязь между показателями пероксидного окисления восстановления липидов желчеоттока// при механической Бюллетень желтухе экспериментальной и после биологии и медицины.- 2008.-№1.-С.39-42. 69) Дундаров З.А., Аль-Фиди А.А.Н. Клинические проявления острой холангиогенной инфекции // Новости Хирургии, 2006.- Т.14.- №4.- С.2-8. 70) Дябкин Е.В., Дунаевский С.С. Скрининг-диагностика определения степени тяжести при механической желтухе неопухолевого генеза // Актуальные вопросы хирургии: Материалы 14 съезда хирургов Республики Беларусь. Витебск.- 2010.С. 272. 71) Ермаченко И.А. Ранняя диагностика, профилактика и лечение печеночной недостаточности у больных механической желтухой: автореф. дисс.... канд.мед.наук. - Краснодар, 1995. - 22с. 72) Ермолаева Ю.В. Гептрал при поражениях печени у больных в критическом состоянии.-М.: Врачу-практику Издательство «МОРИОН».- №4 (84) VII - VIII, 2011 . 73) Ермаков Е.А., Лишенко А.Н. Миниинвазивные желчнокаменной болезни, осложненной нарушением методы лечения проходимости желчных путей // Хирургия.-2003.-№6.- С. 68-74. 74) Жданов Г.Г., Нодель M.JI. Проблема гипоксии у реанимационных больных в свете свободнорадикальной теории // Анестезиология и реаниматология. - 1995. - № 6. - С. 53-56. 131 75) Жерлов Г.К., Аутлев K.M. К вопросу хирургического лечения механической желтухи // Материалы 10 юбилейной международной конференции хирурговгепатологов России и стран СНГ. Г. Москва, журнал Анналы хирургической гепатологии.- 2003.-Т.8.- № 2.- С.292- 298. 76) Жерлов Г.К., Кошель А.П., Аутлев К.М. Механическая желтуха: Некоторые аспекты диагностики и хирургического лечения// Издательство Томского университета.- 2007. - С. 67-69. 77) Залесский В.Н., Фильченков А.А. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кардио-, гепато-, и нефроцитопротекторов// Совр.пробл.токсикологии.-2001.- №4. - С.6470. 78) Зарубина И.В. Основные метаболические эффекты антигипоксантов и их энергетическое обеспечение: автореф. дисс. ... доктора биол. наук. СПб. - 1999.40с. 79) Затевахин И.И., Цициашвили М.Ш., Дзарасова Г.Ж., Шепилова Ж.И., Шепитько Е.Г. функционального Возможности состояния допплеровской печени при сонографии механической в оценке желтухе//Анналы хирургической гепатологии.-2001.-№1.-Т.6.- С.113-124. 80) Земсков В.С., Панченко С.Н., Радзиховский А.П. Хирургия печени.- Киев, Наук.думка.- 1985.- 152 с. 81) Захарова А.В. Усовершенствование диагностической и хирургической тактики у больных с механической желтухой//Практическая медицина.-2013.-№2.С.35-41. 82) Звягинцева Т.Д., Чернобай фосфолипиды в гастроэнтерологии// А.И., Дергечева А.В. Эссенциальные Сучесна гастроентерологiя.- 2004.- №2.- С.51-55. 83) Зиневич В.П., Иванова Р.М., Бабакин В.Я . Острый холецистит и печеночная недостаточность // Вестник хирургии. - 1986. - № 7. - С. 32-36. 132 84) Зубарев А.В., Иваников И.О., Сюткин В.Е., Шипов О.Ю. Портальная гипертензия: диагностические возможности допплеровских ультразвуковых методик // Эхография .- 2001.-N 1.-С.6-13. 85) Зулин Я.В. Печеночный кровоток при хирургической коррекции синдрома желчной гипертензии: автореф. дисс…. канд.мед.наук. - Новосибирск, 2000.-23с. 86) Зыкин Б.И., Медведев М.В. Допплерография в гинекологии. М.: Реальное время, 2000. - 152с. 87) Иванченкова Р.А. Хронические заболевания желчевыводящих путей. М: Атмосфера, 2006.-416с. 88) Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Рациональная фармакотерапия в гепатологии. -М.: Литерра, 2009.- 296с. 89) Иоффе И.В., Потеряхин В.П. Печеночная недостаточность у больных с механической желтухой неопухолевого генеза// Український журнал клінічної та лабораторної медицини.-2009.-Т.4.-№3.- С.130-132. 90) Ильченко Л.Ю., Решетняк В.И. Клинико-лабораторные критерии диагностики первичного билиарного цирроза и современная терапия // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2011.№5.- С.41-51. 91) Каладзе Х.З. Малоинвазивная хирургия механической желтухи у больных с высокой степенью оперативного риска // Анналы хирургии.-2005.-№4.- С.58-60. 92) Каплан Е.Я., Этитейн И.М. Влияние перекисного окисления липидов на функциональные состояния гепатоцита.- Москва, 1971.- С. 216-218. 93) Каримов Ш.И., Ким В.Ф., Юнусметов Ш.А., Беркинов У.Б. Место и возможности малоинвазивных вмешательств в лечении больных механической желтухой // Эндоскопич. хирургия. - 2008. - №1.- С.23-29. 94) Карпенко Е.В. Миниинвазивные вмешательства в комплексном лечении механической желтухи: автореф.дисс….канд.мед.наук.-Хабаровск, 2007.-23с. 95) Кашаева М.Д. Особенности структуры печени при механической желтухе // Современные наукоемкие технологии.- 2010.- №10. - С.53-54. 133 96) Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М.: ГЭОТАР Медицина, 2007.- 800 с. 97) Климинский И.В., Пирогова Л.Б., Тембулатов М.М., Чжао А.В. Оценка лабораторных показателей при механической желтухе// Советская медицина.1990.-№ 2.- С.120-121. 98) Коваленко А.А. Комбинированная лазеротерапия в комплексном лечении холестатического гепатита: автореф. дисс…. канд. мед. Наук.- Красноярск, 1994.21с. 99) Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Сологуб Т.В., Иванов А.К., Суханов Д.С. Коррекция сукцинатсодержащих раствором гепатоксичности, обусловленной антимикробной химиотерапией у больных туберкулезом органов дыхания// Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии.- 2008.-N 4.- С.186-193. 100) Коган А.Х., Кудрин А.Н., Кактурский Л.В., Лосев Н.И. Свободнорадикальные перекисные механизмы патогенеза ишемии и инфаркта миокарда и их фармакологической регуляции // Пат.физиол. и эксперим. терапия. - 1992. -№ 2.-С. 5-15. 101) Кондрашова М.Н., Маевский Е.И. Митохондриальные процессы во временной жизнедеятельности.- Пущино, 1978.- С. 6-12. 102) Корабаев У.М., Ходжиматов Г.М., Тен Д.О., Корабоев Б.Б. Малоинвазивные вмешательства при остром холецистите, осложненном механической желтухой//Паллиативная медицина и реабилитация, 2013.-N 3.- С.40-42. 103) Королева И.А., Вельшер Л.З., Казюлин А.Н. Проблемы гепатотоксичности при проведении противоопухолевой химиотерапии онкологических заболеваний и методы ее коррекции// Фарматека : медицинский журнал. -2010.-N 17.-С.82-90. 104) Короткий В.Н., Колосович И.В., Чегусов В.В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексном лечении больных с печеночной недостаточностью, вызванной длительной механической желтухой // Новости медицины и фармации.- 2008.- 10.с.245. 134 105) Корочкина О.В., Скрипачева М.В. Влияние гептрала на выраженность нарушения пигментного обмена и цитолиза в группах больных с острой и хронической патологией печени // Дальневосточный журнал инфекционной патологии.- 2005.-N 7.-С.126-127. 106) Костюченко А.Л., Белоцерковский М.В. Критерии оценки эффективности экстракорпоральной детоксикации.- СПб.,1993.- Т. 233.- С. 21-27. 107) Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов //Практик.-2002.- вып. 3.- С. 102-122. 108) Котовский А.Е. Эндоскопическая диагностика и лечение синдрома болевой механической желтухи// В кН.Руководство по хирургии желчных путей . Под редакцией Э.И.Гальперина, П.С. Ветшева- Издательский дом Видар: М.,2006.С.301-326. 109) Кочнев О.С., Коробков В.Н., Малков И.С. Сравнительная оценка методов экстракорпоралной детоксикации при механической желтухе//Хирургия.-1995.№6.- С.26-29. 110) Краковский А.И., Магариян Ю.А., Пискунов В.П. Лечение печеночной недостаточности и механической желтухи // Хирургия.- 1983.- С.31-36. 111) Краковский А.И., Подлужный В.И., Федюшкина Н.А. Применима ли гипербарическая оксигенации при механической желтухе и острой печеночной недостаточности // Хирургия.-1980.- № 1.- С. 60-64. 112) Краснецков А.Г. Антиоксидантная терапия печеночной недостаточности у больных механической желтухой неопухолевого генеза: автореф.дис…. канд.мед.наук.- Москва, 2005.-139с. 113) Краснов К.А., Заруцкая Н.В.Тактические подходы при лечении желчнокаменной болезни, осложненной механической желтухой// Анналы хирургической гепатологии.- 2008.- Т.13.- № 3.- С. 236-239. 114) Кузнецова Е.Л., Широкова Е.Н. Гепатобилиарные транспортеры в ткани печени пациентов с холестатическими заболеваниями печени на фоне проводимой 135 терапии //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.2007.-№2.-С.28-34. 115) Кулакова Н.И. Опыт применения гипербарической оксигенации для лечения конъюгационных желтух у недоношенных детей// Вестник новых медицинских технологий.-1999.- №1.- С.79-81. 116) Куликов В.Е. Системные изменения гемодинамики у больных с хроническими заболеваниями печени с проявлениями портальной гипертензии: автореф.дис…. докт.мед.наук.- Великий Новгород, 2008.-32с. 117) Кулинский В.И., Колесниченко Л.С.Обмен глутатиона//Успехи современной биологии.-1990.- Т. 31.- С. 157-179. 118) Кунцевич Г.И., Кокова Н.И., Белолапотко Е.А. Возможности дуплексного сканирования для оценки кровотока в артериях и венах брюшной полости // Визуализация в клинике 1995.-№ 6.- С. 33-38. 119) Кунцевич Г.И., Белолапотко Е.А., Сидоренко Г.В. Оценка состояния портального кровообращении у больных циррозом печени по данным дуплексного сканирования// Визуализация в клинике.-1994.- №5.-С. 33-38. 120) Кунцевич Г.И. Ультразвуковая диагностика в абдоминальной сосудистой хирургии.- Минск: Кавальер Пабл,1999.- 230с. 121) Купетов Д.Е., Семенов В.Н., Денисовк А.Ю., Пасечник И.Н. Использование экстракорпоральных методов лечения в терапии печеночной недостаточности //Вестник интенсивной терапии.- 2004.- № 2.- С.65-68. 122) Ланкин В.З., Тихазе А.К., Каминная В.И., Каминный А.И., Коновалова Г.Г., Кухарчук В.В. Интенсификация in vivo свободнорадикального окисления липопротеидов низкой плотности в плазме крови больных ИБС при терапии ингибитором НМg-СОА-редуктазы правастатином и подавление липопероксидации убихиноном Q10.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2000.- №2.- С.176-179. 123) Лаптев В.В., Михайлусов С.В., Цкаев А.Ю., Хоконов М.А., Черняков А.В., Гивировская Н.Е. Лечебно-диагностические аспекты у больных с механической 136 желтухой доброкачественного генеза // Сборник научных работ, посвященный 25-летию ГКБ 15 им. О.М. Филатова. Актуальные вопросы клинической медицины.- Москва, 2006.- С. 136-146. 124) Лаптев В.В., Цкаев А.Ю., Румянцева С.А., Гивировская Н.Е, Черняков А.В., Смирнова Н.А., Малькова Е.В. Применение гепатопротекторов в комплексном лечении доброкачественной механической желтухи// Анналы хирургической гепатологии.- 2008.- Т.13.-№3.- С. 106-111. 125) Лапшин А.В. Применение эссенциальных фосфолипидов в медикаментозной терапии алкогольной болезни печени// Болезни органов пищеварения.-2009. -№2.- С.58-61. 126) Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Возможности Гептрала в коррекции нарушений механизмов антиоксидантной защиты у онкологических больных// Методические рекомендации М., 2010.- с.49. 127) Ларионова В.Б., Буеверов А.О., Горожанская Э.Г., Матвеева И.И., Добровольская М.М. Возможности коррекции нарушений печеночного метаболизма при химиотерапии онкогематологических больных//Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии.- 2008.-N 5.- С.9-15. 128) Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Перспективы применения Гептрала при гемобластозах // Общая реаниматология.- 2008- Т. 4.- С.3-12. 129) Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г. Печеночная недостаточность у онкогематологических больных: возможности и перспективы применения гептрала // Вестник интенсивной терапии .-2008.-N 1.-С.64-69. 130) Левин Ю.М. Основы лечебной лимфологии. - Москва: Медицина, 1986.287с. 131) Левитан Б.Н., Дедов Б.Н. Дельта-гепатит.- Астрахань, 2001.- 100 с. 132) Лидский А.Т. Хирургические заболевания печени и желчевыводящей системы.- М.Медицина, 1963.- 493 с. 133) Липницкий Е.М., Котовский А.Е., Джао А.В., Лотов А.Н., Бекбацов С.А. Оптимизация комплексного лечения печеночной недостаточности при 137 механической желтухе// Дальневосточный медицинский журнал. -2012.- № 1.- С. 40-42. 134) Липницкий Е.М. Роль декомпрессии желчных протоков и коррекции дисбиоза кишечника в лечении механической желтухи// Вестник Российской академии медицинских наук.- 2010.-№ 12.- С. 46-49. 135) Липченко А.М. Клиническая эффективность эфферентных методов детоксикации в комплексном лечении больных с механической желтухой: автореф. дисс.... канд.мед.наук. - Волгоград, 1995. - 25с. 136) Литвицкий П.Ф. Патофизиология: (Учебник для высших учебных заведений). В двух томах. Второе издание, исправленное и дополненное. Москва: Гэотар-мед, 2003. - С. 478-513. 137) Лопухин Ю.М., Молоденков М.Н.Гемосорбция.- М.: Медицина, 1985. -288 с. 138) Лотов А.Н., Кулезнева Ю.В., Заводнов В.Я., Кондрашин С.А., Андрианов В.Н., Опаленова В.А, Мусаев Г.Х. Диагностические и лечебные процедуры под ультразвуковым контролем у больных механической желтухой//Хирургия.-1996.№ 3.- С. 57-58. 139) Лукьянова Л.Д. Современные проблемы гипоксии//Вестник РАМЕ.-2000.№9.- С.3-12. 140) Луцевич Э.В., Праздников E.H., Сорокин О.Н. Малоинвазивные эндоскопические методики в комплексном лечении больных холедохолитиазом// Эндоскопическая хирургия. - 2002. - с.39. 141) Ляхович В.В., Вавилин В.А., Зенков Н.К. Меньщикова Е.Б.Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях//Бюллетень СО РАМН. 2005. - №4. - С. 7-12. 142) Лукьянова Л.Л. Кислородзависимые функциональное состояние. -М., 1982. - 150 с. процессы в клетке и ее 138 143) Мавджудов М.М. Диагностика и хирургическое лечение доброкачественных стенозов большого сосочка двенадцатиперстной кишки: автореферат дис…. канд.мед.наук.-Душанбе, 2009.-23 с. 144) Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Гуртовенко И.Ю. Применение препарата Гепабене в терапии хронического бескаменного холецистита// Гастроэнтерология.- 2012.- №8.- с. 36-40. 145) Майоров М.М., Дряженков И.Г. Механическая желтуха калькулезной этиологии: патогенез, осложнения и лечебная тактика // Клиническая медицина.2012.- № 5.- С. 12-16. 146) Майстеренко Н.А. Оптимизация лечебно-диагностических подходов при синдроме механической желтухи доброкачественного генеза // Анналы хирургической гепатологии.- 2009.- № 1.- С. 14-15. 147) Майстренко Н.А., Ромащенко П.Н., Струков Е.Ю. Синдром механической желтухи доброкачественного генеза: оптимизация диагностических и лечебных подходов. Актуальные проблемы хирургичексой гепатологии: материалы ХХ Международного конгресса Ассоциации хирургов-гепатологов стран СНГ.Донецк: Издатель Заславски А.Ю., 2013.- с. 118. 148) Майстренко Н.А., Стукалов В.В., Прядко А.С. Диагностика и лечение синдрома механической желтухи доброкачественного генеза // Анналы хирургической гепатологии.-2011.- Т. 16.- № 3.- С.26-34. 149) Майстренко Н.А., Стукалов В.В. Холедохолитиаз // Хирургия. СПБ.: ЭЛБИ, 2000.- 285 с. 150) Макарьева М.Л. Состояние печеночного кровотока при холедохолитиазе и механической желтухе: автореф.дисс…канд.мед.наук. Уфа.-2007.-22с. 151) Максименков A.B., Тогонидзе H.A., Азизов Ю.М. Показатели эндогенной интоксикации и окислительного стресса в определении степени тяжести и тактики ведения у больных механической желтухой, обусловленной холедохолитиазом // Материалы 10 юбилейной международной конференции хирургов-гепатологов 139 России и стран СНГ, г. Москва, Журнал Анналы хирургической гепатологии.2003.- Т.8.- № 2.-с.123. 152) Максимова И.Е., Фокина Т.С., Самвицкая Н.Б. Оценка эффективности применения гипербарической оксигенации в гепатологии. В кн.: Применение 0 2 под повышенным давлением в медицине.- Москва, 1971.- С. 125-126. 153) Мамедов А.А. Эффективность нитракорпорального способа проведения магнитоинфракрасной лазерной терапии а профилактике и лечении печеночной недостаточности на экспериментальной модели механической желтухи // Лазерная медицина. - 2005. - Т. 9.-№ 2. - С. 30-35. 154) Малярчук В.И., Пауткин Ю.Ф., Плавунов Н.Ф. Заболевания большого дуоденального сосочка.- М, 2004.-168с. 155) Малюк В.И., Коржов В.И. // Украинский биохимический журнал. 1979. Т.51. - № 6. - С.639-643. 156) Мальчиков А.Я., Коровкин В.А., Фатыхова Г.И. Методы декомпрессии билиарной системы в лечении больных с синдромом механической желтухи // Практическая медицина.-2011.- № 49.- С.24-29. 157) Манджи К.А. Малоинвазивные методы лечения механической желтухи // Бюллетень медицинских интернет-конференций.- 2011.-№1.- с. 76. 158) Манзюк Л.В., Снеговой А.В. Эффективность Гептрала в лечении печеночной токсичности, обусловленной цитостатической химиотерапией// Фарматека.- 2010.-N 6.- С.56-61. 159) Мансуров Х.Х. Важнейшие проблемы современной гепатологии//Клиническая медицина.- 1987.- Т. 65.- № 11.- С. 59-64. 160) Маргулис М.С., Ерухимова Е.А., Андрейман JI.A. Лечение печеночной недостаточности с помощью гемоперфузии через взвесь живых изолированных генатоцитов // Анестезиология и реаниматология. - 1986. - № 3.С. 29-31. 161) Матвеев С.Б., Логинов Л.П., Голиков П.П. Влияние антиоксиданта мексидола на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной 140 системы у больных с ингаляционной травмой//Тез.докл.междунар.конгресса «Комбустиология на рубеже веков» М.-2000.- С.79-81. 162) Матусевич адеметионина С.Л., в Медведева терапии И.В. больных Возможности псориазом с использования патологией органов гепатобилиарной системы // Вестник дерматологии и венерологии.-2010.-N 6.С.77-82. 163) Махмадов Ф.И., Курбонов К.М., Нуров З.Х., Гулахмадов А.Д., Собиров А.Дж. Современные аспекты диагностики и лечения механических желтух// Новости хирургии.- 2013.-N 6.- С.113-122. 164) Минушкин О.Н. Адеметионин в лечении хронических заболеваний печени с холестазом //Лечащий врач.- 2008.-N 10.- С.70-72. 165) Митьков В.В., Зыкин Б.И., Буланов М.Н. Ультразвуковая ангиография// Мед. визуализация. - 1996. - № 2. - С.7-13. 166) Митьков В.В., Федотов И.Г. Значение допплерографии сосудов чревного ствола на фоне пищевой нагрузки в диагностике диффузных заболеваний печени //Ультразвуковая и функциональная диагностика.-2001.- №2.- С.19-24. 167) Монголов Х.П., Плеханов А.Н. Взаимосвязь апоптоза и регенерации печени при печеночной недостаточности после частичной гепатэктомии в эксперименте // Бюллетень восточно-сибирского научного центра со РАМН, 2009.- №3.- С.203206. 168) Мосунов А.И., гемодинамики при системы//Сб.тез.4-го Зулин Я.В., Усова эндоскопической Московского Л.Е. Изменения декомпрессии Международного печеночной желчевыводящей конгресса по эндоскоп.хирургии. М, 2000.- С.189-190. 169) Мубаракшина О.А. Гепатопротекторы: сравнительная характеристика и аспекты клинического использования // Медицинский вестник. -2008.- № 34.- С. 27-30. 170) Мусселиус С.Г. Синдром эндогенной интоксикации при неотложных состояниях. Москва: Бином. - 2008. - 200 с. 141 171) Мухамержанов Г.К. Гемостазиологические изменения у больных с механической желтухой // Молодой ученый.- 2014.-№ 8.- С.354-357. 172) Неймарк И.И., Овчинников В.А., Фокеев С.Д. Плазмаферез в комплексном лечение острого холецистита, осложненного механической желтухой // Вестн. хир. - 1986. - № 8. - С. 109-112. 173) Нестеренко Ю.А., Лаптев В.В., Цкаев А.Ю. Актуальные вопросы диагностики и лечения больных микрохоледохолитиазом // Анналы хир.гепатологии.- 2007.- №2.- С. 62-68. 174) Ничитайло М.Е., Грубник В.В., Ковальчук А.Л. Хирургия патологии желчных путей. М.:Здоровье, 2005.- 424с. 175) Огородова М.Л. Острая печеночная недостаточность при механической желтухе неопухолевой этиологии/ Сб.статей по материалам пятого конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке».-Томск, СибГМУ.-2004.413с. 176) Оксанова Р.С., Ильченко Л.Ю., Федоров И.Г. Хронические заболевания печени: опыт применения препарата Гепабене//Справочник поликлинического врача.- 2012.- № 5.- С. 18-22. 177) Охотников чреспеченочная холедохолитиазом О.И., Григорьев холангиостомия и и механической С.Н., Яковлева литотрипсия желтухой // в М.В. Чрескожная лечении Анналы больных хирургической гепатологии.- 2008.-N 2.-С.76-80. 178) Парфенов И.П. Печеночная недостаточность при механической желтухе опухолевого генеза, основные принципы профилактики и лечения:автореф. дисс…. канд.мед.наук. Воронеж.- 2000.- 24 с. 179) Пархисенко Ю.А. Механическая желтуха: современные взгляды на проблему диагностики и хирургического лечения// Украинский журнал хирургии.-2013.-№3.- С.202-214. 180) Паршиков В.В., Чумайлов А.Г., Яковлева Е.И., Немов В.В., Градусов В.П., Самсонов А.А., Петров В.В. Ультраструктурные и иммунологические изменения 142 печени при механической желтухе и гнойном холангите. Выбор хирургического лечения// Анналы хирургической гепатологии.- 2009.-№ 3.- С. 48-52. 181) Первушин Ю.В. Комплекс лабораторных показателей для оценки эндогенной интоксикации: Сб.тр.// Актуальные вопросы клинической медицины. - 1994. - №1.- С.59-61. 182) Пасечник И.Н., Кутепов Д.Е. Печеночная недостаточность: современные методы лечения. -МИА: Москва, 2009.-234с. 183) Петров А.Ю., Заплутанов В.А., Бизенкова М.Н., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. Фармакологическая моделировании активность повреждения меглюмина печени натрия различными сукцината при инициирующими агентами//Фундаментальные исследования.- 2011.-№10.- С.345-350. 184) Петров А.П. Выбор тактики хирургического лечения больных с острым холециститом, осложненным холедохолитиазом и механической желтухой: автореферат дис. ... канд. мед. наук.- Москва, 2011.- с.24. 185) Петухов Е.Б., Филимонов М.И., Александрова Н.П. Перекисное окисление липидов и нарушение свойств эритроцитов у больных механической желтухой// Хирургия. - 1990. - №1. - С.27-30. 186) Повзун С.А Диагностика острой печеночной недостаточности в хирургической клинике // Вестн. хирургии. - 1993. - № 7-12. - С. 93-96. 187) Подымова С.Д. Адеметионин: фармакологические эффекты и клиническое применение препарата // РМЖ. Болезни органов пищеварения.- 2010.- № 13.- С. 800-805. 188) Подымова С.Д. Болезни печени: 4-е рук-во для врачей.- М: Медицина, 2005.- с. 766. 189) Подымова С.Д. Первичный билиарный цирроз// Болезни органов пищеварения.- 2002.- № 2.- С. 57-61. 190) Попов А.В., Ганеева Е.Р., Ершова А.И. Изменения центральной и печеночной гемодинамики в послеоперационном периоде у больных 143 холелитиазом в зависимости от функционального состояния печени// Медицинский альманах.- 2013.-N 5.-С.105-107. 191) Поташев С.В. Современная тканевая допплерография в клинической практике: возможности и области применения//Актуальные диагностические подходы.-2011.- №2.-С.20-31. 192) Птицина С.Н. Уникальная роль адеметионина в метаболизме клетки и его фармакологический потенциал// Фарматека.-2010.-N 20.-С.26-34. 193) Плотникова Е.Ю., Сухих А.С., Краснова М.В. Адеметионин: взгляды клинициста и фармаколога//Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии.- 2012.-N 6.- С.26-34. 194) Пьянкова О.Б., эпидемиологическая Бусырев Ю.Б., характеристика больных Карпунина Т.И. с синдромом Клинико- механической желтухи доброкачественного генеза//Медицинский альманах.-2009.-№2- С.173176. 195) Рабаев И.Б., Бекбауов С.В., Фиалкина С.В. Эффект сочетанного применения декомпрессии желчных протоков и лактулозы при механической желтухе// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2012.С.54-61. 196) Радзиховский А.П., Бабенко В.И., Беляева O.A. Хирургическая тактика при механической желтухе неопухолевого генеза// 1 Московский международный конгресс хирургов: тез.докл. - М., 1995. - С.254-255. 197) Рогальский А.В. Эффективность озонотерапии в комплексном лечении механической желтухой: автореф.дис….канд.мед.наук.- Бишкек, 2011.-22с. 198) Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Болевич С.Б., Федин А.И., Силина Е.В., Хоконов М.А. Второй шанс (современные представления об энергокоррекции. М: МИГ «Медицинская книга».- 2010. - 176 с. 199) Румянцева С.А., Ступин В.А., Афанасьев В.В., Федин А.И., Силина Е.В.Критические состояния в клинической практике/ М.: МИГ «Медицинская книга».- 2010. - 640 с. 144 200) Рутенбург Г.М., Румянцев Г.М., Протасов А.В. Эффективность применения малоинвазивных оперативных доступов при хирургическом лечении холедохолитиаза // Эндоскопическая хирургия.- 2008.- №1.- С.3-8. 201) Рухляда Н.В., Беляев Л.Б., Багненко С.Ф. Роль перекисного окисления липидов и молекул средней массы в развитии эндотоксикоза при острой печеночной недостаточности // Клиническая медицина и патофизиология. - 1996. №1. - С.38-45. 202) Рябов Г.А. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных а критических состояниях// Анестезиология и реаниматология.- 2000. - №2. - С.7275. 203) Савельев B.C., Филимонов М.И., Василенко Ю.В. Тактика лечения больных с калькулезным холециститом, осложненным механической желтухой// Хирургия. - 1995. -№1.- C.23-25. 204) Сазонов A.M., Эндер Д.А., Лехтман A.M. Гемосорбция при механической желтухе. - М., 1986. - 90с. 205) Сатаева Н. М. Допплерографическая оценка печеночно-воротного кровотока до и после хирургической коррекции портальной гипертензии: автореф.дисс….кан.мед.наук.- Москва, 2005.-24с. 206) Северов М.К., Вороненко В.А., Северова М.А. Экстракорпоральная детоксикация при печеночной недостаточности//Врач.- 2004.-№12.- С.22-25. 207) Сейсембаев М.А., Рахметов Н.Р., Хвошнянская И.Р. Комплексное лечение механической желтухи неопухолевого генеза // Хирургия Казахстана. - 1996. №1-2. - С. 10-14. 208) Семенов В.Б., Яковлев А.Ю., Зайцев Р.М., Смирнова Е.М., Улитин Д.Н., Мокров К.В. Метаболическая коррекция желчеоттока при механической желтухе// Анестезиология и реанимация.- 2012.-№2.- С.58-61. 209) Ситников В.А. Некоторые аспекты предоперационной диагностики и лечения больных с механической желтухой и печеночной недостаточностью// Вестник хирургии. - 1985. = Т.134. - №5. - С.48-51. 145 210) Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии,клетки и органы: роль активных форм кислорода // Соровский Образовательный журнал. - 2001. - Т.7. - №6. - С.4-10. 211) Слесаренко С.С., Федоров В.Э.Принципы хирургической тактики лечения больных механической желтухой неопухолевого генеза// Анналы хирургической гепатологии -2003.- Т.8. - С. 115-116. 212) Смирнова окисления и Н.Г. Характеристика компонентов свободнорадикального антиоксидантной защиты в различных тканях обтурационной механической желтухе: автореф.дисс….канд.мед.наук.- при Санкт- Петербург, 2011.-24с. 213) Смирнова Н.Г., Чефу С.Г., Ямгуров О.Д., Власов Т.Д. Влияние инфузионных гепатопротекторов на функциональное состояние печени при экспериментальном холестазе // Хирургия. Журнал имени Н.И. Пирогова.- 2010.Т.13.- № 2.- С. 69-75. 2 1 4 ) Совцов С.А. послеоперационных Современные способы гноиносептичесикх профилактики осложнений в и лечения гепатобилиарной хирургии, Новые технологии в хирургической гепатологии, материалы 3- ей конференции хирургов - гепатологов, СПб., 1995.- С. 392 - 3 9 4 . 215) Ступин В.А. Показатели иммунной системы при механической желтухе доброкачественного генеза//Анналы хирургической гепатологии.- 2008.- Т. 13.№2.- С. 69-75. 216) Субботин В.М. Комплексная предоперационная подготовка больных механической желтухой: Сб.тр.//Вопросы клинической медицины. - 1995. - С.4450. 217) Суханов Д.С., Артюшкова Е.Б., Дудка В.Г., Оковитый С.В.Эффективность Ремаксола и адеметионина при сочетанном экспериментальном поражении печени противотуберкулезными препаратами резервного ряда и алкоголем// Туберкулез и болезни легких.- 2014.- №4.- С. 59-62. 146 218) Сухих Г.Т., Штиль А.А. Трансплантация эибриональных гепатоцитов: экспериментальное обоснование нового подхода к лечению недостаточности печени// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2002.-№12.С.604-610. 219) Тарасенко С.В., Натальский А.А., Зайцев О.В., Песков О.Д., Афтаев В.Б., Левитин А.В., Прус С.Ю. Нозологическая структура синдрома механической желтухи // Анналы хирургии.- 2012.- № 1.- С. 63-67. 220) Тарасенко С.В. Современные представления об этиопатогенезе печеночной недостаточности в хирургии //Хирург.- 2014.-N 8.- С.4-11. 221) Топузов Э.Г., Коваленко А.Л., Дрогомирецкая Е.И., Балашов В.К., Белякова Н.В. Применение реамберина у больных с механической желтухой//Лечащий врач.- 2008.-№7.- С.123-126. 222) Тотиков В.З., Тобоев Д.В., Тотиков З.В., Медоев В.В., Ардасенов Т.Б. Лечение больных с холедохолитиазом, осложненным синдромом механической желтухи // Хирург.-2013.-N 5.-С.13-18. 223) Ужва В.П., Бондаренко И.Н. Острая послеоперационная печеночно- почечная недостаточность у хирургических больных // Вестник хирургии. - 1990. - Т. 144. - № 5. - С. 120-122. 224) Ушкалова Е.А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине// Фарматека.- 2003.-N 10.- С.40-46. 225) Усанова А.А., Жидкова С.В., Беляев А.Н., Тумайкин В.П., Беляев С.А. Влияние внутрипортального и внутривенного введения озонированного физиологического раствора на состояние антиоксидантной и прооксидантной систем организма при механической желтухе // Нижегородский медицинский журнал. Приложение «Озонотерапия». - 2003. - С. 29 - 30. 226) Федосеев А.В., Тарасенко С.В., Зайцев О.В., Копейкин А.А. Метод электрохимической детоксикациилимфы в послеоперационном периоде пожилом возрасте//Анналы хирургической гепатологии.-1999.-Т.4.-№2.- С.282. в 147 227) Федотов И.Г. Значение ультразвукового исследования чревного ствола и его ветвей в диагностике диффузных заболеваний печени: автореф. дисс…. канд.мед.наук. Москва, 2002.-22с. 228) Филиппов Ю.О., Скирда И.Ю. Эпидемиологические особенности болезней органов пищеварения и гастроэнтерологические особенности болезней органов пищеварения и гастроэнтерологическая служба в Украине: достижения, проблемы и пути их решения//Гастроэнтерология. -2005.- Вып .36. - С.9-17. 229) Фошина С.Б. Периоперационное лечение больных с механической желтухой: диссертация канд.мед.наук. Москва, 2010.-155с. 230) Хадзегова А.Б. Современные возможности тканевой допплерографии и области ее применения//Сердце: журнал для практикующих врачей.-2010.-Т.9.- № 4 (54).- С.251-261. 231) Ханевич М.Д., Зубрицкий В.Ф., Грабовый А.М. Лечение механической желтухи неопухолевого генеза. // Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2003. - № 1. - С. 31-34. 232) Харченко Н.В., Родонежская Е.В. Коррекция метаболических нарушений у больных с холестазом//Врачебное дело.- 2001.-N 3.- С.148-149. 233) Хертек Ш.Б. Варианты коррекции механической желтухи в условиях ургентной хирургии// Сибирское медицинское обозрение.-2012 .-№ 3.- С. 6-10. 234) Хилько С.С., Старосек В.Н., Влахов А.К.Оценка эффективности методов коррекции нарушений функционального состояния печени при холестазе механической природы //Клиническая хирургия.- 2005.-№10.- С. 16-18. 235) Ходжиметов Г.М., Тен Д.О, Хамдамов Х.Х., Корабоев Б.Б. Хирургическое лечение острого холецистита, осложненного механической желтухой //Вятский медицинский вестник.- 2014.- № 4.- С.11-13. 236) Хорошилов С.Е. Предупреждение и лечение острой почечной недостаточности при критических состояниях: автореферат дис. ... доктора мед. наук. - Москва, 2007.-35с. 148 237) Чехачев A.M. Тактика при механической желтухе // Материалы 10 юбилейной международной конференции хирургов- гепатологов России и стран СНГ, г.Москва, Журнал Анналы хирургической гепатологии.- 2003 .-Т.8.- № 2. С.367-368. 238) Чикотеев С.П., Плеханов А.Н,, Лепехова С.А., Товарштнов А.И. Современное состояние проблемы трансплантации изолированных гепатоцитов при печеночной недостаточности//Клиническая медицина, 2003.- №4.- С.11-15. 239) Чжао A.B., Вишневский В.А.. Современные принципы лечения больных механической желтух//Российский гастроэнтерологический журнал. - 1997. - №3. - С.23-30. 240) Чурляев Ю.А., Григорьев Е.В., Михайловичев Ю.И. К вопросу о возмозностях оценки и интенсивной терапии синдрома эндогенной интоксикации при абдоминальном сепсисе // Вестник интенсивной терапии: научно- практический журнал. - 2003. - № 3. - С. 45-47. 241) Шамсиев Р.Э. Применение гипербарической оксигенации в комплексном лечении больных с осложненными формами желчнокаменной болезни в послеоперационном периоде: автореф.дисс….канд.мед.наук.-Пермь, 1991.- 25с. 242) Шалимов С.А. Комплексная терапия печеночной недостаточности у хирургических больных: (Метод, рекомендации). - Киев: Наук. Думка, 1982.- 18 с. 243) Шаповальянц C.Г., Мыльников А.Г., Паньков А.Г. Лечение механической желтухи, осложненной холангитом, у больных с крупным холедохолитиазом // Материалы городского семинара, М.: НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского, 2009. -Т.208.- С.6 - 8. 244) Шахназарян Н.Г. Оптимизация методов лечения механической желтухи у больных с патологией билиопанкреатодуоденальной зоны: автореф. дис….канд.мед.наук.- Ставрополь, 2014.- 23с. 245) Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Стойко Ю.М. Диагностика и хирургическая тактика при синдроме механической желтухи // Анналы хирургич. гепатологии.2008. - Т. 13- №4. - С.96-107. 149 246) Шевченко Ю.Л., Ветшев П.С., Стойко Ю.М. Приоритетные направления в лечении больных с механической желтухой // Анналы хирургической гепатологии.-2011.- Т.16.- № 3.- С. 9-15. 247) Шипов О.Ю., Зубарев А.В., Иваников И.О., Сюткин В.Е. Допплерографические показатели печеночной гемодинамики при циррозе и множественном метастатическом поражении печени. "Лучевая диагностика и лучевая терапия на пороге третьего тысячелетия": тезисы докладов конференции, проводимой в рамках 1-го Российского научного форума с международным участием. - Радиология- М, МОРАГ-ЭКСПО, 2000.- С. 685-686. 248) Шулутко А.М., Чудных С.М., Соловьев Н.А., Анчиков Г.Ю., Краснецков А.Г. Антиоксидантная терапия печеночной недостаточности при механической неопухолевого генеза // Российский медицинский журнал.- 2005.-N 1.- С.14-17. 249) Элмурадов К.С. Комплексные методы детоксикации в сочетании с хирургическими методами лечения механической желтухи неопухолевого генеза: автореф. дисс.... канд.мед.наук. - Самарканд, 1990. - 19с. 250) Юдин А. А. Функционально морфологические нарушения почек при остром обтурационном холестазе и их коррекция: автореф. дис. ... канд. мед. наук.Саранск, 2010.-21 с. 251) Юльметов Н.Ш. Состояние перекисного окисления липидов у больных механической желтухой до и после декомпрессии желчных путей: автореф. дисс…. канд.мед.наук.- Оренбург, 1995.-23с. 252) Юрьев К.Л. Адеметионин при болезнях печени// Доказательное досье. Укр. мед. Часопис.-2011.- №3(83).- С. 63-69 . 253) Ющук Н.Д., Маев И.В., Филиппов П.Г. Центральная гемодинамика и портально-печеночный кровоток у больных острыми и хроническими вирусными гепатитами// Терапевтический архив .-2000.- Т.72.- №11.- С.14-18. 254) Яковенко Э.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Прянишникова А.С., Иванов А.Н., Каграманова А.В. Патогенетические подходы к лечению 150 хронических заболеваний печени с внутрипеченочным холестазом //Фарматека.2009.-N 8.- С.26-32. 255) Яковлев А.Ю., Ниязматов А.А., Заречнова Н.В., Зайцев Р.Р., Емельянов Н.В., Мокров К.В., Чичканова А.С. Влияние инфузионных антигипоксантов на циркуляцию микробного эндотоксина у больных с механической желтухой// Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2013.-N 2.- С.28-31. 256) Яковлев А.Ю. Семенов В.Б., Зайцев Р.М. Инфузионная терапия у больных ЖКБ, осложненная механической желтухой //Хирургия.-2010.- № 12.- С. 82-86. 257) Янин Е.Л. Клинико-патогенетическое обоснование внутрисосудистого лазерного облучения крови в комплексном лечении больных желчнокаменной болезнью, осложненной механической желтухой: автореф. дисс. …канд.мед.наук. - Тюмень, 1995. - 24с. 258) Addley J., Mitchell R.M. Advances in the investigation of obstructive jaundice// Curr Gastroenterol Rep.- 2012 .- Vol. 14.- № 6.-Р.511-519. 259) Adham M. Methods of extracorporeal liver support for treatment of liver cell failure//Z Gastroenterol.- 2001.- № 39.-Р.1-5. 260) Alam M.K. Assessment of indicators for predicting choledocholithiasis before laparoscopic cholecystectomy//Ann Saudi Med.- 2011.-№18.-Р.511-513. 261) Alturfan A.A., Aytaç E., Emekli-Alturfan E., Yarat A., Sarıbeyoğlu K., Pekmezci S., Seymen O. Serum total sialic acid as a novel complementary candidate marker of hepatic damage in obstructive jaundice// Ann Clin Lab Sci.- 2014 .- Vol. 44.-№1.-Р.5661. 262) Anel A.J., Buferne M.F., Boyer С., Schmitt-Verhulst A.M. Golstein PT- cell receptor-induced Fas ligand expression in cytotoxic T lymphocyte clones is blocked by protein tyrosine kinase inhibitors and cyclosporin // Eur J Immunol.- 1994.- Vol. 10.-№ 24.-24.- Р. 69-76. 263) Angulo P. Use of ursodeoxycholic acid in patients with liver disease//Curr Gastroenterol Rep.- 2002.- Vol. 4.-№ 1.-Р.37-44. 151 264) Assimakopoulos S.F., Konstantinou D., Georgiou C., Chroni E. Metabolism of polyamines and oxidative stress in the brain of cholestatic rats//Amino Acids.- 2010.Vol. 38.-№ 3.-Р.973-974. 265) Assimakopoulos S.F., Scopa C.D., Vagianos C.E. Pathophysiology of increased intestinal permeability in obstructive jaundice //World J Gastroenterol. -2007.-№13.- Р. 6458-6464. 266) Assimakopoulos S.F., Mavrakis A.G., Grintzalis K., Papapostolou I., Zervoudakis G., Konstantinou D., Chroni E., Vagianos C.E., Georgiou C. Superoxide radical formation in diverse organs of rats with experimentally induced obstructive jaundice // Redox Rep.- 2008.-№13.-Р.179-184. 267) Aruoma O.I., Grootveld M., Bahorun T.Free radicals in biology and medicine: from inflammation to biotechnology // Biofactors. 2006. - Vol. 27.- N. 1-4. - P.1-3. 268) Aydın S., Tokaç A.B., Taşlıpınar M., Taner M.Y., Kılıç G., Arıkök M., Başaran A.T., Dündar A.A., Başaran N. H.Z., Ozkardeş Antioxidant and antigenotoxic effects of lycopene in obstructive jaundice// J Surg Res.- 2013 .- Vol. 182.-№ 2.-Р.285-295. 269) Azzena G., Morsiani E. Extracorporeal liver support systems//Ann Ital Chir.1999 .- Vol. 70.-№5.-Р.647-650. 270) Badger S.A., Jones C., McCaigue M., Clements B.W., Parks R.W., Diamond T., McCallion K., Taylor M.A. Cytokine response to portal endotoxaemia and neutrophil stimulation in obstructive jaundice// Eur J Gastroenterol Hepatol.- 2012 .- Vol. 24-№1.Р.25-32. 271) Bajt M.L., Lawson J.A., Vonderfecht S.L. Protection against Fas receptormediated apoptosis in hepatocytes and nonparenchymal cells by a caspase-8 inhibitor in vivo: evidence for a postmitochondrial processing of caspase-8 //Toxicol. Sci. - 2000.№58.-Р.109-117. 272) Bianchi G., Buganesi E., Ronchi M. Glutation kinetics in normal man and in patients with liver cirrhosis//J Hepatology.-1997.- Vol. 26.- №3.- Р.6 -13. 152 273) Bjоrnsson E., Gustafsson J., Borkman J. Fate of patients with obstructive jaundice// Journal of Hospital Medicine. - 2008.- Vol. 3- Р.117-123. 274) Bolognesi A., Tazzari P.L., Olivieri F., Polito L., Falini B., Stirpe F.Induction of apoptosis by ribosome-inactivating proteins and related immunotoxins //Int J Cancer.1996.-№4.-Р.49-55. 275) Brown K.T., Covey A.M. Management of malignant biliary obstruction//Tech Vasc Interv Radiol.- 2008.- Vol. 11.-№1.-Р.43-50. 276) Browning J.D., Horton J.D. Gallstone disease and its complications// Semin Gastrointest Dis.- 2003.-№14.-Р.165-177. 277) Bueno Lledó J., Ibáñez Cirión J.L., Torregrosa Gallud A., López Andújar R. Design of a preoperative predictive score for choledocholithiasis//Gastroenterol Hepatol.- 2014.- Vol. 37.-№ 9.-Р.511-518. 278) Cabrero C., Duce A.M., Ortiz P. Specific loss of the high-molecular-weight form of S-adenosyl-L-methionine syntetase in human liver cirrhosis //Hepatology.-1988.-№ 8.- Р. 30-34. 279) Cakir T., Cingi A., Yegen C. Coagulation dynamics and platelet functions in obstructive jaundiced patient // J Gastroenterol Hepatol.- 2009.- Vol. 24.-№5.-Р.748751. 280) Casey L.C., Balk R.A., Bone R.C. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome// Ann Intern Med.- 1993.- Р.119. 281) Chang-Sheng He, Hong-Yi Yue, Jian Xu, Feng Xue, Jian Liu, Yuan-Yuan Li and Hong-En Jing. Protective effects of capillary artemisia polysaccharide on oxidative injury to the liver in rats with obstructive jaundice// Exp Ther Med. - 2012.- Vol. 4.-№ 4.-Р. 645-648. 282) Chawla R.K., Lewis F.W., Kuther M.H.. Plasma cysteine, cystine, and glutathione in cirrhosis // Gastroenterology.- 1984.- Р.87. 283) Chen C.C., Huang L.T., Tain Y.L., Chaung H.C., Hsieh C.S., Eng H.L., Wei Y.C., Yang C.Y. Reduced brain content of arachidonic acid and docosahexaenoic acid is related to the severity ofliver fibrosis//Dig Dis Sci.- 2010.- Vol. 55.-№ 10.-Р.131-134. 153 284) Clarke D.L., Pillay Y., Anderson F., Thomson S.R. The current standard of care in the periprocedural management of the patient with obstructive jaundice // Ann R Coll Surg Engl.- 2006.-№88.-Р.610-616. 285) Cuschieri A. Approach to the treatment of acute cholecystitis: open surgical, laparoscopic or endoscopic?//Endoscopy.- 1993.- Vol.25.-№ 6.-Р.397-380. 286) De Palma G.D., Galloro G., Siciliano S., Magno L., Catanzano C. Results of the use of endoprostheses in the treatment of retained common bile duct stones//Minerva Chir.- 2000.- Vol.55.-№12.-Р.823-827. 287) Dietrich C.F.Characterisation of focal liver lesions with contrast enhanced ultrasonography// Eur J Radiol.- 2004.-№51.-Р.9-17. 288) Dold S., Laschke M.W., Lavasani S., Menger M.D., Jeppsson B., Thorlacius H. Simvastatin protects against cholestasis-induced liver injury// Br J Pharmacol.- 2009 .Vol.156.-№3.-Р.466-474. 289) Dudnik L.B., Tsupko A.N., Shupik M.A. Relationship between parameters of lipid peroxidation during obstructive jaundice and after bile flow restoration// Bull Exp Biol Med.- 2008. -Vol.145.- N1. - P.33-36. 290) Dumont A.E., Martelli A., Biris L. Contraction of the spleen following needle puncture: significance in studies of portal hypertension // Gastroenterology. -1971 Vol.61.- №5.- Р.114-117. 291) Erdman K., Cheung B., Immenschuh S. Heme oxigenase-1 – is a novel target and antioxidant mediator of S-adenosylmethionine// BiochemBiophys Res Commun.2008.-р.368. 292) Fiorelli G. S. Adenosylmethionine in the treatment of inragepatic cholestasis of chronic liver disease: a field // Current Therapeutic Research-1999.- Vol. 60.-№6.Р.152-155. 293) Floyd J., Mirza I., Sachs B. Hepatotoxicity of chemotherapy// Semin Oncol.2006.- Vol.33.-№1.-Р.50-67. 294) Freitas M.L., Bell R.L., Duffy A.J., World J. Choledocholithiasis: evolving standards for diagnosis and management // Gastroenterol. -2006.-№12.-Р.3162-3167. 154 295) Fromm H. Gallstone dissolution and the cholesterol-bile acid-lipoprotein axis: Propitious effects of ursodeoxycholic acid/ Gastroenterology. -1984.-№87.-Р.229-233. 296) Graaf W., Heger M., Spruijt O., Maas A., de Bruin K., Hoekstra R., Bennink R. J., van Gulik T. M. Quantitative assessment of liver function after ischemia-reperfusion injury and partial hepatectomy in rats// Journal of Surgical Research. -2012.- Vol. 172.№1.-Р. 85-94. 297) Granger D.N., Cord J.M.Mc Superoxide radicals in feline intestinal ischemia // Gastroenterology.- 1981.- Vol. 81.-№1.-Р.123-125. 298) Green D.R., Kroemer J. The pathophysiology of mitochondrial cell death/ // Science. - 2004. - № 305. - P. 626-629. 299) Gul M., Aliosmanoglu I., Uslukaya O., Firat U., Yüksel H., Gümüs M., Ulger B.V. The protective effect of ellagic acid on lung damage caused by experimental obstructive jaundice model// Acta Chir Belg.- 2013.- Vol.113.-№4.-Р.285289. 300) Hatipoglu S., Yildiz H., Bulbuloglu E., Coskuner I., Kurutas E.B., Hatipoglu., Ciralik H., Berhuni M.S.,World J. Protective effects of intravenous anesthetics on kidney tissue in obstructive jaundice //Gastroenterol.- 2014.- р.28. 301) Hattori A., Luo Y., Umegaki H., Munoz J., Roth G.S. Intrastriatal injection of dopamine results in DNA damage and apoptosis in rats//Neuroreport. -1998.- Vol.9.№11.-Р.2569-2572. 302) Hu C., Shen S., Zhang A., Ren B., Lin F. The liver protective effect of methylprednisolone on a new experimental acute-on-chronic liver failure model in rats// Dig Liver Dis.- 2014.- Vol.46.-№10.-Р.928-935. 303) Iakovlev A.I., Niazmatov A.A., Zarechnova N.V., Zaĭtsev R.R., Emel'ianov N.V., Mokrov K.V., Chichkanova A.S. Effect of antihypoxant infusion on microbial endotoxin circulation in obstructive jaundice patients// Eksp Klin Farmakol.- 2013.Vol.76.-№2.-Р.28-31. 155 304) Jones C., Badger S.A., Black J.M., McFerran N.V., Hoper M., Diamond T., Parks R.W., Taylor M.A. The use of antiendotoxin peptides in obstructive jaundice endotoxemia //Eur J Gastroenterol Hepatol.- 2012.- Vol.24.-№3.- Р.248-254. 305) Kajstura J., Cheng W., Sarangarajan R., Li P., Li B., Nitahara J.A., Chapnick S., Reiss K., Olivetti G., Anversa P. Necrotic and apoptotic myocyte cell death in the aging heart of Fischer 344 rats.// Am J Physiol.- 1996.- р.271. 306) Karki S., Joshi K.S., Regmi S., Gurung R.B., Malla B. Role of ultrasound as compared with ERCP in patient with obstructive jaundice// Kathmandu Univ Med J (KUMJ).- 2013.- Vol.11.-№43.- Р.237-240. 307) Karvonen J., Kairisto V., Grönroos J.M. Stone or stricture as a cause of extrahepatic cholestasis - Do liver function tests predict the diagnosis? // Clin Chem Lab Med.- 2006.-р.44. 308) Katabathina V.S., Dasyam A.K., Dasyam N., Hosseinzadeh K. Adult bile duct strictures: role of MR imaging and MR cholangiopancreatography in characterization// Radiographics.- 2014.- Vol.34.-№3.-Р.565-586. 309) Kinoshita K., Ukikusa M., Iwaisako K., Arimoto A., Fujisawa N., Ozaki T., Tanaka H., Seo S., Naitoh M., Nomura A., Inomoto T., Kitai T., Ino K., Higashiyama H, Hanafusa T, Nakajima Y. Preoperative assessment of hepatic function: Utility of a new convenient two-compartment model analysis using galactosyl human serum albumin scintigraphy//J Gastroenterol Hepatol.- 2003.- Vol.18.-№1.-Р.99-104. 310) Kinnula V.L., Soini Y., Kvist-Mäkelä K., Savolainen E.R., Koistinen P. Antioxidant defense mechanisms in human neutrophils // Antioxid Redox Signal.2002.- Vol.4.-№1.- Р. 27-34. 311) Klein R., Huizenga J.R., Gips C.H., Berg P.A. Antimitochondrial antibody profiles in patients with primary biliary cirrhosis before orthotopic liver transplantation and titres of antimitochondrial antibody-subtypes after transplantation// J Hepatol.1994.- Vol.20.-№2.-Р.133-135. 156 312) Kosar N.M., Tosun M., Polat C., Kahraman A., Arikan Y. Hepatocyte apoptotic index and p53 expression in obstructive jaundice rats// Bratisl Lek Listy.- 2014.Vol.115.-№6.- Р.352-356. 313) Kretzschmar M., Klinger W. The Hepatic glutathione system influences of xenobiotics// Exp Pathol.- 1990.-№ 38.- Р.145-164. 314) Lalisang T.J. Serum bile acid: an alternative liver function marker in the obstructive jaundice patient// Acta Med Indones.- 2012.- Vol.44.-№3.-Р.233-238. 315) Lata J., Dastych M. Jr., Senkyrík M., Husová M., Starý K. Protective effect of essential phospholipids on liver injury due to total parenteral nutrition//Vnitr Lek.2001.- Vol.47.-№ 9.-Р.599-603. 316) Lazaridis K.N., Nguyen D.L., Juran B.D. Primary biliary cirrhosis//Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2010. - Vol.24.-№5.-Р.647-654. 317) Lilly M.С. A balanced approach to choledocholithiasis/ Lilly MC, Arregui ME.//Surg Endosc.- 2001.- Vol. 15.-№5.-Р.231-234. 318) Lin M.S., Miao H.L., Gong X.G., Bao S.T. Effect of L-arginine on calcium in hepatic mitochondrion in rats with obstructive jaundice// Hepatobiliary Pancreat Dis Int.- 2006.- Vol. 5.-№3.-Р.432-435. 319) Lindenauer S.M., Child C.G. Disturbances of liver function in biliary tract disease//Surg Gynecol Obstet.- 1966.- Vol. 123.-№ 6.-Р.1205-1211. 320) Liu T.-Z., Lee K.-T., Chern C.-L., Cheng J.-T., Stern A., Tsai L.-Y. Free radicaltriggered hepatic injury of experimental obstructive jaundice of rats involves overproduction of proinflammatory cytokines and enhanced activation of nuclear factor κB // Annals of Clinical and Laboratory Science. -2001.-Vol. 31.-№ 4.-Р.383390. 321) Lu S.C. Adenosylmethionine in cell growth, apoptosis ans liver cancer./ Lu S.C., Mato J.M. // J Gastroenterol Hepatol.- 2007.-№23.- Р.73-77. 322) Lu Y. Effect of obstructive jaundice on hemodynamics in the liver and its clinical significance / Lu Y, Zhang BY, Zhao C et al. //Hepatobiliary Pancreat Dis Int.-2009.Vol. 8.- N.5 - P. 494-497. 157 323) Malsubara S. Combination of plasma exchange and. Continuous hemofiltration as temporary metabolic support for patients with acute liver failure// Artif. Organs.-1994.Vol.18.-№ 95.- Р.363-366. 324) Manzillo G., Piccinino F., Surrenti C., Frezza M. Multicentre double- bind placebo-controlled study of intravenous and oral S-adenosyl-L-methionine in cholestatic patients with liver diseases//Drug. Investigation.-1992.- Vol. 4.- P. 90-100. 325) Mato J.M., Camara J., Femandez de Paz J. Adenosylmethionine in alcogolic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial// J.Hepatol.- 1999.- №30.-Р.81-89. 326) Mori T., Sugiyama M., Atomi Y. Gallstone disease: Management of intrahepatic stones //Best Pract Res Clin Gastroenterol.- 2006.-№20.-Р.1117-1137. 327) Nagata T., Uehara Y., Hara K., Igarashi K., Hazama H., Hisada T., Kimura K., Goto A., Omata M. Thromboxane inhibition and monocrotaline-induced pulmonary hypertension in rats //Respirology.- 1997.- Vol. 2.-№4.-Р.283-290. 328) Naka T., Shinozaki M. The effect of continuous veno-venous haemofiltration or direct hemoperfusion with Polymyxin B-immobilized fiber on neutrophil respiratory oxidative burst in patients with sepsis and septic shock// Ther.Apher.Dial.-2006.Vol.10.- N.1.- P.7-11. 329) Nakeeb A., Comuzzie A.G., Martin L., Sonnenberg G.E., Swartz-Basile D., Kissebah A.H., Pitt H.A. Gallstones: genetics versus environment // Ann Surg. -2002.№235.-Р.842-849. 330) Nanashima A., Abo T., Arai J., Tominaga T., Takagi K., Mochinaga K., Furukawa K., Nagayasu T. Prediction of portal pressure from intraoperative ultrasonography// J Surg Res.- 2014.- Vol.192.-№2.-Р.395-401. 331) Okada K., Shoda J., Kano M., Suzuki S., Ohtake N., Yamamoto M., Takahashi H., Utsunomiya H., Oda K., Sato K., Watanabe A., Ishii T., Itoh K., Yamamoto M., Yokoi T.,Yoshizato K., Sugiyama Y., Suzuki H. Inchinkoto, a herbal medicine, and its ingredients dually exert Mrp2/MRP2-mediated choleresis and Nrf2-mediated 158 antioxidative action in rat livers// Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.-2007.Vol.292.-№5.-Р.234-237. 332) Osman E., Owen J.S., Burroughs A.K. Review article S-Adenosyl-L-Methioninea new therapeutic agent in liver disease// Aliment Pharmacol Ther.- 1993.- №7.-Р.2128. 333) Papadopoulos V., Filippou D., Manolis E., Mimidis K. Haemostasis impairment in patients with obstructive jaundice// J Gastrointestin Liver Dis.- 2007.- Vol.16.-№2.Р.121-126. 334) Pericleous S., Mukherjee S., Hutchins R.R. Lung adenocarcinoma presenting as obstructive jaundice: a case report and review of literature// World J Surg Oncol.2008.- Vol. 11.-№6.-р.120. 335) Perri T. D. L., Sacco T., Festi D.// Gastroenterology International, 1999.- Vol. 12.- №2.- Р.62-68. 336) Ponsky L.J. Laparoscopic Biliary surgery: will we ever learn?// Surg Endosc.2010.-р.24. 337) Rabenstein T., Krauss N., Hahn E.G., Konturek P. Wireless capsule endoscopy beyond the frontiers of flexible gastrointestinal endoscopy//Med Sci Monit.- 2002.- Vol. 8.- №6.-Р.128-132. 338) Raicević Sibinović S., Nagorni A., Brzacki V., Radisavljević M. Prediction of renal dysfunction in patients with obstructive icterus //Med Pregl.- 2011.-№ 64.-Р.503506. 339) Roma M.G., Toledo F.D., Boaglio A.C., Basiglio C.L., Crocenzi F.A., Sánchez Pozzi E.J. Ursodeoxycholic acid in cholestasis: linking action mechanisms to therapeutic applications//Clin Sci (Lond). -2011.- Vol. 121.-№12.-Р.523-544. 340) Shaffer E. A. Gallstone disease: Epidemiology of gallbladder stone disease// Best Pract. Res. Clin. Gastroenterology.- 2006.- Vol. 20.-№ 6.- Р.981-996. 341) Sheridan W.G., Williams H.O., Lewis M.H. Morbidity and mortality of common bile duct exploration/ //Br J Surg.- 1987.- Vol. 74.-№12.- Р.181-187. 159 342) Sherlok S .Pathogenesis and management of hepatic coma.//Am J Med. -1958.Vol. 24.-№5. 343) Song Z., Barve S., Chen T. S-adenosylmethionine (AdoMet) modulates endotoxin stimulated interleukin-10 production in monocytes// Am J Phtsiol Gastrointest Liver Physiol.- 2003.- № 284.-Р. 949-955. 344) Starosek V.N., Khil'ko S.S., Vlakhov А.К.Modern tendencies in surgical treatment of patients with obturation jaundice complicated by hepatic insufficiencу // Klin. Khir.- 2009. -Vol. 4.- P. 15-18. 345) Stephens R., Mythen M. Optimizing intraoperative fluid therapy// Current Opinion In Anaesthesiology. - 2003.-№ 16.-Р.385-392. 346) Su C.H., P’eng F.K., Lui W.Y. Factors affecting morbidity and mortality in biliary tract surgery// World J Surg.-1992.-№ 16.-Р.536-540. 347) Tang C., Lin H., Feng C.L., Wu Q., Zhang Y.J., Bie P. Mitochondrial DNA damage and its effect on mitochondrial function in rats with obstructive jaundice //Mol Med Rep.- 2012 .- Vol. 6.-№6.-Р.1393-1398. 348) Tiao M.M., Wang F.S., Huang L.T., Chuang J.H., Kuo H.C., Yang Y.L., Huang Y.H. MicroRNA-29a protects against acute liver injury in a mouse model of obstructive jaundice via inhibition of the extrinsic apoptosis pathway// Apoptosis.- 2014 .- Vol. 19.№1.-Р.30-41. 349) Traverso W.L. Clinical manifestation and impact of gallstone disease//Am. J. Surg.- 1993.-№165.-Р.405-409. 350) Trey C., Burns D.G., Saunders S.J. Treatment of hepatic coma by exchange blood transfusion// N Engl J Med..-1966.- Vol. 274.-№ 9.-Р.473-481. 351) Tsou M.Y., Ting C.K., Mandell M.S. Obstructive jaundice-A problem extremely underestimated by anesthesiologists// Acta Anaesthesiol Taiwan.- 2014.- Vol. 52.-№1.Р.105-108. 352) Uslu A., Nart A., Colak T., Aykas A., Yüzbasioglu M.F., Hidir K., Dogan M., Kanberler K. Predictors of mortality and morbidity in acute obstructive jaundice: 160 implication of preventive measures//Hepatogastroenterology. -2007.- Vol. 54.-№ 77.Р.1331-1334. 353) Verma S.R., Sahai S.B., Gupta P.K., Munshi A., Verma S.C., Goyal P. Obstructive Jaundice- Aetiological Spectrum, Clinical, Biochemical And Radiological Evaluation At A Tertiary Care Teaching Hospital// The Internet Journal of Tropical Medicine.- 2011.- Vol.7.-№2.-Р.131-134. 354) Wang L., Yu W.F. Obstructive jaundice and perioperative management// Acta Anaesthesiol Taiwan.- 2014.- Vol.52.-№1.-Р.22-29. 355) Winger J., Michelfelder A. Diagnostic approach to the patient with jaundice// Prim Care.- 2011.- Vol.38.-№ 3.-Р.469-482. 356) Xu F., Dai C.L., Peng S.L., Zhao Y., Jia C.J., Xu Y.Q. Preconditioning with glutamine protects against ischemia/reperfusion-induced hepatic injury in rats with obstructive jaundice//Pharmacology.- 2014.- Vol.93.-№4.-Р.155-165. 357) Xu F., Dai C.L., Peng S.L., Zhao Y., Jia C.J., Xu Y.Q., Zhao C. Polymyxin B protects against hepatic ischemia/reperfusion injury in a rat model of obstructive jaundice// Inflammation.- 2014.- Vol.37.-№ 4.-Р.1015-1021. 358) Yildirim M., Amanvermez R., Polat C., Karadag A., Karayigit M.O., Erzurumlu K. The olive leaf extract attenuates bacterial translocation and liver damage in obstructive jaundice// Bratisl Lek Listy.- 2014.- Vol.115.-№ 6.-Р.357-361. 359) Yoshidome H., Miyazaki M., Shimizu H., Ito H., Nakagawa K., Ambiru S., Nakajima N., Edwards M.J., Lentsch A.B. Obstructive jaundice impairs hepatic sinusoidal endothelial cell function and renders liver susceptible to hepatic ischemia/reperfusion//Journal of Hepatology. -2000.- Vol.33.-№ 1.-Р.59-67. 360) Zhang M., Wang X.Q., Zhou Y.K., Ma Y.L., Shen T.Y., Chen H.Q., Chu Z.X., Qin H.L. Effects of oral Lactobacillus plantarum on hepatocyte tight junction structure and function in rats with obstructive jaundice //Mol Biol Rep.- 2010.-№13.-Р.24-28.
