Содержание Список сокращений Введение

реклама
Содержание
Список сокращений ............................................................................................8
Введение ...................................................................................................................................10
ГЛАВА 1
Пролиферирующие и созревающие клетки
здорового костного мозга ...................................................................11
1.1.
Основные понятия о кроветворении ....................13
Стволовая гемопоэтическая клетка .........................................................14
Признаки стволовых гемопоэтических клеток.....................15
1.2.
Миелопоэз — костномозговое
кроветворение.................................................................................................16
1.2.1. Эритропоэз ................................................................................................................16
Костномозговые элементы эритрона.........................................................................19
Пролиферирующие клетки ......................................................................................19
Созревающие клетки.....................................................................................................29
Периферическое звено эритрона. Зрелые клетки ..........................................31
Окраска эритроцитов .............................................................................................................. 32
Размеры и форма эритроцитов ...................................................................................... 33
Регенеративные изменения циркулирующих эритроцитов ................34
Неэффективный эритропоэз ............................................................................................36
Дисэритропоэз ............................................................................................................................... 37
Факторы контроля эритропоэза ....................................................................................38
3
4
1.2.2. Мегакариоцитопоэз .....................................................................................39
Костномозговые элементы мегакариоцитопоэза ..........................................40
Пролиферирующие клетки .....................................................................................40
Созревающие клетки......................................................................................................41
Внутриклеточный обмен в динамике мегакариоцитопоэза ..................42
Периферическое звено мегакариоцитопоэза. Зрелые клетки ............48
Основные функции тромбоцитов ................................................................................49
Факторы контроля мегакариоцитопоэза ...............................................................50
1.2.3. Гранулоцитопоэз...............................................................................................51
Костномозговые элементы гранулоцитопоэза ..................................................52
Пролиферирующие клетки ......................................................................................52
Внутриклеточный обмен при гранулоцитопоэзе .......................................... 53
Нуклеолярный аппарат пролиферирующих
и дифференцирующихся клеток гранулоцитопоэза...................................63
Созревающие неделящиеся клетки ..................................................................64
Периферическое звено гранулоцитопоэза .......................................................... 65
Зрелые клетки...................................................................................................................... 65
Дисгранулоцитопоэз.................................................................................................................66
Молекулярные включатели гранулоцитопоэза..................................................67
1.2.4. Моноцитопоэз .....................................................................................................68
Костномозговые элементы моноцитопоэза........................................................69
Моноциты периферической крови ............................................................................. 70
Тканевые макрофаги ..................................................................................................................71
Внутриклеточный обмен при моноцитопоэзе ................................................. 72
Нуклеолярный аппарат моноцитов как отражение
их способности к пролиферации и дифференцировке .......................... 78
Дисмоноцитопоэз .......................................................................................................................79
Контроль дифференцировки и созревания
клеток моноцитопоэза............................................................................................................80
ГЛАВА 2
Анемия — клиническое проявление
неспособности эритрона эффективно
ответить на гипоксию ................................................................................81
Гемическая гипоксия ................................................................................................................. 85
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
5
Железодефицитная анемия ................................................................................................86
Анемии из-за нарушения утилизации железа
(сидеробластные анемии)....................................................................................................87
Анемии, связанные с нарушением реутилизации
железа при хронических заболеваниях ..................................................................88
В12 и фолиеводефицитная анемия................................................................................89
Гипопролиферативные анемии .......................................................................................91
Апластические, нормохромно-нормоцитарные анемии.........................92
Наследственные гемолитические анемии .............................................................93
Ферментопенические ...................................................................................................93
Мембранопатии.............................................................................................................................95
Наследственный эллиптоцитоз (овалоцитоз) .......................................95
Наследственный микросфероцитоз
(болезнь Минковского—Шоффара) ...............................................................96
Приобретенные гемолитические анемии .............................................................97
Аутоиммунная гемолитическая анемия .......................................................97
Гемоглобинопатии ......................................................................................................................98
Серповидноклеточная анемия .............................................................................99
Талассемия ...........................................................................................................................100
Большая талассемия (анемия Кули)..............................................................100
Патофизиология -талассемии ................................................................................... 102
ГЛАВА 3
Острые миелоидные лейкозы ................................................ 103
Цитологический субстрат и механизмы
контроля пролиферации ...................................................................................................104
Митотический индекс ...............................................................................................104
Способность делящихся клеток
включать тимидин и бромдезоксиуридин .............................................105
Окраска синтезирующих
ДНК клеток красителем Фельгена ..................................................................106
Экспрессия PCNA и Ki-67 ядерных антигенов .................................... 107
Ядрышковые антигены............................................................................................. 107
Контроль митотического цикла ..................................................................................108
М-протеинкиназа ...........................................................................................................110
Белковые компоненты ядерных лямин ......................................................112
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
6
Белок p60 (гомолог онкобелка вируса саркомы Рауса)...............113
Белок р150, продукт протоонкогена c-Аbl ..............................................114
Антионкогенный белок р53 .................................................................................114
Ядерный антиген пролиферирующих клеток .....................................115
Белок Ki-67 ...........................................................................................................................115
Основные ядрышковые белки ............................................................................116
Сопряжение сигналов клеточной пролиферации и апоптоза .........121
Биохимические (ранние) сигналы апоптоза ....................................... 122
Интрануклеосомная деградация геномной ДНК:
активность Ca2+/Mg2+-эндонуклеаз ................................................................ 123
Цитолитические свойства
фактора некроза опухоли (TNF) ......................................................................125
Сопровождающая апоптоз экспрессия генов......................................126
Апоптоз: от биохимии к морфологии.........................................................133
Пролиферация и апоптоз в системе крови ...........................................138
Химиотерапия как попытка коррекции
пролиферации и апоптоза клеток ..................................................................147
Острые лейкозы — клоновые заболевания крови .......................................152
Классификация острых лейкозов ...............................................................................153
Анемия при вариантах острого лейкоза ...............................................................153
Морфологическая атипия и полиморфизм
бластной метаплазии при остром лейкозе .....................................154
Условность сравнения лейкозных бластов с клеткамипредшественниками нормального гемопоэза .............................155
FAB-классификация острых лейкозов .................................................155
Морфо-цитохимические отличия острых
лимфобластных от острых миелоидных лейкозов .................156
Морфо-цитохимический диагноз острого
лимфобластного лейкоза ................................................................................156
L2- и L3-варианты острого лимфобластного лейкоза.........157
Острые нелимфобластные лейкозы......................................................157
Морфо-цитохимический диагноз острого
миелобластного лейкоза .................................................................................158
Морфо-цитохимический диагноз острого
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Клетки здорового костного мозга
65
Периферическое звено
гранулоцитопоэза
в) зрелые клетки:
Сегментоядерные гранулоциты — крупные клетки от
9 до 15 мкм, большую часть которых занимает цитоплазма, а
ядро содержит от 2 до 5 долек,
соединенных тонкими нитями. В зависимости от цвета пылевидных гранул цитоплазмы
гранулоциты называются нейтрофилами (42 –72 % от общего
числа лейкоцитов), эозинофилами (0,5–5 %) и базофилами
(0–1 %). Эозинофилы (аллергические реакции) немного крупнее нейтрофилов (фагоцитоз),
а базофилы (обмен гистамина
и гепарина) — наоборот. Нейтрофильную зернистость составляют третичные гранулы
(желатина).
В каждый данный момент времени в периферической крови человека циркулирует только часть вышедших из
костного мозга зрелых нейтрофилов, остальные располагаются вдоль сосудистой стенки
(краевой пул более старых клеток). Время циркуляции — 10 ч.
Сегментоядерный
нейтрофил
Сегментоядерный
эозинофил
Сегментоядерный
базофил
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Клетки здорового костного мозга
66
Дисгранулоцитопоэз
Д ис г р а н у лоц и т опо э з —
это частный случай проявления признаков общего расстройства кроветворения, т. е. дисгемопоэза, в
гранулоцитарном ростке.
Его морфологические особенности, как и при дисэритропоэзе или дисмегакариоцитопоэзе, в первую
очередь определяются молекулярными нарушениями контроля пролиферации и созревания клеток
миелоидной серии.
К наиболее типичным характеристикам дисгранулоцитопоэза
относятся:
 гиперсегментаци я
ядер нейтрофилов
(1);
 снижение количества или отсутствие
гранул в цитоплазме нейтрофилов (2а);
 пельгеризация, т. е. сочетание гипогрануляции и гипосегментации гранулоцитов (3а —
базофил, 3б — нейтрофил).
Также отмечаются усиление глыбчатости хроматина ядер нейтрофилов и эозинофилов и появление клеток с кольцевидными ядрами. В костном мозге обнаруживаются миелоциты
и метамиелоциты с выраженным уменьшением
специфической зернистости.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Клетки здорового костного мозга
Молекулярные включатели
гранулоцитопоэза
Коммитация,
пролиферация
и
вызревание множества
линий клеток крови контролируются
целым рядом белковых
(гемопоэтические ростовые факторы,
цитокины,
хемокины,
внутриклеточные протеинкиназы, ядерные факторы транскрипции)
и небелковых (простагландины, стероиды, ретиноиды) регуляторов.
Нельзя считать
контроль миелопоэза
до конца изученным:
большинство данных
вообще отражает то,
что происходит in vitro в культурах клеток
(слабый отсвет того, что может быть in vivo).
Однако возможно, например, что активированная интерлейкином-3 (ИЛ-3) экспрессия гена
альдокеторедуктазы (AKR) запускает пролиферацию примитивных миелоидных предшественников, тогда как последующая дифференцировка
гранулоцитов включается ретиноидами и гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (GM-CSF). По крайней мере, именно
эти «молекулярные включатели» нашли применение в терапии гемобластозов.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
67
Клетки здорового костного мозга
68
1.2.4. Моноцитопоэз
Образование моноцитов —
клеток системы мононуклеарных фагоцитов, т. е.
своеобразного
биологического фильтра крови
и лимфы, удаляющего из
организма микроорганизмы, апоптозные тела, инфицированные вирусами
клетки, токсины, метаболиты, лекарственные препараты,
циркулирующие
иммунные комплексы и
опухолевые клетки, — осуществляется посредством
моноцитопоэза. Мононуклеарные фагоциты секретируют цитокины и другие
биологические вещества,
регулирующие пролиферацию, дифференцировку
и функциональную активность различных типов
клеток.
Первыми в этом ряду гемопоэза стоят монобласты, затем — промоноциты и моноциты.
В отличие от клеток других линий гемопоэза, пролиферация и созревание моноцитов не завершаются в костном мозге, а продолжаются в тканях, где они превращаются в макрофаги.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Клетки здорового костного мозга
Костномозговые элементы
моноцитопоэза
До сих пор не существует четких морфологических критериев монобласта — первой
распознаваемой клетки моноцитопоэза. Предположительно
это крупная клетка (12–18 мкм)
с ядром из сетчатого хроматина
и одним или тремя ядрышками.
Поэтому роль распозМонобласт
наваемых
предшественников
моноцитов, как правило, отводится промоноцитам: диаметр
клетки — 11–15 мкм, структура
крупных округлой или бобовидной формы ядер грубее, чем
у монобластов, 1–2 ядрышка,
цитоплазма базофильная с пылевидной азурофильной зернистостью или без нее.
На 1 кг веса здорового
Промоноцит
человека приходится 60  107
промоноцитов, из которых 12 % — в S-фазе (индекс
метки 3H-тимидином равен 80 %).
После двух последовательных делений (каждое по 30 ч) промоноцит превращается в моноцит.
Дифференцировка костномозговых предшественников в моноциты занимает 5 сут., после чего последние без создания резерва в костном мозге выходят в кровоток.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
69
Клетки здорового костного мозга
70
Моноциты периферической крови
Впервые моноциты были описаны в 1891 г. П. Эрлихом, который отнес их к большим мононуклеарам
или к формам, переходным между гранулоцитами
и лимфоцитами. Название «моноцит» этим клеткам
дал А. Паппенгейм.
Созревая,
моноциты
недолго остаются в костном
мозге (минимально — 9 ч).
Затем примерно на 36–104 ч
переходят в периферическую
кровь, где составляют 3–11 %
от общего количества лейкоцитов. Краевой пул циркулирующих моноцитов в 3,5 раза
больше краевого пула нейМоноцит
трофилов.
Диаметр моноцита варьирует от 14 до 20 мкм.
Полиморфное ядро состоит из неравномерно рыхлого хроматина. Учитывая полиморфизм ядра и
ядрышек среди моноцитов периферической крови
в норме, выделяют:
 крупные клетки с центрально расположенным округлым или овальным ядром и голубоватой цитоплазмой (12 %);
 крупные клетки с эксцентричным ядром бобовидной формы (грубый хроматин) и голубовато-серой цитоплазмой, в которой может быть азурофильная зернистость (11 %);
 крупные клетки с лопастным ядром, сероголубой цитоплазмой и азурофильной зернистостью (71 %);
 клетки с ядром причудливой формы (скрученная, палочковидная), бледно-серой цитоплазмой с наличием пылевидных зерен,
вакуолей, остатков фагоцитированных частиц (6 %).
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Анемия
86
Железодефицитная анемия
Же лезодефицитна я
анемия (ЖДА) — это
группа полиэтиологичных гипохромномикроцитарных анемий, обусловленных
нарушением
костно-мозговой
продукции эритроцитов
вследствие снижения
общего
количества
железа в организме
и дефектов синтеза
гема.
Анемия в периферической крови
больных
проявляется
гипохромией,
микроцитозом, анизо- и пойкилоцитозом (А) и значительным снижением содержания
гемоглобина в эритроците: количество эритроцитов в пределах 4,81012/л, гемоглобин 100 г/л, ЦП
меньше 0,6; MCV— 65 фл, MCH — 24 пг, MCHC — 290
г/л; сывороточное железо снижено до 5 ммоль/л,
сывороточный ферритин (СФ) — 25 мкг/л, а насыщение трансферрина железом составляет всего 16
%. Регенеративные изменения в эритроне костного
мозга и выход в периферическую кровь нормобластов или ретикулоцитов при ЖДА выражены слабо.
Эритробласты (Б) составляют 40–60 % всех клеток.
Возмещение железа в организме возможно с
помощью фармацевтических пероральных препаратов и комплексных железосодержащих поливитаминов.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Анемия
87
Анемии из-за нарушения утилизации
железа (сидеробластные анемии)
Периферическая кровь
Костный мозг
Аномалии включения железа в гем повышают содержание микроэлемента в митохондриях клеток,
снижают эффективность эритропоэза и служат
причиной рефрактерных и сидеробластной (железонасыщенной) анемий.
Такие анемии — основное клиническое
проявление группы заболеваний, объединенных в миелодиспластический синдром (МДС): у
41 % больных — рефрактерная глубокая анемия
(Hb 80,0 г/л) с ретикулоцитопенией, микроцитозом и макроцитозом, гипохромией. Содержание
гемоглобина в эритроците (MCH) равно 30 пг, а
средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах (MCHC) — 340 г/л.
Костный мозг нормо- или гиперклеточный,
дисэритропоэз [О.Ю. Виноградова, 1999]. Доля ШИК-позитивных клеток в костном мозге больных в семь
раз превышает норму; процессы пролиферации и
дифференцировки в эритроне в 2,5 раза снижены
по сравнению со здоровыми людьми: парциальный
индекс метки 3H-тимидином — 12,1 1,1 % против
30,0 1,11 % [Т.Г. Сарычева, 2000].
Уровни железа и ферритинов, в том числе
кислых изоферритинов, в сыворотке больных превышают норму.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Анемия
88
Чаще, чем обычно, в периферическую кровь
больных выходят полихроматофильные сидероциты (А), а в костном мозге выявляются отложения
гемосидерина и повышенное содержание сидеробластов (Б), включая их кольцевидные формы
(15 %).
Анемии, связанные с нарушением
реутилизации железа при хронических
заболеваниях
Обычно реутилизирующее после гибели старых
эритроцитов железо (24 мг) в случае хронических
заболеваний может задержаться клетками ретикулоэндотелиальной системы. «Внутренний дефицит» железа для синтеза гемоглобина в эритроне
становится причиной анемии, глубина которой
усиливается сниженной секрецией ЭП почками
и гипопролиферативным состоянием костного
мозга.
По частоте эти анемии занимают второе
место. Кроме хронических заболеваний и злокачественных опухолей, встречаются при любой инфекции или воспалительных процессах.
Неспособность костного мозга удовлетворить запросы на полноценные эритроциты выражается гипертрофией эритрона (А) и ретикулоцитопенией.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Анемия
89
На ранних стадиях анемии эритроциты еще
сохраняют свои обычные размеры, затем (Б) появляются микроциты (отмечен стрелкой), доля
которых увеличивается до 20 % и примерно на
столько же снижается концентрация гемоглобина (гипохромно-микроцитарная анемия). Значительно превышая глубину анемии, уменьшается
концентрация сывороточного ЭП (3 мк U/л). Концентрация сывороточного железа (СЖ) падает до
5 ммоль/л, но уровень сывороточного ферритина
выше нормы, эритроцитарный ферритин остается в пределах нормы (5–45 мкг/гHb), а насыщение
трансферрина железом ниже 10 %.
Эффективной является терапия основного
заболевания. Гемотрансфузии требуются редко.
Показатели крови улучшает назначение рекомбинантного ЭП.
B12- и фолиеводефицитная анемии
Эндо- или экзогенный дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты является причиной мегалобластического эритропоэза с нарушениями созревания
эритроцитов (А и Б).
Клинико-гематологический симптомокомплекс объединяет заболевания с возвратом к фетальному кроветворению и макроцитарной анемией, которые поэтому называются мегалобластными
анемиями.
В анализах периферической крови преобладает глубокая анемия со снижением количества
эритроцитов до 1,0 1012/л, хотя уровень гемоглобина падает в меньшей степени, а гематокрит —
до 0,04 л/л. В крови наблюдаются дегенеративные
изменения эритроцитов: анизохромия и гиперхромии (ЦП = 1,2–1,5), анизоцитоз (макроцитоз,
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Анемия
90
мегалоцитоз) и пойкилоцитоз (тенденция к овалоцитозу). Средний диаметр
эритроцитов увеличен до
8,2–9,5 мкм, их средний
объем (MCV) колеблется
от 110 до 160 фл. В эритроцитах отмечаются регенеративные изменения патологического типа: тельца
Жолли и кольца Кебота.
В периферической крови
появляются нормобласты.
Нередко —
тромбоцитопения (часть тромбоцитов
представлена
крупными
формами) и ретикулоцитопения. Число лейкоцитов
нормально или снижено,
преобладают гиперсегментированные гранулоциты
(В) и редко — гигантские
формы нейтрофилов.
Крупные эритроциты в периферической крови по морфологии могут
быть отнесены к двум категориям:
 круглые макроциты (следствие изменения
липидного состава мембраны клетки, как и
при алкоголизме, заболеваниях печени или
почек и гипотиреозе — «микседема красных
клеток»);
 овальные макроциты, т. е. макроовалоциты (следствие дефектов репликации ДНК,
когда РНК продолжает транскрибироваться и транслируемые белки, заполняя цитоплазму клетки, способствуют увеличению
ее объема).
Общим в терапии является быстрая ликвидация дефицита витаминов.
ЦВЕТНОЙ АТЛАС К ЛЕТОК СИСТЕМЫ КРОВИ
Скачать