СОДЕРЖАНИЕ - Система мониторинга больных вирусными
реклама
СОДЕРЖАНИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B ОТ АВТОРОВ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ МИНЗДРАВА РОССИИ И АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 ВВЕДЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В . . . 24 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ В . . . . . . . . . . . . . . . . 31 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ МИНЗДРАВА РОССИИ И АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 ВВЕДЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 СКРИНИНГ НА ГЕПАТИТ С. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80 ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С. . . . . . . . . . 81 ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С . . . . . . . . . . . . . . . . 92 ЛЕЧЕНИЕ ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ И ПАЦИЕНТОВ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ. . . . . . . . . . . . . . . . 120 ПРИЛОЖЕНИЯ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140 Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом B ОТ АВТОРОВ Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последнее десятилетие в различных областях изучения вирусного гепатита В, это заболевание остается острой проблемой для врача клинической практики, нередко вызывая значительные затруднения как при постановке диагноза, так и при проведении противовирусной терапии. Это связано в большой степени с новыми подходами к пониманию патогенеза естественного течения хронического гепатита В, которые позволяют в настоящее время выделять различные фазы развития болезни, при которых специ-фическое противовирусное лечение целесообразно или оно не показано. При этом непростой задачей является анализ критериев, которые позволяют правильно диагностировать ту или иную фазу болезни. Далеко не всегда клиницисты в полной мере знакомы с подходами к современной трактовке особенностей формирования фиброза в ткани печени при вирусном гепатите В и возможностью его обратного развития при адекватном противовирусном лечении. Нередко затруднения возникают и при оценке результатов молекулярно-биологического исследования вируса гепатита В, его мутационных особенностей, определяющих устойчивость вируса к противовирусным препаратам. Кроме того, в последние годы созданы лекарственные препараты, относящиеся к различным фармакологическим группам, с помощью которых становится возможным лечение вирусного гепатита В. Перечень этих средств достаточно широк и требуются новые знания для того, чтобы верно определить категорию лиц, подлежащих противовирусной терапии, время начала лечения и длительность курса терапии, а также правильно выбрать то лекарственное средство, которое будет наиболее эффективно у конкретного пациента. Особого навыка требует наблюдение за больными в процессе лечения хронического гепатита В, направленное на своевременное обнаружение нежелательных явлений, обусловленных действием лекарственных средств, критериев, свидетельствующих о наличии или об отсутствии эффективности проводимой терапии и требующих изменения лечебной тактики, замены одного противовирусного препарата другим или его отмены. Все перечисленные вопросы занимают центральное место в представленной работе и будут, несомненно, полезны для врачей разных специальностей, прежде всего для инфекционистов и гастроэнтерологов. СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ МИНЗДРАВА РОССИИ И АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Сопредседатели рабочей группы: академик РАН, профессор Ивашкин Владимир Трофимович, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней; академик РАН, профессор Ющук Николай Дмитриевич, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии. Ответственные исполнители: профессор Маевская Марина Викторовна, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней; профессор Знойко Ольга Олеговна, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии. ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии: Дудина Кристина Рубеновна, доктор медицинских наук, доцент; Кареткина Галина Николаевна, кандидат медицинских наук, доцент; Климова Елена Анатольевна, доктор медицинских наук, профессор; Максимов Семен Леонидович, доктор медицинских наук, доцент; Мартынов Юрий Васильевич, доктор медицинских наук, профессор. Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии: Маев Игорь Вениаминович, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН. ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Кафедра пропедевтики внутренних болезней: Павлов Чавдар Савович, доктор медицинских наук, профессор; Федосьина Екатерина Александровна, кандидат медицинских наук. Кафедра медико-социальной экспертизы и поликлинической терапии ФППОВ: Буеверов Алексей Олегович, доктор медицинских наук, профессор. Кафедра терапии и профболезней, кафедра патологии человека: Абдурахманов Джамал Тинович, доктор медицинских наук, профессор. Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы Малышев Николай Александрович, доктор медицинских наук, профессор. ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Никитин Игорь Геннадиевич, доктор медицинских наук, профессор. ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова» Минздрава России Мойсюк Ян Геннадиевич, доктор медицинских наук, профессор. ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Кожевникова Галина Михайловна, доктор медицинских наук, профессор. ФГБОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Жданов Константин Валерьевич, доктор медицинских наук, профессор. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Рахманова Аза Гасановна, доктор медицинских наук, профессор. ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора Чуланов Владимир Петрович, кандидат медицинских наук. ФГБУ «Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава России Шахгильдян Иосиф Васильевич, член-корреспондент РАМН, профессор. ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н.В. Склифосовского» Департамента здравоохранения г. Москвы, Московский центр трансплантации печени Сюткин Владимир Евгеньевич, доктор медицинских наук. ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского», Московский областной гепатологический центр Богомолов Павел Олегович, кандидат медицинских наук. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АСТ АЛТ Анти-HBс IgM Анти-HBc IgG Анти-HBs Анти-HBe АРВТ ВИЧ ВГВ ВГС ВГD ВГ/ВИЧ ВРВП ГЦК ДНК ИГА ИФН ИФА ОГВ ОПЭ ОТП ПБП ПВТ ПЕГ ИФН ПЦР РНК УЗИ ХГD ХГВ ХГС ЦП ЭГДС FDA HBeAg HBsAg HBIG MELD RW — аспартатаминотрансфераза — аланинаминотрансфераза — антитела к ядерному антигену вируса гепатита B, иммуноглобулины класса М — антитела к ядерному антигену вируса гепатита B, иммуноглобулины класса G — антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В — антитела к антигену Е вируса гепатита В — антиретровирусная терапия — вирус иммунодефицита человека — вирус гепатита В — вирус гепатита С — вирус гепатита дельта (D) — коинфекция вирусом гепатита и вирусом иммунодефицита — варикозно расширенные вены пищевода — гепатоцеллюлярная карцинома — дезоксирибонуклеиновая кислота — индекс гистологической активности — интерферон — иммуноферментный анализ — острый гепатит В — острая печеночная энцефалопатия — ортотопическая трансплантация печени — пункционная биопсия печени — противовирусная терапия — пегилированный интерферон — полимеразная цепная реакция — рибонуклеиновая кислота — ультразвуковое исследование — хронический гепатит дельта — хронический гепатит В — хронический гепатит С — цирроз печени — эзофагогастродуоденоскопия — Food and Drug Administration — антиген Е вируса гепатита В — поверхностный антиген вируса гепатита В — иммуноглобулин человека против вируса гепатита B — Model for End-stage Liver Disease — реакция Вассермана ВВЕДЕНИЕ Приблизительно у 1/3 населения Земли выявляются маркеры перенесенной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ) и у 350 млн человек — маркеры текущей хронической инфекции, характеризующейся широким спектром клинических вариантов и исходов заболевания — от неактивного носительства ВГВ с низким уровнем виремии до хронического гепатита В с выраженной активностью и возможностью формирования неблагоприятных исходов — цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [70]. От цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы ежегодно в мире погибают около 1 млн человек. Конечные стадии прогрессирующего хронического гепатита В являются причиной 5–10% выполняемых ежегодно трансплантаций печени [32]. Хронический гепатит В — хроническое заболевание печени, продолжающееся более 6 мес, в основе которого лежит инфицирование и поражение печени вирусом гепатита В, морфологически проявляющееся воспалительными, некротическими и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести. Заболеваемость острым гепатитом В в Российской Федерации в последние годы неуклонно снижается. Реализация комплекса профилактических мер и в первую очередь широкомасштабной программы вакцинации, в рамках которой против гепатита В было привито более 80 млн человек, позволила снизить заболеваемость острым гепатитом В в период с 2000 по 2012 г. в 30 раз и достигнуть к началу 2013 г. показателя 1,43 на 100 тыс. населения. Широкий охват профилактическими прививками детей до 14 лет привел к снижению показателя заболеваемости в этой группе за указанный период в 90 раз: с 9,96 до 0,11 на 100 тыс. детей в возрасте до 14 лет. Снижение заболеваемости острым гепатитом В сопровождалось также и изменением ее возрастной структуры. Если до начала массовой иммунизации наибольшее число заболевших выявлялось среди лиц 15–19 лет (показатель 141,9 на 100 тыс. данной возрастной группы) и 20–29 лет (102,5 на 100 тыс.), то в последние годы доля заболевших в возрасте 15–19 лет значительно уменьшилась, а доля лиц 20–29 и 30–39 лет возросла. Пиковые значения заболеваемости хроническим гепатитом В также сместились с группы 20–29 лет в группу 30–39 лет. Высокая медицинская и социально-экономическая значимость вирусного гепатита В в Российской Федерации в настоящее время определяется ежегодной регистрацией высокого показателя заболеваемости хроническими формами этой инфекции, который в 2012 г. составил 33,7 12 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B на 100 тыс. населения. Согласно экспертным оценкам, в стране насчитывается около 3 млн носителей вируса гепатита В и больных хроническим гепатитом В. О широкой распространенности хронических форм гепатита В среди населения свидетельствует регистрация большого числа лиц, у которых по результатам скрининговых исследований выявляется HBsAg. По данным официальной статистики, в 2012 г. HBsAg был выявлен у 5952 доноров крови и других биологических субстратов, 16 513 беременных и 915 детей, рожденных от инфицированных вирусом гепатита В матерей [1, 11, 26]. Выделяют 10 генотипов и большое число субгенотипов ВГВ. В Российской Федерации доминирующими являются генотипы D (около 90% случаев) и А (около 10% случаев), однако на разных территориях частота генотипов может различаться. Рекомендации по диагностике и лечению пациентов с гепатитом В служат руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение таких пациентов на разных стадиях заболевания. Рекомендации подлежат регулярному пересмотру в соответствии с новыми данными научных исследований в этой области. Рекомендации сопровождаются пояснениями об уровне доказательности отдельных положений согласно правилам, которые были использованы в аналогичном документе Европейской ассоциации по изучению печени (табл. 1). Таблица 1. Уровни доказательности приводимых научных утверждений [32] Уровень доказательности Пояснения Обозначение Высокий Маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение А Средний Дальнейшие исследования могут повлиять на убеждение в верности существующего положения В Низкий Дальнейшие исследования могут изменить мнение о существующем положении С Рекомендации Пояснения Высокой силы Основаны на проведении высококачественных исследований 1 Слабой силы Основаны на исследованиях, отражающих различные мнения. Соответственно, рекомендации выглядят как менее четкие и определенные 2 ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ В Согласно МКБ-10 острый гепатит В регистрируется под кодами: B16 — Острый гепатит В; B16.2 — Острый гепатит В без дельта-агента с печеночной комой; B16.9 — Острый гепатит В без дельта-агента без печеночной комы; B16.0 — Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) и печеночной комой; B16.1 — Острый гепатит В с дельта-агентом (коинфекция) без печеночной комы; В17.0 — Острая дельта (супер-инфекция) вирусоносителя гепатита В. Острый гепатит В — вирусный гепатит с парентеральным механизмом передачи возбудителя — ВГВ. Характеризуется развитием циклически протекающего паренхиматозного гепатита с наличием или отсутствием желтухи, заканчивающегося у взрослых больных в большинстве случаев (до 90–95%) выздоровлением, а также возможностью развития хронического гепатита В и формирования с течением времени у части больных цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [8, 10]. Острый гепатит В диагностируют на основании: • длительности течения инфекции (менее 6 мес); • данных эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в течение инкубационного периода (последних 6 мес до появления симптомов заболевания), — наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов, переливание крови или ее компонентов; случайные половые контакты или частую смену половых партнеров, тесный контакт с носителями HBs-антигена; • клинической картины (постепенное начало болезни; наличие преджелтушного периода продолжительностью от 1 до 4–5 нед, сопровождающегося астеновегетативным синдромом, слабостью, повышенной утомляемостью, снижением работоспособности, диспепсическим синдромом — снижением аппетита, тошнотой, иногда рвотой, ощущением тяжести в правом подреберье, артралгиями, экзантемой типа крапивницы, кратковременным повышением температуры тела; ухудшением самочувствия на фоне появившейся желтухи; увеличением размеров печени; 14 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B • лабораторных данных: повышение АЛТ и АСТ более чем в 10 раз, общего билирубина за счет связанной фракции при желтушном варианте заболевания, обнаружение маркеров острой ВГВ-инфекции (HBsAg, анти-НВсore IgM) в сыворотке крови. Одновременное инфицирование вирусами гепатитов В и D может привести к развитию острой ВГВ/ВГD-коинфекции, инфицирование вирусом гепатита D пациента с хронической ВГВ-инфекцией — к острой дельта (суперинфекции). По сравнению с острым гепатитом В при острой коинфекции ВГВ/ВГD отмечаются: • более острое начало заболевания, лихорадка, сохраняющаяся на фоне желтухи, частое появление полиморфной сыпи, суставных болей, увеличение селезенки, двухволновое течение заболевания с клинико-ферментативными обострениями; • преимущественно течение заболевания в среднетяжелой и тяжелой формах; • активность АСТ выше активности АЛТ, коэффициент де Ритиса более 1 (часто); • наличие в сыворотке крови маркеров гепатита В и D (HBsAg, антиHBc IgM в сочетании с анти-ВГD IgM, анти-ВГD IgG); • при благоприятном течении ВГВ/ВГD коинфекции выздоровление наступает примерно в 75% случаев; • угроза развития хронического гепатита возникает примерно с той же частотой, что и при остром гепатите В (5–10%); • в 5–25% случаев развивается фульминантная форма с летальным исходом (при остром гепатите В без дельта-агента фульминантная форма регистрируется в 0,5–1% случаев). При ВГВ/ВГD-суперинфекции: • клинически острая дельта (суперинфекция) характеризуется коротким (3–5 дней) преджелтушным периодом с лихорадкой, артралгиями, иногда болями в правом подреберье, выраженной интоксикацией и сохраняющейся на фоне появившейся желтухи высокой температурой тела, гепатоспленомегалией; • у преобладающего большинства больных заболевание протекает волнообразно с повторными клинико-ферментативными обострениями, сопровождающимися нарастанием желтухи, симптомов интоксикации, развитием отечно-асцитического синдрома, кратковременными (1–2-дневными) волнами лихорадки с познабливанием, появлением эфемерной сыпи на коже; выраженность клинических симптомов у отдельных больных уменьшается при каждой новой волне; ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ В 15 • существенно нарушается белково-синтетическая функция печени, что проявляется диспротеинемией, снижением содержания альбуминов, повышением содержания γ-глобулиновой фракции в сыворотке крови, повышением тимоловой пробы, снижением протромбинового времени; • в сыворотке крови обнаруживаются соответствующие маркеры инфицирования вирусами гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-ВГD IgM и/или анти-ВГD IgG, анти-HВсore IgG); • часто регистрируются тяжелая и фульминантная формы заболевания; • отмечается высокая вероятность неблагоприятных исходов: летального исхода (при фульминантной и тяжелой формах с развитием подострой дистрофии печени) или формирования хронического гепатита (примерно у 80% пациентов) с высокой активностью процесса и с быстрым переходом в цирроз печени. Развитие суперинфекции проявляется обострением до того благоприятно протекающего хронического гепатита В, появлением симптомов интоксикации, желтухи, повышением активности АЛТ и АСТ, а в последующем — прогрессированием в цирроз печени. Для оценки тяжести состояния больных острым гепатитом В (с дельта-агентом или без него) необходимо ориентироваться на степень выраженности синдрома интоксикации, а также цитолитического синдрома и снижения белково-синтетической функции печени, приводящей к развитию геморрагического синдрома. Синдром печеночной интоксикации включает слабость, адинамию, снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия, головокружение, диспепсические и вегетососудистые расстройства. При нарастании интоксикации слабость усиливается, появляются тахикардия, тошнота и рвота, боли в животе, размеры печени сокращаются, появляются ее мягкая (тестоватая) консистенция, «печеночный» запах, развиваются симптомы печеночной энцефалопатии (сонливость, заторможенность или возбуждение, негативизм, апатия или агрессия, нарушение ритма сна, кошмарные сновидения, ощущение «провалов», «хлопающий тремор», мелькание «мушек» перед глазами, эхолалия, сопор, прогрессирующий вплоть до полного отсутствия сознания, арефлексии), возникают кровотечения различной локализации, чаще всего из желудочно-кишечного тракта [3]. Сочетанное действие ВГВ и ВГD может приводить к развитию фульминантной формы острого вирусного гепатита, который характеризуется острым тяжелым повреждением печени с нарушением ее синтетической функции, коагулопатией (международное нормализованное отношение 16 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B >1,5; ПТИ <40%) и/или энцефалопатией у пациентов с отсутствием указаний на предшествующую патологию печени. В зависимости от временного интервала от момента появления желтухи до развития указанных симптомов выделяют сверхострый, острый, подострый фульминантный гепатит. Указанные формы острого гепатита могут иметь клинические особенности и различаться прогнозом. При сверхостром фульминантном гепатите, развившемся в пределах 1 нед после появления желтухи, отмечается самый высокий, по сравнению с другими формами фульминантного гепатита, средний показатель выживаемости — до 30–40%. При острой печеночной недостаточности, с развитием печеночной энцефалопатии в период от 8 дней до 4 нед от появления желтухи, выживаемость больных самая низкая и составляет 5–10%. При подострой форме печеночной недостаточности печеночная энцефалопатия развивается в период от 5 до 24 нед после появления желтухи, выживаемость также низкая и составляет 10–20%, несмотря на то что реже отмечается развитие отека мозга и менее выражены признаки нарушения функции печени. В условиях отсутствия ортотопической трансплантации печени летальность при фульминантной форме гепатита любой этиологии достигает 80–90%. Лечение острого гепатита В Лечение острого гепатита В проводится в условиях инфекционного стационара, госпитализация больного обязательна [11]. В связи с тем что 90–95% больных острым гепатитом В выздоравливают, необходимость специфического противовирусного лечения у преобладающего большинства больных отсутствует [19]. Однако при тяжелой форме острого гепатита В с развитием печеночной комы могут быть использованы аналоги нуклеозидов. Основанием для такой стратегии могут быть имеющиеся, хотя и немногочисленные данные по применению аналогов нуклеозидов/нуклеотидов. Лечение проводится одним из указанных препаратов в стандартной суточной дозировке: ламивудин (100 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно), энтекавир (0,5 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно), телбивудин (600 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно), тенофовир (300 мг 1 раз в сутки внутрь ежедневно) [32, 47]. Длительность курса лечения точно не определена, однако рекомендуется проводить противовирусную терапию не менее 3 мес после сероконверсии к анти-HBs или по крайней мере 12 мес после HBe-сероконверсии при отсутствии потери HBsAg (B2). Если пациент направляется на трансплантацию печени, то риск инфицирования трансплантата уменьшается при снижении уровня вирусной нагрузки независимо от статуса по HBsAg. ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ В 17 Применение интерферона при фульминантном течении острого гепатита В противопоказано. При выраженном диспепсическом синдроме, нарастании симптомов интоксикации, развитии холестатического синдрома проводится инфузионная терапия с использованием растворов глюкозы и солевых растворов, объем и кратность введения которых и длительность их применения определяются тяжестью состояния больного. С целью деконтаминации кишечника и для профилактики развития бактериальных осложнений назначают антибиотики широкого спектра действия. Больным острым гепатитом В при развитии холестатического синдрома для уменьшения зуда кожи назначают урсодезоксихолевую кислоту (8–10 мг на 1 кг массы тела в сутки), адеметионин (400–800 мг/сут в/в или в/м; для поддерживающей терапии — внутрь 800–1600 мг/сут), проводится витаминотерапия — витамин А и витамин Е (аевит по 1 капсуле 2 раза в день). При тяжелом течении острого гепатита В с развитием печеночной комы должен рассматриваться вопрос о выполнении неотложной ортотопической трансплантации печени, поскольку проведение этой операции позволяет увеличить выживаемость больных с 15% (без трансплантации) до 60–80%. Больной должен находиться в отделении интенсивной терапии, показан постельный режим, если возможно, предпочтительно энтеральное питание, которое при ухудшении состояния может быть заменено парентеральным. Следует избегать серьезного ограничения белков, в ежедневный рацион включается около 60 г белка, вводятся сбалансированные аминокислотные смеси. Важно следить за полноценным опорожнением кишечника, при отсутствии самостоятельного стула показаны очистительные клизмы. Кроме того, на ранних стадиях печеночной энцефалопатии назначается лактулоза по 30 мл 3–4 раза в день. Вводится витамин К (3,0 мл 1% раствора викасола в/м 1 раз в сутки). Для профилактики генерализации бактериальной или грибковой инфекции, сепсиса назначают антибиотики широкого спектра действия (например, ампициллин по 1,0 г 4 раза в день в/м, цефалоспорины III–IV поколения, фторхинолоны, карбапенемы и др.), противогрибковые препараты. Поддерживающая терапия основывается на мониторинге состояния больного, наблюдении за появлением неврологических симптомов, свидетельствующих о повышении внутричерепного давления, за гемодинамикой, функцией почек, уровнем глюкозы, электролитов, показателями кислотно-основного равновесия и др. При появлении симптомов отека мозга необходимо произвести интубацию трахеи для перевода больного 18 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B в режим искусственной вентиляции легких, приподнять головной конец кровати на 30°. Для седации используют пропофол. При нарастании симптомов, свидетельствующих о развитии внутричерепной гипертензии (гипертензия, брадикардия, нарушение дыхания, расширение зрачков и др.), показано внутривенное введение маннитола из расчета 0,5– 1,0 г/кг; при необходимости — повторно. Снижению внутричерепного давления могут способствовать ИВЛ в режиме гипервентиляции (однако этот эффект кратковременный), барбитураты (тиопентал или фенобарбитал), гипотермии. Для достижения мочегонного эффекта могут использоваться антагонисты альдостерона (верошпирон 100–150 мг/сут). Психомоторное возбуждение может быть купировано низкими дозами бензодиазепинов (диазепам, внутримышечно 2–5 мл 0,5% раствора), вводится натрия оксибутират в виде 20% раствора внутривенно медленно в дозе 70–120 мг/кг в сутки. Для лечения печеночной энцефалопатии показан L-орнитин-L-аспартат 20 г/сут, который предварительно разводят в 500 мл инфузионного раствора, максимальная скорость инфузии — 5 г/ч; возможно повышение дозы до 40 г/сут. В настоящее время считается, что кортикостероиды, которые часто использовались для предупреждения и лечения внутричерепной гипертензии с развитием отека мозга, не способствуют повышению выживаемости пациентов с острой печеночной недостаточностью. Поскольку пациенты с фульминантным течением гепатита имеют высокий риск развития желудочно-кишечных кровотечений, необходимо в комплекс лечебных мероприятий включать блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторы протонной помпы. При наличии глубоких изменений в коагулограмме, развитии выраженного геморрагического синдрома, кровотечений различной локализации показана трансфузия свежезамороженной плазмы, введение этамзилата натрия (2,0 мл 3 раза в сутки в/в), для угнетения фибринолиза назначают ингибиторы протеаз (гордокс, трасилол, контрикал), которые способствуют также снижению цитолиза гепатоцитов и уменьшению геморрагического синдрома. Поддержание адекватного внутрисосудистого объема — важный этап в комплексной терапии больных с острой печеночной недостаточностью — осуществляется с помощью инфузий коллоидных и кристаллоидных растворов, трансфузий 20% раствора альбумина. Гемодинамические сдвиги могут быть корректированы введением допамина, адреналина. Необходимо поддерживать метаболический гомеостаз, корригируя часто развивающийся ацидоз, алкалоз, гипогликемию, снижение уровня фосфатов, магния и калия. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В 19 Фульминантное течение вирусных гепатитов может приводить к развитию полиорганной недостаточности, часто — почечной недостаточности, что делает необходимым использование гемодиализа, плазмафереза. Предпринимались попытки использования биоискусственных систем с применением гепатоцитов человека или животных для выполнения экстракорпоральной детоксикации или замещения белково-синтетической функции печени. В небольших рандомизированных исследованиях было зарегистрировано повышение выживаемости пациентов при подострой печеночной недостаточности, однако FDA рекомендовал проведение дальнейших исследований в этой области. Большие надежды возлагали на проведение альбуминового диализа с помощью системы MARS (Molecular Adsorbent Recycling System), которая позволяет через полупроницаемую мембрану удалить из кровотока токсичные субстанции, в избытке накапливающиеся в организме больного с печеночно-клеточной недостаточностью. Однако не было получено доказательств того, что имеющиеся в настоящее время искусственные системы поддержки печени надежно снижают смертность, в связи с чем они не рекомендуются для использования вне клинических испытаний, их будущее в лечении острой печеночной недостаточности остается неясным [44]. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В Согласно МКБ-10 хронический гепатит В регистрируют под кодами: B18.1 — Хронический гепатит В без дельта-агента; B18.0 — Хронический гепатит В с дельта-агентом. Естественное течение хронической ВГВ-инфекции Исследования по длительному наблюдению естественного течения хронического гепатита В показали, что после установления диагноза кумулятивная частота развития цирроза печени в течение ближайших 5 лет составляет от 8 до 20%, декомпенсации цирроза печени в последующие 5 лет — 20%, а вероятность выживаемости больного компенсированным циррозом печени в течение 5 лет — 80–86%. У пациентов с декомпенсированным циррозом печени прогноз выживаемости в течение 5 лет крайне неблагоприятен и составляет 14–35%. Ежегодная заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой у больных с установленным диагнозом цирроза печени в исходе хронического гепатита В различается в географических регионах мира и составляет 2–5%. 20 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Течение и исходы заболевания печени, вызванного инфекцией вирусом гепатита В, во многом определены взаимоотношениями иммунной системы организма человека и вируса. В ходе естественного течения хронической ВГВ-инфекции выделяют несколько фаз, не обязательно последовательно сменяющих друг друга. Фазы заболевания характеризуются присутствием или отсутствием в крови больного HBeAg (HBeпозитивный и HBe-негативный варианты хронического гепатита В), степенью активности АЛТ и уровнем виремии, а также гистологической картиной заболевания, при этом в зависимости от сочетания указанных признаков диагноз может быть сформулирован следующим образом: ХГВ, фаза иммунной толерантности; ХГВ, иммуноактивная фаза; неактивное носительство вируса гепатита В; ХГВ, фаза реактивации. В течении ХГВ возможно как спонтанное, так и обусловленное лечением прекращение продукции HBeAg и вслед за этим появление в крови антител к нему (анти-HBe), что принято называть сероконверсией по HBeAg. Спонтанная или обусловленная лечением сероконверсия по HBeAg обычно сопровождается снижением уровня ДНК ВГВ до минимальных значений вплоть до неопределяемого уровня; нормализацией активности АЛТ и АСТ; значительным гистологическим улучшением — уменьшением степени некровоспалительных изменений (если пациент находился в иммуноактивной фазе HBe-позитивного гепатита В). Спонтанное прекращение активной репликации вируса, сопровождающееся сероконверсией по HBeAg, происходит с частотой 5–20% в год, преимущественно у молодых людей до 30 лет. Снижение вирусной нагрузки ниже 2000 МЕ/мл, а также снижение активности гепатита до минимальной позволяют считать пациента неактивным носителем вируса гепатита В. Исчезновение HBsAg и сероконверсия с наличием анти-HBs в крови могут происходить спонтанно в 1–3% случаев в год, обычно после нескольких лет постоянно отрицательного теста на наличие ДНК ВГВ в крови. Фаза иммунной толерантности регистрируется, как правило, у молодых, инфицированных в детстве, она продолжается в среднем до 20–30-летнего возраста, характеризуется отсутствием иммунного реагирования на инфекцию ВГВ; как следствие у таких лиц не регистрируется гистологическая активность гепатита, уровни АЛТ и АСТ в норме, определяется очень высокий уровень виремии — 108 МЕ/мл и выше. Иммуноактивная фаза, или стадия иммунного клиренса, характеризуется клинико-лабораторной картиной гепатита различной степени гистологической активности, повышением уровня активности АЛТ и АСТ, высоким уровнем виремии (106–1010 МЕ/мл) на фоне сохраняющегося HBeAg и отсутствием анти-HBe. В основе патогенеза этой стадии болезни лежит иммуноопосредованный лизис гепатоцитов, инфицированных ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В 21 ВГВ. Длительность фазы иммунного клиренса различна (от нескольких лет до десятилетий), что, в свою очередь, определяет риск развития цирроза печени: он тем выше, чем дольше длится данная фаза болезни. Диагноз формулируется как хронический HBeAg-позитивный гепатит В1. Фаза иммунного контроля, или фаза неактивного носительства ВГВ2, регистрируется у 25–50% пациентов в возрасте до 40 лет при спонтанной сероконверсии по HBeAg. У 10–30% инфицированных ВГВ после сероконверсии HBeAg сохраняются уровень виремии в диапазоне 103–106 МЕ/мл и повышенная активность АЛТ — развивается хронический HBeAg-негативный гепатит В3. В условиях иммуносупрессии пациент из статуса неактивного носительства может перейти в фазу реактивации ВГВ-инфекции и в этом случае вновь будут выявляться признаки хронического HBeAg-негативного гепатита В с высоким уровнем виремии, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным активным гепатитом. В отдельных случаях возможна реверсия анти-HBe/HBeAg, и диагноз больного будет вновь формулироваться как HBeAg-позитивный гепатит В [47]. Существует вариант ВГВ-инфекции, при которой HBsAg не обнаруживается, однако в плазме крови и/или ткани печени выявляет ДНК ВГВ. Такую ВГВ-инфекцию называют латентной. Следует отметить, что об истинно латентной ВГВ-инфекции можно говорить лишь в том случае, если HBsAg не обнаруживается при использовании современных высокочувствительных лабораторных методов (с чувствительностью не ниже 0,01 МЕ/мл). Часто при латентной инфекции в крови могут выявляться анти-HBc, а уровень виремии (если вирус обнаруживается в крови), как правило, низкий (менее 200 МЕ/мл). Клиническое значение латентной ВГВ-инфекции пока окончательно не определено, изучаются онкогенный потенциал данного варианта, его роль в прогрессировании заболевания у больных с поражением печени другой этиологии (ВГС, алкоголь и т.д.), а также возможность передачи вируса при переливании 1 Критериями диагноза хронического HBeAg-позитивного гепатита В являются наличие HBeAg, отсутствие анти-HBe, повышенный уровень активности АЛТ и АСТ, высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени, высокий уровень виремии (уровень ДНК ВГВ более 2000 ME/мл — обычно 106–108 МЕ/мл). 2 Критериями диагноза неактивного носительства ВГВ являются отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe, нормальный уровень активности АЛТ и АСТ, а также уровень ДНК ВГВ в крови, как правило, менее 2000 МЕ/мл. 3 Критериями диагноза HBeAg-негативного хронического гепатита B являются отсутствие HBeAg и наличие анти-HBe, повышенный уровень активности АЛТ и АСТ и уровень ДНК ВГВ более 2000 ME/мл, умеренная или высокая активность гепатита по данным гистологического исследования ткани печени. 22 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B крови или органном донорстве и спонтанной или вследствие иммуносупрессии реактивации ВГВ с развитием хронического гепатита В [50]. В настоящее время можно считать установленными следующие факты, имеющие значение для клинической практики: • роль HBsAg как единственного и основного маркера скрининга ВГВинфекции требует пересмотра [27]; • клиренс HBsAg и наличие анти-HBs в сыворотке крови не является абсолютным признаком элиминации вируса из организма [48, 50]; • латентная ВГВ-инфекция может быть причиной развития посттрансфузионного гепатита и поражения печени у реципиентов донорских органов, поэтому для скрининга крови и донорских органов на наличие ВГВ одного только теста на HВsAg недостаточно, необходимы также исследование на наличие анти-HBc и использование высокочувствительных методов для выявления ДНК ВГВ [65]; • длительная иммуносупрессивная терапия может привести к активации латентной ВГВ-инфекции с развитием тяжелого поражения печени вплоть до фульминантного гепатита, поэтому перед началом такой терапии необходимо тщательное вирусологическое обследование; а при выявлении латентной ВГВ-инфекции необходим постоянный мониторинг уровня виремии (количественное определение ДНК ВГВ в сыворотке крови) и биохимических печеночных тестов (АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ и фракций билирубина) в ходе и после лечения [38, 62]; • не исключается онкогенный потенциал латентной ВГВ-инфекции; ее наличие требует регулярного наблюдения за больным (динамический УЗИ-контроль и определение уровня альфа-фетопротеина не реже 1–2 раз в год) [55, 61]. В табл. 2 представлены основные лабораторные и морфологические характеристики, позволяющие диагностировать фазу течения хронической ВГВ-инфекции и вариант хронического гепатита В. Таблица 2. Лабораторные показатели и морфологическая характеристика хронической ВГВ-инфекции в зависимости от фазы заболевания и HBeAg-статуса Фаза хронической ВГВ-инфекции Активность АЛТ Гистологическое исследование ткани печени Уровень ДНК ВГВ HBeAg Иммунотолерантная фаза Норма или минимально повышена Минимальная активность или ее отсутствие, минимальный фиброз или его отсутствие Высокий (108–1011 МЕ/мл) + HBeAgпозитивный ХГВ Повышена Степень активности гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза Высокий (106–1010 МЕ/мл) + 23 ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В Окончание табл. 2 Фаза хронической ВГВ-инфекции Активность АЛТ Гистологическое исследование ткани печени Уровень ДНК ВГВ HBeAg HBeAgнегативный ХГВ Повышена постоянно или носит волнообразный характер Степень активности гепатита выше минимальной с различной степенью выраженности фиброза Средний, часто волнообразный (103–108 МЕ/мл) – Неактивное носительство ВГВ Норма Минимальная активность гепатита или ее отсутствие, минимальный фиброз или его отсутствие Низкий или неопределяемый – Скрининговое обследование для обнаружения вируса гепатита В Скрининговое обследование для обнаружения вируса гепатита В рекомендуется (А1) лицам, имеющим повышенный риск заражения парентеральными вирусными гепатитами (группы риска); лицам, которые могут стать источником инфекции для других (в силу выполнения ими своих профессиональных обязанностей или нахождения в условиях, способствующих передаче инфекции); лицам, относящимся к категориям, включенным в государственные скрининговые программы. Основным скрининговым маркером гепатита В является HBsAg, для обнаружения которого следует использовать высокочувствительные диагностические тест-системы (рекомендуемая аналитическая чувствительность 0,01– 0,1 МЕ/мл). Перечисленные выше группы лиц регламентируются санитарно-эпидемиологическими правилами и другими документами по профилактике и эпидемиологическому надзору за гепатитом В [9, 11, 21, 32]. 1. Беременные (в I и III триместрах беременности). 2. Реципиенты крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на гепатит В и в течение 6 мес с момента трансфузии или трансплантации). 3. Персонал медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно — по показаниям). 4. Пациенты центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям). 5. Пациенты перед выполнением плановых хирургических вмешательств, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала терапии). 24 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B 6. Больные хроническими заболеваниями, в том числе поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно — по показаниям). 7. Пациенты наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям). 8. Опекаемые и персонал учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям). 9. Контактные лица в очагах гепатита В (острой и хронических форм) (не реже 1 раза в год; через 6 мес после разобщения или выздоровления (смерти) больного). 10. Лица, относящиеся к группам риска по заражению ВГВ (при выявлении факторов риска): – потребители инъекционных наркотиков и их половые партнеры; – лица, оказывающие услуги сексуального характера, и их половые партнеры; – мужчины, практикующие секс с мужчинами; – лица с большим количеством случайных половых партнеров. 11. Лица, находящиеся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно — по показаниям). 12. Доноры крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом заборе донорского материала). 13. Дети, рожденные от инфицированных ВГВ матерей (при рождении, в возрасте 3, 6 и 12 мес и далее до 3 лет 1 раз в год). 14. Больные иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты, получающие лечение иммунодепрессантами и др.). 15. Больные с заболеваниями печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования). ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В С целью выявления лиц, инфицированных вирусом гепатита В, и дальнейшей диагностики заболевания используется ряд лабораторных методов исследования [9, 67]. Иммунохимические методы (иммуноферментный анализ — ИФА, иммунохемилюминесцентный анализ — ИХЛА, и др.) позволяют выяв- ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В 25 лять и в ряде случаев определять концентрацию некоторых антигенов ВГВ (HBsAg, HBeAg) и антител к антигенам ВГВ и ВГD (анти-HBs, анти-HBe, анти-HBcIgG, анти-HBc IgM, анти-ВГD IgG, анти-ВГD IgM) в сыворотке или плазме крови. Методы выявления антител в сыворотке крови иногда называют серологическими методами. HBsAg — поверхностный антиген ВГВ, основной маркер, используемый для скрининга определенных групп населения с целью выявления лиц, инфицированных ВГВ (см. «Скрининг на гепатит В»). Обнаруживается в сыворотке крови через 4–6 нед от момента инфицирования. Выявление HBsAg более 6 мес свидетельствует о формировании хронической инфекции. HBsAg не выявляется при скрытых (латентных) формах гепатита В, однако частота таких форм невелика. Сообщалось о кратковременном (2–3 нед) выявлении HBsAg после вакцинации [42, 49]. Определение концентрации HBsAg В последние годы стало доступным измерение концентрации HBsAg в сыворотке крови. Было показано, что определение уровня HBsAg может использоваться как дополнительный критерий при дифференциальной диагностике ХГВ и неактивного носительства ВГВ: концентрация HBsAg ниже 1000 МЕ/мл с большей вероятностью свидетельствует в пользу неактивного носительства вируса, хотя в некоторых случаях может наблюдаться и при ХГВ [24]. Кроме того, этот показатель в ряде случаев может применяться при мониторинге противовирусного лечения ХГВ с целью прогнозирования его эффективности (см. «Противовирусное лечение хронического гепатита В»). Анти-HBs — антитела к поверхностному антигену ВГВ. Как правило, выявляются у больных, перенесших инфекцию, и у лиц, которым проведена вакцинация от гепатита В. Определение концентрации анти-HBs используется для оценки напряженности поствакцинального иммунитета. Защитным является уровень антител выше 10 мМЕ/л. При концентрации ниже этого значения рекомендуется ревакцинация. Анти-HBc — антитела к белку нуклеокапсида ВГВ. Анти-HBc класса IgM являются маркером ОГВ, однако могут выявляться и при обострении ХГВ и при реактивации инфекции. Анти-HBсIgG — маркер как перенесенной, так и хронической инфекции, сохраняются пожизненно и могут быть единственным серологическим маркером латентной формы инфекции. HBeAg — неструктурный белок ВГВ, косвенно указывающий на активную репликацию вируса. Является одним из ключевых маркеров при 26 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B обследовании больных ХГВ, необходим для определения фазы течения инфекции (HBeAg-позитивный или HBeAg-негативный ХГВ) и контроля эффективности противовирусного лечения (см. «Противовирусное лечение хронического гепатита В»). Анти-HBe — антитела к HBeAg, обнаруживаются в сыворотке крови после исчезновения HBeAg и продолжают персистировать многие годы. Сероконверсия по HBeAg является признаком благоприятного течения заболевания и свидетельствует о снижении активности вирусной репликации. Однако необходимо помнить, что встречаются мутантные штаммы ВГВ с нарушенным синтезом HBeAg. У пациентов, инфицированных такими штаммами, несмотря на наличие анти-HBе, могут наблюдаться высокий уровень репликации вируса и неблагоприятное течение заболевания. Анти-ВГD — антитела к дельта-антигену ВГD. Анти-ВГD класса IgM являются маркером острой инфекции. При коинфекции обнаруживаются отсроченно (через 2–4 нед после появления клинических признаков острого гепатита) и циркулируют в крови в течение 3–4 мес. При суперинфекции выявляются уже к началу острого периода заболевания и могут циркулировать длительное время. Анти-ВГD IgG — маркер как перенесенной, так и хронической инфекции ВГD. Наиболее частые варианты сочетания маркеров ВГВ при различных формах ГВ и в разные фазы хронической инфекции представлены в табл. 3. Молекулярно-биологические методы (ПЦР, ПЦР в реальном времени, обратная гибридизация с зондами, прямое секвенирование и др.) позволяют выявлять ДНК ВГВ и РНК ВГD (в плазме крови или в ткани печени), определять концентрацию ДНК ВГВ и РНК ВГD в плазме крови (вирусную нагрузку) и генотип ВГВ, обнаруживать мутации в геноме ВГВ, связанные с устойчивостью вируса к противовирусным препаратам. Обнаружение ДНК ВГВ (качественное исследование) ДНК ВГВ начинает обнаруживаться в крови в среднем через месяц после инфицирования и является первым диагностическим маркером ГВ, опережая возникновение HBsAg на 10–20 дней [23]. Исследование на ДНК ВГВ позволяет проводить раннюю диагностику ОГВ, выявлять скрытые (латентные) формы ГВ и мутантные по HBsAg штаммы вируса. Кроме того, качественное исследование на ДНК ВГВ проводится для оценки вирусологического ответа при лечении аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов (см. табл. 2, 3). Для мониторинга противовирусной терапии + – –/+ + +/– –/+ + Анти-HBs Анти-HBc IgG Анти-HBc IgM HBeAg Анти-HBe ДНК ВГВ ОГВ HBsAg Маркер – + – – + + – Перенесенный ГВ – – – – – + – Иммунитет после вакцинации +++ – + – + – + Фаза иммунной толерантности ++ – + – + – + ХГВ, HBeAg-позитивный + + – – + – + ХГВ, HBeAg-негативный +/– + – – + – + Носительство ВГВ Таблица 3. Результаты лабораторных исследований при различных вариантах инфекции, вызванной ВГВ +/– – – – +/– – – Латентная ВГВ-инфекция ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В 27 28 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B необходимо использовать высокочувствительные (ультрачувствительные) тесты, аналитическая чувствительность которых составляет не менее 20 МЕ/мл [9]. Качественное исследование на ДНК ВГВ проводится: • контактным лицам в очаге ГВ; • донорам крови, органов и тканей; • больным с признаками хронического гепатита неуточненной этиологии; • больным с подозрением на латентную форму ГВ; • лицам, у которых выявляются анти-HBc при отсутствии HBsAg, перед проведением и в процессе иммуносупрессивной терапии (каждые 1–3 мес); • больным ХГВ во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Количественное определение ДНК ВГВ Вирусная нагрузка измеряется в международных единицах на 1 мл (МЕ/мл). Соотношение между ранее использовавшимися единицами (копиями) и МЕ в тест-системах разных производителей может быть различным — от 1,5 до 8 (при отсутствии данных о коэффициенте принято использовать усредненное значение 5, т.е. 1 МЕ = 5 копиям). Большинство современных тестов для количественного определения ДНК ВГВ основано на ПЦР в реальном времени и имеет широкий линейный диапазон измерений — от 5–200 МЕ/мл до 108–109 МЕ/мл [9]. Количественное определение ДНК ВГВ является принципиально важным условием обследования всех больных ХГВ. Этот анализ используется для уточнения фазы течения заболевания (ХГВ, неактивное носительство ВГВ), а также для мониторинга эффективности противовирусного лечения (см. табл. 11). Определение генотипа вируса гепатита В Выделяют 10 генотипов ВГВ, которые обозначаются латинскими буквами от A до J. Для каждого генотипа характерны определенные географические и этнические особенности распространенности. В Российской Федерации наиболее часто встречаются генотипы D и А, которые выявляются ориентировочно в 90 и 10% случаев соответственно. В некоторых регионах РФ доля генотипа А может быть значительно выше [например, Республика Саха (Якутия) — до 50%, КабардиноБалкарская Республика — более 30%)]. Генотип С является эндемичным для коренного населения Чукотского АО, где его доля достигает 25%. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В 29 В остальных регионах РФ крайне редко регистрируются единичные и, как правило, завозные случаи инфекции, вызванные генотипом С ВГВ [9, 12, 30]. Клиническое течение и исход ХГВ могут зависеть от генотипа ВГВ. ХГВ, вызванный вирусом генотипов С и D, имеет больший риск прогрессирования, нежели вызванный генотипом А [46]. Было показано, что частота ремиссии после сероконверсии по HBeAg, а также спонтанной элиминации HBsAg выше у пациентов с генотипом А, чем с генотипами C и D [60, 73]. Генотип ВГВ является фактором, от которого может зависеть эффективность противовирусного лечения. При лечении ПЕГ-ИФН HBeAg-позитивного ХГВ наблюдается более высокая частота сероконверсии по HBeAg у пациентов с генотипом А, чем у пациентов с генотипами C и D [25, 33, 41, 43]. У HBeAg-негативных пациентов с генотипом D снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем в 100 раз при отсутствии какого-либо снижения концентрации HBsAg на 12-й неделе лечения ПЕГ-ИФН свидетельствует о низкой вероятности ответа на лечение [58, 59]. Выявлено, что генотип ВГВ не влияет на вирусологический ответ при лечении аналогами нуклеозидов и нуклеотидов [70]. Определение генотипа ВГВ пока не вошло в рутинную практику, однако становится все более доступным. В настоящее время в РФ уже имеются зарегистрированные диагностические тест-системы для генотипирования ВГВ на основе ПЦР в реальном времени. Учитывая имеющиеся данные, определение генотипа ВГВ может быть рекомендовано при планировании противовирусного лечения препаратами ПЕГ-ИФН [9]. Определение мутаций устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам Лекарственная устойчивость (резистентность) — природная или приобретенная способность возбудителя болезни сохранять жизнедеятельность при воздействии на него лекарственных средств. Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов ингибируют РНК-зависимую ДНКполимеразу (обратную транскриптазу) ВГВ, встраиваясь в вирусный геном в процессе обратной транскрипции, и, таким образом, подавляют вирусную репликацию. При возникновении некоторых точечных мутаций в гене полимеразы ВГВ (мутаций устойчивости) аналоги нуклеозидов/нуклеотидов теряют способность встраиваться в расту- 30 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B щую цепь ДНК вследствие конформационного изменения локуса связывания фермента. Мутации устойчивости обозначаются номером позиции аминокислоты в домене обратной транскриптазы, причем аминокислота дикого типа указывается слева от номера, а вариант мутации устойчивости — справа. Например, M204I — замена метионина (М), аминокислоты дикого типа, в 204-м положении домена обратной транскриптазы на аминокислоту изолейцин (I), наличие которой в данной позиции связано с возникновением мутации лекарственной устойчивости [9]. Наиболее хорошо изученные мутации устойчивости и их влияние на чувствительность вируса к противовирусным препаратам приведены в табл. 4. Таблица 4. Мутации устойчивости и чувствительность ВГВ к противовирусным препаратам [32, 45] Вариант мутаций в геноме ВГВ M204I/V Степень чувствительности к препарату Ламивудин Телбивудин Энтекавир Адефовир Тенофовир R R I S S N236T S S S R I A181T/V R R S R I A181T/V+N236T R R S R R L180+M204I/V ±I169T±V173L±M250V R R R S S L180M+M204I/V ±T184G±S202I/G R R R S S Примечание. S — вирус чувствителен к препарату; R — вирус устойчив к препарату; I — чувствительность вируса к препарату снижена, возможно возникновение устойчивости. Риск развития резистентности значительно отличается для разных препаратов (см. раздел «Противовирусное лечение хронического гепатита В»). Перед началом противовирусного лечения исследование на наличие мутаций резистентности рекомендуется, только если пациент ранее уже получал препараты из группы аналогов нуклеозидов или нуклеотидов, и лечение оказалось неэффективным или было прервано по другим причинам. В ходе противовирусного лечения данное исследование рекомендуется, если наблюдаются признаки первичной резистентности или вирусологического прорыва (см. табл. 11). 31 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ В МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ГЕПАТИТЕ В Морфологическая оценка гепатита В проводится по результатам проведения пункционной биопсии печени (ПБП). Этот метод дает возможность установить степень выраженности фибротических и некрозовоспалительных изменений печени. ПБП проводится в динамике с целью определения прогрессирования поражения печени при ХГВ. ПБП позволяет оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологический процесс и их влияние на течение болезни и эффективность лечения [6, 16, 20]. При проведении ПБП имеют значение опыт врача, осуществляющего пункцию, и морфолога, оценивающего выявленные в ткани печени изменения, объем исследуемых образцов ткани печени, инвазивность процедуры и дискомфорт для пациентов, риск развития осложнений. ПБП, являясь золотым стандартом диагностики ХГВ, требует строгого соблюдения правил ее выполнения в условиях специализированных отделений (требования к проведению процедуры ПБП подробно описаны в опубликованных ранее «Рекомендациях по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С») [20]. Пункционная биопсия печени Для морфологической оценки хронического гепатита В применяются полуколичественные шкалы описания степени некрозовоспалительных изменений и стадии фиброза в ткани печени (Knodell, Ishak, METAVIR и т.д.) (табл. 5, 6) [6, 16, 20, 37]. Таблица 5. Морфологическая диагностика степени некрозовоспалительной активности гепатита Гистологический диагноз ХГ METAVIR Knodell (IV) Ishak Минимальная активность А1 0–3 0–3 Слабовыраженная активность А1 4–5 4–6 Умеренная активность А2 6–9 7–9 Выраженная активность A3 10–12 10–15 Выраженная активность с мостовидными некрозами A3 13–18 16–18 32 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Таблица 6. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза) Гистологический диагноз METAVIR Knodell (IV) Ishak F0 0 0 нескольких портальных трактов Fl 1 1 большинства портальных трактов Fl 1 2 Нет фиброза Портальный фиброз: Несколько мостовидных фиброзных септ F2 З З Много мостовидных фиброзных септ F3 З 4 Неполный цирроз F4 4 5 Полностью сформировавшийся цирроз F4 4 6 Примечание. В последние годы для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR. Неинвазивная диагностика фиброза при хроническом гепатите В Подтверждена диагностическая ценность эластографии (эластометрии) и лабораторных тестов крови — ФиброТест и ФиброМетр V в неинвазивной оценке стадий фиброза печени при хроническом гепатите В [6, 13, 14, 15, 20]. Комбинация эластометрии и лабораторных тестов повышает точность оценки стадии фиброза. Эластометрия (как правило, проводится на аппарате FibroScan) позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и их последующего компьютерного анализа. Применение эластометрии возможно на всех стадиях фиброза (F0–F4). К преимуществам метода относятся: • неинвазивность; • воспроизводимость; • больший, чем при биопсии (в 100–200 раз), оцениваемый объем ткани печени; • быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин); • немедленный ответ; • оценка эффективности терапии; • возможность обследования детей. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 33 Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях избыточной массы тела (ИМТ >35 кг/м2), выраженного стеатоза печени, значительной активности АЛТ и АСТ (в 3 раза и более выше верхней границы нормы). Критерии успешного результата исследования: интерквартильный коэффициент (IQR) не более 30% показателя эластичности, не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования, не менее 60% успешных измерений. ФиброТест (компонент диагностической панели Фибро-АктиТест и ФиброМакс) включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: альфа-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза посредством дискриминантной функции. С помощью данного теста можно дифференцировать фиброз (Fl–F3) от цирроза печени (F4). Интерпретация результатов ФиброТеста затруднена в случаях острого гепатита В, внепеченочного холестаза (рак поджелудочной железы, холедохолитиаз), острого гемолиза, доброкачественной гипербилирубинемии, острого воспалительного заболевания, после трансплантации печени. ФиброМетр V (компонент диагностической панели ФиброМетр) включает 5 показателей биохимического и клинического анализов крови — альфа-2-макроглобулин, ГГТП, мочевину, протромбиновый индекс (%), тромбоциты, позволяющие оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр V позволяет дифференцировать умеренный фиброз (Fl–F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4). Интерпретация результатов ФиброМетра V затруднена у детей до 18 лет, при остром гепатите В, почечной недостаточности, беременности. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В Современные методы противовирусной терапии (ПВТ) больных хроническим гепатитом В, к сожалению, редко позволяют достигнуть полной элиминации HBsAg из организма человека с или без сероконверсии в анти-HBs, что обусловлено особенностями репликации вируса гепатита В и его интеграцией в геном гепатоцита. Однако профилактика развития цирроза печени и гепатоцеллюлярного рака (ГЦК), обусловленные прогрессированием ХГВ, возможна при условии стойкого подавления репликативной активности вируса и исчезновения ДНК ВГВ из сыворотки крови (авиремии), что и является в настоящее 34 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B время актуальной целью проведения противовирусной терапии ХГВ. Маркерами эффективности ПВТ являются также клиренс или сероконверсия HBeAg (для HBeAg-позитивных больных), нормализация АЛТ и АСТ, улучшение гистологической картины в ткани печени (см. табл. 11) [32]. Лекарственные препараты, используемые для лечения больных хроническим гепатитом В Интерферон альфа представляет собой семейство различных низкомолекулярных белков, которые синтезируются фибробластами, эпителиальными клетками, гепатоцитами, дендритными клетками, B-лимфоцитами, моноцитами в ответ на вирусную и антигенную стимуляцию. Интерферон альфа связывается со специфическими мембранными рецепторами на поверхности клеток и индуцирует продукцию большого числа белков (фермента 2’5’-олигоаденилатсинтетазы, протеинкиназы, белка Mx и некоторых других), оказывающих непосредственное ингибирующее влияние на репликацию вирусов. Препарат вводят подкожно. Интерферон альфа характеризуется широким спектром нежелательных явлений, которые встречаются с различной частотой и, как правило, обратимы после прекращения лечения. Интерферон альфа противопоказан при декомпенсированном циррозе печени (альбумин <35 г/дл, билирубин >35 мкмоль/л, протромбиновый индекс <70%), выраженных психических нарушениях, тяжелых заболеваниях сердца, неконтролируемой артериальной гипертензии, беременности. Стандартный интерферон альфа применяют в дозе 5 млн ЕД ежедневно или 10 млн ЕД 3 раза в неделю. Рекомендованная продолжительность лечения при HBeAg-позитивном ХГВ составляет 16–24 нед, при HBeAgнегативном ХГВ — не менее 48 нед [47]. ПЕГ-ИФН альфа-2а применяется в дозе 180 мкг, ПЕГ-ИФН альфа-2b дозируется по массе тела пациента — 1,5 мг/кг, инъекции выполняются 1 раз в неделю в течение 48 нед. Основные предикторы ответа на терапию интерфероном альфа — исходно высокая активность АЛТ, низкий уровень виремии, генотип вируса А или В, отсутствие цирроза. Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов. Механизм действия этих препаратов основан главным образом на их структурном сходстве с естественными нуклеозидами/нуклеотидами (ложные медиаторы), что позволяет им встраиваться в синтезируемую вирусом при своем размножении цепь РНК или ДНК и блокировать дальнейшее построение молекулы вируса. Препараты применяются внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 35 Ламивудин (аналог цитидина) применяется в дозе 100 мг/сут. Для реализации противовирусного эффекта требуется внутриклеточное фосфорилирование неактивной формы ламивудина в трифосфат. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (максимальная сывороточная концентрация достигается через 0,5–1,5 ч) и обладает хорошей биодоступностью (более 80%). Более 70% препарата выводится в неизмененном виде с мочой в течение суток после приема внутрь, поэтому больным с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 7). Таблица 7. Режим дозирования ламивудина в зависимости от клиренса креатинина Клиренс креатинина, мл/мин >50 Рекомендуемая доза 100 мг/сут 30–49 100 мг первая доза, затем 50 мг/сут 15–29 35 мг первая доза, затем 25 мг/сут 5–14 35 мг первая доза, затем 15 мг/сут <5 35 мг первая доза, затем 10 мг/сут Энтекавир (нуклеозидный аналог гуанозина) применяют в дозах 0,5 мг/сут (для первичных больных) и 1 мг/сут (для больных с резистентностью к ламивудину и больных декомпенсированным циррозом печени). Рекомендуют принимать препарат натощак, особенно больным с исходной резистентностью к ламивудину. Препарат выводится из организма преимущественно почками, поэтому у больных почечной недостаточностью необходима коррекция дозы в зависимости от скорости клубочковой фильтрации, оцениваемой по клиренсу креатинина (табл. 8). Таблица 8. Режим дозирования энтекавира в зависимости от клиренса креатинина Клиренс креатинина, мл/мин Первичные больные Больные с исходной резистентностью к ламивудину >50 0,5 мг 1 раз в сутки 1 мг 1 раз в сутки 30–50 0,5 мг каждые 48 ч 1 мг каждые 48 ч 10–30 0,5 мг каждые 72 ч 1 мг каждые 72 ч 0,5 мг каждые 5–7 дней 1 мг каждые 5–7 дней <10 Гемодиализ* или длительный амбулаторный перитонеальный диализ * Энтекавир следует принимать после сеанса гемодиализа. Телбивудин (нуклеозидный аналог тимидина) применяют в дозе 600 мг/сут. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 9). 36 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Таблица 9. Режим дозирования телбивудина в зависимости от клиренса креатинина Клиренс креатинина, мл/мин Рекомендуемая доза >50 600 мг/сут 30–49 400 мг/сут <30 200 мг/сут Диализ 200 мг после диализа Тенофовир (нуклеотидный аналог аденина) применяют в дозе 300 мг в сутки. У больных с нарушением функции почек необходима коррекция дозы (табл. 10), у всех больных до начала терапии и, если имеются клинические показания, во время лечения тенофовиром рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина. У больных с риском развития нарушения функции почек следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Тенофовир не следует использовать одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или в случае недавнего использования таких препаратов. Безопасность и эффективность применения тенофовира у больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин не определены, и поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от терапии тенофовиром и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость использования тенофовира, то требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек. Таблица 10. Режим дозирования тенофовира в зависимости от клиренса креатинина Клиренс креатинина, мл/мин >50 Рекомендуемая доза 300 мг/сут 30–49 300 мг каждые 48 ч 10–29 Препарат назначать не рекомендуется, включая пациентов, которым необходим гемодиализ Стойкое подавление вирусной репликации в результате проведения противовирусной терапии больных ХГВ и следующие за этим биохимическая ремиссия и гистологическое улучшение предупреждают развитие тяжелых последствий заболевания (цирроза печени, ГЦК). Как для HBeAg-позитивных, так и HBeAg-негативных пациентов с ХГВ идеальной целью ПВТ служит клиренс HBsAg с/без сероконверсии в анти-HBs, что сопровождается полной ремиссией ХГВ и улучшением долговременного прогноза (А1). Однако, как уже упоминалось, клиренс HBsAg — редко достижимая конечная точка терапии хронического гепатита В. Более реалистичной целью служит стойкая вирусологическая ремиссия. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 37 Индукция устойчивого вирусологического, биохимического и серологического (сероконверсия HBeAg у HBeAg-позитивных пациентов) ответа в результате лечения у HBeAg-негативных пациентов (как HBeAgпозитивных на старте терапии с продолжительной по времени анти-HBe сероконверсией, так и исходно HBeAg-негативных) — основная цель терапии, поскольку ассоциируется с улучшением прогноза (А1). Продолжительная вирусологическая ремиссия (не определяемая чувствительной тест-системой ДНК ВГВ в крови) на фоне длительной противовирусной терапии у HBeAg-позитивных пациентов, не достигших анти-НВе-сероконверсии, и у HBeAg-негативных пациентов служит наиболее удовлетворительным результатом лечения (А1). Обследование больного ХГВ перед началом противовирусной терапии Перед началом противовирусного лечения пациент должен быть обследован с обязательным определением тяжести поражения печени. Более того, все родственники пациента первой линии и его сексуальные партнеры должны быть обследованы на наличие маркеров ВГВинфекции (HBsAg, анти-HBc, анти-HBs) и вакцинированы, если перечисленные выше маркеры у них не определяются. Обследование пациента с целью определения тяжести повреждения печени должно включать: • исследование клинического анализа крови с обязательным подсчетом тромбоцитов и лейкоцитарной формулы; • биохимические тесты: АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, билирубин и его фракции, альбумин и глобулины; • протромбиновое время или МНО; • уровень АФП; • проведение УЗИ брюшной полости. Следует помнить, что на стадии гепатита уровень активности АЛТ, как правило, выше уровня активности АСТ, при прогрессировании заболевания в цирроз печени это соотношение может меняться. Также в пользу развития цирроза печени обычно свидетельствуют снижение числа тромбоцитов, уменьшение уровня сывороточного альбумина, увеличение уровня гамма-глобулинов, удлинение ПВ или увеличение МНО. Качественное и количественное определение ДНК ВГВ необходимо для диагноза ХГВ, принятия решения о назначении лечения и его последующего мониторирования (см. выше). Перед началом противовирусной терапии пациенту необходимо исключить другие причины хронического повреждения печени: исследо- 38 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B вать маркеры вирусов гепатита С, D, ВИЧ; исключить алкогольное, аутоиммунное повреждение печени, метаболические заболевания (стеатоз, стеатогепатит) и т.д. Целесообразно исследовать антитела к вирусу гепатита А и в случае их отсутствия провести вакцинацию против гепатита А. Для определения степени некрозовоспалительной активности и стадии фиброза пациентам рекомендуется проведение биопсии печени, что оказывает принципиальное влияние на решение о необходимости противовирусной терапии. Альтернативой биопсии печени могут служить неинвазивные методы определения фиброза. Критерии эффективности противовирусного лечения больных хроническим гепатитом В Эффективность противовирусной терапии больных ХГВ оценивают по наличию биохимического, серологического, вирусологического и гистологического ответов. Они анализируются в определенных временных промежутках как во время лечения, так и после его окончания. Определение вирусологического ответа отличается в зависимости от этапа противовирусного лечения и используемых препаратов (препараты интерферона или аналоги нуклеозидов/нуклеотидов) (табл. 11). Таблица 11. Варианты ответа на противовирусную терапию больных ХГВ Вариант ответа Определение Биохимический ответ Биохимический ответ Нормализация активности АЛТ. Оценивается каждые 3 мес в процессе лечения и по его окончании Устойчивый биохимический ответ Нормальная активность АЛТ в течение не менее 1 года после окончания лечения при исследовании не реже 1 раза в 3 мес Серологический ответ по HBeAg (применяется только для HBeAg-позитивного ХГВ) Серологический ответ по HBeAg Элиминация HBeAg с сероконверсией в анти-HBe Устойчивый серологический ответ по HBeAg Отсутствие HBeAg с сероконверсией в анти-HBe в течение не менее 1 года после окончания лечения Серологический ответ по HBsAg (применим ко всем категориям больных ХГВ) — клиренс HBsAg с формированием анти-HBs Вирусологический ответ при лечении препаратами ИФН/ПЕГ-ИФН Вирусологический ответ Концентрация ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл. Оценивается на 6-м месяце лечения, по окончании лечения, через 6 и 12 мес после окончания лечения Устойчивый вирусологический ответ Концентрация ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл в течение не менее 1 года после окончания лечения ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 39 Окончание табл. 11 Вариант ответа Вирусологический рецидив Определение Возрастание концентрации ДНК ВГВ выше 2000 МЕ/мл после окончания лечения (если в процессе лечения был достигнут вирусологический ответ) Вирусологический ответ при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов Первичная резистентность Снижение концентрации ДНК ВГВ менее чем в 10 раз (на 1log10) от начального уровня на 3-м месяце лечения Вирусологический ответ Неопределяемая ДНК ВГВ при исследовании тестом с высокой чувствительностью (не ниже 20 МЕ/мл). Оценивается каждые 3–6 мес в зависимости от тяжести поражения печени и используемого препарата* Частичный вирусологический ответ Определяемая ДНК ВГВ на 6-м месяце лечения, при условии, что ее концентрация снизилась более чем в 10 раз (на 1log10) от начального уровня Вирусологический прорыв Подтвержденное возрастание концентрации ДНК ВГВ более чем в 10 раз (на 1log10) от минимального уровня, достигнутого в процессе лечения Генотипическая резистентность Устойчивость ВГВ к противовирусным препаратам, подтвержденная выявлением мутаций в геноме вируса** Гистологический ответ Снижение индекса гистологической активности не менее чем на 2 единицы и отсутствие признаков усугубления фиброза Гистологический ответ Полный ответ на лечение Полный ответ Элиминация HBsAg при наличии биохимического и вирусологического ответов Устойчивый полный ответ Отсутствие HBsAg при сохранении биохимического и вирусологического ответов в течение не менее 1 года после окончания лечения * При лечении препаратами с высоким генетическим барьером (энтекавир, тенофовир) исследование проводится 1 раз в 6 мес, при лечении препаратами с низким генетическим барьером (ламивудин, телбивудин) исследование проводится 1 раз в 3 мес. Пациентам на стадии цирроза печени исследование проводится каждые 3 мес вне зависимости от используемого препарата. ** Необходимо указать, какая именно из мутаций устойчивости выявлена. Показания к назначению исследования см. в разделе «Определение мутаций устойчивости ВГВ к противовирусным препаратам». Прекращение терапии аналогами нуклеозидов/нуклеотидов в клинической практике встречается нечасто, тем не менее это возможно в тех случаях, когда достигается устойчивый вирусологический ответ — аналогично ответу на ИФН его можно определить как снижение уровня ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл, что сохраняется не менее 12 мес после прекращения лечения. 40 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Показания к противовирусной терапии больных хроническим гепатитом В Показания к противовирусному лечению для HBeAg-позитивных и для HBeAg-негативных больных ХГВ одинаковы и основываются на анализе результатов изучения уровня вирусной нагрузки, активности АЛТ и тяжести поражения печени, оцениваемой при морфологическом исследовании. Лечение рекомендуется при повышении активности АЛТ, уровне виремии >2000 МЕ/мл и индексе гистологической активности или фиброза >1 балла по шкале METAVIR. Если пациент соответствует критериям лечения по уровню вирусной нагрузки и гистологической активности, то оно может быть начато и при нормальном уровне АЛТ. При назначении лечения также необходимо учитывать возраст пациента и его общее состояние, наследственность по ГЦК, внепеченочные проявления ХГВ. • У больных циррозом печени противовирусная терапия необходима при любом определяемом уровне виремии независимо от активности АЛТ. У больных с уровнем виремии <2000 МЕ/мл и активностью печеночного процесса необходимо исключать другую возможную причину поражения печени. Пациенты с декомпенсированным циррозом и определяемым уровнем ДНК ВГВ требуют незамедлительного начала лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Контроль над репликацией ДНК ВГВ в этих случаях может ассоциироваться со значительным улучшением клинического течения заболевания. Выполнение биопсии печени и назначение противовирусной терапии необходимо отдельно рассматривать в следующих клинических ситуациях. • Иммунотолерантные пациенты: HBeAg-позитивные пациенты в возрасте до 30 лет с постоянно нормальным уровнем АЛТ и высокой вирусной нагрузкой, без признаков заболевания печени, отягощенной наследственности по циррозу печени или ГЦК не требуют немедленного выполнения биопсии печени или противовирусной терапии. Они нуждаются в динамическом наблюдении с повторным обследованием каждые 3–6 мес. Если возраст таких пациентов выше 30 лет и/или они имеют отягощенный анамнез по циррозу печени или ГЦК, то должны рассматриваться выполнение биопсии печени и возможное назначение лечения. 41 ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В • HBeAg-негативные пациенты с постоянно нормальным значением АЛТ (контроль АЛТ выполняется в среднем 1 раз в 3 мес в течение не менее 1 года), уровнем ДНК ВГВ выше 2000 МЕ/мл, но ниже 20 000 МЕ/мл без очевидных признаков заболевания печени не требуют незамедлительного проведения биопсии печени или лечения (В1). Этим пациентам необходимо тщательное динамическое наблюдение с измерением АЛТ каждые 3 мес и уровня ДНК ВГВ каждые 6–12 мес в течение не менее 3 лет (С1). После 3 лет наблюдения к ним применяются те же принципы, что и ко всем неактивным хроническим носителям ВГВ. • Пациенты с активным течением ХГВ: HBeAg-позитивные и HBeAgнегативные пациенты с АЛТ выше нормы в 2 раза и уровнем ДНК ВГВ выше 20 000 МЕ/мл могут начинать противовирусное лечение без проведения биопсии печени (В1). Биопсия печени или исследование ткани печени неинвазивными методами у этой категории лиц может быть полезна в диагностическом отношении, но, как правило, ее результат не влияет на решение о лечении (В1). Как было указано выше, для лечения ХГВ применяются препараты ИФН и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, эффективность которых показана в табл. 12 и 13. Таблица 12. Эффективность лечения хронического HBeAg-позитивного гепатита В различными противовирусными препаратами при лечении в течение 1 года и более Препарат ПЕГ-ИФН альфа–2а* ПЕГ-ИФН альфа–2b* Ламивудин Энтекавир Телбивудин Тенофовир ДНК ВГВ <60– 80 МЕ/мл, % 14 7 36–44 67 60 76 Сероконверсия HBeAg, %** При длительном лечении, %/годы лечения 32 29 16–18 21 22 21 – – 47 (3,0) 41 (5,0) 42 (4.0) 31 (3,0) Нормализация АЛТ, % 41 32 41–72 68 77 68 Клиренс HBsAg, % При длительном лечении, %/годы лечения 3 7 0–1 2 0.5 3 – 8 (4,5 года наблюдения) 0–3 (3,0) 5 (2,0) 1 (2,0) 10 (4,0) * Для ПЕГ-ИФН результат оценивался через 6 мес после окончания лечения. ** В большинстве случаев (в 80–90%) вирусологический ответ (авиремия и сероконверсия HBeAg в анти-HBe) сохраняется после окончания лечения. 42 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Таблица 13. Эффективность лечения хронического HBeAg-негативного гепатита В различными противовирусными препаратами при лечении в течение 1 года и более Препарат ПЕГ-ИФН альфа–2а* Ламивудин Энтекавир Телбивудин Тенофовир ДНК ВГВ <60–80 МЕ/ мл, % 19 73 90 88 93 Нормализация АЛТ, % 59 79 78 74 76 4 12,2 (5,0) 0 <1 (4,0) 0 – 0 <1 (2,0) 0 0 (4,0) Клиренс HBsAg, % При длительном лечении, %/годы лечения *Для ПЕГ-ИФН результат оценивался через 6 мес после окончания лечения. Предикторы успешного лечения больных ХГВ (до начала противовирусной терапии) 1. Для пациентов, которым проводят лечение ИФН/ПЕГ-ИФН, при HBeAg-позитивном ХГВ предикторами сероконверсии в антиHBe считаются исходно низкая вирусная нагрузка (ДНК ВГВ ниже 2×108 МЕ/мл), высокий уровень АЛТ (в 2–5 раз выше верхней границы нормы); генотипы А и В ассоциируются с большей частотой сероконверсии в анти-НВе и потерей HBsAg в сравнении с генотипами D и C [25, 33]. При HBeAg-негативном ХГВ четкие прогностические факторы успешного лечения до его инициации отсутствуют. 2. Для пациентов, которым проводят лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов при HBeAg-позитивном ХГВ, предикторами сероконверсии в анти-НВе служат низкая вирусная нагрузка (ДНК ВГВ ниже 2×108 МЕ/мл), высокий уровень АЛТ, высокая активность по данным биопсии печени (А1). Генотип ВГВ не оказывает значимого влияния на вирусологический ответ. Предикторы успешного лечения больных ХГВ в период проведения противовирусной терапии 1. Для пациентов, которым проводят лечение ИФН/ПЕГ-ИФН, при HBeAg-позитивном ХГВ, снижение уровня ДНК ВГВ ниже 20 000 МЕ/мл через 12 нед ассоциируется с 50% вероятностью анти-НВесероконверсии. Если за этим следует иммунологически опосредованное повышение АЛТ, то связь с вероятностью анти-НВе-сероконверсии становится еще более сильной. В недавно проведенных исследованиях ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 43 было показано, что снижение уровня HBsAg менее 1500 МЕ/мл через 12 нед лечения служит четким предиктором анти-НВе-сероконверсии (С2). Напротив, уровень HBsAg более 20 000 МЕ/мл или отсутствие его снижения через 12 нед лечения ассоциируются с очень низкой вероятностью последующей анти-НВе-сероконверсии (С2). Уровень HBeAg через 24 нед лечения также может иметь предсказательное значение для последующей анти-НВе-сероконверсии (В2). При HBeAg-негативном ХГВ снижение уровня ДНК ВГВ ниже 20 000 МЕ/мл через 12 нед лечения ассоциируется с 50% вероятностью устойчивого ответа после его окончания. Комбинация отсутствия снижения уровня HBsAg со снижением уровня ДНК ВГВ менее 2log10 МЕ/мл (менее чем в 100 раз) — предиктор отсутствия ответа на лечение для HBeAg-негативных европейцев с генотипом D (В2). Несколько недавних исследований показали, что снижение уровня HBsAg — предиктор устойчивого вирусологического ответа (по окончании терапии) и клиренса HBsAg. Однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации использования динамики уровня HBsAg в клинической практике [59]. 2. Вирусологический ответ (неопределяемый уровень ДНК ВГВ) через 24 нед лечения ламивудином или телбивудином ассоциируется с низкой вероятностью развития резистентности, повышением вероятности устойчивого вирусологического ответа как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных больных с более высоким шансом сероконверсии в анти-НВе у HBeAg-позитивных пациентов. Снижение уровня HBsAg во время лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов у HBeAgпозитивных пациентов может свидетельствовать в пользу последующего клиренса HBeAg или HBsAg (С2). Терапевтические стратегии при хроническом гепатите В Для лечения ХГВ применяются два класса препаратов: интерферон (стандартный или пегилированный) и аналоги нуклеозидов/нуклеотидов [32]. Преимуществом интерферона-альфа является отсутствие генотипической резистентности к лечению, недостатками — широкий спектр противопоказаний к лечению (в том числе декомпенсированный цирроз печени) и нежелательных явлений. Преимущества аналогов нуклеозидов/нуклеотидов — выраженное противовирусное действие (авиремия наблюдается в течение года в 65–80% случаев), удобный режим дозирования и низкая частота нежелательных явлений. К их недостаткам относят быстрый рецидив после отмены терапии (что лежит в основе в большинстве случаев неопределенно длительного периода лечения), возможность развития резистентности к лечению (минимальный риск при лечении энтекавиром и тено- 44 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B фовиром). Энтекавир и тенофовир, мощные ингибиторы ВГВ с высоким барьером резистентности, могут с уверенностью использоваться как препараты первой линии (А1). Остальные аналоги нуклеозидов/нуклеотидов применяются в тех случаях, когда энтекавир и тенофовир недоступны, либо в особых группах пациентов. Ламивудин из-за высокой частоты развития резистентных штаммов вируса при длительном применении не относится к препаратам выбора в лечении ХГВ. Телбивудин, мощный ингибитор ВГВ, демонстрирует низкую частоту развития резистентности в тех случаях, когда исходная виремия менее 2×108 МЕ/мл для HBeAgпозитивных больных и менее 2×106 МЕ/мл для HBeAg-негативных больных при условии наступления авиремии через 6 мес терапии. Лечение с определенной продолжительностью проводится пегилированным интерфероном, который по мере своей доступности заменил стандартный интерферон, поскольку его применение более удобно (вводится 1 раз в неделю). 48-недельный курс лечения ПЕГ-ИФН в основном рекомендуется HBeAg-позитивным пациентам с высокой вероятностью анти-НВе-сероконверсии. Эта форма терапии также может быть назначена HBeAg-негативным пациентам с факторами прогноза успешного лечения и достижения устойчивого вирусологического ответа (см. выше). Комбинация ПЕГ-ИФН с ламивудином не рекомендуется, так как не дает преимуществ в достижении устойчивого вирусологического ответа (А1) [41]. Комбинация ПЕГ-ИФН с телбивудином потенцирует противовирусный эффект, но не рекомендуется в клинической практике из-за высокого риска развития тяжелой полинейропатии (А1). Информация о комбинации ПЕГ-ИФН с другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов ограничена, в связи с тем что такая форма терапии в настоящее время не рекомендуется. Лечение с определенной продолжительностью может быть рекомендовано при назначении аналогов нуклеозидов/нуклеотидов HBeAgпозитивным пациентам при условии сероконверсии в анти-НВе, которая у них должна наступить в процессе терапии. Именно этот факт делает планирование противовирусного лечения непредсказуемым на его старте, поскольку время наступления сероконверсии в анти-НВе неизвестно. Если при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов HBeAgпозитивных больных наступает сероконверсия в анти-НВе, то требуется консолидирующая терапия продолжительностью 12 мес. У таких пациентов предполагаемый устойчивый вирусологический ответ составляет 40–80% (В1). Долгосрочная терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Такая стратегия применяется к пациентам с отсутствием прогностических факторов достижения устойчивого вирусологического ответа как до, так и во время терапии, например, для HBeAg-позитивных больных без сероконверсии ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 45 в анти-НВе на фоне лечения, а также для HBeAg-негативных больных. Эта же стратегия рекомендуется больным циррозом печени независимо от их HBeAg-статуса или достижения сероконверсии в анти-НВе на фоне лечения (С1). Таким пациентам в качестве терапии первой линии рекомендуют энтекавир или тенофовир. Независимо от используемого препарата, оптимальной целью лечения служит достижение стойкой и продолжительной авиремии. У преобладающего большинства пациентов на фоне приема энтекавира или тенофовира в течение 3 лет и более поддерживается вирусологическая ремиссия. Неудача при проведении противовирусной терапии больных хроническим гепатитом В Оценка эффективности противовирусной терапии требует четкого понимания, что означают определения «первичное отсутствие ответа (первичная резистентность)», «частичный вирусологический ответ» и «вирусологический прорыв» [32]. Первичное отсутствие ответа (первичная резистентность) крайне редко встречается при использовании любых аналогов нуклеозидов/ нуклеотидов. В такой ситуации в первую очередь необходимо убедиться в том, что пациент действительно следует рекомендациям врача и правильно и регулярно принимает назначенный препарат. Если феномен первичного отсутствия ответа действительно присутствует, необходимо исключить мутации вируса, которые приводят к резистентности, а затем выбрать правильную стратегию. Частичный вирусологический ответ может встречаться при лечении аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. У пациентов на терапии ламивудином или телбивудином (препараты с низким барьером резистентности) с частичным вирусологическим ответом на 24-й неделе необходимо выполнить смену терапии и назначить энтекавир или тенофовир (А1). В настоящее время ламивудин не рассматривается в качестве препарата первой линии терапии из-за его способности вызывать мутации резистентности вируса к данному препарату с дальнейшим снижением эффективности лечения и необходимости перевода больного на другой препарат. Оптимальная лечебная тактика при частичном вирусологическом ответе на энтекавир или тенофовир в настоящее время еще обсуждается. Если у таких пациентов наблюдается снижение уровня ДНК ВГВ, лечение этими препаратами, имеющими высокий барьер резистентности, можно продолжить, но контроль уровня ДНК ВГВ должен осуществляться чаще (В1). Некоторые эксперты считают, что возможно добавление второго 46 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B препарата при условии, что пациент правильно выполняет врачебные рекомендации; делается это для предупреждения резистентности в процессе долгосрочного лечения (С2). Вирусологический прорыв у пациентов, четко следующих рекомендациям врача, означает формирование резистентных штаммов. Наличие резистентности должно быть подтверждено (см. выше). Следует отметить, что вирусологический прорыв при назначении энтекавира и тенофовира встречается крайне редко и, как правило, связан с нарушением врачебных рекомендаций. Риск развития резистентности ассоциируется с высокой вирусной нагрузкой на старте лечения, ее медленным снижением в процессе лечения и субоптимальным выбором препарата. В случае развития резистентности необходимо назначение наиболее эффективного противовирусного препарата, не обладающего перекрестной резистентностью с ранее используемым, чтобы минимизировать риск развития множественной резистентности (см. табл. 4). В случае развития резистентности к ламивудину, телбивудину или энтекавиру (встречается крайне редко у не леченных ранее больных) следует либо заменить их на тенофовир, либо добавить к ним тенофовир. Резистентность к тенофовиру не описана, но если она появляется и подтверждается (как правило, в этих ситуациях речь идет о мультирезистентности), к лечению добавляется еще один нуклеот(з)идный аналог (энтекавир, телбивудин, ламивудин), либо выполняется замена тенофовира на энтекавир; условие — отсутствие ранее приобретенной резистентности к ламивудину. Для пациентов с резистентностью к ламивудину в прошлом и развитием резистентности к тенофовиру предпочтительно добавление (а не замена на) энтекавира (С2). Наблюдение больных хроническим гепатитом В во время проведения противовирусного лечения и правила прекращения терапии На фоне лечения ИФН/ПЕГ-ИФН форменные элементы крови и уровень сывороточной АЛТ должны исследоваться каждый месяц, уровень ТТГ — каждые 3 мес. При HBeAg-позитивном гепатите В HBeAg, анти-НВе, ДНК ВГВ должны быть исследованы на 6-м и 12-м месяце лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. Лечение можно считать успешным, если по его окончании сохраняется устойчивая сероконверсия в анти-НВе, нормальный уровень АЛТ и уровень ДНК ВГВ ниже 2000 МЕ/мл (А1). Тем не менее пациенты с сероконверсией в анти-НВе требуют длитель- ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 47 ного наблюдения из-за вероятности обратной сероконверсии в HBeAg или развития HBeAg-негативного ХГВ (А1). Через 12 мес после антиНВе-сероконверсии у пациентов с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ необходимо исследовать HBsAg, поскольку у таких пациентов наблюдается отсроченное исчезновение HBsAg. Если пациент становится HBsAgнегативным, то возникает необходимость определения у него анти-HBs. Если у пациентов на фоне 3–6 мес лечения ПЕГ-ИФН наблюдается быстрое снижение концентрации ДНК ВГВ и/или HBsAg, то вероятность успешного результата повышается. Напротив, если у HBeAg-позитивных пациентов, получающих ПЕГ-ИФН, уровень HBsAg не снижается менее 20 000 МЕ/мл или вообще не происходит какой-либо динамики его уровня к 3-му месяцу лечения, то вероятность достижения анти-НВесероконверсии можно считать очень низкой, что дает основания рассматривать вопрос о прекращении лечения ПЕГ-ИФН (С2). При HBeAg-негативном ХГВ уровень сывороточной ДНК ВГВ необходимо измерять на 6-м и 12-м месяце лечения, а также через 6 и 12 мес после его окончания. Устойчивый вирусологический ответ с уровнем ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл обычно ассоциируется с ремиссией заболевания. Достижение неопределяемого уровня ДНК ВГВ можно рассматривать как идеальный вариант устойчивого вирусологического ответа с высокой вероятностью последующего клиренса HBsAg, определение которого рационально выполнить через 12 мес после окончания терапии. Тем пациентам, которые стали HBsAg-негативными, целесообразно исследовать анти-HBs. Тем не менее HBeAg-негативные пациенты с устойчивым вирусологическим ответом после терапии ПЕГ-ИФН (неопределяемый уровень ДНК ВГВ через 12 мес после ее окончания) все равно должны длительно наблюдаться, поскольку риск реактивации заболевания все-таки остается, хотя и уменьшается с каждым последующим годом (А1). Частота клиренса HBsAg увеличивается после окончания терапии ПЕГ-ИФН, но только у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом (см. табл. 12, 13). В тех случаях, когда у HBeAg-негативных пациентов, в частности с генотипом D, на 3-м месяце лечения ПЕГ-ИФН не наблюдается какоголибо снижения уровня сывороточного HBsAg в сочетании с динамикой вирусной нагрузки ДНК ВГВ ≥2log10, вероятность устойчивого вирусологического ответа представляется очень низкой, что требует рассмотрения вопроса о прекращении лечения ПЕГ-ИФН (В2). Прекращение лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов у HBeAgпозитивных пациентов. Обоснование: устойчивая сероконверсия в антиНВе при уровне ДНК ВГВ менее 2000 МЕ/мл, нормальном значении АЛТ либо даже клиренсе HBsAg (A1). 48 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Исследование HBeAg и анти-НВе необходимо выполнять каждые 6 мес, уровень ДНК ВГВ должен измеряться каждые 3–6 мес в период лечения. Супрессия ДНК ВГВ до неопределяемого уровня с последующей сероконверсией HBeAg в анти-НВе ассоциируется с биохимическим и гистологическим ответом. Считается, что лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов может быть закончено через 12 мес после сероконверсии HBeAg в анти-НВе, однако часть таких пациентов может нуждаться в возобновлении терапии из-за рецидива виремии и/или обратной сероконверсии анти-НВе в HBeAg. В целом лечение аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов может продолжаться длительно до клиренса HBsAg с или без последующей сероконверсии в анти-HBs, особенно у пациентов с тяжелым фиброзом или циррозом печени. Необходимо контролировать HBsAg с 12-месячным интервалом после сероконверсии HBeAg в антиНВе. Следует отметить, что клиренс HBsAg редко наблюдается во время или после окончания лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Критерии прекращения лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов у HBeAg-негативных пациентов не разработаны, лечение должно продолжаться длительно до клиренса HBsAg с или без последующей сероконверсии в анти-HBs. Длительная терапия ХГВ аналогами нуклеозидов/нуклеотидов. Для того чтобы избежать резистентности к лечению, ДНК ВГВ должна подавляться до неопределяемого уровня (10–15 МЕ/мл), следовательно, ее мониторинг — необходимое условие лечения. Измерение ДНК ВГВ должно выполняться через 3 мес от начала терапии аналогами нуклеозидов/ нуклеотидов для оценки вирусологического ответа и далее каждые 3– 6 мес. В период лечения энтекавиром и тенофовиром интервалы измерений ДНК ВГВ могут быть увеличены при условии эффективности терапии и соблюдении пациентом всех рекомендаций врача (С1). Следует отметить, что клиренс HBsAg во время или после окончания лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов как у HBeAg-позитивных, так и у HBeAg-негативных пациентов наблюдается редко и только при длительном лечении (см. табл. 12, 13). Аналоги нуклеозидов/нуклеотидов выводятся почками, соответственно, всем пациентам перед началом лечения необходимо исследовать уровень креатинина и клиренс креатинина, для пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) необходимо выполнять коррекцию дозы (см. табл. 5–8). К факторам риска повреждения почек относят один или несколько из следующих: декомпенсированный цирроз печени, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, плохо контролируемая артериальная гипертензия, протеинурия, декомпенсированный диабет, ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 49 активный гломерулонефрит, прием нефротоксичных препаратов, трансплантация солидных органов. Практически для всех аналогов нуклеозидов/нуклеотидов описана способность минимально снижать почечную функцию за исключением, возможно, телбивудина, на фоне лечения которым клиренс креатинина увеличивается [36]. Несколько более высоким нефротоксическим потенциалом обладают аналоги нуклеотидов, в частности адефовир (В1). Соответственно, мониторирование почечной функции на фоне лечения аналогами нуклеотидов (адефовир, тенофовир) должно включать определение уровня сывороточного креатинина (клиренс креатинина) и фосфатов сыворотки крови у всех пациентов с ХГВ. Рекомендуется следующий режим мониторирования почечной функции на фоне лечения: у пациентов без факторов риска повреждения почек в течение 1-го года — каждые 3 мес, далее — 1 раз в 6 мес при стойко хороших показателях; у пациентов с факторами риска повреждения почек — ежемесячно в течение первых 3 мес, далее при стабильных показателях — каждые 3 мес до окончания 1-го года терапии и далее каждые 6 мес в случае отсутствия ухудшения почечной функции. Если на фоне лечения клиренс креатинина снижается до уровня, меньшего чем 60 мл/мин, или уровень фосфатов составляет менее чем 2 мл/дл, то мониторирование почечной функции должно быть очень тщательным [32]. В процессе лечения препаратами из группы аналогов нуклеозидов (ламивудин, телбивудин, энтекавир) рекомендуется исследование уровня сывороточного креатинина лишь у больных ХГВ, имеющих высокий риск почечных осложнений, и у данной группы пациентов режим мониторирования почечной функции должен быть таким же, как приведено выше для пациентов, получающих тенофовир и адефовир (С1) [32]. Лечение пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита В У пациентов с циррозом печени применение ИФН/ПЕГ-ИФН может повышать риск развития бактериальных инфекций и декомпенсации функции печени. Тем не менее ИФН/ПЕГ-ИФН может быть назначен пациентам с циррозом печени класса А по Чайлд-Пью в режиме, который аналогичен таковому для стадии гепатита. Среди аналогов нуклеозидов/нуклеотидов предпочтение следует отдать энтекавиру и тенофовиру, поскольку они обладают высокой противовирусной активностью и к ним редко развивается резистентность (А1). 50 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Исследование уровня ДНК ВГВ должно выполняться очень тщательно — не менее 1 раза в 3 мес как минимум в течение 1 года лечения. Как правило, пациенты с циррозом печени требуют очень длительной терапии, контроль за которой необходим в целях своевременной диагностики развития лекарственной резистентности и/или обострения патологического процесса. В клинических исследованиях показано, что длительная и адекватная супрессия ДНК ВГВ может стабилизировать пациентов и предупреждать прогрессирование заболевания и декомпенсацию функции печени (А1), а также приводить к обратному развитию фиброза и даже цирроза печени. И все же, несмотря на вирусологическую ремиссию на фоне приема аналогов нуклеозидов/нуклеотидов, пациенты с циррозом печени должны мониторироваться на предмет развития ГЦК (В1). Прекратить противовирусное лечение пациентам с циррозом печени можно только в следующих ситуациях: • HBeAg-позитивным пациентам в случае достижения сероконверсии по е-антигену (образование анти-НВе) или клиренса HBsAg и образования анти-HBs (что считается идеальной ситуацией) и проведения после этого консолидирующей терапии в течение не менее 1 года; • HBeAg-негативным пациентам — в случае клиренса HBsAg и образования анти-HBs и проведения после этого консолидирующей терапии в течение не менее 1 года. Пациенты с декомпенсированной функцией печени являются кандидатами для пересадки печени. Противовирусное лечение таким пациентам назначается вне зависимости от уровня ДНК ВГВ. Препараты интерферона им противопоказаны, а среди аналогов нуклеозидов/ нуклеотидов предпочтение должно отдаваться энтекавиру и тенофовиру (А1). Пациентам с декомпенсированой функцией печени энтекавир назначается в дозе 1 мг/сут в отличие от дозы 0,5 мг/сут для пациентов с компенсированной функцией печени. Как показали последние исследования, энтекавир и тенофовир безопасны для пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Более того, функция печени у этих пациентов может улучшаться через 3–6 мес терапии, что позволяет в ряде случаев избежать трансплантации печени. Лечение нужно проводить пожизненно. Риск развития ГЦК у этих пациентов остается высоким, что требует регулярного наблюдения. При отсутствии улучшения функции печени необходима трансплантация. ДНК ВГВ на момент выполнения операции должна быть неопределяемой, лечение аналогами нуклеозидов/нуклеотидов необходимо продолжать, что снижает риск инфицирования трансплантата [32]. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 51 Лечение особых групп пациентов Лечение больных хроническим гепатитом В с дельта-агентом (ХГD) ХГВ с дельта-агентом характеризуется, как правило, неуклонно прогрессирующим течением и возможностью быстрого (в течение 10 лет) формирования цирроза печени, в связи с чем большинству пациентов показана противовирусная терапия. Единственным методом лечения с доказанной эффективностью является интерферонотерапия. Целесообразность назначения ИФН определяется индивидуально для каждого пациента только после исследования на наличие репликации как ВГД, так и ВГВ методом ПЦР. Интерферонотерапия предусматривает введение больших доз стандартного интерферона (5–10 млн МЕ в день) трижды в неделю длительным курсом (не менее 12 мес) или терапию ПЕГ-ИФН в стандартных для ХГВ дозах. При плохой переносимости допустимо снижение дозы интерферона или подбор индивидуальной дозы в каждом конкретном случае. Оценка эффективности лечения проводится не ранее чем через 24–48 нед лечения и оценивается по наличию или отсутствию РНК ВГD в крови или ее уровня в крови. Лечение требуется проводить не менее 1 года, имеются данные, что продление терапии на более длительный срок (2 года и более) увеличивает вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа, однако оптимальная длительность лечения не установлена. У 25–40% пациентов удается достичь устойчивого вирусологического ответа (неопределяемый уровень РНК ВГD) в сочетании с улучшением гистологии печени. Однако до настоящего времени не установлено, как долго должно регистрироваться отсутствие РНК ВГD в крови после отмены терапии, чтобы можно было констатировать устойчивый вирусологический ответ. Нуклеози(ти)дные аналоги не воздействуют на вирус гепатита дельта, но лечение этими препаратами может быть назначено пациентам с наличием активной репликации ВГВ — с постоянным или флюктуирующим уровнем вирусной нагрузки ДНК ВГВ выше 2000 ME/мл [32]. Лечение пациентов с реактивацией инфекции вирусом гепатита В на фоне медикаментозной иммуносупрессии Реактивация ВГВ-инфекции наиболее подробно изучена у больных с онкогематологической патологией, получающих химиотерапию, но описана и на фоне лечения солидных опухолей. Кроме того, реактивация может наблюдаться в процессе посттрансплантационной иммуносупрессии, длительной терапии кортикостероидами и ингибиторами фактора некроза опухолей альфа (TNF-α) [32]. В большинстве случаев реактива- 52 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B ция ВГВ отмечается у HBsAg-позитивных больных, однако возможна и у HBsAg-негативных/анти-HBc-позитивных лиц. Наиболее часто данный феномен наблюдается при применении ритуксимаба (анти-CD20), несколько реже — алемтузумаба (анти-CD52). Систематический обзор продемонстрировал, что при отсутствии профилактики аналогами нуклеозидов/нуклеотидов реактивация ВГВ отмечена у 36,8%, манифестация гепатита — у 33,4%, печеночная недостаточность — у 13% пациентов; летальность при этом составила 5,5%. Профилактика ламивудином снижала риск реактивации на 79%, при этом не были зафиксированы случаи ВГВ-ассоциированной печеночной недостаточности, что сопровождалось более низким уровнем общей летальности. Вместе с тем применение аналогов нуклеозидов/нуклеотидов при уже развившемся гепатите B менее эффективно и может сопровождаться клинически манифестным повреждением печени в 13–36% случаев. Реактивация ВГВ — абсолютное показание для временного прекращения химиотерапии и немедленного назначения противовирусных средств. Естественно, что подобное вмешательство в стратегию лечения злокачественного новообразования не улучшает прогноз последнего. Следовательно, профилактическое назначение аналогов нуклеозидов/ нуклеотидов пациентам из групп риска является необходимым условием предотвращения неблагоприятных клинических последствий, что подтверждается рядом ретроспективных исследований. Анализ крови на HВsAg, анти-HBc и анти-HBs позволяет идентифицировать лиц с хронической, латентной и перенесенной ВГВ-инфекцией. HBsAg-позитивным пациентам, независимо от варианта ВГВ-инфекции (носительство или иммуноактивный гепатит), требуется незамедлительное начало противовирусной терапии перед назначением препаратов моноклональных антител. Представляются обоснованными инициация лечения аналогами нуклеозидов/нуклеотидов перед назначением иммуносупрессоров и ее пролонгация до полного восстановления иммунной системы под контролем сывороточной ДНК ВГВ и уровня АЛТ. HBsAg(+)-кандидатам на проведение химио- или иммуносупрессивной терапии необходимо определение уровня ДНК ВГВ для последующего динамического контроля. Они должны получать аналоги нуклеозидов/ нуклеотидов в качестве упреждающей терапии на всем протяжении курса иммуносупрессии, вне зависимости от уровня ДНК ВГВ, и в течение 12 мес после прекращения терапии. Пациентам с высоким уровнем ДНК ВГВ в крови и/или которым планируются длительные и повторные курсы иммуносупрессивной терапии, рекомендуется назначать аналоги нуклеозидов/нуклеотидов с высокой противовирусной активно- ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 53 стью и высоким барьером для развития резистентности, т.e. энтекавир (0,5 мг/сут) для первичных пациентов и 1 мг/сут для получавших терапию ламивудином) или тенофовир (300 мг/сут). HBsAg-отрицательные пациенты с положительными анти-HBc должны быть протестированы на уровень ДНК ВГВ. HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов с определяемой сывороточной ДНК ВГВ следует лечить так же, как и HBsAg-позитивных пациентов. У HBsAg-отрицательных, анти-HBc-положительных пациентов с неопределяемым уровнем ДНК ВГВ, независимо от статуса по анти-HBs, получающих химио- и/или иммуносупрессивную терапию, необходимо мониторировать количественным методом уровень ДНК ВГВ в крови и степень активности АЛТ. Терапия аналогами нуклеозидов/нуклеотидов показана при подтверждении реактивации ХГВ, что означает определяемый уровень ДНК ВГВ в крови, еще до повышения AЛT. Контроль уровня АЛТ в течение 1-го месяца химио- или иммуносупрессивной терапии осуществляется еженедельно, затем 1 раз в месяц. Тестирование на наличие ДНК ВГВ в крови количественным методом ПЦР необходимо выполнять через 4 и 12 нед от начала лечения, затем — каждые 3 мес на фоне лечения [32]. Трансплантация печени у больных хроническим гепатитом В и хроническим гепатитом В с дельта-агентом Трансплантация печени является единственным радикальным методом лечения больных с терминальными стадиями хронических гепатитов В и В с дельта-агентом. В Лист ожидания трансплантации печени включают больных, тяжесть цирроза у которых соответствует классам В и С по классификации Чайлд-Пью, а также пациентов с начальными стадиями ГЦК (обычно в пределах Миланских или Калифорнийских критериев) и больных с повторными кровотечениями из ВРВП. При отсутствии профилактики трансплантация печени у пациентов с циррозом печени ВГВ-этиологии ассоциирована с высокой частотой потери трансплантата и низким уровнем выживаемости реципиентов при развитии возвратной инфекции ВГВ. Темпы прогрессирования гепатита В в трансплантате происходят значительно быстрее, чем в печени реципиента до операции. В связи с этим в 80-е годы прошлого века в большинстве трансплантационных центров мира цирроз печени ВГВэтиологии рассматривался как противопоказание к ОТП. Девяностые года прошлого века ознаменовались внедрением в клиническую практику специфического HBIG (иммуноглобулин против гепатита В человека), позволившего значительно снизить частоту возвратной инфекции ВГВ. 54 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Эффективная профилактика инфекции ВГВ после ОТП обусловлена наличием анти-HBs в достаточном для защиты количестве (не менее 500 мМЕ/мл вскоре после ОТП и не менее 100 мМЕ/мл в отдаленные сроки, данные разных авторов отличаются). Наличие анти-HBs может быть обеспечено двумя путями: введением HBIG или активной иммунизацией (вакцинацией) больных. Другой возможностью предотвратить развитие дисфункции трансплантата, связанной с репликацией ВГВ после ОТП, является назначение аналогов нуклеоз(т)идов. Ламивудин относительно безопасен при длительном применении, но его использование ограничивается быстрым развитием лекарственной резистентности с непредсказуемым течением инфекции ВГВ, вызванной мутантным штаммом. Применение HBIG — стандарт профилактики возвратной инфекции ВГВ у больных, перенесших ОТП по поводу терминальных стадий хронического гепатита B. Риск возврата ВГВ в течение 3 лет после ОТП у реципиентов, не получавших HBIG или получивших короткий курс HBIG, в 2 раза выше, чем у реципиентов, получавших HBIG более 6 мес. При проведении длительной профилактики высокими дозами HBIG взрослых реципиентов, перенесших ОТП по поводу ЦП в исходе гепатита B, возвратная инфекция ВГВ в течение 5 лет наблюдается в 7–10% случаев. Для сведения к минимуму риска возвратной инфекции ВГВ после ОТП необходимы обеспечение уровня анти-HBs более 500 мМЕ/мл в течение 1-й недели, более 250 мМЕ/мл со 2-й по 12-ю неделю и поддержание в дальнейшем уровня более 100 мМЕ/мл. В настоящее время в большинстве центров применяется комбинированная профилактика возвратной инфекции ВГВ, включающая внутривенное введение высоких доз HBIG в сочетании с ламивудином (или другими аналогами нуклеозидов/нуклеотидов). HBIG начинают вводить внутривенно во время беспеченочного периода операции в дозе 10 000 МЕ, продолжают введение ежедневно в течение 1-й недели по 2000 МЕ, затем — 1 раз в 2 нед в течение 6–12 мес после ОТП в дозах 500–2000 МЕ. Дозу HBIG в эти сроки следует определять индивидуально, под контролем содержания анти-HBs в крови. Комбинированная профилактика (HBIG и ламивудин) позволила снизить риск возвратной инфекции ВГВ до 5% в течение 5 лет после ОТП. В практике российских трансплантологов используется препарат HBIG отечественного производства для внутримышечного введения. Рекомендуемая схема: в первые 7 дней после ОТП — по 800 МЕ, в последующем — по 400–800 МЕ 2 раза в месяц. При этом стоимость терапии ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В 55 удается снизить более чем на 50%. Обсуждается возможность отмены HBIG после 2 лет иммунопрофилактики с последующей монопрофилактикой ламивудином. Новые аналоги нуклеоз(т)идов (энтекавир и тенофовир) могут оказаться перспективными в проведении как до-, так и послеоперационной профилактики инфекции ВГВ, но их применение у реципиентов печени нуждается в дальнейшем исследовании [34, 64]. В настоящее время накоплены данные по эффективности энтекавира в профилактике рецидива ХГВ после трансплантации печени как в комбинации с НBIG, так и в качестве монотерапии (A2) [56]. Привлекательной стратегией, которая могла бы обеспечить анти-HBs в достаточной концентрации, является активная иммунизация пациентов, находящихся в Листе ожидания и после ОТП. К настоящему времени коммерчески доступные рекомбинантные вакцины используются для профилактики инфекции ВГВ в различных группах больных и имеют хороший профиль безопасности. Содержание анти-HBs более 10 мМЕ/мл считается достаточным для обеспечения защиты от инфекции ВГВ у иммунокомпетентных больных. Для эффективного предотвращения инфекции ВГВ после ОТП рекомендуется поддерживать содержание анти-HBs на уровне более 100 мМЕ/мл. Вакцинацию против ВГВ после трансплантации печени целесообразно проводить всем реципиентам, не имеющим серологических признаков HBs-системы (HBsAg и анти-HBs). Рекомбинантную вакцину вводят в дозе 40 мкг троекратно с интервалом в месяц. Возможно повторное введение бустерных доз вакцины. Существующие режимы вакцинации против ВГВ способны обеспечить адекватную защиту не более чем у 1/3 больных. Более того, у большинства из них анти-HBs быстро исчезают в раннем посттрансплантационном периоде на фоне иммуносупрессивной терапии. Для лечения возвратной инфекции ВГВ рекомендовано пожизненное применение аналогов нуклеоз(т)идов с высоким барьером к развитию лекарственной резистентности (энтекавир, тенофовир). Энтекавир назначают в дозе 0,5 мг/сут ежедневно всем больным, которые не получали ранее ламивудин и не имеют устойчивых к ламивудину штаммов ВГВ. Больным с опытом применения ламивудина или с доказанной лекарственной устойчивостью к нему целесообразно назначение энтекавира в дозе 1 мг/сут или тенофовира 300 мг/сут. Основной целью лечения возвратной инфекции ВГВ является замедление прогрессирования хронического гепатита B трансплантата. Применение аналогов нуклеоз(т)идов в большинстве случаев приводит к эффективному контролю над репликацией ВГВ, но сероконверсия в анти-HBs происходит редко. Если ОТП проведена по отличным от гепатита B причинам, а в посттрансплантационном периоде у реципиента в крови впервые появились 56 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B HBsAg и ДНК ВГВ, такой вариант инфекции ВГВ обозначают термином «de novo». Основным источником инфекции ВГВ de novo является печень, полученная от донора, у которого в сыворотке крови определялись антиHBc, т.е. перенесшего ранее гепатит B. Риск заражения реципиента без маркеров инфекции ВГВ через трансплантат, полученный от антиHBc-положительного донора, при отсутствии профилактики составляет 34–86%. При наличии у реципиента анти-HBs и/или анти-HBc частота развития инфекции ВГВ de novo значительно ниже, чем у реципиентов, не имевших никаких маркеров ВГВ-инфекции в дотрансплантационном периоде. В лечении инфекции ВГВ трансплантата de novo препаратами выбора также являются аналоги нуклеоз(т)идов. При их назначении у большинства больных инфекция ВГВ de novo протекает циклически, и в течение 2 лет завершается клиренсом HBsAg, а в последующем — сероконверсией в анти-HBs. Пациенты, перенесшие трансплантацию печени по поводу сочетанной инфекции ВГВ/ВГD, должны наблюдаться и получать профилактику HBIG и аналогами нуклеозидов по таким же схемам, как и больные, перенесшие ее по поводу терминальных стадий моноинфекции ВГВ. К основным отличиям, характеризующим данную группу больных, можно отнести более низкий уровень (вплоть до неопределяемого) репликации ВГВ до трансплантации печени и соответственно более редкое возникновение возвратной инфекции после нее. Однако в случае возобновления репликации ВГВ после трансплантации она нередко сопровождается одновременно репликацией ВГD, что приводит к развитию активного гепатита и быстрой потере трансплантата [51, 52]. ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ Обследование на гепатит В и С беременных в I и II триместре регламентировано санитарными правилами [21]. Частота выявления гепатита В у беременных в 2–3 раза меньше частоты обнаружения антител к вирусу гепатита С. Тем не менее в РФ у 0,01–3% беременных (в зависимости от региона) выявляется HBsAg при обследовании во время беременности [2]. Существует три возможных пути передачи вируса гепатита В от инфицированной матери к ребенку: перинатально (внутриутробно или трансплацентарно), интранатально (во время родов) или постнатально (во время ухода за детьми или через грудное молоко). Общепризнано, ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ 57 что наиболее часто передача вируса от матери к ребенку происходит во время или вблизи от времени родов, именно поэтому своевременно проведенная вакцинация новорожденных предотвращает заражение приблизительно в 80–95% случаев. Риск передачи ВГВ во время родов зависит от наличия HBeAg и уровня ДНК ВГВ в крови беременной перед родами, длительности и выраженности контакта новорожденного с цервикальным секретом и материнской кровью [63]. При отсутствии иммунопрофилактики для новорожденного, у матери которого выявляются HBsAg и HBeAg в крови, риск развития хронической ВГВ-инфекции составляет 70–90%; для детей, рожденных от HBsAgпозитивных/HBeAg-негативных матерей, риск вертикальной передачи гораздо меньше: от 10 до 40%. При этом хронический гепатит В при инфицировании в период младенчества развивается в 85–95% случаев. В соответствии с национальным календарем прививок от 31.01.2011 новорожденным от матерей с наличием HBsAg в крови вакцинация проводится по схеме 0–1–2–12 (приказ МЗ РФ № 51 от 31.01.2011 «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемиологическим показаниям»). Вакцинацию необходимо сочетать с введением специфического иммуноглобулина с высоким уровнем анти-HBs. Новорожденные в течение 12 ч должны получить одну дозу специфического иммуноглобулина против гепатита В и первую дозу вакцины против гепатита В [1, 7, 22]. Беременные с ОГВ подлежат обязательной госпитализации в инфекционные стационары, а роженицы, больные ХГВ, и носители HBsAg — в областные (городские) обсервационные родильные дома (палаты), где обеспечивается строгий противоэпидемический режим. Целесообразность и безопасность применения противовирусных препаратов во время беременности и обоснование применения пассивной и активной иммунизации для снижения риска перинатальной передачи ВГВ-инфекции Во время беременности у HBsAg-позитивных женщин, как правило, не отмечается обострений ХГВ, уровень активности печеночных ферментов часто нормализуется, если исходно он был повышен. Однако имеется несколько сообщений о развитии обострений ХГВ во время беременности вплоть до развития фульминантной печеночной недостаточности [72]. У ряда женщин отмечаются обострения гепатита в первые месяцы 58 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B после родов. Описаны также случаи фульминантного гепатита у детей, рожденных от женщин, больных ХГВ [28]. Реализация универсальной программы скрининга беременных и пассивно-активная иммунопрофилактика новорожденных позволила сократить передачу ВГВ-инфекции на 5–10% [68]. Тем не менее до 30% детей, рожденных от матерей-носителей ВГВ с наличием высокого уровня виремии, оказываются резистентными к проводимой иммунопрофилактике. Результаты недавно проведенного крупномасштабного исследования, включающего 1043 наблюдения, показали, что существует линейная корреляция между уровнем материнской ДНК ВГВ и частотой неудач иммунопрофилактики. Неэффективная иммунопрофилактика чаще регистрируется при уровне виремии у матери более 200 000 МЕ/мл [35]. В таких случаях для снижения риска перинатальной передачи ВГВ от матери ребенку беременной должна быть рекомендована противовирусная терапия. Несмотря на относительно небольшое количество нерандомизированных исследований, посвященных данному вопросу, и низкий уровень доказательности каждого из них в отдельности, можно опираться на метаанализ исследований, проведенных по результатам сочетания противовирусной терапии (ламивудин или телбивудин) в III триместре беременности и пассивно-активной иммунизации новорожденных, который продемонстрировал, что такой подход снижает вероятность передачи вируса гепатита В новорожденному и не наносит ему дополнительного вреда [40]. В настоящее время получены новые данные по безопасности применения противовирусных препаратов группы нуклеоз(т)идных аналогов во время беременности, которые легли в основу Европейских рекомендаций (EASL 2012) по тактике ведения беременных с ХГВ и профилактике инфицирования новорожденных [32, 66]. Неблагоприятные последствия, зарегистрированные при использовании аналогов нуклеоз(т)идов во время беременности, включают лактоацидоз и острую жировую дистрофию печени. О развитии фатального лактоацидоза сообщалось только у грудных детей, чьи матери принимали во время беременности антиретровирусные препараты. Подобных случаев не было отмечено у младенцев, рожденных матерями с ХГВ, принимающими противовирусную терапию по поводу гепатита В [53]. Согласно классификации лекарственных препаратов по риску воздействия на плод, предложенной FDA, ламивудин и энтекавир относят к катергории С, телбивудин и тенофовир — к категории B [32]. Данные проведенных исследований демонстрируют, что доля врожденных дефектов, связанных с приемом ламивудина и тенофовира во ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ 59 время беременности, была сопоставима с таковой в общей популяции [29]. Есть данные по безопасности использования телбивудина и ламивудина у 700 беременных в сравнении с группой беременных, которым противовирусное лечение ХГВ не проводилось. Показано, что среди женщин, получавших телбивудин и ламивудин, детей с врожденными дефектами родилось не больше, чем в группе контроля (0,97 и 1,7% соответственно, р>0,05). Следует подчеркнуть, что при отсутствии противовирусного лечения 8% детей родились HBsAg-позитивными с положительной ДНК ВГВ в крови [26, 39, 71]. Безопасность применения энтекавира при беременности изучена недостаточно. Таким образом, существующие в настоящий момент данные клинических наблюдений свидетельствуют о том, что для предотвращения внутриутробной и перинатальной передачи ВГВ ребенку при наличии высокого уровня виремии у беременной, страдающей ХГВ, применение ламивудина, телбивудина и тенофовира в III триместре беременности в сочетании с пассивной и активной иммунизацией новорожденного безопасно и оправдано. Применение препаратов интерферона противопоказано при беременности [32]. Тактика ведения беременных с наличием высокого уровня ДНК ВГВ, не получавших до наступления беременности противовирусную терапию Согласно Европейским рекомендациям (EASL 2012), рекомендовано применение противовирусных препаратов для профилактики передачи ВГВ-инфекции от матери ребенку при уровне ДНК ВГВ 106–7 ME/мл в III триместре беременности (A), особенно при наличии HBeAgпозитивного ХГВ, поскольку при таком сочетании существует 10% риск передачи инфекции новорожденному, несмотря на введение специфического иммуноглобулина и вакцины [32]. Матери с наличием высокого уровня виремии должны быть информированы о том, что применение аналогов нуклеозидов снижает уровень вирусной нагрузки и может усилить профилактическое действие вакцинации и применения иммуноглобулина. Однако необходимо учитывать, что женщинам-носителям ВГВ с высоким уровнем виремии может понадобиться долгосрочная противовирусная терапия (после родов) в связи с показаниями по лечению активного гепатита, поэтому выбор препарата должен быть сделан с учетом данных по риску развития лекарственной резистентности. 60 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B Риск развития резистентности к противовирусной терапии наиболее высок при лечении ламивудином, существенно меньше — телбивудином и минимален при лечении тенофовиром. В связи с этим при планировании долгосрочной терапии препаратом предпочтения должен быть тенофовир, поскольку, кроме указанного преимущества, данный препарат обладает высокой противовирусной активностью и продемонстрирована безопасность его применения у беременных [32]. Показаниями к назначению противовирусной терапии у пациенток в фазе иммунной толерантности ХГВ, которая уже была диагностирована до наступления беременности, служат уровень материнской ДНК ВГВ более 106 ME/мл в конце II триместра беременности, рождение ребенка, инфицированного ВГВ, с предшествующей неэффективной иммунопрофилактикой, преждевременные роды в анамнезе. Необходимо учитывать, что в данном случае противовирусная терапия назначается исключительно для профилактики инфицирования новорожденного и будет отменена после родов. В качестве монотерапии могут использоваться тенофовир, телбивудин или ламивудин. Оптимальный срок начала ПВТ — конец II — начало III триместра беременности, чтобы было достаточно времени (4–6 нед) для снижения уровня виремии к моменту родов. Лечение может быть прекращено на 4-й неделе послеродового периода или раньше при необходимости грудного вскармливания. Кроме того, необходим контроль активности сывороточных трансаминаз каждые 4–6 нед послеродового периода на протяжении как минимум 12 нед после окончания приема противовирусной терапии для исключения перехода заболевания в иммуноактивную фазу [32]. Тактика ведения женщин с инфекцией вирусом гепатита В, впервые установленной во время беременности При обнаружении маркеров инфекции вирусом гепатита В, впервые выявленных во время беременности, необходимо провести максимально полное обследование для того, чтобы установить, есть ли показания для лечения беременной в связи с активностью гепатита В, или проведение противовирусного лечения необходимо только для профилактики инфицирования новорожденного. Необходимо исключить острый гепатит В. Обследование должно включать определение антиHBcor IgM, HBeAg, анти-HBe, анти-HDV IgG и IgM в крови, уровня виремии ВГВ. Дополнительные тесты должны включать общеклинический и биохимический анализ крови. Даже незначительные указания на возможность цирроза печени требуют выполнения ультразвукового ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ 61 обследования органов брюшной полости. Необходимо установить целесообразность проведения ПВТ в данную фазу болезни и оценить вероятность долгосрочной терапии, что определит выбор противовирусного препарата. Тактика ведения беременных с циррозом печени в исходе хронического гепатита В Беременные с циррозом печени в исходе хронического гепатита В имеют высокий риск развития осложнений. По данным наблюдений зарубежных исследователей в период с 1993 по 2005 г., развитие печеночной недостаточности во время беременности у женщин с циррозом печени наблюдалось в 15% случаев, материнская смертность и перинатальная гибель плода составили 1,8 и 5,2% соответственно. Эти данные являются веским аргументом в пользу более раннего назначения противовирусной терапии во время беременности или продолжения уже начатого до наступления беременности лечения, но необходимо тщательно оценить свойства применяемого противовирусного препарата, учитывая факт наступления беременности. Энтекавир должен быть отменен и назначен тенофовир. Телбивудин и ламивудин не противопоказаны, но не являются препаратами выбора, поскольку цирроз печени служит показанием к долгосрочной терапии, при которой лечение предпочтительно проводить препаратами с высоким барьером резистентности [32]. Тактика ведения пациенток, у которых беременность наступила на фоне лечения хронического гепатита В противовирусными препаратами Если на фоне противовирусной терапии ХГВ наступила незапланированная беременность, тактика лечения должна быть пересмотрена. Пациентки с наличием выраженного фиброза печени должны продолжать противовирусную терапию, но выбор используемых лекарственных средств должен определяться их безопасностью для плода. Лечение ПЕГ-ИФН необходимо прекратить и назначить нуклеоз(т)идные аналоги. Препаратом выбора в данном случае является тенофовир. Если пациентка уже получала тенофовир, лечение может быть продолжено. Если пациентка получала ламивудин или телбивудин, лечение может быть продолжено тем же препаратом в том случае, если ДНК ВГВ в крови не определяется. Если репликация ВГВ подавлена не полностью, предпочтителен переход на лечение тенофовиром для пре- 62 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B дотвращения обострения гепатита во время беременности. Если пациентка получала энтекавир, целесообразно перейти на лечение тенофовиром. При отсутствии выраженного фиброза печени лечение нуклеоз(т)идными аналогами может быть прервано на I и II триместры беременности, назначено далее по показаниям (при возврате виремии и ее высоком уровне) в III триместре беременности или прервано до того момента, пока женщина не закончит грудное вскармливание ребенка. Очень важно проводить исследование уровня активности АЛТ и уровня виремии на 1-м, 3-м и 6-м месяце после прерывания противовирусной терапии, учитывая возможный риск обострения ХГВ, особенно после родов. Алгоритм ведения беременных с инфекцией вирусом гепатита В Беременная с ВГВ-инфекцией I триместр: установить наличие репликации ВГВ и активность гепатита Активный гепатит/подозрение на цирроз печени: начать лечение тенофовиром Конец II триместра: количественный анализ на ДНК ВГВ и уровень активности АЛТ ДНК ВГВ <106 МЕ/мл Мониторинг: новорожденный получает HBIG + вакцину при рождении ДНК ВГВ >106 МЕ/мл* Начать терапию тенофовиром, телбивудином или ламивудином на 28–32-й неделе** Новорожденный получает HBIG + вакцину при рождении * Уровень ДНК ВГВ 106–8 МЕ/мл в крови у матери является показанием к началу противовирусной терапии, но возможность начала лечения должна базироваться на совместном решении врача и пациентки [54]. ** Тенофовир предпочтителен, если ожидается, что лечение продлится более 12 нед. ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ 63 Противовирусная терапия хронического гепатита В и грудное вскармливание Несмотря на то что HBsAg был обнаружен в грудном молоке, грудное вскармливание не увеличивает риск передачи ВГВ-инфекции по сравнению с искусственным. Результаты исследований не продемонстрировали связи между естественным вскармливанием младенцев ВГВпозитивными матерями и развитием у них ХГВ. Таким образом, новорожденные, которым введен иммуноглобулин и проведен первый этап вакцинации от гепатита В, могут находиться на естественном вскармливании. В случае необходимости продолжения противовирусной терапии в послеродовом периоде грудное вскармливание не рекомендовано из-за отсутствия сведений по безопасности принимаемых препаратов на развитие новорожденного [54]. Тактика ведения беременных с вирусным гепатитом В и ВИЧ-инфекцией Все беременные в соответствии с Санитарными правилами 2008 г. двукратно (при постановке на учет в женской консультации в I триместре беременности и в последнем) обследуются на HBsAg, анти-HCV и ВИЧ. В случае подтверждения диагноза ВИЧ-инфекции независимо от степени вирусной нагрузки и уровня СД4 Т-лимфоцитов беременной назначаются с 16–20-й недели беременности антиретровирусные препараты для профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных. Необходимо отметить, что вопросы лечения и профилактики перинатальной передачи ВГВ от матери к ребенку связаны с профилактикой передачи ВИЧ от матери к ребенку, и в связи с этим следует руководствоваться общими принципами назначения АРВТ беременным. При назначении АРВТ проводят консультирование по вопросам возможных проявлений гепатотоксичности АРВ-препаратов и оценивают уровень АЛТ, АСТ через 2 нед после начала терапии, затем 1 раз в месяц. При выявлении маркеров инфекции вирусом гепатита В дополнительно проводятся клинико-биохимические исследования, количественное определение уровня вирусной нагрузки ВГВ и решается вопрос о назначении лечения и профилактики передачи ВГВ от матери к ребенку. В соответствии с Российским клиническим протоколом применения АРВ-препаратов, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери к ребенку, и Российским протоколом диспансерного наблюдения 64 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B и лечения больных ВИЧ-инфекцией, рекомендуется следующая тактика ведения беременных с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГВ. 1. Если у беременной нет показаний для назначения АРВТ с целью лечения ВИЧ-инфекции, а также не требуется лечение ХГВ, следует начать профилактический курс АРВТ как можно раньше после окончания I триместра беременности (с 16–20-й недели независимо от вирусной нагрузки и количества СD4+-лимфоцитов). Не рекомендуется включение в схему тенофовира/эмтрицитабина или тенофовира в сочетании с ламивудином. АРВТ продолжают в течение всей беременности и родов, после чего отменяют. 2. Если беременная нуждается в получении АРВТ для лечения ВИЧинфекции и есть показания для терапии ХГВ, АРВТ начинают независимо от срока беременности и продолжают ее на протяжении беременности, в родах и после родов. В схему АРВТ включают препараты, подавляющие репликацию вируса гепатита В: тенофовир и ламивудин или тенофовир/эмтрицитабин в сочетании с лопинавиром/ритонавиром или атазанавиром/ритонавиром. При непереносимости лопинавира или атазанавира можно использовать (в порядке приоритетности) саквинавир/ритонавир или невирапин (при количестве СD4+-лимфоцитов менее 250 клеток/мкл и нормальном уровне АЛТ, АСТ), эфавиренз (только при сроке беременности более 13 нед и нормальном уровне АЛТ, АСТ), нелфинавир. Выбор конкретных препаратов для антиретровирусной терапии у беременных с коинфекцией ВИЧ и гепатит В определяется исходным уровнем ДНК ВГВ у женщины. При высоком уровне ДНК ВГВ применение комбинированного препарата тенофовир/эмтрицитабин позволяет подавить репликацию ВГВ и снизить до минимума риск формирования устойчивости вируса гепатита В к противовирусным препаратам. Начиная лечение или меняя его схему, следует избегать назначения ламивудина или эмтрицитабина без тенофивира из-за возможности быстрого развития резистентности. Только при наличии противопоказаний к использованию тенофовира в схему АРВТ следует включить ламивудин [18]. В схему терапии первого ряда должен входить усиленный ритонавиром ингибитор протеазы [5]. 3. Если беременность наступила на фоне приема АРВТ, не рекомендуется отменять ее на всем протяжении беременности, включая I триместр. Если в схеме АРВТ присутствовали тенофовир и ламивудин, их не следует отменять из-за риска обострения гепатита. Применение эфавиренза не рекомендуют в I триместре беременности, поэтому при его наличии в схеме АРВТ эфавиренз следует заменить на другой препарат [4, 17, 31, 32, 57]. ГЕПАТИТ В У БЕРЕМЕННЫХ 65 Противопоказано проведение терапии ХГВ у беременных препаратами интерферона альфа (стандартными и пегилированными). Наличие ХГВ у ВИЧ-инфицированной беременной не является дополнительным показанием для проведения планового кесарева сечения. ВИЧ-инфицированных беременных при отрицательных результатах обследования на HBsAg, анти-HBs и анти-HBc IgG следует вакцинировать против гепатита В по стандартной схеме. Новорожденных от матерей с сочетанной инфекцией ВИЧ/ХГВ вакцинируют 4 раза: в 1-й день жизни, в возрасте 1, 2, 12 мес. В течение первых 12 ч после рождения вводятся специфический иммуноглобулин с высоким уровнем анти-HBs и первая доза вакцины против гепатита В. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Вакцинопрофилактика — лекции для практических врачей / под ред. Ю.В. Лобзина. — Литография, 2013. — 285 с. 2. Вирусные гепатиты в Российской Федерации. Аналитический обзор. 8-й выпуск / под ред. В.И. Покровского, А.Б. Жербуна. — СПб.: ФБУН НИИЭМ им. Пастера, 2011. — 160 с. 3. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н., Максимов С.Л., Маев И.В. Вирусные гепатиты: клиническая картина, диагностика, лечение. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 4. Гепатит В и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с коинфекцией. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия, 2011). — 27 с. 5. Женщина, ребенок и ВИЧ / под ред. Н.А. Белякова, Н.Ю. Рахманиной, А.Г. Рахмановой. — СПб., Вашингтон: БМОЦ, 2012. — 600 с. 6. Ивашкин B.T., Павлов Ч.C. Фиброз печени. Moнография. — M.: ГЭOTAPMeдиа, 2011. — 168 c. 7. Инструкция по применению вакцины гепатита В рекомбинантной дрожжевой суспензии для внутримышечного введения. «Комбиотех». Утверждено главным государственным врачом Г.Г. Онищенко 19.11.2009, № 01–11/175-09. 8. Инфекционные болезни. Национальное руководство / гл. ред. Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — С. 616–630. 9. Карандашова И.В., Чуланов В.П. Особенности лабораторной диагностики инфекций. Вирусные гепатиты. Гепатит В // Лабораторная диагностика инфекционных болезней: справочник / под ред. В.П. Покровского, М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. — М.: БИНОМ, 2013. — С. 62–74. 10. Лекции по инфекционным болезням / Н.Д. Ющук, Ю.Я. Венгеров. — М.: Медицина, 2007. — С. 592–608. 11. Методические указания МУ3.1.2792–10 «Эпидемиологический надзор за гепатитом В». — М., 2011. — 48 с. 12. Неверов А.Д., Карандашова И.В., Долгин В.А. и др. Генетическое разнообразие вируса гепатита В на территории Российской Федерации // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика, 2010». — М., 2010. — Т. 1. — С. 269–273. 13. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. и др. Распределение больных хроническим гепатитом В (ХГВ) в Российской Федерации по стадиям фиброза печени (данные эластометрии — пятилетнее мультицентровое исследование) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. Материалы Восемнадцатой Российской гастроэнтерологической недели. — 2012. — Т. 20, № 5. — С. 95. 14. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и анти-теста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2008. — Т. 18, № 4. — С. 43–52. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 67 15. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре // Клин. мед. — 2009. — Т. 87, № 11. — С. 40–44. 16. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клин. мед. — 2007. — Т. 85, № 9. — С. 72–77. 17. Применение антиретровирусных препаратов в комплексе мер, направленных на профилактику передачи ВИЧ от матери к ребенку / Л.Ю. Афонина, Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2013. — № 1. Приложение. — 16 с. 18. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧинфекцией // В.В. Покровский, О.Г. Юрин, А.В. Кравченко и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2012. — № 6. Приложение. — 28 с. 19. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С / Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., Кареткина Г.Н. и др. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. — № 6. — С. 4–60. 20. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. — № 2. — С. 3–32. 21. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.1.2341-08 «Профилактика вирусного гепатита В». — М., 2008. — С. 20. 22. Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Recommended Immunization Schedules for Persons Aged 0 Through 18 Years and Adults Aged 19 Years and Older — United States, 2013 / Center for Disease Control and Prevention MMWR. — Vol. 62. — Р. 19. 23. Biswas R., Tabor E., Hsia C.C. et al. Comparative sensitivity of HBV NATs and HBsAg assays for detection of acute HBV infection // Transfusion. — 2003. — Vol. 43. — Р. 788–98. 24. Brunetto M.R., Oliveri F., Colombatto P., Moriconi F., Ciccorossi P., Coco B., et al. Hepatitis B surface antigen serum levels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers // Gastroenterology. — 2010. — Vol. 139. — Р. 483–490. 25. Buster E.H., Hansen B.E., Lau G.K., Piratvisuth T., Zeuzem S., Steyerberg E.W. et al. Factors that predict response of patients with hepatitis B e anti-gen-positive chronic hepatitis B to peginterferon-alfa // Gastroenterology. — 2009. — Vol. 137. — Р. 2002–2009. 26. Bzowej N.H., Hepatitis B. Therapy in pregnancy // Curr Hepat Rep. — 2010. — Vol. 9. — Р. 197–204. MMWR Center for Disease Control and Prevention. — 2011. — Vol. 60. N 13. — Р. 47. 27. Carman W.F. The clinical significance of surface antigen variants of hepatitis B virus // J. Viral Hepatitis. — 1997. — Vol. 4 (Suppl). — P. 11–20.9. 28. Chen H.L., Chang C.J., Kong M.S. et al. Fulminant hepatic failure in children in endemic area of hepatitis B virus infection: 15 years after universal hepatitis B vaccination // Hepatology. — 2004. — Vol. 39. N 7. — P. 58–63. 68 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B 29. Correa A. et al. Birth Defects // Res а Clin Mol Teratol. — 2007. — Vol. 79. — Р. 65–186. 30. Deterding K., Constantinescu Il., Nedelcu F. D., Gervain J., Nemecek V., Srtunecky O. et al. Prevalence of HBV genotypes in Central and Eastern Europe // J. Med Virol. — 2008. — Vol. 80(10). — Р. 1707–1711. 31. EACS Guidelines — version 6.1, November 2012 (www.europeanaidsclinicalsociety.org). 32. EASL clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus infection // J. Hepatol. — 2012. — Vol. 57(1). — Р. 167–185. 33. Flink H.J., van Z.M., Hansen B.E., de Man R.A., Schalm S.W., Janssen H.L. Treatment with peg-interferon alpha-2b for HBeAg-positive chronic hepatitis B: HBsAg loss is associated with HBV genotype // Am J. Gastroenterol. — 2006. Vol. 101. — Р. 297–303. 34. Fung J., Cheung C., Chan S.C., Yuen M.F., Chok K.S., Sharr W. et al. Entecavir monotherapy is effective in suppressing hepatitis B virus after liver transplantation // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 141. — Р. 1212–1219. 35. Gambarin-Gelwan M. Hepatitis B in Pregnancy // Clinics in Liver Disease. — 2007. — V. 11, 4. — P. 945–963. 36. Gane E.J., Deary G., Piratvisuth T., Chan H.L., Zeuzem S., Jia J. et al. Renal function is improved for chronic hepatitis B (CHB) patients treated with telbivudine // Hepatology. — 2011. — Vol. 54. — Р. 1044A. 37. Geller S.A., Petrovic L.M. // Biopsy interpretation of the liver. — 2nd Edition. — Lippincott Williams & Wilkins, 2009. — P. 71–97. 38. Grumayer E.R., Panzer S., Ferenci P., Gadner H. Reccurrence of hepatitis B in children with serologic evidence of past hepatitis B infection undergoing antileukemic chemotherapy // J. Hepatology. — 1989. — Vol. 8. — P. 232–235. 39. Han G.R., Cao M.K., Zhao W., Jiang H.X., Wang C.M., Bai S.F. et al. A prospective and open-label study for the efficacy and safety of telbivudine in pregnancy // Hepat. — 2009. — Vol. 16. — Р. 94–103. 40. Han L., Zhang H.-W., Xie J.-X., Zhang Q., Wang H.Y., Cao G.W. A meta-analysis of lamivudine for interruption of mother-to-child transmission of hepatitis B virus // World J. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 17. — Р. 4321–4333. 41. Janssen H.L., van Z.M., Senturk H., Zeuzem S., Akarca U.S., Cakaloglu Y. et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised trial // Lancet. — 2005. — Vol. 365. — Р. 123–129. 42. Kloster B., Kramer R., Eastlund T., Grossman B., Zarvan B. Hepatitis B surface antigenemia in blood donors following vaccination // Transfusion. — 1995. — Vol. 35. — Р. 475–7. 43. Lau G.K., Piratvisuth T., Luo K.X., Marcellin P., Thongsawat S., Cooksley G. et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAgpositive chronic hepatitis B // N Engl J. Med. — 2005. — Vol. 352. — Р. 2682–2695. 44. Lee W.M., Stravitz R.T., Larson A.M. Introduction to the revised American Association for the Study of Liver Diseases Position Paper on acute liver failure. 2011 // Hepatology. — 2012 Mar. — Vol. 55(3). — Р. 965–7. 45. Liaw, Yun-Fan; Kao, Jia-Horng; Piratvisuth, Teerha; Chan, Henry Lik Yuen; Chien, Rong-Nan; Liu, Chun-Jen et al. Asian-Pacific consensus statement on the man- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 69 agement of chronic hepatitis B: a 2012 update // Hepatol Int. — 2012. — Vol. 6(3). — Р. 531–561. 46. Lin, Chih-Lin; Kao, Jia-Horng. Hepatitis B Virus Genotypes: Clinical Relevance and Therapeutic Implications // Curr Hepatitis Rep. — 2013. — Vol. 12. — Р. 124–132. 47. Lok, Anna S.F.; McMahon, Brian J. Chronic hepatitis B: update 2009 // Hepatology. — 2009. — Vol. 50(3). — Р. 661–662. 48. Loriot M.A., Marcellin P., Bismuth E. et al. Demonstration of hepatitis B virus DNA by polymerase chain reaction in the serum and the liver after spontaneous or therapeutically induced HbeAg to anti-Hbe or HbsAg to anti-HBs seroconversion in patients with chronic hepatitis B // Hepatology. — 1992. — Vol. 15. — P. 32–36. 49. Lunn E.R., Hoggarth B.J., Cook W.J. Prolonged hepatitis B surface antigenemia after vaccination // Pediatrics. — 2000. — Vol. 105. — Р. E81. 50. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. et al. Latent hepatitis B virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis B core antigen // Hepatology. — 2000. — Vol. 31. — P. 488–495.6, 22, 29, 30, 49. 51. Mederacke I., Filmann N., Yurdaydin C. et al. Rapid early HDV RNA decline in the peripheral blood but prolonged intrahepatic hepatitis delta antigen persistence after liver transplantation // J. Hepatol. — 2012 Ja. — Vol. 56(1). — Р. 115–22. 52. Niro G.A., Smedile A. Current concept in the pathophysiology of hepatitis delta infection // Curr Infect Dis Rep. — 2012 Feb. — Vol. 14(1). — Р. 9–14. 53. Pan C., Zhang H., Pang Q. et al. Real world data on the efficacy and safety of telbivudine or lamivudine use in late pregnancy for the prevention of perinatal transmission of hepatitis B virus to the infants // Hepatology. — 2012. — Vol. 56(S1). — Р. 368A. 54. Pan C.Q., Duan Z.P., Bhamidimarri K.R. et al. An algorithm for risk assessment and intervention of mother to child transmission of hepatitis B virus // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2012. — Vol. 10(5). — Р. 452–459. 55. Paterlini P., Gerken G., Nakajima E. et al. Polymerase chain reaction to detect hepatitis B virus DNA and RNA sequences in primary livers cancers from patients negative for hepatitis B surface antigen // N Engl J. Med. —1990. — Vol. 323. — P. 80–85. 56. Perillo R., Buti M., Durand F. et al. Entecavir and hepatitis B immune globulin in patients undergoing liver transplantation for chronic hepatitis B // Liver Transplantation. — 2013. — Vol. 19. — Р. 887–895. 57. Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV– 1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States (обновленная версия от 31.07.2013 на http://aidsinfo.nih.gov/guidelines). 58. Rijckborst V., Hansen B.E., Cakaloglu Y., Ferenci P., Tabak F., Akdogan M. et al. Early on-treatment prediction of response to peginterferon alfa-2a for HBeAg-negative chronic hepatitis B using HBsAg and HBV DNA levels // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — Р. 454–461. 59. Rijckborst V., Hansen B.E., Ferenci P., Brunetto M.R., Tabak F., Cakaloglu Y. et al. Validation of a stopping rule at week 12 using HBsAg and HBV DNA for HBeAg-negative patients treated with peginterferon alfa-2a // J. Hepatol. — 2012. — Vol. 56. — Р. 1006– 1011. 70 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ B 60. Sanchez-Tapias J.M., Costa J., Mas A. et al. Influence of hepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients // Gastroenterology. — 2002. — Vol. 123. — Р. 1848–56. 61. Sheu J.C., Huang G.T., Shih L.N. et al. Hepatitis C and B virus in hepatitis B surface antigen-negative hepatocellular carcinoma // Gastroenterology. — 1992. — Vol. 103. — P. 1322–1327. 62. Steinberg J.L., Yeo W., Zhong S. et al. Hepatitis B virus reactivation in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for solid tumors: precore/core mutation may play an important role // J Med Virol. — 2000. — Vol. 60, N 3. — P. 249–255. 63. Tan H.H., Lui H.F., Chow W.C. Chronic hepatitis B virus (HBV) infection in pregnancy // Hepatol Int. — 2008. — Vol. 2(3). — Р. 370–375. 64. Teperman L., Spivey J., Poordad F., Schiano T., Bzowej N., Pungpapong S. et al. Emtricitabine/tenofovir DF combination +/– HBIG post-orthotopic liver transplantation to prevent hepatitis B recurrence in patients with normal to moderate renal impairment: interim results // J. Hepatol. — 2010. — Vol. 52. — Р. S12–S13. 65. Uemoto S., Sugiyama K., Marusawa H. et al. Transmission of hepatitis B virus from hepatitis B core antibody-positive donors in living related liver transplants // Transplantation. — 1998. — Vol. 65. — P. 494–499. 66. Wang L., Yang H., Liang Z.Q., Li X.M. et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Viral Hepat. — 2009. — Vol. 16. — Р. 94–103. 67. Weinbaum C.M., Williams I., Mast E.E. et al. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Recommendations for identification and public health management of persons with chronic hepatitis B virus infection // MMWR Recomm Rep. — 2008. — Vol. 57(RR–8). — Р. 1–20. 68. WHO position paper on Hepatitis B vaccines October 2009 / World Health Organization // Summary of Key Points, № 1. 69. Wiegand J., Hasenclever D., Tillmann H.L. Should treatment of hepatitis B depend on hepatitis B virus genotypes? A hypothesis generated from an explorative analysis of published evidence // Antivir Ther. — 2008. — Vol. 13. — Р. 211–220. 70. World Health Organization. Hepatitis B Fact sheet, July 2012. Available at: http:// www.who.int/mediacentre/factsheets/fs204/en / Accessed November 1, 2012. 71. Xu W.M., Cui Y.T., Wang L., Yang H., Liang Z.Q., Li X.M. et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection. 72. Yang Y.B., Li X.M., Shi Z.J. et al. Pregnant woman with fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus infection: a case report // World J. Gastroenterol. — 2004. — Vol. 10. — № 6. — P. 2305–2306. 73. Yuen M.F., Wong D.K., Sablon E. et al. HBsAg seroclearance in chronic hepatitis B in the Chinese: virological, histological, and clinical aspects // Hepatology. — 2004. — Vol. 39. — Р. 1694–701. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С СОСТАВ РАБОЧЕЙ ГРУППЫ МИНЗДРАВА РОССИИ И АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Сопредседатели рабочей группы: академик РАН, профессор Ивашкин Владимир Трофимович, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней; академик РАН, профессор Ющук Николай Дмитриевич, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии. Ответственные исполнители: профессор Климова Елена Анатольевна, ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии; профессор Маевская Марина Викторовна, ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней. ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии: Знойко Ольга Олеговна, доктор медицинских наук, профессор; Максимов Семен Леонидович, доктор медицинских наук, профессор. Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии: Маев Игорь Вениаминович, член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор. ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Кафедра пропедевтики внутренних болезней: Павлов Чавдар Савович, доктор медицинских наук, профессор. ГУЗ г. Москвы «Инфекционная клиническая больница № 1» ДЗ г. Москвы Малышев Николай Александрович, доктор медицинских наук, профессор; Блохина Наталья Петровна, доктор медицинских наук, профессор. ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России Никитин Игорь Геннадьевич, доктор медицинских наук, профессор. ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России Рахманова Аза Гасановна, доктор медицинских наук, профессор. ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора Чуланов Владимир Петрович, доктор медицинских наук. ФГБУ «Научно-исследовательский институт вирусологии им. Д.И. Ивановского» Минздрава России Шахгильдян Иосиф Васильевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАН. ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России Чжао Алексей Владимирович, доктор медицинских наук, профессор; Андрейцева Ольга Ивановна, кандидат медицинских наук. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ Core protein CYP 450 HbsAg NS3 NS4 NS5 АЛТ Анти-ВГД Анти-ВГА Анти-ВГС Анти-ВГЕ АРВТ АСТ АФП АЧТВ БВО ВГС ВГВ ВГД ВИЧ ГГТП ГЦК ДНК ИЛ-28В ИМТ ИФА МВО МЕ МНО ОГС пБВО ПБП ПВ ПВТ ПИ ПЦР ПЕГ-ИФНα2а ПЕГ-ИФНα2b РВО РНК ТВ ТП — сердцевинный протеин вируса гепатита С — цитохром Р450 — поверхностный антиген вируса гепатита В — неструктурный белок 3 ВГС — неструктурный белок 4 ВГС — неструктурный белок 5 ВГС — аланинаминотрансфераза — антитела к вирусу гепатита D — антитела к вирусу гепатита А — антитела к вирусу гепатита С — антитела к вирусу гепатита Е — антиретровирусная терапия — аспарататаминотрансфераза — альфа-фетопротеин — активированное частичное тромбопластиновое время — быстрый вирусологический ответ — вирус гепатита С — вирус гепатита В — вирус гепатита D — вирус иммунодефицита человека — гамма-глютамилтранспептидаза — гепатоцеллюлярная карцинома — дезоксирибонуклеиновая кислота — интерлейкин 28В — индекс массы тела — иммуноферментный анализ — медленный вирусологический ответ — международные единицы — международное нормализованное отношение — острый гепатит С — продленный быстрый вирусологический ответ — пункционная биопсия печени — протромбиновое время — противовирусная терапия — протромбиновый индекс — полимеразная цепная реакция — пегилированный интерферон альфа-2а — пегилированный интерферон альфа-2b — ранний вирусологический ответ — рибонуклеиновая кислота — тромбиновое время — трансплантация печени 76 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С ТТГ — тиреотропный гормон УВО — устойчивый вирусологический ответ УЗИ — ультразвуковое исследование ХГС — хронический гепатит С ЦеПЕГ-ИФНα2b — цепэгинтерферон альфа-2b ЦП — цирроз печени ЩФ — щелочная фосфатаза ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия ЭКГ — электрокардиограмма ♠ — обозначение торговых наименований препаратов ℘ — обозначение не зарегистрированных в РФ препаратов ВВЕДЕНИЕ К настоящему времени накоплен большой опыт ведения и лечения пациентов с гепатитом С, который положен в основу представленных рекомендаций. Вирус гепатита С (ВГС) был открыт более 20 лет назад. В настоящее время абсолютно очевидны серьезные проблемы, связанные с данной инфекцией: высокая частота формирования хронических форм, длительное бессимптомное течение, манифестация заболевания на поздних стадиях (цирроз печени), четкая ассоциация с развитием гепатоцеллюлярной карциномы. В результате проведения комплекса многоплановых профилактических мероприятий, в том числе в рамках национального приоритетного проекта в сфере здравоохранения, в Российской Федерации заболеваемость острым гепатитом С снижается, о чем свидетельствуют следующие данные: в 2013 г. в России заболеваемость острым гепатитом С составила 1,47 на 100 тыс. населения, а в 2000 г. — 22,2 на 100 тыс. населения. Всего в 2013 г. зарегистрировано 2097 больных острым гепатитом С (ОГС), протекавшим преимущественно в желтушной форме. Заболеваемость хроническим гепатитом С (ХГС) напротив увеличивается, в 2013 г. этот показатель составил 39,26 на 100 тыс. населения (в абсолютных числах — это 58 123 человека), а в 2005 г. этот показатель составлял 32,0 на 100 тыс. населения. В общей структуре хронических вирусных гепатитов доля ХГС составила в 2013 г. 79%. Кроме того, заслуживает внимания то, что, по данным официальной статистики, в ряде регионов число лиц с наличием в крови антител к вирусу гепатита С (анти-ВГС) среди беременных выросло в 3–5 раз по сравнению с 2000–2001 гг. Обращает на себя внимание, что среди регистрируемого в последние годы в Российской Федерации ХГС половину составляли лица младше 40 лет [20, 28–30]. Известно, что вирус гепатита С имеет 6 генотипов и большое число подтипов. В Российской Федерации распространены по убывающей частоте генотипы 1, 3, 2. Среди подтипов чаще встречается 1в, чем 1а, что аналогично европейской популяции, а также 3а. Генотипы 4–6 практически не встречаются в популяции Российской Федерации. В структуре гепатита С отмечено увеличение числа больных с генотипом 3а. Выявлена значительная частота сочетания гепатита С с гепатитом В. Маркеры вируса гепатита В (ВГВ) обнаруживаются у пациентов с ХГС в 22% случаев, что делает обоснованной целесообразность вакцинации против ВГВ больных ХГС. Установлена низкая частота перинатальной передачи ВГС от матерей с ХГС родившимся у них детям (3,5%), в то время как у женщин с сочетанием ХГС с ВИЧ-инфекцией перинатальная передача ВГС составила 14–16% [5–7, 22, 23, 25–27, 32]. 78 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С разработаны экспертной группой по вопросам вирусных гепатитов в соответствии с поручением министра здравоохранения Российской Федерации от 6 августа 2012 г. № 68 и служат руководством для практических врачей, осуществляющих ведение и лечение таких пациентов на разных стадиях заболевания. Рекомендации включают в себя разделы, посвященные скринингу и диагностике острого и хронического гепатита С, алгоритмы обследования пациентов и этиотропного лечения острого и хронического гепатита С. Подробно рассмотрены показания и противопоказания к терапии, противовирусное лечение с применением двойной и тройной схемы терапии, нежелательные явления лекарственной терапии и методы их коррекции, реакции взаимодействия между лекарственными средствами, лечение отдельных групп пациентов и др. В настоящее время в мире продолжается интенсивная разработка новых групп лекарственных препаратов, позволяющих значительно повысить эффективность противовирусной терапии вирусного гепатита С и перевести это заболевание в разряд излечиваемых. Необходимость публикации второй редакции Рекомендаций по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С обусловлена прежде всего регистрацией в России новых противовирусных средств для лечения вирусного гепатита С: первого отечественного пегилированного интерферона — цепэгинтерферона альфа-2b (альгерон♠) и ингибитора протеазы второй волны — симепревира (совриад♠), используемых в комплексной терапии вирусного гепатита С. Кроме того, наблюдается значительный интерес врачей различных специальностей (прежде всего инфекционистов и гастроэнтерологов) к освещаемым в настоящих Рекомендациях вопросам, позволяющим практикующему врачу выработать оптимальную тактику ведения пациента с острым или хроническим гепатитом С, приобрести необходимые знания и применить их на практике при назначении сложных и длительных схем лечения, требующих тщательного наблюдения за пациентом как в период лечения, так и после него. Рекомендации сопровождаются пояснениями об уровне доказательности отдельных положений согласно правилам, которые были использованы в аналогичном документе Европейской ассоциации по изучению печени [34, 35] (табл. 1). Вирус гепатита С — одна из наиболее частых причин хронических заболеваний печени. Острый гепатит С (В17.1) [30–33, 34] — вирусный гепатит с контактным механизмом передачи возбудителя — вируса гепатита С, характеризующийся высокой частотой формирования хронических форм болезни (50–80%) и возможностью последующего развития у части больных цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. ВВЕДЕНИЕ 79 Таблица 1. Уровни доказательности приводимых научных утверждений [34, 35] Уровень доказательности Пояснения Обозначения Высокий Маловероятно, что дальнейшие исследования изменят существующее положение А Средний Дальнейшие исследования могут повлиять на убеждение в верности существующего положения В Низкий Дальнейшие исследования могут изменить мнение о существующем положении С Рекомендации Пояснения Высокой силы Основаны на проведении высококачественных исследований 1 Слабой силы Основаны на исследованиях, отражающих различные мнения. Соответственно, рекомендации выглядят как менее четкие и определенные 2 Большинство пациентов с ОГС не демонстрируют каких-либо симптомов заболевания, у некоторых из них наступает спонтанная элиминация вируса, с которой ассоциируются следующие факторы: женский пол, молодой возраст, течение заболевания с клинической симптоматикой, клиренс РНК ВГС в течение 4 нед от начала клинической манифестации заболевания, генотип СС rs12979860. Однако ни один из этих параметров не может лечь в основу предсказания характера течения заболевания у конкретного пациента. Хронический гепатит С (В18.2) — хроническое заболевание печени, продолжающееся более 6 мес, в основе которого лежат инфицирование и поражение печени вирусом гепатита С и манифестирующее морфологически некротическими, воспалительными и фибротическими изменениями печеночной ткани различной степени тяжести. Диапазон исходов ВГС-инфекции широк и колеблется от минимального до тяжелого поражения печени, включая развитие цирроза печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Через 20–30 лет после инфицирования ВГС вероятность развития ЦП колеблется от 4 до 45%. Прогрессирование фиброза печени имеет нелинейный характер и длится, как правило, в течение 20–40 лет от момента инфицирования. У части больных этот процесс происходит чрезвычайно медленно. Выделен ряд факторов, которые могут оказывать отрицательное влияние на естественное течение гепатита С: возраст старше 40 лет к моменту инфицирования, мужской пол, раса (неевропейская), злоупотребление алкоголем, ожирение, нарушение обмена железа, метаболический синдром. 80 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С СКРИНИНГ НА ГЕПАТИТ С [20, 31, 34, 35] Кому рекомендуется скрининговое обследование на гепатит С (А1) • Беременным (в I и III триместрах беременности). • Реципиентам крови и ее компонентов, органов и тканей (при подозрении на инфицирование ВГС и в течение 6 мес после переливания компонентов крови). • Персоналу медицинских организаций (при приеме на работу и далее 1 раз в год, дополнительно — по показаниям). • Пациентам центров и отделений гемодиализа, пересадки почки, сердечно-сосудистой и легочной хирургии, гематологии (при поступлении и при необходимости по клиническим и эпидемиологическим показаниям). • Пациентам перед поступлением на плановые хирургические вмешательства, перед проведением химиотерапии (не ранее 30 дней до поступления или начала терапии). • Больным хроническими заболеваниями, в том числе с поражением печени (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования, дополнительно — по показаниям). • Пациентам наркологических и кожно-венерологических диспансеров, кабинетов, стационаров, исключая больных дерматомикозами и чесоткой (при постановке на учет и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям). • Опекаемым и персоналу учреждений с круглосуточным пребыванием детей или взрослых (при поступлении и далее не реже 1 раза в год, дополнительно — по показаниям). • Контактным лицам в очагах острого и хронического гепатита С (не реже 1 раза в год; через 6 мес после разобщения или выздоровления (смерти) больного ХГС). • Лицам, относящимся к группам риска по заражению ВГС (при выявлении факторов риска): – потребителям инъекционных наркотиков и их половым партнерам; – лицам, оказывающим услуги сексуального характера, и их половым партнерам; ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 81 – мужчинам, практикующим секс с мужчинами; – лицам с большим количеством случайных половых партнеров. • Лицам, находящимся в местах лишения свободы (при поступлении в учреждение, дополнительно — по показаниям). • Донорам крови (ее компонентов), органов и тканей, спермы (при каждой донации или каждом взятии донорского материала). • Детям в возрасте до 12 мес, рожденным от инфицированных ВГС матерей, в возрасте 2, 6 мес (при отсутствии РНК ВГС в возрасте 2 мес и 12 мес); • Больным с иммунодефицитом (больные онкологическими заболеваниями, пациенты на гемодиализе, пациенты на лечении иммунодепрессантами и др.) • Больным, имеющим заболевание печени неясной этиологии (в процессе первичного клинико-лабораторного обследования). ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С С целью диагностики гепатита С и мониторирования пациентов с гепатитом C используются следующие лабораторные методики (А1): • серологические — определение специфических анти-ВГС класса IgG или суммарных IgG и IgМ иммунохимическими методами: иммуноферментный анализ (ИФА), иммунохемилюминесценция, иммуноблоттинг и т.д. Диагностика проводится с использованием скрининговых и подтверждающих наборов реагентов. В подтверждающем тесте, как правило, проводится определение антител к индивидуальным белкам ВГС — core, NS3, NS4, NS5 методом ИФА или иммуноблоттинга; • молекулярные — в диагностике гепатита С используются качественные тесты, позволяющие выявить РНК ВГС, количественные тесты, используемые для определения вирусной нагрузки, и генотипирующие тесты, позволяющие определить генотип (субтип) ВГС. Основным молекулярно-биологическим методом, используемым в современной диагностике, является полимеразная цепная реакция (ПЦР), в том числе ПЦР с гибридизационно-флюоресцентной детекцией в режиме реального времени, которая используется для проведения качественных и количественных тестов; • генотипирование ВГС — должно выполняться всем пациентам до начала противовирусной терапии (ПВТ) в целях планирования ее продолжительности, эффективности, в отдельных случаях — для расчета дозы противовирусных препаратов; 82 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С • определение генотипа пациента по совокупности аллельных вариантов однонуклеотидных полиморфизмов rs12979860 и rs8099917 в гене интерлейкина 28В (ИЛ-28В), который, по данным проведенных исследований, для пациентов с генотипом 1 ВГС служит надежным предиктором достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) на фоне проведения двойной и тройной противовирусной терапии с использованием ингибиторов протеазы первой волны. Исследование анти-ВГС в сыворотке крови должно выполняться лицам из перечисленных выше групп риска, а также пациентам с предполагаемым диагнозом острого или хронического гепатита С. В тех случаях, когда у пациентов в сыворотке крови определяются анти-ВГС (В1) и/или им планируется противовирусное лечение необходимо исследование РНК ВГС высокочувствительным методом (рекомендованная диагностическая чувствительность качественного исследования — 25 МЕ/мл и выше) (А1). Пациентам с заболеванием печени неуточненной этиологии даже при отрицательном результате исследования анти-ВГС рекомендуется определение РНК ВГС; также этот тест целесообразно выполнять пациентам с приобретенным иммунодефицитом либо получающим иммуносупрессивную терапию: лимфопролиферативные опухоли (лейкозы и лимфомы), пациенты, получающие лучевую или химиотерапию по поводу онкологических заболеваний, системная терапия глюкокортикостероидами при аллергических или аутоиммунных заболеваний, программный гемодиализ и др.). Определение полиморфизма гена интерлейкина-28В В последние годы доказана эффективность исследования полиморфизма гена ИЛ-28В в качестве предиктора достижения УВО как при использовании двойной терапии пегилированным интерфероном/ рибавирином, так и при проведении тройной терапии с включением ингибиторов протеазы первой волны у пациентов с генотипом 1 ВГС. Ген ИЛ-28В, кодирующий интерферон лямбда 3-го типа, расположен на хромосоме 19. Высоким предсказательным значением в отношении достижения УВО обладает однонуклеотидный полиморфизм аллелей С (цитозин) или Т (тимин) в позиции rs12979860. Генотип СС приблизительно в 2 раза чаще встречается у пациентов со спонтанным клиренсом ВГС при остром гепатите С в сравнении с теми, у которых инфекция приобрела хроническое течение. Среди пациентов ХГС с генотипом 1 европеоидной расы, леченных пегилированным интерфероном/рибавирином и имеющих генотипы СС, СТ и ТТ, устойчивый вирусологиче- ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 83 ский ответ достигается в 69, 33 и 27% соответственно. Предсказательное значение определения полиморфизма гена ИЛ-28В относительно достижения УВО на этапе планирования ПВТ выше предсказательной силы уровня вирусной нагрузки, стадии фиброза, возраста и пола пациента. Это служит основанием для включения данного теста в план обследования пациентов перед назначением ПВТ при генотипе 1 ВГС. Кроме того, результат анализа в гене ИЛ-28В полезен в отборе пациентов для назначения двойной схемы ПВТ с включением пегилированного интерферона/рибавирина или тройной схемы с включением одного из ингибиторов протеазы. Генотип СС (полиморфизм rs12979860) распространен в России среди больных хроническим гепатитом С достаточно широко и встречается, согласно данным Федерального центра гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, у 39–82% пациентов в различных регионах страны. В России в одном исследовании [12] получены аналогичные данные о влиянии полиморфизма гена ИЛ-28В у пациентов с ХГС, инфицированных генотипом 1 ВГС, на результаты лечения стандартным интерфероном/рибавирином. Это дает основание рассматривать в случае необходимости (ограниченный экономический ресурс и показания для незамедлительного начала терапии) возможность проведения лечения стандартным интерфероном/рибавирином пациентов молодого возраста с генотипом 1 ВГС при условии выявления генотипа СС (полиморфизм rs12979860) гена ИЛ-28B человека, низкой вирусной нагрузки, отсутствии сопутствующих заболеваний/состояний, определяющих снижение эффективности противовирусной терапии (ожирение, инсулинорезистентность, стеатоз, фиброз печени 3-й или 4-й стадии) (С-2). Пункционная биопсия печени Пункционная биопсия печени (ПБП) — широкодоступный и безопасный метод оценки морфологических изменений печени у пациентов ХГС. ПБП позволяет оценить локализацию и распространенность фибротического процесса и некровоспалительных изменений. Результаты ПБП легко интерпретируются и поддаются полуколичественной оценке. ПБП проводится в динамике с целью оценки прогрессирования поражения печени при ХГС. ПБП — единственный доступный метод, позволяющий оценить вклад сопутствующих заболеваний (стеатогепатит, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит и т.д.) в патологический процесс и их влияние на течение и эффективность лечения ХГС. Необходимо помнить, что ПБП имеет ряд ограничений: в частности, имеет значение опыт врача, проводящего пункцию, и морфолога, оценивающего морфологические 84 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С изменения; малый объем образцов ткани печени; инвазивность и дискомфорт для пациентов; риск развития осложнений. ПБП как золотой стандарт диагностики хронических гепатитов требует строгого выполнения ее правил в условиях специализированных отделений и наличия квалифицированных морфологов. Проведение ПБП требует соблюдения следующих правил. • Перед проведением биопсии необходимо четко сформулировать показания к ее выполнению. Объем и качество полученной при биопсии печени информации должны оправдывать потенциальный риск, который может быть нанесен здоровью пациента. • Всем пациентам перед выполнением биопсии печени должно быть выполнено УЗИ брюшной полости. Данное исследование позволяет выявить анатомический вариант строения печени и наличие очаговых образований в ее паренхиме, что может потребовать проведение биопсии под визуальным контролем. • В течение недели перед проведением пункции необходимо определить количество тромбоцитов и протромбиновое время (ПВ) либо протромбиновый индекс (ПИ) • Если количество тромбоцитов 90 тыс. мм3, то манипуляцию можно выполнить рутинным способом (чрескожная слепая биопсия печени). • Если количество тромбоцитов меньше указанной цифры, то решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе, после взвешивания пользы и риска от планируемой манипуляции. • Если ПВ удлинено менее чем на 3 с по сравнению с контрольным значением (предоставляется лабораторией, в которой выполняется исследование образца крови), ПИ не менее 70%, тромбиновое время (ТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) не превышают 1,5 нормы, биопсию можно проводить чрескожным доступом. Во всех других случаях решение о выполнении биопсии печени принимается на индивидуальной основе, взвешивания пользы и риска от планируемой манипуляции. В случае необходимости проведения биопсии печени у пациента с гипокоагуляцией или низким количеством тромбоцитов необходима заместительная терапия. • Перед биопсией необходимо подписать у пациента информированное согласие, в котором доступно описаны методика манипуляции и возможные осложнения. • Во время выполнения биопсии врач и пациент должны быть в постоянном контакте. Больной четко и своевременно должен выполнять команды врача. При повышенной возбудимости пациента и отсут- ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 85 ствии признаков печеночной недостаточности возможно назначение седативных препаратов. • Выбор иглы для биопсии целесообразно осуществлять с учетом личного опыта оператора. В повседневной практике удобны в применении иглы Менгини и иглы типа Tru-cut. • Врачи, личный опыт которых не превышает 20 манипуляций, выполняют биопсию в присутствии и под контролем более опытного доктора в условиях специализированного гепатологического центра. • В случае «пустой» биопсии (не удается получить ткань или ее количество недостаточно для морфологического исследования), особенно у больных с выраженным фиброзом ткани или циррозом печени, возможно одномоментное проведение повторного забора, что не сопровождается увеличением риска осложнений. • Активное наблюдение пациентов в течение 8 ч и первой ночи после манипуляции должно проводиться в условиях медицинского учреждения согласно правилам его внутреннего распорядка. Оценка результатов ПБП проводится с применением полуколичественных шкал описания степени некрозовоспалительных изменений и стадии фиброза в ткани печени (Knodell, Ishak, METAVIR и т.д., см. табл. 3 и 4) [19, 34, 35]. Неинвазивная диагностика фиброза печени На основании результатов исследований проведенных за рубежом и в России доказана диагностическая точность эластометрии (эластографии) и лабораторных тестов крови — ФиброТест и ФиброМетр V, в неинвазивной оценке стадий фиброза печени [9, 17–19, 33–35, 44]. Комбинация эластометрии и лабораторных тестов повышает точность оценки стадии фиброза. Эластометрия — исследование проводится на аппарате «FibroScan» и позволяет судить об изменении эластических свойств печени на основании отраженных вибрационных импульсов и последующего их компьютерного анализа. Применение эластографии возможно на всех стадиях фиброза печени (F0–F4) у больных ХГС. К преимуществам метода относят: • неинвазивность; • воспроизводимость; • больший чем при биопсии оцениваемый объем ткани печени (в 100–200 раз больше); • быстрота и удобство применения (обследование занимает в среднем 5 мин); 86 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С • немедленный ответ; • оценка эффективности терапии; • возможность обследования детей. Интерпретация результатов эластометрии затруднена в случаях: • избыточного веса (ИМТ >35 кг/м2) и выраженного стеатоза печени; • высокой биохимической активности (АЛТ/АСТ выше верхнего лимита нормы в 3 раза и более). Критерии успешного результата исследования: • интерквартильный коэффициент (IQR) — не более 30% показателя эластичности; • не менее 10 достоверных измерений в одной точке исследования; • не менее 60% успешных измерений. ФиброТест (компонент диагностической панели Фибро-АктиТест и ФиброМакс) включает 5 не коррелирующих между собой биохимических показателей: α-2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, гамма-глутамилтранспептидазу (ГГТП) и общий билирубин, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброТест позволяет дифференцировать фиброз (F1–F3) от цирроза печени (F4) у пациентов с ХГС. Интерпретация результатов ФиброТеста затруднена в случаях: • острого гепатита любой этиологии; • внепеченочного холестаза (рак поджелудочной железы, холедохолитиаз); • острого гемолиза; • доброкачественной гипербилирубинемии; • острого воспалительного заболевания; • после трансплантации печени. ФиброМетр (компонент диагностической панели ФиброМетр V) включает 5 показателей биохимического и клинического анализа крови: альфа-2-макроглобулин, ГГТП, мочевину, ПИ (в процентах), тромбоциты, которые позволяют оценивать выраженность фиброза с помощью дискриминантной функции. ФиброМетр позволяет дифференцировать умеренный фиброз (F1–F2) от выраженного фиброза (F3) и от цирроза печени (F4) у пациентов с ХГС. Интерпретация результатов ФиброМетра затруднена в случаях: • детского возраста (до 18 лет); • острого гепатита любой этиологии; • в период лечения заболевания печени (допускается только для динамического наблюдения); • почечной недостаточности; • беременности. ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 87 Установление диагноза острого гепатита С Острый гепатит С диагностируют на основании: • длительности инфекции (менее 6 мес); • данных эпидемиологического анамнеза о событиях, произошедших в сроки, соответствующие инкубационному периоду (наличие парентеральных манипуляций медицинского и немедицинского характера, сопровождающихся нарушением целостности кожного покрова и слизистых оболочек, включая внутривенное введение психоактивных препаратов), переливание крови или ее компонентов; половые контакты (значительно реже, чем при гепатите В); • клинической картины (длительность преджелтушного периода составляет 1–2 нед), однако в 80% случаев при ОГС желтуха не развивается; заболевание характеризуется постепенным началом болезни, может сопровождаться астеновегетативным синдромом, слабостью, быстрой утомляемостью, диспепсическими расстройствами в виде снижения аппетита, дискомфорта в правом подреберье, тошноты и рвоты; артралгия и экзантема, в отличие от острого гепатита В, встречаются существенно реже, возможно кратковременное возникновение субфебрилитета; умеренное увеличение размеров печени, имеющей эластическую консистенцию, чувствительную при пальпации, реже увеличение селезенки; • лабораторных данных: повышение уровня АЛТ и АСТ больше 10 норм, повышение уровня общего билирубина при желтушном варианте течения болезни, обнаружения серологических маркеров острой ВГС-инфекции (наличия впервые выявленных маркеров гепатита С — анти-ВГС, РНК ВГС). Особую диагностическую ценность для установления диагноза ОГС имеет обнаружение антиВГС в динамике болезни (через 4–6 нед) при отрицательном результате исследования этого маркёра в ранние сроки болезни, а также исключение гепатита иной природы. Наличие РНК ВГС в фазе «серологического окна» (в период отсутствия анти-ВГС) — важный критерий диагноза среди комплекса диагностических признаков ОГС. Подозрение на острый вирусный гепатит требует дифференциального диагноза: основные лабораторные показатели, которые необходимо исследовать, указаны в табл. 2. 88 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Таблица 2. Перечень основных лабораторных тестов для верификации диагноза при подозрении на острый вирусный гепатит Лабораторный показатель Кратность обследования в течение острого периода болезни Билирубин общий связанный свободный АЛТ АСТ Общий анализ крови Общий анализ мочи ПИ/МНО ГГТП Щелочная фосфатаза 1 раз в 10 дней Общий белок и белковые фракции Глюкоза крови Амилаза крови Комментарии При тяжелом течении заболевания — по мере необходимости В случае дифференциальной диагностики с аутоиммунным гепатитом 1 HBsAg 1 РНК ВГС 1 Критерий диагноза ОГС в фазе «серологического окна» Анти-ВГД IgM (класса иммуноглобулинов М) Анти-ВГД-суммар 1 При наличии у больного в крови HBsAg Анти-ВГС 1 Критерий диагноза ОГС — обнаружение анти-ВГС в динамике болезни при отрицательном результате исследования этого маркёра в ранние сроки болезни Анти-ВГА IgM 1 Критерий диагноза ОГА Анти-ВГЕ IgM Анти-ВИЧ В случае отсутствия маркеров вирусных гепатитов А, В, С у больного острым гепатитом 1 Установление диагноза хронического гепатита С • Определение анти-ВГС (скрининговый тест) в крови. • РНК ВГС определяется в сыворотке крови и плазме качественным (определяется ее наличие) и количественным (измеряется уровень виремии) методами. Специфичность используемых тестов достигает ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 89 98–99%. Большинство доступных сегодня диагностических тестсистем позволяют определять ВГС в количестве более 50 МЕ/мл. Нужно помнить, что мониторирование вирусологического ответа на фоне лечения тройной схемой с включением симепревира требует использования нижнего порога чувствительности тест-системы в 25 МЕ/мл и ниже. Во время противовирусной терапии желательно проводить анализы в одной и той же лаборатории. • Определение генотипа ВГС — общепринятая практика, поскольку от результата этого исследования зависят выбор противовирусных препаратов и продолжительность терапии. Если у пациента в сыворотке крови определяется РНК ВГС на протяжении более 6 мес, то можно говорить о хроническом гепатите С. В том случае, если у пациента зарегистрирован положительный тест на антиВГС, но РНК ВГС обнаружить не удается, оснований для диагноза ХГС недостаточно. Кроме того, нужно помнить о необходимости дифференциального диагноза ХГС с ОГС, который в 80% случаев протекает в безжелтушной форме. РНК ВГС может определяться в крови уже через 2 нед от момента заражения, еще до появления анти-ВГС; последние могут не отмечаться в течение первых 8–12 нед. Дифференциальный диагноз ОГС и ХГС обязательно должен включать анализ клинических, биохимических и эпидемиологических данных, например симптомы интоксикации и появление желтухи, высокий уровень АЛТ и АСТ, особенно в сочетании с данными о недавнем переливании крови, инъекционном введении наркотических средств или других факторах риска инфицирования. Следует помнить, что анти-ВГС и РНК ВГС могут обнаруживаться в крови в различных сочетаниях, и это требует дополнительной оценки клинических данных (табл. 3). Для формирования окончательного диагноза целесообразно, особенно при выявлении только одного из двух маркеров ХГС, проводить повторное тестирование анти-ВГС и РНК ВГС. Нередко ХГС протекает с нормальными значениями АЛТ и АСТ в сыворотке крови, риск прогрессирования заболевания печени у таких лиц представляется низким. Вместе с тем показано, что приблизительно у 25% пациентов с ХГС и с нормальным уровнем сывороточных аминотрансфераз при проведении биопсии печени определяются признаки фиброза. Если у больного ХГС регистрируется постоянно повышенный уровень АЛТ и АСТ, то риск прогрессирования заболевания и развития его осложнений (в первую очередь цирроза печени) существенно выше [32, 34–36]. 90 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Таблица 3. Сочетания маркеров вируса гепатита С в различных клинических ситуациях Клиническая ситуация Острый гепатит С при указаниях на известный риск инфицирования в недавнем времени. Хронический гепатит С (если РНК ВГС персистирует в сыворотке крови более 6 мес) Острый гепатит С в период клиренса РНК ВГС. Ложнопозитивные или ложнонегативные результаты исследования. Разрешение острого гепатита С. Для подтверждения разрешения острого гепатита С показано повторное исследование РНК ВГС через 6 мес в течение 2 лет. Пациенты с ОГС либо ХГС в анамнезе, которым была проведена успешная противовирусная терапия Ранняя стадия острого гепатита С (до синтеза анти-ВГС). Хроническая ВГС-инфекция у пациентов с иммуносупрессией. Ложноположительный результат на РНК ВГС (встречается редко). Во всех случаях рекомендуется повторное исследование анти-ВГС и РНК ВГС через 4–6 мес!!! Отсутствие у пациента инфекции вирусом гепатита С Анти-ВГС РНК ВГС + + + – – + – – Морфологическая диагностика ХГС [9, 19, 31, 34–36] Данные, полученные при пункционной биопсии печени, позволяют определить стадию заболевания (степень выраженности фиброза), что имеет решающее значение в выборе лечебной тактики: врачебное решение о проведении противовирусной терапии или динамическое наблюдение за пациентом. Кроме того, при гистологическом исследовании определяется активность заболевания, а также могут быть обнаружены морфологические признаки, потенциально влияющие на течение ХГС: стеатоз, избыточное накопление железа и т.д. Как и всякий инвазивный метод, ПБП как золотой стандарт диагностики хронических гепатитов требует исполнения правил ее проведения в специализированных учреждениях и квалифицированного персонала для интерпретации результатов (см. выше). Для интерпретации результатов ПБП используются полуколичественные шкалы определения активности патологического процесса в печени и фиброза (Knodell, Ishak, METAVIR) (табл. 4, 5). ДИАГНОСТИКА ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 91 Таблица 4. Морфологическая диагностика степени некрозовоспалительной активности гепатита Диагноз гистологический METAVIR Knodell (IV) Ishak ХГ минимальной активности A1 0–3 0–3 ХГ слабовыраженной активности A1 4–5 4–6 ХГ умеренной активности A2 6–9 7–9 ХГ выраженной активности A3 10–12 10–15 ХГ выраженной активности с мостовидными некрозами A3 13–18 16–18 Таблица 5. Морфологическая диагностика стадии заболевания печени (выраженности фиброза) Диагноз гистологический METAVIR Knodell (IV) Ishak Нет фиброза F0 0 0 Портальный фиброз нескольких портальных трактов F1 1 1 Портальный фиброз большинства портальных трактов F1 1 2 Несколько мостовидных фиброзных септ F2 3 3 Много мостовидных фиброзных септ F3 3 4 Неполный цирроз F4 4 5 Полностью сформировавшийся цирроз F4 4 6 Для определения стадии заболевания печени чаще применяется шкала METAVIR. В последние годы предприняты и внедрены в клиническую практику неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего эластометрия. Информативность этих методов зависит от соблюдения правил их выполнения (см. выше). Показания к проведению пункционной биопсии печени при хроническом гепатите С: • определение стадии заболевания и прогноза при отсутствии ПВТ вне зависимости от генотипа ВГС; • с целью решения вопроса о назначении ПВТ, преимущественно — пациентам с генотипом 1 ВГС; • выполнение ПБП не обязательно (решение принимает врач на индивидуальной основе) в следующих случаях: 92 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С • больным с генотипами 2 и 3 ВГС, так как при ПВТ более чем в 70–80% случаев можно достичь элиминации ВГС; • у больных с генотипом 1 при выраженной стойкой мотивации к лечению. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ГЕПАТИТА С Показанием для проведения противовирусной терапии является ОГС с подтверждением виремии. Своевременно начатое лечение может сопровождаться развитием УВО более чем у 90% больных ОГС (В2). Подобная закономерность отмечается как при назначении «коротких», так и пегилированных интерферонов. На основании накопленных к настоящему времени данных, рекомендации по специфическому лечению больных ОГС, вне зависимости от генотипа вируса С, можно свести к следующему. • Больным ОГС целесообразно назначать противовирусную монотерапию препаратами интерферонового ряда (B1). • Противовирусная терапия может быть отложена на 8–12 нед от дебюта заболевания (отсрочка лечения допустима в связи с возможностью спонтанного выздоровления), но если выздоровления не наступило, начинать терапию необходимо не позднее 12-й недели. • Монотерапия стандартными интерферонами обладает высокой эффективностью (B1), однако предпочтение может быть отдано пегилированным интерферонам, учитывая меньшую кратность их введения (В1). • Оптимальная длительность курса лечения составляет 24 нед; при лечении ПЕГ-ИФНα2a доза составляет 180 мкг 1 раз в неделю, ПЕГ-ИФНα2b — 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, ЦеПЕГ-ИФНα2b — 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, препараты вводятся подкожно. При назначении стандартных интерферонов применяют следующие схемы: а) по 5 млн МЕ ежедневно в течение 4 нед, затем по 5 млн МЕ через день в течение 20 нед; б) по 3 млн МЕ через день в течение 24 нед. • Добавление рибавирина к интерферонам при лечении ОГС не рекомендуется, так как использование комбинированной противовирусной терапии не улучшает результатов лечения. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 93 • В случае отсутствия эффекта от проводимой ПВТ должна назначаться повторная терапия в соответствии со стандартом лечения ХГС. Базисная терапия острого гепатита С включает: • охранительный режим (избегать перегрузок, больше отдыхать); • соблюдение диеты, щадящей по кулинарной обработке и исключающей раздражающие вещества; • обильное питье до 2–3 л/с; • ежедневное опорожнение кишечника; • охрану печени от дополнительных нагрузок, включая медикаментозные средства, к назначению которых нет абсолютных показаний ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С Критерии отбора пациентов для противовирусного лечения [31, 34–36, 42] Решение о назначении пациенту с ХГС противовирусной терапии должно быть индивидуализировано и основано на степени поражения печени (стадии заболевания), анализе вероятности успеха и потенциальных рисках развития нежелательных явлений ПВТ, наличия сопутствующих заболеваний и готовности пациента начать лечение. Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип генотипа 1 ВГС в случае включения в схему противовирусной терапии симепревира). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП. В связи с тем что заболевание печени может прогрессировать у больных с постоянно нормальным уровнем АЛТ, оценка тяжести поражения печени должна проводиться без учета этого показателя. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все пациенты с хроническим заболеванием печени (при компенсированной ее функции), этиологически связанным с ВГС, ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности (уро- 94 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С вень АЛТ, АСТ), должны рассматриваться как кандидаты для проведения ПВТ (А2). Современные рекомендации определяют лишь сроки начала ПВТ в зависимости от степени морфологических изменений в ткани печени (стадии фиброза): а именно — можно или нельзя в настоящий момент времени отложить назначение ПВТ. Так, пациентам с выраженным фиброзом (METAVIR F3–F4) показано незамедлительное начало ПВТ, пациентам с умеренным фиброзом (METAVIR F2) начало лечения очень желательно (В2). При менее выраженной степени фиброза, показания к ПВТ определяются индивидуально. Цель терапии — улучшение качества и продолжительности жизни пациентов с хроническим гепатитом С (профилактика прогрессирования заболевания в цирроз и ГЦК), что может быть достигнуто только при эрадикации вируса, что в клинической практике соответствует устойчивому вирусологическому ответу. УВО означает отсутствие РНК ВГС в крови через 24 нед после окончания терапии. После достижения устойчивого клиренса РНК ВГС прогрессия фиброза печени прекращается, что исключает развитие цирроза. Фиброз на доцирротической стадии (METAVIR <F3) может регрессировать. Риск развития ГЦК устраняется у пациентов без цирроза; снижается, но не исчезает полностью у пациентов с ЦП. Предикторы благоприятного ответа на противовирусное лечение ХГС • Генотип вируса не 1, а в случае инфекции ВГС генотипа 1 — субтип не 1а. • Вариант полиморфизма гена ИЛ-28 (генотип СС rs12979860) для больных с генотипом 1 ВГС. • Вирусная нагрузка менее 400 000 МЕ/мл. • Женский пол. • Возраст моложе 40 лет. • Европейская раса. • Вес менее 75 кг. • Отсутствие резистентности к инсулину. • Повышенная активность аминотрансфераз. • Отсутствие выраженного фиброза или цирроза по данным морфологического исследования печени. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 95 Исследования, которые необходимо выполнить пациентам до начала противовирусной терапии Помимо вирусологических тестов (определение уровня РНК ВГС, генотипа ВГС), определения стадии заболевания печени (выполнение биопсии печени или применение методов неинвазивной диагностики фиброза) пациент — кандидат для проведения ПВТ, должен быть обследован для исключения сопутствующих заболеваний с тем, чтобы обеспечить максимальную эффективность и безопасность проводимой терапии (табл. 6). Таблица 6. План обследования пациента перед началом противовирусной терапии История заболевания (для пациентов с опытом ПВТ — тщательный анализ ответа на нее) Наследственность и вредные привычки (прием алкоголя в анамнезе) Физикальное исследование Молекулярные и иммунохимические тесты: • анти-ВГС; • РНК ВГС (количественный тест) — исходный уровень; • генотип / субтип ВГС; • HBsAg (поверхностный антиген вируса гепатита В); • анти-ВГД (антитела к вирусу гепатита D) — исследуется в тех случаях, когда определяется HBsAg; • анти-ВИЧ (антитела к вирусу иммунодефицита человека). Генетические исследования пациента при инфицировании генотипом 1 ВГС: • анализ варианта полиморфизма гена ИЛ-28 Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы (абсолютное количество нейтрофилов) и тромбоцитов Биохимические показатели сыворотки крови: • Na+; • К+; • АЛТ; • АСТ; • ГГТП; • ЩФ; • общий билирубин и его фракции; • глюкоза; • креатинин; • альбумин (оценка функции печени); • ПИ или ПВ или МНО — оценка функции печени; • гамма-глобулины (скрининг аутоиммунного гепатита); • IgG (иммуноглобулины класса G) — скрининг аутоиммунного гепатита; • альфа-глобулины (скрининг альфа1-антитрипсина); • процент насыщения трансферрина железом и ферритин (скрининг синдрома перегрузки железом); • церулоплазмин (скрининг болезни Вильсона) 96 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Окончание табл. 6 Общий анализ мочи Кал на скрытую кровь Оценка стадии заболевания печени (выраженность фиброза) • пункционная биопсия печени или неинвазивная диагностика фиброза Рентгенологическое исследование легких ЭКГ УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства (исключить очаговые образования печени, признаки портальной гипертензии, сопутствующую патологию) Осмотр офтальмологом (в том числе исследование глазного дна) с учетом возможных побочных действий противовирусных препаратов АФП (альфа-фетопротеин) ТТГ (тиреотропный гормон) ЭГДС (по показаниям, особое значение исследование имеет у пациентов с циррозом печени с целью выявления и/или определения состояния вен пищевода и /или желудка) Заполнение шкалы Бека (скрининговый тест для выявления депрессии) — см. приложение 2 Противопоказания к противовирусной терапии гепатита С К противопоказаниям для назначения интерферона/пегилированного интерферона относят неконтролируемые медицинскими вмешательствами депрессию, психозы или эпилепсию, неконтролируемые медицинскими вмешательствами аутоиммунные заболевания, признаки декомпенсации функции печени (количество баллов по Чайлд-Пью >7), беременность, отсутствие возможности у партнеров придерживаться контрацепции в период ПВТ и последующего наблюдения в течение 24 нед; тяжелые сопутствующие заболевания (плохо контролируемая артериальная гипертензия, декомпенсированный сахарный диабет, сердечная недостаточность, обструктивная болезнь легких). Относительными противопоказаниями к назначению ПВТ считаются отклонения в гематологических показателях (гемоглобин <13 г/дл для мужчин и <12 г/л для женщин, количество нейтрофилов <1500/мм3, количество тромбоцитов <90 000/мм3), уровень сывороточного креатинина >1,5 мг/дл; клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы, нелеченые заболевания щитовидной железы. Пациенты с ЦП и количеством баллов <7 по классификации Чайлд-Пью должны проходить лечение в медицинских учреждениях, имеющих опыт ведения ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 97 таких пациентов, а его безопасность и эффективность особенно тщательно мониторировать. Двойная терапия хронического гепатита С Стандартные схемы противовирусной терапии1 В настоящее время ПЕГ-ИФНα2а, ПЕГ-ИФНα2b или ЦеПЕГИФНα2b в сочетании с рибавирином рассматриваются в качестве терапии первой линии только у пациентов с генотипом 2–6 ВГС. Для пациентов с генотипом 1 ВГС стандартом ПВТ является тройная терапия, включающая пегилированный интерферон, рибавирин и ингибитор протеазы ВГС, принципы которой рассмотрены ниже. Инъекции пегилированного интерферона проводятся 1 раз в неделю подкожно, в то время как рибавирин назначается ежедневно внутрь. Схема дозирования пегилированного интерферона: ПЕГ-ИФНα2а — 180 мкг/нед, ПЕГ-ИФНα2b и ЦеПЕГ-ИФНα2b — из расчета 1,5 мкг/кг в неделю. Схема дозирования рибавирина: у пациентов с генотипами 1, 4–6 (генотипы 4–6 практически не встречаются в РФ), а также у пациентов с генотипами 2–3 рибавирин назначается в дозе 15 мг на 1 кг массы тела в сутки при наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии (например, инсулинорезистентность, тяжелый фиброз и т.п.). У пациентов с генотипами 2–3 при отсутствии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность терапии, а также с ИМТ <25 кг/м2 рибавирин может быть назначен в фиксированной дозе 800 мг/сут. Возможен также иной расчет суточной дозы рибавирина для 1-го генотипа, исходя из массы тела пациента (при использовании ПЕГ-ИФНα2b и ЦеПЕГ-ИФНα2b): ≤65 кг — 800 мг; >65–85 кг — 1000 мг; >85–105 кг — 1200 мг; >105 кг — 1400 мг. При использовании ПЕГ-ИФНα2a: <75 кг — 1000 м; ≥75 кг — 1200 мг. Оценка эффективности противовирусной терапии Для оценки эффективности и, возможно, последующей модификации ПВТ используется определение РНК ВГС после 4-й, 12-й, 24-й недели терапии, а также через 24 нед после ее окончания. Для характеристики 1 Здесь и далее: фармакотерапевтические характеристики указанных в «Рекомендациях…» лекарственных средств — см. инструкцию производителя. 98 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С вирусологического ответа может быть использована следующая терминология. Быстрый вирусологический ответ (БВО)1 — отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 4-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения. Ранний вирусологический ответ (РВО) — отрицательный тест на РНК ВГС в крови после 12-й недели терапии, сохраняющийся до окончания лечения. Медленный вирусологический ответ (МВО) — снижение уровня РНК ВГС в крови на 2log10 (в 100 раз) ниже исходного уровня после 12-й недели терапии, но отрицательный тест на РНК ВГС через 24 нед лечения, что сохраняется до окончания терапии. Отсутствие ответа на лечение — после 12-й недели терапии уровень РНК ВГС снизился менее чем на 2log10 МЕ/мл (менее чем в 100 раз) от исходного уровня. Частичный ответ — уровень РНК ВГС снизился более чем на 2log10 МЕ/мл от исходного уровня после 12-й недели терапии, но РНК ВГС определяется и на 12-й, и на 24-й неделе терапии. Вирусологический прорыв — повторное появление РНК ВГС в крови после достижения вирусологического ответа в любое время в процессе противовирусной терапии. Рецидив заболевания — появление РНК ВГС в крови после окончания успешного курса терапии (достижение неопределяемого уровня HCV РНК на момент окончания лечения). Устойчивый вирусологический ответ (УВО24) — неопределяемый уровень РНК ВГС в крови через 24 нед после окончания терапии. В настоящее время в целом ряде клинических исследований используется УВО12 — устойчивый вирусологический ответ через 12 нед после окончания терапии, поскольку постулируется, что все пациенты, достигшие УВО12, достигнут и УВО24. Стандартная длительность терапии определяется генотипом: для генотипа 1 и 4 она составляет 48 нед, для генотипов 2 и 3 — 24 нед. Однако согласно современным рекомендациям по ведению и лечению пациентов с ХГС с использованием принципов «терапии согласно вирусологическому ответу» (Response Guided Therapy), длительность стандартного лечения может быть изменена — см. табл. 7 и 8. 1 Здесь и далее: определение и количественную оценку РНК ВГС следует проводить с помощью чувствительного метода (нижний предел обнаружения не менее 50 МЕ/мл, а уровни РНК ВГС следует выражать в МЕ/мл (С1)). ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 99 Таблица 7. Длительность противовирусного лечения при генотипах 1 и 4 в соответствии с принципом «терапия согласно вирусологическому ответу» у пациентов без опыта предшествующего лечения Генотипы 1, 4 Быстрый вирусологический ответ 24 нед (при исходно низкой вирусной нагрузке, отсутствии неблагоприятных факторов прогноза УВО) 48 нед (при исходно высокой вирусной нагрузке и наличии факторов, снижающих прогнозируемую эффективность лечения) Ранний вирусологический ответ 48 нед Медленный вирусологический ответ 72 нед Отсутствие ответа/ частичный ответ Прекращение терапии Таблица 8. Длительность противовирусного лечения при генотипах 2 и 3 в соответствии с принципом «терапия согласно вирусологическому ответу» Генотипы 2, 3 Быстрый вирусологический ответ 12–16 нед (при исходно низкой вирусной нагрузке, при отсутствии негативных прогностических факторов) Ранний вирусологический ответ 48 нед Медленный вирусологический ответ 72 нед Отсутствие ответа/ частичный ответ Прекращение терапии 24 нед (при исходно высокой вирусной нагрузке) Наблюдение за пациентами в процессе противовирусного лечения (А1) Наблюдение за пациентами в процессе ПВТ включает в себя два аспекта: 1) оценку эффективности проводимой терапии; 2) оценку безопасности лечения (контроль развития нежелательных явлений). Вирусологический ответ отражает эффективность проводимой терапии (см. выше): РНК ВГС необходимо исследовать через 4 нед от начала лечения (БВО); через 12 нед от начала лечения (РВО), через 24 нед от начала 100 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С лечения (МВО); на момент окончания терапии и через 24 нед после завершения ПВТ (УВО). Параллельно с РНК ВГС в те же временные точки пациенту исследуется АЛТ с целью определения биохимического ответа. Для контроля нежелательных явлений необходимо соблюдать график посещения врача пациентом: через 2 нед от начала лечения, через 4 нед от начала лечения, далее — 1 раз в 4 нед до окончания лечения и через 24 нед после завершения лечения. В случае необходимости пациент может посещать врача чаще, что решается на индивидуальной основе. При каждом посещении врача обязательны расспрос и осмотр пациента для контроля развития нежелательных явлений (гриппоподобный синдром, кожные элементы — сыпь, гиперемия в местах инъекций интерферона и т.д.). При каждом плановом посещении врача пациент должен заполнять шкалу Бека с целью контроля возможности развития депрессии. Исследование клинического анализа крови с подсчетом абсолютного числа нейтрофилов, определением уровня гемоглобина, количества эритроцитов и тромбоцитов необходимо выполнять через 2 нед от начала лечения, 4 нед от начала лечения, далее — 1 раз в 4 нед до окончания ПВТ. Это связано с тем, что наиболее частыми гематологическими побочными действиями проводимого лечения являются нейтропения, анемия и тромбоцитопения. В период ПВТ пациенту необходимо исследовать уровень ТТГ и свободного тироксина каждые 3 мес. В период ПВТ и последующих 24 нед наблюдения пациенты должны соблюдать контрацепцию двумя методами, один из которых барьерный, в связи с возможными тератогенными свойствами рибавирина. Коррекция дозы/прекращение лечения при использовании двойной схемы противовирусной терапии хронического гепатита С В настоящее время четко определены показания для изменения дозы препаратов и прекращения лечения вследствие ожидаемых побочных действий (нежелательных явлений). Снижение дозы пегилированного интерферона необходимо при развитии следующих побочных эффектов: • депрессия; • снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 750/мм3; • снижение уровня тромбоцитов менее 50 000/мм3. Депрессия оценивается по шкале Бека (см. приложение 2) на каждом визите: ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 101 • выявление депрессии средней тяжести (16–19 баллов) должно сопровождаться снижением дозы пегилированного интерферона; • при отсутствии улучшения в течение 4 нед необходимо дальнейшее снижение дозы пегилированного интерферона, как это описано выше; при улучшении показателей (уменьшение выраженности депрессии) следует увеличить дозу интерферона (действия в обратном порядке); • при депрессии тяжелой степени (>20 баллов по шкале Бека), и/или высказывании суицидальных мыслей, и/или при попытке суицида — полная отмена противовирусной терапии. Дозу пегилированного интерферона рекомендуется снижать ступенчато: ПЕГ-ИФНα2а: 180 мкг/нед — 135 мкг/нед — 90 мкг/нед; ПЕГ-ИФНα2b: 1,5 мг/кг в неделю — 1,0 мг/кг в неделю — 0,5 мг/кг в неделю; ЦеПЕГ-ИФНα2b: 1,5 мг/кг в неделю — 1,0 мг/кг в неделю — 0,5 мг/ кг в неделю. Отмена пегилированного интерферона необходима: • при снижении абсолютного числа нейтрофилов ниже 500/мм3; • снижении уровня тромбоцитов менее 25 000/мм3. В последующем в случае увеличения числа нейтрофилов и тромбоцитов лечение может быть возобновлено с применением более низкой дозы пегилированного интерферона. Уменьшение дозы рибавирина (на 200 мг) необходимо при снижении уровня гемоглобина менее 100 г/л. Прекратить прием рибавирина следует при снижении уровня гемоглобина до 85 г/л и менее. В качестве альтернативной лечебной тактики для сохранения дозы противовирусных препаратов могут быть применены факторы роста, назначение которых врачом выполняется на основании индивидуальных особенностей каждого пациента. Стандартный интерферон альфа в сочетании с рибавирином в лечении хронического гепатита С В России применяется также комбинированная терапия ХГС стандартным интерфероном альфа (3 млн МЕ 3 раза в неделю в/м или п/к) в сочетании с рибавирином (из расчета по массе тела, как указано выше при описании режима лечения с включением пегилированного интерферона альфа — 15 мг на 1 кг массы тела пациента). Длительность лечения, оценка эффективности аналогична таковым при применении пегилированного интерферона. Однако необходимо 102 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С учитывать, что эффективность такой схемы лечения ниже, чем при применении пегилированного интерферона альфа в сочетании с рибавирином. Тем не менее в условиях ограниченного экономического ресурса, на основании полученного в России опыта [1, 2, 10, 14, 15] этот вид ПВТ может применяться, следуя принципу «терапия согласно вирусологическому ответу» (аналогично ПВТ пегилированным интерфероном альфа/рибавирином), для особой группы пациентов — генотип 2 и 3 (не 1), молодой возраст (менее 40 лет), отсутствие выраженного фиброза/цирроза печени, отсутствие сопутствующих заболеваний и факторов неблагоприятного прогноза в достижении УВО (аналогично ПВТ пегилированным интерфероном альфа/рибавирином), при условии достижения БВО и РВО (В2). При соблюдении описанных выше условий частота УВО составляет 84–94%. Правила наблюдения за пациентами в процессе ПВТ стандартным интерфероном альфа/ рибавирином аналогичны таковым для пегилированного интерферона альфа/рибавирина. Побочные эффекты (нежелательные явления) лечения Общая частота побочных эффектов, вследствие которых лечение должно быть прекращено, составляет 10–14%. Пегилированный и стандартный интерферон Наиболее распространены гриппоподобные симптомы (слабость, головная боль, температура) и психиатрические нарушения (депрессия, раздражительность, бессонница), которые отмечаются у 22–31% пациентов. Среди лабораторных изменений наиболее часто встречается нейтропения (18–20%). При выраженном снижении количества нейтрофилов инфекционные осложнения крайне редки, поэтому применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов показано лишь в отдельных случаях. При развитии психиатрической симптоматики показана консультация психиатра. Пегилированные интерфероны могут индуцировать развитие аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит) или ухудшать течение имевшихся до назначения ПВТ аутоиммунных расстройств. Необходимо различать пациентов, у которых гепатит С протекает с чертами аутоиммунного гепатита (показано противовирусное лечение) и пациентов с первичным аутоиммунным гепатитом, на фоне которого развился гепатит С. В последнем случае при наличии у пациента двух сочетанных заболеваний — аутоиммунного гепатита и хронического гепатита С, показана иммуносупрессивная терапия. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 103 Рибавирин Наиболее частый побочный эффект рибавирина — гемолитическая анемия. Модификация дозы рибавирина требуется для 9–15% пациентов. Эритроцитарные факторы роста (эритропоэтин) несколько улучшают самочувствие больных и уменьшают необходимость в снижении дозы рибавирина, но их благоприятное влияние на частоту достижения УВО доказано не было, а безопасность окончательно не установлена. Их применение, хотя и редко, может сопровождаться такими побочными эффектами, как тромбоэмболия, красноклеточная аплазия, прогрессирование ряда онкологических заболеваний, а также привести к смерти. В настоящее время применение факторов роста на фоне комбинированной противовирусной терапии гепатита С не может быть рекомендовано к широкому практическому использованию. Предпочтительным методом коррекции цитопений остается модификация дозы соответствующих препаратов. Поскольку рибавирин выводится через почки, необходимо соблюдать осторожность при назначении его пациентам с почечной патологией. Рибавирин обладает тератогенным действием, поэтому на протяжении лечения и в течение 6 мес после его завершения необходимо избегать наступления беременности; мужчинам, чьи партнерши беременны, лечение рибавирином также не проводится. Наблюдение за пациентами, завершившими курс противовирусной терапии (А1) Пациенты, достигшие УВО после курса противовирусной терапии, без цирроза печени должны быть повторно обследованы через 48 нед после окончания терапии, а затем еще раз через год с определением у них уровня АЛТ и РНК ВГС в крови. Если уровень АЛТ остается в пределах нормальных значений, а тест на РНК ВГС отрицательный, то можно считать, что пациент вылечен от гепатита С. Поскольку даже после завершения ПВТ у пациентов может развиться гипотиреоз, уровень ТТГ и свободного тироксина пациентам необходимо исследовать через год после завершения ПВТ. Пациенты с ЦП даже в случае достижения УВО в результате противовирусного лечения должны оставаться под наблюдением врача: методом ЭГДС необходимо контролировать состояние вен пищевода каждые 1–2 года, скрининг ГЦК необходимо проводить 1 раз в 6 мес с проведением УЗИ печени и определением уровня АФП. Пациенты с неудачным опытом ПВТ пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином (не достигшие УВО) Генотип 1: учитывая невысокий процент достижения УВО (10–15%) у пациентов, не ответивших на предыдущий курс ПВТ, а также у пациен- 104 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С тов с рецидивом или вирусологическим прорывом, следует воздержаться от проведения повторных курсов стандартной двухкомпонентной схемы терапии пегилированным интерфероном/рибавирином (А2). Эти пациенты — кандидаты для проведения тройной противовирусной терапии с включением прямых противовирусных препаратов (см. ниже). При неотложных показаниях и/или при наличии данных о недостаточно адекватном предыдущем курсе терапии, при отсутствии прямых противовирусных препаратов возможно рассмотрение вопроса о проведении повторного курса ПВТ двойной схемой. Все генотипы, кроме 1-го: при наличии показаний, при отсутствии противопоказаний возможно проведение повторного курса ПВТ ПЕГ-ИФН альфа в сочетании с рибавирином. Поддерживающая терапия низкими дозами интерферона с целью снижения риска прогрессирования заболевания и развития ГЦК не доказала свою эффективность и не рекомендуется в настоящее время, в том числе и пациентам с ЦП (А2). Тройная терапия хронического гепатита С с включением ингибиторов протеазы [34–38, 42, 43, 45] В настоящее время накоплен существенный опыт (в том числе и российский) применения ингибиторов протеазы ВГС первой волны (боцепревир и телапревир) и ингибитора протеазы второй волны — препарата симепревир. Ингибиторы протеазы (телапревир, боцепревир, симепревир) применяются только в комбинации с препаратами пегилированного интерферона и рибавирином и только у пациентов с генотипом 1 ВГС, как ранее нелеченных, так и имевших неудачный опыт терапии двойной схемой (пегилированным интерфероном/рибавирином). Ингибитор протеазы ВГС второй волны (симепревир) обладает более высоким профилем безопасности и удобен в применении (уровень безопасности, сопоставимый с двойной терапией, однократный прием препарата, возможность лечения больных циррозом печени в течение 24 нед). Эффективность тройной схемы выше в сравнении со стандартной двойной терапией пегилированным интерфероном/рибавирином. При включении в схему лечения ХГС телапревира частота УВО составляет 74–79% для ранее не леченных пациентов, 84–88% — для пациентов с предшествующим рецидивом, 56–61% — для пациентов с предшествующим частичным ответом и 29–33% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения [39, 40, 44, 45]. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 105 При включении в схему лечения ХГС боцепревира частота УВО составляет у нелеченых пациентов 63–66%, у пациентов с предшествующим рецидивом 69–75%, для пациентов с предшествующим частичным ответом 40–52 и 38% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения [34–36]. При включении в схему лечения ХГС симепревира частота УВО составляет 80,4% для нелеченых пациентов, 79,2–85% — для пациентов с предшествующим рецидивом, 75% — для пациентов с предшествующим частичным ответом и 51% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения. Лечение пациентов с ХГС с генотипом 1, ранее не получавших ПВТ, тройной схемой с включением телапревира Телапревир назначается в дозе 750 мг 3 раза в день, каждые 7–9 ч вместе с едой или по 1125 мг 2 раза в день каждые 10–12 ч вместе с едой; пища должна содержать достаточное количество жиров (20 г) вместе с пегилированным интерфероном альфа-2а или альфа-2в и рибавирином в течение 12 нед. Далее в течение еще 12–36 нед пациентам назначается только пегилированный интерферон и рибавирин (А1). Доза пегилированного интерферона и рибавирина рассчитывается аналогично тому, как это делается в процессе лечения ХГС двойной схемой: • ПЕГ-ИФНα2а — 180 мкг 1 раз в неделю подкожно; • ПЕГ-ИФНα2b — 1,5 мкг на 1 кг массы тела больного 1 раз в неделю подкожно; • ЦеПЕГ-ИФНα2b — 1,5 мкг на 1 кг массы тела больного 1 раз в неделю подкожно. Рибавирин назначают в дозе 15 мг на 1 кг массы тела больного ежедневно внутрь в 2 приема. Длительность ПВТ с включением телапревира может составлять 24 нед в тех случаях, когда у пациента нет цирроза печени, а уровень РНК ВГС не определяется на 4-й и 12-неделе (т.е. достигается продленный вирусологический ответ). Важно еще раз отметить, что оптимальная чувствительность тест-системы для определения РНК ВГС — 10 МЕ/мл. Для пациентов с циррозом печени длительность ПВТ с включением телапревира составляет 48 нед: 12 нед пациент должен получать три препарата: телапревир, пегилированный интерферон альфа-2а или альфа-2b, рибавирин в указанных выше дозах, затем еще в течение 36 нед — только пегилированный интерферон и рибавирин (В2). Лечение прекращается, если в процессе лечения тройной схемой с включением телапревира уровень РНК ВГС составляет >1000 МЕ/мл 106 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С после 4 или 12 нед. В этом случае отменяются все противовирусные препараты (телапревир, пегилированный интерферон и рибавирин). Пациентам, которым назначен 48-недельный курс лечения, следует прекратить терапию пегилированным интерфероном и рибавирином, если на 24-й или 36-й неделе лечения у них была обнаружена РНК ВГС. Продолжение терапии в этих условиях сопровождается крайне низкой вероятностью достижения УВО и способствует селекции резистентных штаммов вируса гепатита С (В2). Лечение пациентов с ХГС с генотипом 1, ранее не получавших ПВТ, тройной схемой с включением боцепревира Боцепревир назначается в дозе 800 мг 3 раза в день (каждые 7–9 ч одновременно с едой) вместе с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином в течение 24–44 нед. Этому лечению предшествует 4-недельный вводный период, в течение которого пациенты получают только пегилированный интерферон и рибавирин (А1). Доза пегилированного интерферона и рибавирина рассчитывается аналогично тому, как это указано выше. Для пациентов без цирроза печени тройная терапия с включением боцепревира начинается с 4-недельного вводного периода применения пегилированного интерферона и рибавирина. Затем к терапии добавляется боцепревир. Если через 8 нед терапии РНК ВГС не определяется, длительность курса лечения может быть сокращена и составлять 28 нед, включая вводный период. Если через 8 нед лечения РНК ВГС определяется, тройная терапия продолжается до 28 нед (согласно дизайну исследования SPRINT2), затем боцепревир отменяется, и до 48 нед продолжается терапия пегинтерфероном и рибавирином (В2). Для пациентов с циррозом печени курс лечения тройной схемой с включением боцепревира составляет 48 нед, включая 4 нед вводного периода терапии пегинтерфероном и рибавирином (В2). Прекращение лечения тройной схемой с включением боцепревира необходимо в том случае, если уровень РНК ВГС составляет >100 МЕ/мл на 12-й неделе лечения либо определяется в любой концентрации на 24-й неделе лечения. Следует отметить, что прекращение лечения тройной схемой подразумевает отмену всех трех препаратов: боцепревира, пегилированного интерферона и рибавирина (В2). Лечение пациентов с ХГС с генотипом 1 тройной схемой с включением ингибитора протеазы второй волны симепревира Симепревир назначают в дозе 150 мг 1 раз в сутки (каждые 24 ч) с пищей (тип пищи не влияет на эффективность и безопасность терапии). ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 107 Рекомендуемая продолжительность лечения симепревиром в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином составляет 12 нед. У ранее не получавших терапию пациентов и пациентов с рецидивом в анамнезе, включая пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельного лечения симепревиром в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином терапия пегилированным интерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 12 нед (общая продолжительность терапии — 24 нед). У пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (включая отсутствие ответа или частичный ответ), в том числе пациентов с циррозом печени, после завершения 12-недельной терапии симепревиром в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином терапия пегилированным интерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 нед (общая продолжительность терапии — 48 нед). Прекращение лечения необходимо, если: • на 4-й неделе терапии уровень РНК ВГС составляет ≥25 МЕ/мл (отменить симепревир, пегилированный интерферон и рибавирин); • на 12-й неделе лечения определяется выявляемый уровень РНК ВГС (отменить симепревир, пегилированный интерферон и рибавирин (терапия симепревиром завершается на 12-й неделе)); • на 24-й неделе терапии определяется выявляемый уровень РНК ВГС (отменить пегилированный интерферон и рибавирин); • в случае отмены пегилированного интерферона или рибавирина по какой-либо причине терапию симепревиром также необходимо прекратить. С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию симепревиром. В случае отмены терапии симепревиром по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается. Пропуск дозы. Если опоздание в приеме симепревира составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме симепревира составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время. Принципы применения тройной схемы ПВТ с применением ингибиторов протеазы у ранее не леченных пациентов с ХГС обобщены в табл. 9. Не предусмотрен Все пациенты получают телапревир, пегилированный интерферон, рибавирин в течение первых 12 нед лечения, затем переходят на терапию пегилированным интерфероном/ рибавирином Предусмотрена РНК ВГС не определяется в крови с 4-й по 12-ю неделю лечения (продленный быстрый вирусологический ответ) Тройная терапия Принцип «терапия, согласно вирусологическому ответу» Критерии для сокращения длительности лечения в соответствии с принципом «терапия согласно вирусологическому ответу» Телапревир 4-недельный вводный период лечения пегинтерфероном и рибавирином Характеристика лечебной схемы РНК ВГС не определяется в крови с 8-й по 24-ю неделю лечения. Для пациентов с циррозом печени, получающих тройную схему с боцепревиром, а также тех, у кого уровень РНК ВГС в течение вводного периода снизился менее чем на 1log целесообразно проведение фиксированного 48-недельного периода лечения, включая 4-недельный вводный период терапии пегинтерфероном и рибавирином Предусмотрена Все пациенты начинают ПВТ с 4-недельного вводного периода лечения пегилированным интерфероном/рибавирином; затем им назначают боцепревир в комбинации с пегилированным интерфероном/рибавирином. При БВО (см. табл. 7) возможно проведение терапии пегинтерфероном и рибавирином без присоединения боцепревира Предусмотрен Боцепревир Не предусмотрена Все пациенты получают симепревир в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином в течение 12 нед, затем переходят на терапию пегилированным интерфероном и рибавирином Не предусмотрен Симепревир Таблица 9. Рекомендации по применению ингибиторов протеазы ВГС у пациентов с ХГС, генотипом 1, ранее не получавших противовирусную терапию [40, с изменениями] 108 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Телапревир Если достигнут продленный быстрый вирусологический ответ, то курс лечения может быть сокращен до 24 нед: 12 нед пациент получает телапревир/ пегилированный интерферон/ рибавирин, далее еще 12 нед только пегилированный интерферон/рибавирин. Если продленный быстрый вирусологический ответ отсутствует (выявление РНК ВГС после 4-й и/или после 12-й недели лечения, но в концентрации <1000 МЕ/мл), то в течение первых 12 нед пациент получает все три препарата, далее лечение продолжается пегилированным интерфероном/ рибавирином еще в течение 36 нед (всего 48 нед) 1. Уровень РНК ВГС >1000 МЕ/ мл после 4-й или после 12-й недели: прекратить лечение (все 3 препарата). 2. РНК ВГС определяется после 24-й или 36-й недели: прекратить лечение Характеристика лечебной схемы Правила, по которым определяется продолжительность терапии Правила прекращения терапии 1. Уровень РНК ВГС ≥100 МЕ/мл на 12-й неделе: прекратить лечение (все 3 препарата). 2. РНК ВГС определяется после 24-й недели: прекратить лечение Если РНК ВГС не определяется в крови с 8-й по 24-ю неделю лечения, продолжить тройную терапию до 28 нед. Общая длительность курса лечения — 28 нед, включая 4 нед вводного периода. Если РНК ВГС определяется в крови после 8-й и после 24-й недели лечения, но в концентрации <100 ME/мл, то лечение тройной терапией проводится до 28 нед и затем продолжается пегинтерфероном/рибавирином до 48 нед Боцепревир 1. Уровень РНК ВГС ≥25 МЕ/мл на 4-й неделе: прекратить лечение (все 3 препарата). 2. РНК ВГС определяется на 12-й неделе: прекратить лечение (все 3 препарата). 3. РНК ВГС определяется на 24-й неделе: прекратить лечение пегилированным интерфероном и рибавирином Симепревир Окончание табл. 9 ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 109 110 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Лечение пациентов с ХГС, генотипом 1, имеющих опыт неудачи противовирусной терапии интерфероном или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином (без достижения УВО) Тройная схема с включением телапревира, боцепревира или симепревира в дополнение к пегилированному интерферону и рибавирину может быть использована для повторного лечения пациентов, не достигших УВО в результате двойной терапии с включением интерферона или пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином. Однако эта тактика применима к тем пациентам, у которых на фоне ранее проведенной двойной терапии отмечался или рецидив ХГС, или частичный вирусологический ответ (определения различных типов вирусологического ответа см. выше) (A-1). Повторное лечение тройной схемой с включением симепревира, боцепревира или телапревира в дополнение к пегилированному интерферону и рибавирину может быть успешно проведено у пациентов с полным отсутствием ответа на ранее проведенную терапию интерфероном или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином (В2). Принцип «терапия согласно вирусологическому ответу» может быть применен при назначении тройной схемы с включением или телапревира (для пациентов с рецидивом), или боцепревира (для пациентов с рецидивом или частичным ответом на ранее назначавшуюся двойную терапию), но не для пациентов с полным отсутствием ответа. Отмена всех препаратов в тройной схеме с боцепревиром для пациентов с опытом ранее проведенной ПВТ без достижения УВО выполняется в том случае, если уровень РНК ВГС составляет >100 МЕ/мл через 12 нед лечения (сопряжено с селекцией резистентных штаммов вируса) или определяется через 24 нед лечения (В1). Отмена всех препаратов в тройной схеме с телапревиром для пациентов с опытом ранее проведенной ПВТ без достижения УВО осуществляется в том случае, если уровень РНК ВГС составляет >1000 МЕ/мл на 4-й или 12-й неделе лечения (сопряжено с селекцией резистентных штаммов вируса) (В1). Лечение тройной схемой с другим ингибитором протеазы не проводится. Симепревир может применяться у пациентов с неэффективностью предшествующей терапии (включая отсутствие ответа или частичный ответ), включая в том числе и пациентов с циррозом печени. У таких пациентов после завершения 12-недельной терапии симепревиром в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином, терапия пегилированным интерфероном альфа и рибавирином должна быть продолжена в течение 36 нед (общая продолжительность терапии — 48 нед). Правила ведения пациентов, ранее не ответивших на интерферон или пегилированный интерферон в сочетании с рибавирином на фоне лечения тройной схемой с включением телапревира, боцепревира и симепревира, обобщены в табл. 10. Не требуется Все пациенты в течение первых 12 нед получают телапревир + пегилированный интерферон и рибавирин, затем только пегилированный интерферон и рибавирин Применяется только у пациентов с рецидивом на ранее проведенную двойную ПВТ Тройная терапия Правило «терапия согласно вирусологическому ответу» Телапревир 4-недельный вводный период лечения пегинтерфероном и рибавирином Характеристика лечебной схемы Применяется у пациентов без цирроза печени, продемонстрировавших снижение вирусной нагрузки >1log10 через 4 нед вводного периода. Для пациентов с ЦП, а также тех, кто ранее не ответил на лечение (уровень РНК ВГС снизился <1log10 после вводного периода), правило «терапия согласно вирусологическому ответу» не применяется. В этих случаях лечение проводится в течение 48 нед, включая 4 нед вводного периода пегилированным интерфероном и рибавирином Всем пациентам назначается 4-недельный вводный период лечения пегилированным интерфероном и рибавирином с последующим присоединением боцепревира Требуется Боцепревир Не применяется Все пациенты в течение 12 нед получают симепревир в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином, затем продолжается лечение пегилированным интерфероном альфа и рибавирином в течение 36 нед Не требуется Симепревир Таблица 10. Правила ведения пациентов с ХГС с генотипом 1 на фоне лечения тройной схемой с включением телапревира, боцепревира или симепревира, ранее не ответивших на лечение интерфероном или пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином [40, с изменениями] ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 111 РНК ВГС не определяется на 4–12-й неделе Если пБВО достигнут после 12 нед тройной терапии, то лечение пегилированным интерфероном и рибавирином продолжается до 24-й недели (только для пациентов с рецидивом заболевания). Если пБВО не достигнут, то лечение пегилированным интерфероном и рибавирином продолжается до 48 нед. Пациенты с частичным ответом или полным отсутствием ответа на ранее проведенную двойную терапию должны получать пегилированный интерферон и рибавирин до 48 нед вне зависимости от вирусологического ответа на фоне тройной терапии 1. РНК ВГС >1000 МЕ/мл на 4-й или 12-й неделе: прекращается прием всех трех препаратов. 2. РНК ВГС определяется на 24-й или 36-й неделе: прекращается прием всех препаратов Правила укорочения курса ПВТ Правила прекращения лечения Телапревир Критерии укорочения длительности ПВТ Характеристика лечебной схемы 1. РНК ВГС ≥100 МЕ/мл на 12-й неделе; прекращается прием всех трех препаратов. 2. РНК ВГС определяется на 24-й неделе: прекращается прием всех трех препаратов Если РНК ВГС не определяется на 8-й и 24-й неделе, то тройная терапия заканчивается через 36 нед (только для пациентов с рецидивом или частичным вирусологическим ответом на ранее проведенное лечение двойной схемой). Если РНК ВГС определяется через 8 нед лечения, тройная терапия продолжается до 36 нед, далее боцепревир отменяется, продолжается терапия пегилированным интерфероном и рибавирином до 48-й недели. Пациенты с полным отсутствием ответа на ранее проведенную двойную терапию должны получать тройную терапию в течение 48 нед, включая 4-недельный вводный период РНК ВГС не определяется на 8–24-й неделе Боцепревир 1. Уровень РНК ВГС ≥25 МЕ/мл на 4-й неделе: прекращается прием всех трех препаратов. 2. РНК ВГС определяется на 12-й неделе: прекращается прием всех трех препаратов. 3. РНК ВГС определяется на 24-й неделе: прекращается лечение пегилированным интерфероном и рибавирином Симепревир Окончание табл. 10 112 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 113 Побочные действия тройной терапии • Анемия, развивающаяся у пациентов на фоне назначения тройной терапии (более выражена при назначении боцепревира), корректируется снижением дозы рибавирина (правила снижения дозы рибавирина см. выше). • Аноректальные симптомы у пациентов на фоне лечения телапревиром корректируются применением топических кортикостероидов, антигистаминных препаратов и лидокаина. • Сыпь и зуд могут наблюдаться на фоне тройной терапии (чаще при приеме телапревира и симепревира). Выраженность симптомов должна оцениваться по площади распространения, при необходимости следует обратиться за консультацией к дерматологу (табл. 11, см. приложение 3). • На фоне лечение ингибиторами протеаз также могут наблюдаться такие нежелательные явления, как нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (запор), одышка, реакции фотосенсибилизации, повышение уровня билирубина. Как правило, данные нежелательные явления имеют легкую либо среднюю степень тяжести и не требуют прекращения лечения. Таблица 11. Классификация кожных нежелательных явлений в зависимости от степени тяжести и рекомендации по ведению больных Степень тяжести в зависимости от распространенности и клинических проявлений Рекомендации по ведению Легкая: отдельные очаги поражения кожи и/или ограниченные участки кожных высыпаний (на теле может быть несколько ограниченных участков поражения) Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление системных проявлений до полного исчезновения сыпи Умеренная: диффузная сыпь с поражением ≤50% площади поверхности тела Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление общих симптомов до полного исчезновения сыпи. Желательно проконсультироваться с дерматологом. При прогрессировании сыпи умеренной степени тяжести следует решать вопрос о постоянной отмене телапревира. При неразрешающейся сыпи через 7 дней после отмены телапревира (или раньше, если интенсивность кожных проявлений нарастает), следует отменить рибавирин. Лечение пегилированным интерфероном можно продолжать, если у пациента нет медицинских показаний к его отмене 114 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Окончание табл. 11 Степень тяжести в зависимости от распространенности и клинических проявлений Рекомендации по ведению Тяжелая: сыпь с поражением >50% площади поверхности тела или сопровождающаяся выраженными системными проявлениями, изъязвлением слизистых оболочек, появлением кольцевидных элементов, отслойкой эпидермиса Немедленно отменить телапревир, и никогда не возобновлять лечение этим препаратом. Рекомендуется обратиться за консультацией к дерматологу. Контролировать признаки прогрессирования сыпи или появление общих симптомов до полного исчезновения сыпи. При отсутствии признаков разрешения сыпи через 7 дней после отмены телапревира (или раньше, если интенсивность кожных проявлений нарастает) следует решать вопрос о последовательной или одновременной временной или постоянной отмене рибавирина и/или пегилированного интерферона Серьезные кожные нежелательные явления: генерализованные буллезные высыпания, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями, синдром Стивенса–Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, многоформная эритема Немедленно отменить телапревир, пегилированный интерферон и рибавирин, и больше никогда не возобновлять лечение этими препаратами. Госпитализация больного, консультация дерматологом Лекарственное взаимодействие Телапревир относится к препаратам-субстратам и ингибиторам цитохрома P450 (CYP)3A4, а также трансмембранного переносчика P-гликопротеина (P-gp). Боцепревир может проявлять себя как субстрат цитохрома Р450 3A4/5, P-gp и альдокеторедуктазы 1С2/1С3, а также как индуктор цитохрома Р450 3A4/5. Вследствие особенностей фармакодинамики ингибиторов протеазы назначение телапревира (так же, как и боцепревира) противопоказано одновременно с приемом целого ряда лекарственных препаратов, особенно тех, клиренс которых зависит от цитохрома Р450 3A (для телапревира) или цитохрома Р450 3A4/5 (для боцепревира) (см. приложение 4) [11]. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A, в связи с чем возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира, приводя к значительному повышению или снижению уровня симепревира в плазме, а в последнем случае и к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение симепревира с веществами, ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 115 являющимися мощными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A. Совместное применение симепревира с препаратами — субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме. В приложении 5 приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами. Тактика ведения пациентов с отсутствием или с начальными стадиями фиброза при ХГС, вызванным генотипом 1 Пациенты без или с начальными стадиями фиброза (METAVIR F0–F2) без опыта лечения при отсутствии противопоказаний являются кандидатами для противовирусной терапии. Терапия у этой группы пациентов может быть отсрочена. При принятии решения о проведении лечения следует учитывать факторы, усиливающие процессы фиброзирования, сопутствующие заболевания (инсулинорезистентность, сахарный диабет, атеросклероз, метаболический синдром, ожирение, дислипопротеинемии, стеатоз и др.), данные исследования ИЛ-28В, мотивацию пациента к проведению терапии, планируемое рождение детей. Лечение можно начинать с двойной схемы противовирусной терапии (пегилированный интерферон + рибавирин) в течение 4 нед. При достижении быстрого вирусологического ответа двойную терапию следует продолжить до достижения устойчивого вирусологического ответа. При отсутствии быстрого вирусологического ответа необходимо перейти на тройную терапию с включением в схему лечения ингибитора протеазы, хотя в некоторых исследованиях [16] было показано, что половина пациентов, не достигших БВО, в итоге проведенной противовирусной терапии сформировали УВО (В1). Пациенты без или с начальными стадиями фиброза (METAVIR F0–F2) и неудачей терапии в анамнезе (назначение пегилированных и непегилированных интерферонов в комбинации с рибавирином или без рибавирина не привело к достижению устойчивого вирусологического ответа, но завершилось рецидивом, частичным ответом или без ответа на проводимую терапию) являются кандидатами для тройной терапии с включением в схему лечения ингибиторов протеазы при отсутствии противопоказаний к их использованию. 116 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Тактика ведения пациентов с выраженным фиброзом и циррозом печени при ХГС, вызванным генотипом 1 Пациенты с выраженным фиброзом (METAVIR F3) и компенсированным ЦП при отсутствии противопоказаний рассматриваются в качестве кандидатов для незамедлительного начала противовирусной терапии тройной схемой, что в случае достижения УВО сопровождается достоверным уменьшением риска развития декомпенсации функции печени и ГЦК, повышением вероятности обратного развития фиброза (А1). Частота достижения УВО у больных с выраженным фиброзом и циррозом печени несколько меньше в сравнении с частотой УВО у пациентов с F <2. В процессе проведения ПВТ эти пациенты должны более часто и тщательно наблюдаться. По индивидуальным показаниям в случае развития цитопений у них могут быть применены факторы роста (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста для увеличения числа нейтрофилов, эритропоэтин в случае развития анемии, тромбоцитарный фактор роста в случае развития тромбоцитопении). Правила дозирования препаратов, продолжительность как двойной, так и тройной терапии указаны выше в соответствующих разделах. Скрининг ГЦК у пациентов с циррозом печени проводится 1 раз в 6 мес с определением уровня АФП и проведением УЗИ печени даже в тех случаях, когда ПВТ проведена успешно и УВО достигнут (B-1). ПВТ на основе применения пегилированного интерферона противопоказана пациентам с циррозом печени и количеством баллов по Чайлд-Пью более 7 в связи с риском развития декомпенсации функции печени. Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС [4, 30, 33, 34] Всем больным ВИЧ-инфекцией ежегодно рекомендуется проводить обследование на анти-ВГС. Исследование на РНК ВГС необходимо проводить не только пациентам с выявленными анти-ВГС, но также тем, у кого при отсутствии анти-ВГС определяется повышенный уровень АЛТ. При впервые выявленной ВГС-инфекции рекомендуется провести определение стадии фиброза печени (пункционную биопсию печени, или эластометрию, или лабораторные тесты крови). В настоящее время проведение пункционной биопсии печени не обязательно у больных с большой вероятностью достижения УВО (паци- ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 117 енты с генотипом ВГС 2, 3; с генотипом 1 ВГС и генотипом ССrs12979860; пациенты с генотипом 1, не ответившие на предыдущую двойную схему терапии (РНК ВГС вновь выявлена через 24 нед после прекращения терапии), которые имеют возможность получать тройную терапию. Время назначения терапии ХГС больным ВИЧ-инфекцией зависит от числа CD4+-лимфоцитов. При количестве CD4+-лимфоцитов более 500 клеток/мкл рекомендуют начинать терапию только ХГС. При снижении числа CD4+-лимфоцитов менее 500 клеток/мкл рекомендуют начать АРВТ (антиретровирусную терапию) одновременно с терапией ХГС. Доказано уменьшение прогрессирования фиброза печени на фоне восстановления иммунитета вследствие подавления репликации ВИЧ. При количестве CD4+-лимфоцитов менее 350 клеток/мкл начинают лечение ВИЧ-инфекции, а затем присоединяют терапию ХГС. Следует избегать назначения диданозина. Если возможно, не следует включать ставудин и зидовудин в схему АРВТ при одновременном лечении ХГС и ВИЧинфекции. При обнаружении стадии фиброза 0–1 у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС лечение может быть отложено вне зависимости от генотипа вируса гепатита С, особенно у пациентов с низкой вероятностью ответа на существующие в настоящее время режимы терапии, в первую очередь с генотипом 1 ВГС. Таким пациентам следует регулярно наблюдаться для динамического контроля выраженности фиброза. Стандартом терапии ХГС (генотипы 2, 3 и 4; генотип 1 у пациентов с низким уровнем виремии), генотипом СС гена ИЛ-28В, отсутствием инсулинорезистентности и количеством CD4+-лимфоцитов более 500 клеток/мкл у больных с ВИЧ-инфекцией является использование ПЕГ-ИФН альфа-2а в дозе 180 мкг и ПЕГ-ИФН альфа-2b в дозе 1,5 мкг на 1 кг массы тела пациента подкожно 1 раз в неделю и рибавирина в зависимости от массы тела больного (при массе тела больного 75 кг и меньше — 1000 мг/сут; при массе тела >75 кг — 1200 мг/сут) внутрь ежедневно в 2 приема. Оптимальная схема терапии представлена в приложении 4. Тактика ведения ВИЧ-инфицированных пациентов с впервые выявленным ХГС (генотип 1 ВГС) В случае определения стадии фиброза 0–1 решение о начале терапии ХГС принимается индивидуально: оно может быть отложено, либо рассмотрена терапия ПЕГ-ИФН/рибавирин с ингибитором протеазы ВГС (если это доступно) или терапия ПЕГ-ИФН/рибавирин у пациентов 118 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С с низким уровнем виремии, генотипом СС гена ИЛ-28В, отсутствием инсулинорезистентности и количеством CD4+-лимфоцитов более 500 клеток/мкл. В случае определения стадии фиброза 2–4 рекомендуют терапию ХГС ПЕГ-ИФН/рибавирин с ингибитором протеазы ВГС. Препаратом выбора для тройной схемы терапии является симепревир (если это доступно) вследствие преимущественных режима дозирования и профиля безопасности. Коррекции дозы симепревира в данной группе пациентов не требуется. Подбор АРВТ-препаратов осуществляется на основании данных, суммированных в таблицах «Лекарственное взаимодействие». Схема тройной терапии с использованием симепревира у пациентов, коинфицированных ВГС генотипа 1 и ВИЧ-1, не отличается от таковой у пациентов с моноинфекцией ВГС генотипа 1. Телапревир (если это доступно) в дозе 750 мг 3 раза в день или 1125 мг 2 раза в день добавляют к основной двойной схеме терапии ХГС на 12 нед лечения. Если через 4 нед лечения РНК ВГС определяется в количестве менее 1000 МЕ/мл — терапию продолжают далее до 12 нед. При обнаружении РНК ВГС более 1000 МЕ/мл — отменяют всю терапию данному пациенту. Если через 12 нед терапии РНК ВГС выявляется в количестве менее 1000 МЕ/мл — продолжают двойную терапию ХГС до 24 нед. При отрицательных результатах обследования РНК ВГС спустя 24 нед терапию продолжают еще 24 нед — всего 48 нед лечения. Если через 24 нед терапии ХГС продолжает выявляться РНК ВГС — лечение рекомендуют прервать. В отличие от пациентов с моноинфекцией ВГС, данных для укорочения курса терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией пока недостаточно. Безопасность телапревира изучена при одновременном его назначении на фоне АРВТ, включавшей атазанавир, ралтегравир, рилпивирин, этравирин, тенофовир, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин и эфавиренз (дозу телапревира увеличивают до 1125 мг 3 раза в сутки при одновременном приеме эфавиренза). Боцепревир (если это доступно) добавляют в дозе 800 мг 3 раза в день внутрь через 4 нед после начала основной двойной схемы терапии ХГС. В случае если через 12 нед лечения выявляется РНК ВГС в количестве 100 МЕ/мл и более или обнаруживается на 24-й неделе терапии — всю терапию ХГС отменяют. При уровне РНК ВГС менее 100 МЕ/мл через 12 нед лечения и при отрицательных результатах обследования через 24 нед лечения — терапию продолжают до 48 нед. Безопасность боцепревира изучена при одновременном его назначении на фоне АРВТ, включавшей ралтегравир, этравирин, тенофовир, абакавир, эмтрицитабин, ламивудин. ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С 119 Использование в терапии ХГС у больных ВИЧ-инфекцией препаратов с прямым противовирусным действием (телапревир и боцепревир) ассоциировано с более высоким риском развития нежелательных явлений лечения, особенно более частым развитием анемии, сыпи, анального зуда и извращения вкуса. Это требует более частого контроля уровня гемоглобина в крови в течение первых недель терапии. Снижение дозы рибавирина в данном случае эффективно и не влияет на частоту достижения УВО. Тактика ведения ВИЧ-инфицированных пациентов с впервые выявленным острым гепатитом С Рекомендуется определить количество РНК ВГС при установлении диагноза и спустя 4 нед. Одной из возможных схем лечения является назначение пегилированного интерферона в сочетании с рибавирином. Лечение начинают, если уровень РНК ВГС не снизился более 2log10 спустя 4 нед от момента выявления РНК ВГС и/или продолжает выявляться через 12 нед наблюдения. Длительность курса зависит от достижения БВО: при достижении БВО длительность курса терапии составляет 24 нед, при отсутствии БВО — длительность лечения составляет 48 нед. Однако при отсутствии снижения уровня РНК ВГС более 2log10 к 12-й неделе лечения — терапию отменяют. Результатов рандомизированных исследований о длительности курса и роли рибавирина в терапии острого гепатита С недостаточно, так же как и данных об использовании препаратов с прямым противовирусным действием. Поэтому использование ингибиторов протеазы в терапии острого гепатита С у пациентов с ВИЧ-инфекцией не рекомендуется. Тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС, не ответивших на предыдущую терапию ХГС 1. У пациентов с нарушениями стандартной схемы терапии ХГС в прошлом (монотерапия, неадекватные дозы препаратов, укорочение длительности курса) рекомендуется проведение стандартной схемы терапии ПЕГ-ИФН и рибавирином. 2. У пациентов без достижения УВО (рецидив заболевания) тактика зависит от стадии фиброза. При незначительном фиброзе (стадия 0–1) возможно отсрочить повторный курс терапии и осуществлять динамический контроль выраженности фиброза. При прогрессировании фиброза либо назначают тройную терапию (в случае инфицирования генотипом 1 вируса гепатита С), либо повторный стандартный курс терапии с воз- 120 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С можным увеличением его продолжительности (для генотипов 2, 3 и 4 вируса гепатита С). 3. У пациентов с постоянно выявляемой РНК ВГС на фоне терапии ХГС (отсутствие ответа на лечение) при слабовыраженном фиброзе (стадия 0–1) возможно отсрочить повторный курс терапии и осуществлять динамический контроль выраженности фиброза. При стадиях фиброза 3–4 (а также более ранних стадиях, но с быстрым прогрессированием болезни), инфицировании генотипом 1 ВГС рекомендуется проведение тройной терапии с использованием симепревира либо телапревира или боцепревира. ЛЕЧЕНИЕ ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ И ПАЦИЕНТОВ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ [31, 34–36] Употребление алкоголя • Употребление больших доз алкоголя (50 г/сут и более в пересчете на чистый этанол) при гепатите C способствует развитию фиброза печени. • Злоупотребление алкоголем — относительное противопоказание к лечению препаратами интерферона, поскольку известно, что такие пациенты пренебрегают врачебными назначениями, и без того трудно выполнимыми из-за побочных эффектов противовирусных препаратов. • Необходима консультация нарколога или психиатра для оказания пациентам психологической, социальной и медицинской помощи и решения вопроса о возможности назначения противовирусной терапии. Употребление психоактивных веществ • Употребление психоактивных веществ может приводить к снижению приверженности пациентов к лечению и его эффективности. • Эпизодическое употребление психоактивных веществ не является противопоказанием для назначения терапии ХГС. • Вопрос о лечении гепатита C у лиц, употребляющих наркотики, решается индивидуально после консультации нарколога или психиатра. Таким пациентам следует обеспечить комплексную медицинскую, психологическую и социальную помощь. ЛЕЧЕНИЕ ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ И ПАЦИЕНТОВ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 121 Другие сопутствующие заболевания и состояния Необходим тщательный сбор анамнеза, особое внимание обращать на те факторы, которые усугубляют поражение печени. Трансплантация печени при циррозе печени ВГС-этиологии Пациенты с терминальной стадией ЦП в исходе вирусных гепатитов составляют до 45% в листах ожидания трансплантации печени (ТП). В лист ожидания ТВ включают пациентов с классами В и С по шкале Чайлд-Пью, большую часть из них составляют больные с циррозом печени ВГС-этиологии, меньшую — пациенты с ЦП ВГВ или ВГВ/ВГДэтиологии. Все пациенты в листах ожидания на ТП должны быть вакцинированы против гепатита А, пациенты с циррозом печени ВГС-этиологии должны быть вакцинированы против гепатита В. Вакцинация может быть проведена по «быстрой» или стандартной схеме в зависимости от степени неотложности оперативного лечения. Наличие репликации вируса гепатита С в крови пациента не служит противопоказанием для трансплантации печени. Реинфекция трансплантата вирусом гепатита С после ТП развивается в 100% случаев (возвратная ВГС-инфекция). Фиброз в трансплантате на фоне медикаментозной иммуносупрессии развивается быстрее; у 30% пациентов через 5 лет регистрируется цирроз печеночного трансплантата, что служит показанием для выполнения ретрансплантации печени. Факторы риска быстрого прогрессирования гепатита С в печеночном трансплантате с исходом в цирроз • Возраст донора старше 40 лет. • Цитомегаловирусная инфекция. • Проведение пульс-терапии большими дозами кортикостероидов при развитии реакции острого отторжения трансплантата. • Прием кортикостероидов. • Уровень вирусной нагрузки до операции >10×6 МЕ/мл. • Длительное (>10 ч) время холодовой ишемии трансплантата. ПВТ до и после трансплантации позволяет снизить риск прогрессирования болезни после операции. Профилактика и лечение возвратной инфекции вирусом гепатита С при трансплантации печени Цель ПВТ в дотрансплантационном периоде — снижение вирусной нагрузки. Возможность проведения ПВТ пациентам до ТП определяется 122 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С степенью компенсации функции печени и решается в индивидуальном порядке. Только 25% пациентов с циррозом печени ВГС-этиологии не имеют противопоказаний для ПВТ. В большинстве случаев у пациентов с ЦП класса В и С по шкале Чайлд-Пью приходится отказываться от проведения ПВТ ввиду наличия противопоказаний к ее проведению. Перед трансплантацией печени ПВТ стандартными дозами препаратов можно рекомендовать только при компенсации цирроза до уровня класса А по Чайлд-Пью (предпочтительно при генотипе вируса гепатита С 2 и 3). Иммуносупрессия, проводимая реципиенту после ТП, усиливает некрозовоспалительные процессы в печени, индуцированные возвратной ВГС-инфекцией. При этом у 23% пациентов в течение 3 лет после ТП развивается цирроз печеночного трансплантата. ПВТ после ТП может начинаться еще до развития клинических признаков ОГС при морфологическом подтверждении активности процесса в печени. Препаратами выбора являются пегилированные интерфероны и рибавирин. Примерно 40% пациентов после трансплантации печени могут стать кандидатами для раннего начала ПВТ (отсутствие цитопении). Комбинация пегилированного интерферона с рибавирином позволяет добиться УВО в 9–39% случаев, при этом лучшие результаты отмечены при генотипах 2 и 3 вируса гепатита С. Многочисленные исследования свидетельствуют о большом количестве осложнений при раннем начале (1–2 мес после операции) ПВТ, что в 50% случаев требует снижения доз интерферона и рибавирина. В связи с этим рекомендовать профилактическое назначение противовирусных препаратов после ТП в настоящее время не представляется возможным. ПВТ ВГС-инфекции в трансплантате следует начинать с 3 мес после операции, когда снижаются и окончательно подбираются дозы иммуносупрессивных препаратов, стабилизируется состояние пациентов. Противовирусная терапия позволяет достичь УВО менее чем у 50% пациентов. Вместе с тем она оправдана для снижения интенсивности фиброза печени. Показаниями для проведения ПВТ после ТП служат: постоянное повышение уровня АЛТ, которое нельзя объяснить другими, кроме возвратной ВГС-инфекции, причинами, или значимый фиброз печени по данным ПБП (METAVIR ≥2 или Ishak ≥3). Ввиду плохой переносимости рибавирина большинство исследователей не подтвердили преимущества комбинированной терапии по сравнению с монотерапией пегилированным интерфероном в остром периоде гепатита С после ТП. Лечение следует проводить стандартными дозировками пегилированного интерферона на протяжение 24–48 нед. У 48% пациентов после ТП с легким течением гепатита С и у 19% пациентов с тяжелым течением удается достичь УВО при комбинированной терапии пегилированным интер- ЛЕЧЕНИЕ ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ И ПАЦИЕНТОВ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 123 фероном альфа и рибавирином. В рандомизированных исследованиях показано, что риск развития острой клеточной реакции отторжения при назначении комбинированной ПВТ составляет от 0 до 5%. В настоящее время появились результаты первых исследований по применению тройной терапии с включением ингибиторов протеазы в лечение пациентов с возвратным гепатитом С после ТП. Эффективность тройной терапии у этой категории пациентов также выше. Гепатоцеллюлярная карцинома Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) во всем мире представляет собой серьезную проблему для системы здравоохранения по причине высокой заболеваемости, смертности (ежегодно в мире погибает более 1 млн 250 тыс. человек) и быстрого прогрессирования. В настоящее время ГЦК по частоте занимает 6-е место среди всех злокачественных опухолей у человека. Считается, что заболеваемость ГЦК продолжит повышаться в ближайшие десятилетия, что связано с увеличением числа больных вирусным циррозом печени и увеличением продолжительности их жизни за счет широко внедренных и в достаточной степени эффективных методов патогенетической и симптоматической терапии. Скрининг. Факторами риска развития ГЦК считаются наличие HBsAg и/или анти-ВГС, крупноузловой цирроз печени любой этиологии, мужской пол. Больным из группы риска необходимо проводить скрининговое обследование (рис. 1). 1–2 см ангиография Рис. 1. Скрининг ГЦК. Врачебная тактика (по El-Serag, 2007): ТАБ — тонкоигольная аспирационная биопсия; КТ — компьютерная томография; МРТ — магнитно-резонансная томография 124 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Лечение ГЦК 1. Хирургическое лечение (резекция печени) — у больных без цирроза может быть методом выбора: 5-летняя выживаемость, по данным разных авторов, составляет 30–50%. У больных ГЦК и циррозом печени необходим тщательный отбор кандидатов на резекцию, с учетом стадии болезни, факторов риска, функциональных резервов печени. Частота рецидивов ГЦК за 5 лет после резекции — около 70%. 2. Трансплантация печени — метод выбора у больных без цирроза печени с мелкими многоочаговыми опухолями, при выраженных нарушениях функции печени. У больных ГЦК и циррозом печени — класса А по Чайлд-Пью, при отсутствии клинически значимой портальной гипертензии, при уровне билирубина в сыворотке крови <1 мг/дл. 3. Чрескожная деструкция опухоли (этанолом или радиочастотная) — при опухолях диаметром менее 3 см и при невозможности провести резекцию печени. Положительные результаты зависят от размера опухоли и колеблются в пределах 50–80%. 4. Химиоэмболизация применяется при неоперабельной ГЦК. Используется липиодол ультра-флюид и доксорубицин, митомицин, цисплатин. Частичный ответ у 15–55% больных. У больных с декомпенсацией функции печени метод не пригоден в связи с высоким риском тяжелых осложнений. 5. Системная химиотерапия не увеличивает выживаемость, частично эффективны доксорубицин (около 10% больных отвечают на терапию) и цисплатин. В целом этот метод в клинической практике не рекомендуется. 6. Молекулярные методы. Сорафениб — новый мультитаргетный препарат, подавляющий клеточную пролиферацию и ангиогенез. Одобрен для лечения поздних стадий ГЦК, требуются дальнейшие изучения по использованию его в качестве адъювантной терапии после радикальных методов лечения. Стратегия предотвращения. Уменьшить заболеваемость больных ГЦК и увеличить их выживаемость можно, только применяя методы первичной профилактики (вакцинация против гепатита B) и проводя противовирусное лечение больных вирусными гепатитами В и С, а также используя активный скрининг в группах риска. Обнадеживают результаты исследований, свидетельствующие об уменьшении вероятности возникновения ГЦК, связанной с ВГС в группах больных, получающих современные схемы противовирусной терапии. ЛЕЧЕНИЕ ОСОБЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ И ПАЦИЕНТОВ С СОПУТСТВУЮЩИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ 125 Лечение хронического гепатита С у больных с микст-инфекцией ВГС/ВГВ [31, 34–36] Тактика лечения при микст-инфекции ВГС/ВГВ окончательно не разработана. Учитывая, что пегилированный интерферон эффективен и зарегистрирован для лечения как ХГС, так и ХГВ, он рассматривается в качестве препарата первой линии у больных с сочетанной инфекцией. Тактика лечения определяется спектром выявляемых маркеров ВГВи ВГС-инфекции при наличии хронического гепатита сочетанной этиологии. У больных с преимущественной репликацией ВГС (РНК ВГС+, ДНК ВГВ–) или доказанной репликацией и ВГС, и ВГВ (РНК ВГС+, ДНК ВГВ+) рекомендуется лечение по программе хронического гепатита С. В ряде случаев после стойкой элиминации вируса гепатита С и прекращения лечения у первой категории больных может наблюдаться реактивация ВГВ-инфекции (вследствие устранения ингибирующего действия вируса гепатита С), данная ситуация может потребовать назначения пациенту нуклеозидных аналогов. У больных с выявлением репликативной активности только ВГВ (ДНК ВГВ+, РНК ВГС–) рекомендуется выбор препаратов, разрешенных для лечения гепатита В в зависимости от результатов обследования. Адъювантная терапия ХГС Препараты глицирризиновой кислоты (глицирризиновая кислота + фосфолипиды). В настоящее время в крупном многоцентровом международном исследовании на пациентах европейской расы доказано, что препараты глицирризиновой кислоты имеют патогенетическое и клиническое обоснование для применения в качестве замедляющей прогрессирование заболевания терапии при ХГС у пациентов с отсутствием ответа на стандартную ПВТ или имеющих противопоказания к ее назначению [41]. Аналогичные результаты получены в процессе проведения отечественного открытого сравнительного рандомизированного исследования ОРИОН [12, 18] по оценке эффективности отечественных препаратов интерферон альфа-2b и глицирризиновая кислота + фосфолипиды в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С. Согласно полученным данным, у пациентов с ХГС при невозможности проведения ПВТ или при наличии противопоказаний к ПВТ может применяться глицирризиновая кислота + фосфолипиды в дозе 2,5 г внутривенно 5 раз в неделю в течение 8 нед, далее перорально в форме табле- 126 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С ток глицирризиновая кислота + фосфолипиды по 1 таблетке 3 раза в день в течение 40 нед. Возможны другие режимы введения препарата согласно инструкции, например глицирризиновая кислота + фосфолипиды по 2 таблетки 3 раза в день перорально не менее 6 мес или глицирризиновая кислота + фосфолипиды по 1 таблетке 3 раза в день перорально не менее 6 мес. Силибинин ( легалон) при внутривенном введении в дозе 10–15 мг на 1 кг массы тела в день может снижать вирусную кинетику и применяться в качестве адъювантного средства у пациентов с ХГС [39]. Адеметионин. На основании выполненного в России исследования (включено 80 пациентов) показано, что добавление перорального адеметионина в дозе 1200 мг в день к комплексной терапии ИФНα2b и рибавирином у больных ХГС приводило к достоверно более редкому развитию депрессии и ее более мягкому течению, чем в группе пациентов, получавших только интерферон альфа-2b и рибавирин (B2) [3]. ПРИЛОЖЕНИЯ Приложение 1 Классификация степени тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью (Child-Pugh) Показатель Асцит Баллы 1 Нет 2 Небольшой 3 Умеренный/большой Энцефалопатия Нет Небольшая/умеренная Умеренная/выраженная Уровень билирубина (мг/дл) <2,0 2–3 >3,0 Уровень альбумина (г/л) >3,5 2,8–3,5 <2,8 Удлинение ПВ (с) 1–3 4–6 >6,0 Общее количество баллов Класс 5–6 А 7–9 В 10–15 С Приложение 2 Шкала Бека оценки депрессивных проявлений (BDI–II) Инструкция. Этот вопросник состоит из 21 группы утверждений. Прочтите внимательно каждую группу, а затем выберите одно утверждение в каждой группе, наилучшим образом отражающее ваше самочувствие в течение последних 2 нед, включая сегодняшний день. Обведите кружком номер рядом с выбранным вами утверждением. Если несколько утверждений в одной группе представляются вам одинаково подходящими, обведите утверждение с самым большим номером в этой группе. Проследите за тем, чтобы не выбрать больше одного утверждения для любой группы, включая группу 16 (Изменения характера сна) и группу 18 (Изменения аппетита). 128 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С 1. Грусть 0. Мне не грустно. 1. Мне грустно большую часть времени. 2. Мне все время грустно. 3. Я чувствую себя настолько грустным или несчастным, что я не могу этого вынести 2. Пессимизм 0. Мое будущее не приводит меня в уныние. 1. Я смотрю на свое будущее с большим унынием, чем раньше. 2. Я не предполагаю, что обстоятельства сложатся благоприятно для меня. 3. Я чувствую, что у меня нет надежд на будущее, что все идет только к худшему 3. Неудачи в прошлом 0. Я не чувствую себя неудачником. 1. У меня было больше неудач в жизни, чем следовало бы. 2. Когда я обращаюсь к прошлому, я вижу множество неудач. 3. Как личность я вижу себя полнейшим неудачником 4. Утрата чувства удовольствия 0. Все, что я люблю, доставляет мне такое же удовольствие, как всегда. 1. То, что я люблю, не доставляет мне такого удовольствия, как было раньше. 2. Я получаю очень мало удовольствия от того, что я раньше так любил . 3. Мне не доставляет никакого удовольствия то, что я раньше так любил 5. Чувство вины 0. Я не чувствую за собой никакой особенной вины. 1. Я чувствую за собой вину по поводу многого, что я сделал или должен был бы сделать. 2. Большую часть времени я чувствую за собой вину. 3. Я все время чувствую себя виноватым 6. Чувство наказания 0. Я не чувствую, что я терплю наказание. 1. Я чувствую, что меня может постичь наказание. 2. Я жду наказания. 3. Я чувствую, что я терплю наказание 7. Неприязнь к себе 0. Мое отношение к себе не изменилось. 1. Я потерял веру в себя. 2. Я разочаровался в себе. 3. Я испытываю неприязнь к себе 8. Самокритика 0. Я не критикую себя и не обвиняю больше, чем обычно. 1. Я отношусь более критически к себе, чем раньше. 2. Я виню себя за все свои ошибки. 3. Я виню себя во всем плохом, что случается 9. Мысли о самоубийстве или желание покончить с собой 0. У меня вообще нет мыслей о самоубийстве. 1. У меня возникают мысли о самоубийстве, но я не буду этого делать. 2. Я хотел бы покончить с собой. 3. Я бы покончил с собой, если бы представился случай 10. Плаксивость 0. Я плачу не больше, чем раньше. 1. Я плачу больше, чем раньше. 2. Я плачу из-за всяких мелочей. 3. Я хотел бы поплакать, но не могу 11. Возбудимость 0. Я не более раздражителен или взвинчен, чем обычно. 1. Я чувствую, что я более раздражителен или взвинчен, чем обычно. 2. Я настолько раздражителен или возбужден, что мне трудно сохранять хладнокровие. 3. Я настолько раздражителен или возбужден, что мне нужно все время двигаться или что-то делать 12. Потеря интереса 0. Я не потерял интереса к людям или к занятиям. 1. Люди или занятия интересуют меня меньше, чем раньше. 2. Я почти потерял интерес к людям или к занятиям. 3. Мне трудно заинтересоваться чем бы то ни было ПРИЛОЖЕНИЯ 129 Окончание табл. 13. Нерешительность 0. Я принимаю решения примерно так же хорошо, как всегда. 1. Мне труднее принимать решения, чем обычно. 2. Мне гораздо труднее принимать решения, чем было раньше. 3. Любое решение я принимаю с трудом 14. Бесполезность 0. Я не ощущаю себя бесполезным. 1. Я не считаю себя таким же нужным и полезным, как было раньше. 2. В сравнении с другими я чувствую себя более бесполезным. 3. Я чувствую себя совершенно бесполезным 15. Утрата способности к активной деятельности 0. Я настолько же энергичен, как и раньше. 1. Я не настолько энергичен, каким я был раньше. 2. У меня не хватает сил, чтобы сделать многое. 3. У меня не хватает сил, чтобы сделать что бы то ни было 16. Изменения в характере сна 0. Я не испытывал никаких изменений в характере сна. 1а. Я сплю несколько больше, чем обычно. 1б. Я сплю несколько меньше, чем обычно. 2а. Я сплю значительно больше, чем обычно. 2б. Я сплю значительно меньше, чем обычно. 3а. Я сплю почти весь день. 3б. Я просыпаюсь на час или два раньше и больше не могу уснуть 17. Раздражительность 0. Я не более раздражителен, чем обычно. 1. Я более раздражителен, чем обычно. 2. Я немного более раздражителен, чем обычно. 3. Я постоянно раздражен 18. Изменения аппетита 0. У меня не было никаких изменений аппетита. 1а. У меня аппетит несколько меньше, чем обычно. 1б. У меня аппетит несколько больше, чем обычно. 2а. У меня аппетит намного меньше, чем обычно. 2б. У меня аппетит намного больше, чем обычно. 3а. У меня вообще нет аппетита. 3б. Мне все время страшно хочется есть 19. Снижение способности сосредоточиваться 0. Я могу сосредоточиться так же, как и всегда. 1. Я могу сосредоточиться, но не так хорошо. 2. Мне трудно надолго сконцентрироваться на чем-либо. 3. Я обнаружил, что не могу ни на чем сосредоточиться 20. Усталость или утомляемость 0. Я устаю или утомляюсь не больше, чем обычно. 1. Я устаю или утомляюсь больше, чем обычно. 2. Я слишком устал или утомлен, чтобы делать так много, как раньше. 3. Я слишком устал или утомлен, чтобы делать большую часть того, что я делал раньше 21. Потеря сексуального влечения 0. Я не заметил никаких недавних изменений в моем сексуальном влечении. 1. У меня меньше сексуального влечения, чем было. 2. Теперь мое сексуальное влечение значительно ниже. 3. Я полностью потерял сексуальное влечение 130 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Приложение 3 Оценка площади поверхности тела (ППТ) [13] 9% Грудь и живот 18% 9% Тело взрослого человека Спина 18% 18% 9% 18% ППТ, % Промежность 1 Рука 9 Голова (полностью) 9 Нога 18 Грудь и живот 18 Спина 18 Приложение 4 Лекарственные препараты, несовместимые с телапревиром и боцепревиром [11] Класс соединений Препараты Совместимость с телапревиром Совместимость с боцепревиром Антагонисты альфа-1 рецепторов Alfuzosin (алфузозин) Противопоказано Нет рекомендаций Антиаритмические Amiodarone (амиодарон) Вepridil (бепридил℘) Quinidine (хинидин℘) Противопоказано (несовместим с классами Ia/III, кроме IV лидокаина) Вepridil противопоказан, Amiodarone/ quinidine назначать с осторожностью Противосудорожные Carbamazepine (карбамазепин) Phenobarbital (фенобарбитал) Phenytoin (фенитоин) Противопоказано Нет данных; не рекомендуется ПРИЛОЖЕНИЯ 131 Окончание табл. Класс соединений Препараты Совместимость с телапревиром Совместимость с боцепревиром Антигистаминные Astemizole (астемизол) Тerfenadine (терфенадин) Противопоказано Нет рекомендаций Противомалярийные Lumefantrine (лумефантрин℘) (галофантрин℘) Нет рекомендаций Противопоказано Антимикобактериальные Rifampicin (рифампицин) Противопоказано Нет данных; не рекомендуется Антипсихотические Pimozide Противопоказано Противопоказано Бензодиазепины Oral Мidazolam (мидазолам перорально), oral Triazolam (триазолам перорально) Противопоказано Противопоказано Стимуляторы моторики ЖКТ Cisapride (цизаприд) Противопоказано Нет рекомендаций ЛС из спорыньи Dihydroergotamine (дигидроэрготамин) Еrgonovine (эргоновин℘) Еrgotamine (эрготамин) Мethylergonovine (метилэргоновин℘) Противопоказано Противопоказано Вещества растительного происхождения Hypericum perforatum (зверобоя продырявленного трава) Противопоказано Нет рекомендаций Средства для снижения уровня холестерина Atorvastatin (аторвастатин) Simvastatin (симвастатин), Lovastatin (ловастатин) Противопоказано Нет данных. Рекомендовано наблюдение (Atorvastatin, simvastatin) Ингибиторы PDE5 Sildenafil (силденафил) Тadalafil (тадалафил) Противопоказано Нет рекомендаций Ингибиторы тирозинкиназы Неспецифично Нет рекомендаций Противопоказано 132 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Приложение 5 Рекомендации по одновременному назначению лекарственных препаратов с симепревиром Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Аналептики Кофеин При совместном применении симепревира с кофеином коррекции дозы не требуется Антиаритмические лекарственные препараты Дигоксин Совместное применение симепревира с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина. При совместном применении с симепревиром необходим мониторинг концентраций дигоксина, с учетом полученных значений изменения фармакокинетических параметров, при титрации дозы дигоксина с целью получения желаемого клинического эффекта Амиодарон Дизопирамид Флекаинид℘ Лидокаин (системно) Мексилетин Пропафенон Хинидин℘ Совместное применение симепревира с данными антиаритмическими препаратами может приводить к умеренному повышению их концентраций. Необходимо соблюдать осторожность. В случае совместного применения данных препаратов с симепревиром рекомендуется терапевтический лекарственный мониторинг (при наличии такой возможности) Антикоагулянты Варфарин При совместном применении симепревира с варфарином коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг международного нормализованного отношения (INR) Противосудорожные препараты Карбамазепин Окскарбазепин Фенобарбитал Фенитоин При совместном применении симепревира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином возможно значительное снижение концентрации симепревира в плазме, что может привести к уменьшению терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с данными противосудорожными препаратами не рекомендуется Эсциталопрам Совместное применение симепревира с эсциталопрамом приводит к снижению концентрации симепревира в плазме. Это снижение не расценивается как клинически значимое. Коррекции дозы обоих препаратов при совместном применении симепревира и эсциталопрама не требуется Антидепрессанты ПРИЛОЖЕНИЯ 133 Продолжение табл. Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Антигистаминные препараты Астемизол Терфенадин Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать аритмию. Совместное применение симепревира с астемизолом и терфенадином может приводить к слабому повышению концентрации данных антигистаминных препаратов. Совместное применение симепревира с астемизолом или терфенадином не рекомендуется Препараты для профилактики и лечения инфекций Антибиотики Эритромицин Совместное применение симепревира с эритромицином приводит к значительному повышению концентраций как эритромицина, так и симепревира в плазме. Совместное применение симепревира с эритромицином не рекомендуется Кларитромицин Телитромицин Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином может приводить к повышению концентрации симепревира в плазме. Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином не рекомендуется Противогрибковые препараты (для приема внутрь) Итраконазол Кетоконазол Позаконазол Системное применение итраконазола, кетоконазола или позаконазола совместно с симепревиром может приводить к значительному повышению концентрации симепревира в плазме. Совместное применение симепревира с итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом (при системной терапии) не рекомендуется Вориконазол Совместное применение симепревира с вориконазолом может приводить к повышению концентраций симепревира в плазме. Совместное применение симепревира с вориконазолом не рекомендуется Флуконазол При совместном применении симепревира с флуконазолом влияние на уровень симепревира в плазме не предполагается. В случае совместного применения симепревира с флуконазолом коррекции дозы не требуется Противотуберкулезные препараты Рифампицин/ Рифампин℘ Совместное применение симепревира с рифампицином/рифампином℘ приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме, что может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифампицином/ рифампином℘ Рифабутин Рифапентин Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином может привести к значительному снижению концентраций симепревира в плазме, возможна утрата терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином не рекомендуется 134 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Продолжение табл. Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Противокашлевые препараты Декстрометорфан При совместном применении симепревира с декстрометорфаном коррекции дозы не требуется Амлодипин Бепридил℘ Дилтиазем Фелодипин Никардипин℘ Нифедипин Нисолдипин℘ Верапамил При совместном применении симепревира с блокаторами кальциевых каналов возможно повышение концентрации блокаторов кальциевых каналов в плазме. В случае совместного применения симепревира с блокаторами кальциевых каналов рекомендуется соблюдать меры предосторожности, а также обеспечить клинический мониторинг пациентов Дексаметазон (системное применение) Терапия симепревира в сочетании с системным применением дексаметазона может привести к снижению концентраций симепревира в плазме, что может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с дексаметазоном (системно) не рекомендуется Будесонид Флутиказон Метилпреднизолон Преднизон При совместном применении симепревира с будесонидом, флутиказоном, метилпреднизолоном или преднизоном коррекции дозы не требуется Блокаторы кальциевых каналов Кортикостероидные препараты Препараты для лечения заболеваний ЖКТ Антацидные препараты ℘ Алюминия гидроксид или магния гидроксид, кальция карбонат и т.п. В случае совместного применения симепревира с антацидными препаратами клинически значимого взаимодействия не предполагается. При совместном применении симепревира с антацидными препаратами коррекции дозы не требуется Антагонисты H2-гистаминовых рецепторов Циметидин Низатидин Ранитидин и т.п. В случае совместного применения симепревира с антагонистами H2- гистаминовых рецепторов клинически значимого взаимодействия не предполагается. При совместном применении симепревира с антагонистами H2-гистаминовых рецепторов коррекции дозы не требуется Прокинетики Цизаприд Цизаприд потенциально способен вызывать аритмию. При совместном применении симепревира с цизапридом возможно повышение концентрации цизаприда в плазме. Совместное применение симепревира с цизапридом не рекомендуется ПРИЛОЖЕНИЯ 135 Продолжение табл. Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Ингибиторы протонного насоса Омепразол Совместное применение симепревира с омепразолом приводит к повышению концентрации омепразола в плазме. Тем не менее клинически значимого повышения концентрации не ожидается. Коррекции дозы в случае применения симепревира с омепразолом не требуется Прочие ингибиторы протонного насоса, например декслансопразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол При совместном применении симепревира с ингибиторами протонного насоса клинически значимого взаимодействия не ожидается. В случае совместного применения симепревира с ингибиторами протонного насоса коррекции дозы не требуется Препараты для лечения вирусного гепатита С Противовирусные препараты Софосбувир ℘ Совместное применение симепревира с софосбувиром℘ приводило к повышению концентрации софосбувира℘ в плазме без какихлибо изменений со стороны уровня его нуклеотидного метаболита GS331007 или симепревира. Повышение уровня софосбувира℘ не является клинически значимым вследствие низкого и сохраняющегося на протяжении непродолжительного периода уровня этих веществ по отношению к общему уровню связанных с препаратом соединений Растительные препараты Расторопши пятнистой плодов экстракт (Silybum marianum) Совместное применение симепревира с препаратами расторопши пятнистой может привести к повышению концентрации симепревира в плазме. Совместное применение симепревира с расторопшей пятнистой не рекомендуется Зверобоя продырявленного трава (Hypericum perforatum) Совместное применение симепревира препаратами, содержащими зверобой, может привести к значительному снижению концентрации симепревира в плазме. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой, не рекомендуется Кобицистат℘ Совместное применение симепревира и кобицистата℘ может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме. Совместное применение симепревира с кобицистатом℘ не рекомендуется Препараты для лечения ВИЧ-инфекции 136 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Продолжение табл. Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Антиретровирусные препараты — антагонисты CCR5 Маравирок Совместное применение симепревира с маравироком предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приема симепревира с маравироком коррекции дозы этих препаратов не требуется Антиретровирусные препараты — ингибиторы интегразы Ралтегравир При одновременном применении симепревира с ралтегравиром коррекции дозы обоих препаратов не требуется Антиретровирусные препараты — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Эфавиренз При совместном применении симепревира с эфавирензом наблюдалось значительное снижение концентрации симепревира в плазме, что может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется Рилпивирин В случае одновременного применения симепревира с рилпивирином коррекции дозы обоих препаратов не требуется Прочие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин℘, этравирин, невирапин) Совместное применение симепревира с делавирдином℘, этравирином или невирапином может привести к изменению концентрации симепревира в плазме. Одновременное применение симепревира с делавирдином℘, этравирином или невирапином не рекомендуется Антиретровирусные препараты — нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы Тенофовир (тенофовира дизопроксил фумарат♠) В случае совместного применения симепревира с тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумаратом♠) коррекции дозы обоих препаратов не требуется Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин) При совместном применении симепревира с этими препаратами клинически значимого взаимодействия не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и симепревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекции дозы симепревира в случае совместного применения с данными препаратами не требуется Антиретровирусные препараты — ингибиторы протеазы Дарунавир/ ритонавир Совместное применение симепревира с комбинацией дарунавир/ ритонавир приводило к повышению концентрации симепревира в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир/ ритонавир с симепревиром не рекомендуется ПРИЛОЖЕНИЯ 137 Продолжение табл. Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Ритонавир При совместном применении симепревира с ритонавиром наблюдалось значимое повышение концентраций симепревира в плазме. Одновременное применение симепревира и ритонавира не рекомендуется Прочие ингибиторы протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него, например атазанавир, (Фос) ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир Совместное применение симепревира и ингибиторов протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него может приводить к изменению концентраций симепревира в плазме. Совместное применение симепревира с любыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или без него не рекомендуется Ингибиторы ГМГ-Коа-редуктазы Розувастатин При совместном применении симепревира с розувастатином наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозы розувастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасности Питавастатин℘ Правастатин Совместное применение симепревира с питавастатином℘ или правастатином может привести к повышению концентраций питавастатина℘ или правастатина в плазме. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозы питавастатина℘ и правастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасности Аторвастатин Совместное применение симепревира с аторвастатином приводило к повышению концентрации аторвастатина в плазме. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозы аторвастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасности Симвастатин Совместное применение симепревира с симвастатином приводило к повышению концентрации симвастатина в плазме. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозы симвастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасности Ловастатин Совместное применение симепревира с ловастатином приводило к повышению концентрации ловастатина в плазме. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозы ловастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасности Флувастатин При совместном применении симепревира с флувастатином клинически значимое взаимодействие не предполагается. В случае одновременного применения симепревира с флувастатином коррекции дозы не требуется 138 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С Продолжение табл. Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Гормональные контрацептивные препараты Этинилэстрадиол Норэтиндрон℘ При совместном применении симепревира с контрацептивными препаратами на основе эстрогенов и/или прогестерона коррекции дозы не требуется. Вследствие значимых тератогенных и/или приводящих к гибели эмбрионов эффектов рибавирина на протяжении терапии данным препаратом необходимо использовать два эффективных метода контрацепции Иммунодепрессанты Циклоспорин При совместном применении симепревира с циклоспорином коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации циклоспорина в крови Такролимус При совместном применении симепревира с такролимусом коррекции дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови Сиролимус При совместном применении симепревира с сиролимусом возможно легкое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме. Рекомендуется мониторинг концентрации сиролимуса в крови Наркотические анальгетики ℘ Метадон При совместном применении симепревира с метадоном℘ Бупренорфин Налоксон При совместном применении симепревира с бупренорфином или налоксоном коррекции дозы не требуется Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) Силденафил Тадалафил Варденафил При совместном применении симепревира с ингибиторами фосфодиэстеразы типа 5 возможно легкое повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5. При совместном применении симепревира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом (предназначенным для лечения эректильной дисфункции) коррекции дозы не требуется. Может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 в случае совместного применения симепревира с силденафилом или тадалафилом, назначенным на длительный срок для терапии легочной артериальной гипертензии. Следует рассмотреть возможность начала терапии ингибитором ФДЭ-5 с минимальной дозы, после чего повышать ее по потребности на фоне надлежащего клинического мониторинга Седативные препараты/анксиолитики Мидазолам При совместном применении симепревира с мидазоламом, принимаемым внутрь, наблюдалось повышение концентрации мидазолама в плазме. В случае внутривенного введения мидазолама влияние на концентрацию в плазме отсутствовало. В связи с узким терапевтическим диапазоном мидазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром необходимо соблюдать осторожность ПРИЛОЖЕНИЯ 139 Окончание табл. Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром Взаимодействие Триазолам При совместном применении симепревира с триазоламом, принимаемым внутрь, возможно слабое повышение концентрации триазолама. В связи с узким терапевтическим диапазоном триазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром необходимо соблюдать осторожность Метилфенидат℘ При совместном применении симепревира с метилфенидатом℘ коррекции дозы не требуется Стимуляторы Приложение 6 Алгоритм лечения хронического гепатита С у больных ВИЧ-инфекцией (не нуждающихся в тройной терапии) Рекомендации Европейского клинического общества по СПИДУ (EACS), версия 6.1, ноябрь 2012 г. 4 нед лечения РНК ВГС отр РНК ВГС пол 12 нед лечения Ген 2/3 24 нед лечения Снижение РНК ВГС <2log 72 нед лечения 24 нед терапии** Ген 1/4* Снижение РНК ВГС >2log 48 нед лечения 48 нед терапии РНК ВГС отр РНК ВГС пол Ген 2/3 Ген 1/4 72 нед терапии Стоп Стоп * Если нет показаний для назначения тройной терапии (низкая вирусная нагрузка до начала терапии), стадия фиброза 0–1, генотип СС ИЛ-28В. ** Низкая вирусная нагрузка до начала терапии (не менее 600 000 МЕ/мл), стадия фиброза 0–1. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Богомолов П.О., Буеверов А.О. Эффективность и безопасность комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (интераль и рибапег) хронического гепатита С // Фарматека. — 2006. — № 5. — С. 28–32. 2. Богомолов П.О., Буеверов А.О., Дубинина Н.В. и др. Эффективность лечения больных хроническим гепатитом С с генотипом 1 вируса стандартным интерфероном альфа // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. — 2011. — № 6. — С. 17–22. 3. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Дубинина Н.В. и др. Гептрал® (адеметионин) в комплексной противовирусной терапии хронического гепатита С (предварительные результаты) // Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол. — 2010. — № 2. — С. 31–36. 4. Гепатит С и ВИЧ-инфекция: тактика ведения пациентов с сочетанной инфекцией (Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ) / http://www. euro.who.int/_data/assets/pdf_file/0010/78148/HEP_C_rus.pdf. 5. Дерябин П.Г., Шахгильдян И.В. Гепатит С: фундаментальные и прикладные проблемы / В кн.: «Изучение эволюции вирусов в рамках проблемы безопасности и социально значимых инфекций». — М., 2011. — С. 88–98. 6. Ершова О.Н., Шахгильдян И.В. Естественные пути передачи вируса гепатита С — современный взгляд на проблему // Детские инфекции. — 2006. — № 1. — С. 16–18. 7. Зуева Л.П., Рахманова А.Г., Колосовская Е.Н. и др. Эпидемиологическая оценка распространенности вирусных гепатитов В и С у персонала и пациентов в стационарах С.-Петербурга // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2012. — № 2. — С. 41–45. 8. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Морозова М.А., Люсина Е.О. Современные схемы лечения хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2012. — Т. 22, № 1. — С. 36–44. 9. Ивашкин В.Т., Павлов Ч.С. Фиброз печени. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 168 с. 10. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Богомолов П.О. и др. Результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования ОРИОН: оценка эффективности отечественных препаратов Альтевир и Фосфоглив в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2012. 11. Игнатова Т.М. Телапревир в лечении больных хроническим гепатитом С: вопросы безопасности // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2012. — Т. 22, № 4. — С. 47–57. 12. Лапшин А.В., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. и др. Влияние генетических полиморфизмов гена IL-28B на эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С стандартным интерфероном // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2012. 13. Львов Д.К., Шахгильдян И.В., Дерябин П.Г. Гепатит С (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / В кн.: «Медицинская ви- СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 141 русология», руководство для врачей. — М.: Медицинское информационное агентство, 2008. — С. 483–490. 14. Маев И.В., Казюлин А.Н., Кучерявый Ю.А., Маевская Е.А. Заболевания печени (обзор материалов Семнадцатой Российской гастроэнтерологической недели, 10–12 октября 2011 г., Москва) // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2012. — Т. 22, № 3. — С. 49–56. 15. Маевская М.В. Предварительные результаты открытого сравнительного рандомизированного исследования PHG-M3/P01-09 «ОРИОН» по применению препарата Фосфоглив в комбинированной терапии больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2011. — Т. 21, № 4. — С. 52–59. 16. Маевская М.В., Знойко О.О., Климова Е.А. и др. Лечение больных хроническим гепатитом С препаратом цепэгинтерферон альфа-2b в сочетании с рибавирином (итоговые результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования) // РЖГГК. — 2014. — № 2. — С. 53–64. 17. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Современные возможности эластометрии, фибро- и актитеста в диагностике фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — № 4, т. XVIII. — 2008. — С. 43–52. 18. Павлов Ч.С., Коновалова О.Н., Глушенков Д.В., Ивашкин В.Т. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре // Клин. мед. — Т. 87. — № 11. — 2009. — С. 40–44. 19. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клиническая медицина. — 2007. — Т. 85, № 9. — С. 72–77. 20. Пименов Н.Н., Чуланов В.П., Комарова С.В. и др. Гепатит С в России: эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2012. — № 3. — С. 4–9. 21. Рахманова А.Г., Слепцова С.С., Жолобов В.Е. Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. — 2012. — № 3. — С. 56–61. 22. Рахманова А.Г., Яковлев А.А. Хронические вирусные гепатиты и ВИЧинфекция. — Изд-во «ВВМ». — 2011. — С. 164. 23. Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Бугаева Т.Т. Вирусные гепатиты как основные факторы формирования цирроза и первичного рака печени в Республике Саха (Якутия) // ВИЧ-инфекции и иммуносупрессии. — 2012. — № 2. — С. 109–116. 24. Хазанов А.И., Плюснин С.В., Язенок Н.С. Использование российских противовирусных препаратов в лечении хронического гепатита С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005. — Т. XV, № 1. — С. 32. 25. Хоронжевская И.С., Мартынюк Г.А., Шахгильдян И.В. и др. Современная эпидемиологическая и вирусологическая характеристика гепатита С в Северо-Западном регионе Украины // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2011. — № 6. — С. 50–55. 26. Хронические вирусные гепатиты и цирроз печени / под ред. А.Г. Рахмановой. — СПб.: СпецЛит, 2006. — С. 411. 142 РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ ГЕПАТИТОМ С 27. Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Кистенева Л.Б. и др. Активность перинатальной передачи вируса гепатита С. Степень влияния на ее интенсивность отдельных факторов. Материалы ХVI конгресса педиатров России с международным участием. — М., 2012. — С. 851–853. 28. Шахгильдян И.В., Ершова О.Н., Михайлов М.И. и др. Современная характеристика острого и хронического гепатита С в России. Материалы международного симпозиума. — Брест, 2011. — С. 184–186. 29. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). — М.: ГОУ ВЦНМУ МЗ РФ, 2003. — 380 с. 30. Ющук Н.Д., Максимов С.Л., Иванова Л.М. и др. Комбинированная терапия хронического гепатита С пегилированным интерфероном α-2а и рибавирином у больных ВИЧ-инфекцией и больных моноинфекцией HCV // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2009. — Т. 19, № 1. — С. 35–42. 31. Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Протокол диагностики и лечения больных вирусными гепатитами В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. — Т. 20, № 6. — С. 4–60. 32. Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., Рахманова А.Г. Хронические вирусные гепатиты. — СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ. — 287 с. 33. Boursier J., de Ledinghen V., Zarski J.P. et al. Comparison of eight diagnostic algorithms for liver fibrosis in hepatitis C: new algorithms are more precise and entirely noninvasive // Hepatology. 2012. — Vol. 55, N 1. — P. 58–67. 34. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection // J. Hepatol., 2011. — Vol. 55. — P. 245–264. 35. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis 2014. April 2014: http: // files.easl.eu/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-C.pdf. 36. Ghany M., Nelson D., Strader D. et al. An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic Hepatitis C Virus Infection: 2011 Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases // Hepatology. 2011. — Vol. 54, N 4. — P. 1433–1444. 37. Guedj J., Daharl H., Pohl R. et al. Understanding silibinin’s modes of action against HCV using viral kinetic modeling // J. of Hepatol. Vol. 56, Issue 5. — P. 1019–1024. 38. INCIVO Summary of Product Characteristics. 39. Jacobson I.M., McHutchinson J., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic Hepatitis C Virus Infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364, N 4. — P. 2405–2416. 40. Feld J.J., Shah H. MScCH HPTE, in Practice® Hepatology 1–8 Management of Hepatitis C Infection; http://www.clinicaloptions.com/inPractice/Hepatology/ Hepatology/ch8_Mgmt_of_Hep_C_Infection.aspx 41. Manns M.P., Wedemeyer H., Singer A. et al. The European SNMC Study Group Glycyrrhizin in patients who failed previous interferon alpha-based therapies: biochemical and histological effects after 52 weeks // J. Viral. Hepat. — 2012. —Vol. 19, N 18. — P. 537–546. doi: 10.1111/j.1365–2893.2011.01579.x. Epub 2012 Feb 24. 42. Sarrazin C., Hezode Ch., Zeuzem S., Pawlotsky J.-M. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection // J. Hepatol. — 2012. — P. S88–S100. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 143 43. Sherman K.E. et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 365. — P. 1014–1024. Erratum in: — P. 1551. 44. Zarski J.P., Sturm N., Guechot J. et al. Comparison of nine blood tests and transient elastography for liver fibrosis in chronic hepatitis C: the ANRS HCEP-23 study. J. Hepatol. — 2012. — Vol. 56, N 1. — P. 55–62. 45. Zeuzem S. et al. Telaprevir for Retreatment of HCV infection // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364. — P. 2417–2428.
