электрохимиотерапия злокачественных новообразований с
реклама
ЭЛЕКТРОХИМИОТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГАЛЬВАНИЧЕСКОГО ТОКА Жуковец А.Г ГУ «НИИО и МР им. Н.Н. Александрова», Минск Ключевые слова: гальванический ток, метастазирование, электрохимиотерапия, рак кожи Изучены электрофармакологические свойства противоопухолевых препаратов, а также влияние гальванического тока на рост и метастазирование экспериментальных опухолей. Установлено повышение эффективности лекарственного лечения опухолей при воздействии на них гальваническим током в эксперименте in vivo. Разработан метод электрохимиотерапии больных со злокачественными опухолями кожи, основанный на целенаправленной электрогенной доставки цитостатиков в опухоль. Наилучшие клинические результаты получены при лечении поверхностного рака кожи, при котором излечение достигнуто у 97,7% больных. Применение электрохимиотерапии сочетания в внутриартериальной неоадъювантном режиме химиотерапии при и местно- распространенном раке кожи позволило добиться полной клинической регрессии опухолей у 6 из 15 больных. Предполагается перспективность изучения электрохимиотерапии при лечении больных с опухолями внутренних локализаций. ELECTROCHEMOTHERAPY USING GALVANIC CURRENT FOR MALIGNANT NEOPLASMS Zhukovets A. G. Key words: galvanic current, metastasizing, electrochemotherapy, skin cancer Electropharmacological properties of some antitumour drugs were investigated, as well as the effect of galvanic current on the growth and metastasizing of experimental tumours. Enhanced efficacy of medication for tumours exposed to galvanic current was established in experiment in vivo. An electrochemotherapy technique for patient with malignant cutaneous tumours was developed, based on targeted electrogenic delivery of cytostatics to the tumour. The best clinical outcomes were obtained in the treatment of superficial skin cancer: 97,7% of patients with this malignancy were cured. The combination of intraarterial chemotherapy with electrochemotherapy in the neoadjuvant setting for locally advanced skin cancer enabled to achieve complete clinical regression of the tumours in 6 of 15 patients. Investigation of electrochemotherapy in the treatment of patients with tumours of the internal sites seems to be promising. Введение Современные классические методы лечения рака, такие как хирургический, лучевая терапия, химиотерапия, к сожалению, далеко не во всех случаях оказываются эффективными. В связи с этим активно изучается возможность применения в клинической онкологии новых методов лечения и модификации уже существующих. Некоторые из них, например иммунотерапия, гипертермия, гипергликемия, радиочастотная абляция уже вышли за рамки эксперимента и активно используются во многих клиниках мира. Последние две декады возобновился интерес к применению постоянного тока для лечения злокачественных новообразований. Независимыми группами ученых в США, Японии, Китае и др. странах [1,2,3,4,5,6,7] исследовались механизмы противоопухолевого действия гальванического тока. В настоящее время в ряде зарубежных научно-исследовательских центров изучаются методы модификации локального лечения злокачественных опухолей поверхностных и глубоких локализаций с использованием различного вида токов. Наиболее часто для введения цитостатиков в опухоль используется импульсный ток высокого напряжения (электрохимиотерапия) [8,9,10]. Полученные 2 экспериментальные данные указывают на перспективность проведения исследований в данном направлении. Тем не менее, клиническое использование электрохимиотерапии ограничено небольшим количеством наблюдений. На пути к более широкому внедрению метода в клиническую практику стоит ряд нерешенных вопросов, в частности, влияние постоянного тока на физикохимические свойства, структуру и фармакологическую активность цитостатических препаратов. Некоторые противоопухолевые препараты в этом аспекте в основном изучены [11]. Однако, в отношении многих эффективных цитостатиков, подобные фрагментарный характер. сведения Кроме носят того, крайне ограниченный недостаточно изучено и влияние гальванического тока на течение опухолевого процесса и метастазирование [1,3,5,12]. Материалы и методы При изучении электрохимических свойств противоопухолевых препаратов в качестве модели электрофореза нами использовалась специальная трех камерная электролитическая ячейка с платиновыми электродами. Сохранность химической структуры цитостатика после воздействия током оценивали путем сравнения его спектра поглощения в видимой и ультрафиолетовой части в анодной и катодной ячейках с исходным (до воздействия током). электрофоретической О наличии электрического подвижности препаратов заряда судили и по степени изменению оптической плотности катодных и анодных растворов, зависящей от концентрации перенесенного Спектрофотометрию проводили электрическим с использованием полем вещества. спектрофотометра SPECORD М40 (Германия). Изучение влияние гальванизации на сохранность цитотоксических и цитостатических свойств противоопухолевых препаратов проводили в эксперименте in vitro на монослойной культуре опухолевых клеток HeLa. Воздействие гальваническим током на исследуемые препараты осуществляли в 3 герметично закрытых пенициллиновых флаконах. Электрический ток подводили через два спиральных электрода из платиновой проволоки (анод и катод), погруженных в раствор лекарства. При гальванизации использовался ток силой 0,2-3 мА. Время воздействия на раствор составляло 20 мин. На следующие сутки после рассева культуры в питательную среду клеток добавляли раствор исследуемого препарата в среде 199, а через 48 часов (логарифмическая стадия роста культуры) монослой клеток диспергировали и проводили подсчет клеток. На каждую концентрацию препарата использовали по 2-3 флакона с клетками. С помощью регрессионного анализа данных выживаемости клеток при разных концентрациях противоопухолевых лекарств рассчитывали эффективную концентрацию препарата, вызывающую гибель 50% клеток (ЭК50) через 48 часов после воздействия изучаемыми химиопрепаратами. Влияние гальванического эффективность сочетанного тока на экспериментальные воздействия гальванического опухоли и тока и противоопухолевых лекарств в эксперименте in vivo изучали на белых беспородных крысах с подкожно перевитой карциносаркомой Уокера 256 (W256) и альвеолярным раком печени (РС-1). Ток к новообразованию подводился посредством двух игольчатых электродов, которые вводились непосредственно в опухоль. Однократное воздействие гальваническим током осуществляли немедленно после внутривенного введения препарата. Все лечебные воздействия выполнялись после введения крыс в состояние нейролептаналгезии. Измерение опухолей осуществляли три раза в неделю (W256) и каждые 7 дней (РС-1). Объем опухоли определяли по формуле: V = π 6 ( AxBxC ) (1) А, В и С – линейные размеры опухоли в сантиметрах. V – объем опухоли. 4 Коэффициент торможения роста опухоли (КТРО) определяли на 8-9 сутки для W256 и 35 сутки для PC-1 и рассчитывали по формуле: Ктро = V1- V 2 x100% (2) V1 V 1 – средний объем опухолей в контрольной группе. V 2 – средний объем опухолей в опытной группе. Определение КТРО после электрохимиотерапии рассчитывали на 7-8-е сутки (W 256) и 50-й день (РС-1). С целью изучения влияния гальванического тока на метастазирования мышам линии С57ВL перевивали экспериментальную мышиную карциному легких (РЛ-67) в подушечку задней стопы. Все эксперименты выполнялись под этаминал-натриевым наркозом. Животных выводили из эксперимента на 19-20-е сутки после перевивки опухоли. Оценивали частоту метастазирования в легкие, общее число метастазов в группе, среднее число метастазов на одного животного в каждой группе в зависимости от метода лечения первичной опухоли (ампутация, электролитическое разрушение опухоли). Индекс торможения метастазирования (ИТМ) рассчитывали по формуле: ИТМ = (Ак x Вк ) − ( АxВ ) x100% Ак x Вк (3) Ак – частота метастазирования в легкие у мышей контрольной группы. А – частота метастазирования в легкие у мышей опытной группы. Вк – среднее число метастазов в легкие у животных контрольной группы. В – среднее число метастазов в легкие у животных опытной группы. На основании проведенных экспериментальных исследований и клинических результатов локального лекарственного лечения опухолей поверхностных локализаций [13,14] разработан новый способ лечения рака кожи (Патент Республики Беларусь № 6152), который был применен при 5 лечении 101 пациента, страдающего базальноклеточным, плоскоклеточным и метатипическим раком кожи (Т1-2N0M0). Кроме того, локальное электрохимиотерапевтическое лечение проведено 20 опухолевых узлов у 10 больных с метастатическим поражением кожи при меланоме (5), раке легкого (1), злокачественной опухоли кожи мезенхимального генеза (1), раке гортани (1), раке из придатков кожи (1) и раке молочной железы (1). У всех этих пациентов возможности стандартных методов лечения были исчерпаны. Лечение включало 2 (3) цикла электрохимиотерапии по 5 (10) процедур, с интервалом 3 недели. Цитостатические препараты вводились в опухоль и окружающую ее кожу непосредственно с лекарственной прокладки, на которой был фиксирован активный электрод из графитизированной ткани. Плотность тока составляла 0,06 – 0,08 мА/см2. Процедуры продолжительностью 30-60 мин проводились ежедневно. При уменьшении размеров опухоли менее чем на 50% после второго цикла электрохимиотерапия прекращалась, и выполнялось радикальное регрессии хирургическое опухоли с вмешательство. целью При предупреждения полной клинической рецидива проводился дополнительный цикл лечения. Отдельную группу составили 15 пациентов с местно-распространенным раком кожи (Т3-4N0M0), которым было проблематично выполнить органосохраняющие хирургические вмешательства на первом этапе лечения. Лечение проводили по следующей схеме: после введения сосудистого катетера в артерию, из бассейна которой осуществлялось кровоснабжение опухоли, проводили непрерывную 24-часовую инфузию цисплатина в дозе 90−100 мг/м2. Одновременно осуществляли внутривенное введение 5-фторурацил в дозе 750 − 900 мг/м2. Со вторых суток вводили 5-фторурацил в виде непрерывной внутриартериальной инфузии Одновременно внутриартериальным непосредственно с в в опухолевую течение язву последующих введением вводили четырех дней. химиопрепаратов 5-фторурацил методом электрофореза. Электроды располагали так, чтобы силовые линии тока 6 проходили через опухоль. Процедуры осуществляли ежедневно в течение 60 мин, при плотности тока 0,04−0,08 мА/см2. Лечение состояло из 2−3 курсов с интервалом в 3-4 недели. электрохимиотерапии Через выполняли 2-3 недели после органосохраняющие завершения хирургические вмешательства. В клинические исследования включались пациенты после подписания информированного согласия на проведение электрохимиотерапии. Результаты и обсуждение Изучение электрохимических свойств противоопухолевых лекарств показало, что такие цитостатические препараты как адриамицин, алкеран, блеоцин, дакарбазин, навельбин, цисплатин и этопозид не претерпевают существенных изменений в характере светопоглощения в видимой и ультрафиолетовой областях, т.е. сохраняют свою химическую структуру. Анализ изменений оптической плотности анодных и катодных растворов позволил сделать заключение о том, что препараты: адриамицин, блеоцин, дакарбазин, навельбин, этопозид в водных растворах ведут себя как катионы, что выражается в более высокой оптической плотности их катодных растворов. При электрофорезе алкерана получена более высокая оптическая плотность анодного раствора (анион). Цисплатин в условиях эксперимента проявил себя в качестве электронейтрального препарата [15]. Изучение влияния гальванического тока на фармакологическую активность цитостатиков in vitro [16] так же в основном подтвердило сохранность их специфических противоопухолевых свойств (табл.1). При гальванизации однокамерной водного раствора электролитической ячейки адриамицина препарат в условиях терял свою противоопухолевую активность (ЭК50 не определяется). Наиболее вероятной причиной фармакологической инактивации лекарства является кислотный гидролиз, приводящий к распаду адриамицина на аминосахар и агликон. 7 Таблица 1– Влияние гальванического тока на фармакологическую активность противоопухолевых препаратов Препарат Без гальванизации (ЭК50) 0,05 мкг/мл Адриамицин «Лэнс» Цисплатин «Lachema» Дакарбазин «Lachema» Навельбин «Pierre Fabre Мedicament» Блеоцин «Nippon Kayaku СО. ltd» Этопозид «Ebewе» Это, в какой-то мере, После гальванизации (ЭК50) не определяется 0,36 мкг/мл 0,14 мг/мл 7,45 нг/мл 0,33 мкг/мл 0,13 мг/мл 9,08 нг/мл 13,5 мкг/мл 0,6 мкг/мл 12,5 мкг/мл 0,45 мкг/мл противоречит клиническим результатам применения электорофореза адриамицина [17,18,19]. Объяснением данного феномена, по видимому, следует считать защитное действие буферных систем живых тканей, препятствующих критическому локальному изменению кислотности и инактивации адриамицина. Полученные результаты позволили сделать заключение о сохранении противоопухолевых свойств у цисплатина, дакарбазина, навельбина, блеоцина и этопозида после воздействия на их водные растворы гальваническим током. Таким образом, данные препараты могут быть использоваться для электрофармакологических методов лечения или сочетания химиотерапии и электролитической абляции опухолей. При применении адриамицина необходимо учитывать возможность его инактивации при непосредственном контакте с токонесущими электродами. При изучении влияния гальванического тока на рост экспериментальных перевивных опухолей установлена четкая дозозависимая противоопухолевая активность данного физического фактора (табл. 2). Таблица 2 – Влияние силы тока и количества электричества на КТРО Сила тока Количество животных 0,1 мА 10 1 мА 9 W256 Количество излеченных животных 0 1 КТРО Количество животных -28,6 0 0 12 РС-1 Количество излеченных животных − 0 КТРО − 43,8 8 3 мА 10 2 57,1 10 3 93,8 10 мА 8 3 97,1 10 4 96,9 Экспериментальные данные о влиянии на рост опухолей сочетанного воздействия гальванического тока и некоторых противоопухолевых лекарств представлены в таблице 3 и 4. Таблица 3 – Эффективность электрохимиотерапии (W256) Препарат и сила тока n доксорубицин 5 мг/кг доксорубицин 5 мг/кг + 1 мА блеоцин 15 мг/кг блеоцин 15 мг/кг + 1 мА 5-фторурацил 25 мг/кг 5-фторурацил 25 мг/кг + 1 мА циклофосфан 30 мг/кг циклофосфан 30 мг/кг + 1 мА 6 6 9 8 12 11 6 6 Количество излеченных животных 1 1 0 0 0 0 4 4 КТРО 42,7 83,5 70,5 60 56,4 73 87 92 Таблица 4 – Эффективность электрохимиотерапии (РС-1) Препарат и сила тока циклофосфан 60 мг/кг циклофосфан 60 мг/кг + 1 мА доксорубицин 5 мг/кг (I) доксорубицин 5 мг/кг + 1 мА (I) доксорубицин 5 мг/кг (II) доксорубицин 5 мг/кг + 3 мА (II) n 6 6 7 7 5 5 Количество излеченных животных 0 4 0 3 1 5 КТРО 84,5 100 48,6 79 95 100 Полученные в эксперименте данные свидетельствуют о различной чувствительности изучаемых экспериментальных опухолей, как к гальваническому току, так и сочетанному воздействию гальванического тока и противоопухолевых лекарств (электрохимиотерапии). Наилучшие результаты получены на модели перевивной опухоли РС-1. При этом следует отметить, что при воздействии на опухоль гальваническим током силой 3 мА, использовании доксорубицина и электрохимиотерапии КТРО существенно не различался. Однако полного излечения всех животных удалось 9 достичь лишь при электрохимиотерапии с доксорубицином. Аналогичная тенденция прослеживается и при применении тока силой 1 мА. При изучении влияния гальванического тока на РЛ-67 не установлено стимуляции метастазирования опухоли (табл. 5). Таблица 5 – Влияние гальванического тока на метастазирование РЛ-67 Группы животных Количество мышей Частота метастазирования, % 20 15 Количество мышей с метастазами 18 10 Ампутация Гальванизация (0,1 мА) Гальванизация (1 мА) Контроль Среднее число метастазов ИТМ, % 90 67 17 14 50,7 69,7 18 14 78 4 89,9 30 30 100 31 − Полученные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что применение гальванического тока для введения лекарств или непосредственное его воздействие на опухоль не несет опасности стимуляции прогрессирования опухолевого процесса [20] и дополняет данные, полученные другими авторами [1,3,9,12]. Выполненные экспериментальные исследования, подтвердившие безопасность применения гальванического тока для целенаправленного введения в цитостатических препаратов в опухоль, а также данные по использованию гальванического онкологических больных [21,22] тока с реабилитационными обосновали изучение целями у клинической эффективности электрохимиотерапии у больных с опухолями кожи [23,24]. В результате электрохимиотерапии больных раком кожи полная резорбция опухоли (ПР) получена в 70 (69,3%), частичная резорбция опухоли (ЧР) – в 20 (19,8%), стабилизация (СТ) – в 10 (9,9%), прогрессирование (ПР) – в 1 (1%) наблюдениях. Терапевтический ответ (ПР+ЧР) без учета размеров, гистологической и клинической формы опухоли составил 89%. Наилучшие результаты лечения получены у больных с поверхностными формами опухолей, 10 где ПР получена в 97,7% случаев. При оценке зависимости результатов лечения от применяемого цитостатика выявлена более высокая эффективность электрохимиотерапии с 5-фторурацилом. Рецидивы опухоли развились у 9 (12,8%) пациентов. В пяти случаях этим пациентам выполнены радикальные хирургические вмешательства. Четыре пациента излечены повторными курсами электрохимиотерапии. Таким образом, в целом при лечении больных с поверхностно-распространяющимся раком кожи электрохимиотерапия по своей эффективности приближается к стандартным методам лечения. В результате применения электрохимиотерапии у больных с внутрикожными метастазами удалось достигнуть временного паллиативного эффекта, в виде частичной и полной регрессии лечимых метастазов в 70% случаев. Применение электрохимиотерапии показало ее непосредственную высокую эффективность в качестве неоадъювантного лечения, которое позволило не только создать благоприятные условия для выполнения хирургического вмешательства, но и в значительном числе случаев (6) получить клиническую ПР. У 8 пациентов имела место ЧР. Таким образом, значимый клинический эффект (ПР+ЧР) получен в 14 из 15 наблюдений. У одного пациента имело место отсутствие существенного эффекта от неоадъювантного лечения (стабилизация). При морфологическом исследовании удаленных новообразований наблюдалась «резорбция» опухолевых элементов, «вызревание» опухолевых комплексов (дифференцировка фибробластической ткани, плоского эпителия), ангиоматоз, разрастание зрелой лимфогистиоплазмоцитарная инфильтрация (продуктивное воспаление) с исходом фиброз и склероз [24]. Частота развития рецидивов и метастазов у данной категории больных не превысила аналогичных показателей после традиционного комбинированного лечения местно-распространенного первичного и рецидивного рака кожи [24]. 11 Всем этим пациентам впоследствии было проведено хирургическое и комбинированное лечение. В качестве теоретического обоснования разрабатываемой технологии электрогенной доставки цитостатика в опухоль можно рассматривать несколько механизмов. Одним из наиболее известных и хорошо изученных является лекарственный электрофорез, который позволяет ввести лекарственный препарат в организм и создать депо с высокой локальной концентрацией лекарства в тканях (опухоли) непосредственно под активным электродом [11,19]. Важно также отметить, что воздействие гальваническим током на опухоль не несет опасности стимуляции ее роста и метастазирования [1,3,4,12,20]. Учитывая то, что гальванический ток позволяет не только целенаправленно ввести в опухоль лекарства и потенцирует действие некоторых из них, но и обладает самостоятельным противоопухолевым эффектом [9], разработанный метод не следует рассматривать как обычный лекарственный электрофорез. Вторым, не менее значимым механизмом электрогенной доставки цитостатиков в опухоль является феномен электроэлиминации полярных лекарственных препаратов и усиленное их поступление в подвергнутые гальванизации органы и ткани. В клинической практике этот метод получил название внутритканевого электрофореза и успешно используется при лечении различной патологии внутренних органов. Вопрос о роли в лечебном эффекте каждой из указанных выше составляющих (цитостатик, гальванический ток) не является целью данного сообщения и требует отдельного обсуждения. Проведенные экспериментальные и клинические исследования позволяют предположить перспективность изучения возможностей электрохимиотерапии при лечении больных с опухолями внутренних локализаций. Кроме того, разработанный метод может быть полезен при лечении предраковых заболеваний кожи и некоторых дерматозов. 12 В отличие от электрохимиотерапии с использованием импульсного тока (электропорационная терапия) использование гальванического тока для целенаправленного введения цитостатиков в опухоль позволяет воздействовать на значительные по площади опухолевые поражения кожи, поскольку используемые параметры тока являются безопасными. Выводы Противоопухолевые препараты алкеран, доксорубицин, блеоцин, дакарбазин, навельбин и этопозид обладают электрическим зарядом, не изменяют своих цитотоксических и цитостатических свойств после воздействия гальваническим током и могут использоваться для электрофармакологических методов лечения. Воздействие гальваническим током на опухоль в эксперименте не стимулирует ее рост и метастазирование, оказывает противоопухолевое действие и усиливает лечебный дозозависимое эффект некоторых противоопухолевых препаратов. Показанием к проведению электрохимиотерапии у больных раком кожи являются поверхностно-распространяющиеся формы опухолей, в том числе синхронные и метахронные, а также другие злокачественные новообразования, при наличии противопоказаний к стандартным методам лечения или отказе больного от их применения. Применение электрохимиотерапии в неоадъвантном режиме у больных с местно-распространенным раком кожи конечностей позволяет создать условия для выполнения органосохраняющих хирургических вмешательств. Список использованных источников 1. Effect of electrochemical therapy on fibrosarcome SA-37 growth / R.P. Bruzon [et al.] // Intern. J. Cancer. – 2002. – Suppl. 13. – P. 158 – 164. 2. Electrolytic Ablation of Tumours // New and Emerging Techniques – Surgical: Procedure Brief / Royal Australasion College of Surgeons [Electronic resource]. – 13 North Adelaide, Australia, 2002. – Mode of access: http: // www.surgeons.org/asernip-s / net-s. – Date of access: 13.10.2006. 3. Tumor growth retardation, cure, and induction of antitumor immunity in B16 melanoma-bearing mice by low electric field-enhanced chemotherapy / S. Entin [et al.] // Clin. Cancer Res. – 2003. – Vol. 9, № 8. – P. 3190 – 3197. 4. Animal models for treatment of unresectable liver tumours:a histopathologic and ultra-structural study of cellular toxic changes after electrochemical treatment in rat and dog liver / H. von Eulera [et al.] // Bioelectrochemistry. – 2003. – Vol. 59, №12. – P. 89 – 98. 5. Nordenstrom, B.E. Survey of mechanisms in electrochemical treatment (ect) of cancer / B.E. Nordenstrom // Eur. J. Surg. Suppl. – 1994. – Vol. 574. – P. 93 – 109. 6. Palliation of pancreatic cancer using electrolytic ablation / S.A. Wemyss-Holden [et al.] // Surg. Endosc. – 2003. – Vol. 17, №2. – P 207 – 211. 7. Xin, Y.L. Advances in the treatment of malignant tumours by electrochemical therapy (ECT) / Y.L. Xin // Eur. J. Surg. Suppl. – 1994. – Vol. 574. – P. 31 – 35. 8. Gehl, J. Electroporation: theory and methods, perspectives for drug delivery, gene therapy and research / J. Gehl // Acta Physiol. Scand. – 2003. – Vol. 177, №4. – P. 437 – 447. 9. Clinical and experimental studies of anti-tumoural effects of electrochemical therapy (ect) alone or in combination with chemotherapy / Y. Matsushima [et al.] // Eur. J. Surg. Suppl. – 1994. – Vol. 574. – P. 59 – 67. 10. Pilot study of topical delivery of methotrexate by electroporation / W. Wong [et al.] // Br. J. Dermatol. – 2005. – Vol. 152, №3. – P. 524 – 530. 11. Iontophoretic drug delivery / Y. Kalia [et al.] // Adv. Drug Deliv. – 2003. –Vol. 56, №5. – P.619 – 657. 12. Moris, D.M. Electrochemical modification of tumor growth in mice / D.M. Moris, A.A. Marino, E. Gonzalez // J. Surg. Res. – 1992. – Vol. 53, №. 3. – P. 306 – 309. 14 13. Intermittent topical 5-fluorouracil is effective without significant irritation in the treatment of actinic keratoses but prolongs treatment duration / J. Labandeira [et al.] // Dermatol. Surg. – 2004. – Vol. 30, №1. – P. 517 – 520. 14. Treatment of squamous cell carcinoma with intralesional 5-fluorouracil / L.G. Morse [et al.] // Dermatol. Surg. – 2003. – Vol. 29, №11. – P. 1150 – 1153. 15. Жуковец, А.Г. Электрохимические свойства противоопухолевых препаратов / А.Г. Жуковец, Н.М. Козлова // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии: Сб. науч. работ. – Минск, 2002. – С. 490 – 497. 16. Жуковец, А.Г. Влияние гальванизации на противоопухолевую активность некоторых цитостатиков / А.Г. Жуковец, Э.А. Жаврид, Е.Н. Александрова // Рецепт. – 2004. – №. 1 – С.8 – 11. 17. К вопросу о механизме внутрипузырного электрофореза адриамицина / А.И. Ролевич [и др.] // Мед. панорама – 2006. – №. 2. – С. 79 – 81. 18. Eksborg, S. Electrochemical treatment of cancer. III. Plasma pharmacokinetiс of adriamycin after intraneoplastic administration / S. Eksborg, BEW. Nordenstrom, H. Beving // Amer. J. Clin. Oncol.– 1990.– Vol. 13, №2. – P. 164 – 166. 19. Han, M. Kim Enhanced transfollicular delivery of adriamycin with a liposome and iontophoresis / M. Kim Han, J. Kim // Exp. Dermatol. – 2004. – Vol 13, №2. – P. 86 – 92. 20. Жуковец, А.Г. Влияние гальванического тока на динамику роста W256 / А.Г. Жуковец, Г.Н. Коробцова // Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии: Сб. науч. работ. – Минск, 2006. – С. 504 – 511. 21. Жуковец, А.Г. Медикаментозные и физические методы профилактики местных послеоперационных осложнений при пластических операциях у онкологических больных / А.Г. Жуковец, Е.А. Короткевич, И.В. Залуцкий // Рос. онкол. журн. – 2000. – №1. – С. 29 – 31. 22. Улащик, В.С. Перспективы использования лечебных физических факторов в онкологии / В.С. Улащик, А.Г. Жуковец // Вопр. курортол., физиотерапии и лечеб. физкультуры. – 2004. – №. 5 – С. 50 – 53. 15 23. Жуковец, А.Г. Электрохимиотерапия в лечении больных раком кожи / А.Г. Жуковец, И.В. Залуцкий, В.С. Улащик // Мед. панорама. – 2006. – №. 2. – С. 32 – 35. 24. Внутриопухолевый электрофорез цитостатиков при лечении местно- распространенного рака кожи / И.В. Залуцкий [и др.] // Здравоохранение. – 2004. – №5. – С.52– 54. Жуковец Александр Геннадьевич Тел. GSM 663-74-72 16
