Опыт лучевого лечения первичной болезни Педжета вульвы

КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Опыт лучевого лечения
первичной болезни Педжета вульвы:
клиническое наблюдение
Е.Л.Разумова, Ю.Е.Кижаев, Е.А.Уколова
ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России, Москва
Резюме
В статье представлен клинический случай первичной неинвазивной изолированной экстрамаммарной болезни Педжета вульвы у больной 69 лет. При дистанционной лучевой терапии достигнута полная резорбция очага без дополнительных вмешательств, что позволяет рассматривать лучевое лечение как альтернативу операции.
Ключевые слова: экстрамаммарная болезнь Педжета, вульва, лучевая терапия.
Сведения об авторах
Разумова Елена Леонидовна – канд. мед. наук, доц. каф. радиологии ГБОУ ДПО РМАПО
Кижаев Юрий Евгеньевич – канд. мед. наук, ГБОУ ДПО РМАПО
Уколова Елена Александровна – ГБОУ ДПО РМАПО
Radiation treatment of the primary vulvar Pagetʼs disease: case report
E.L.Razumova, Yu.E.Kizhaev, E.A.Ukolova
Department of Oncology, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Ministry of Health of Russia (125993, Barricadnaya st.
2/1, Russia, Moscow)
Summary
We report a 69-year-old female patient with primary non-invasive isolated extra-mammary Pagetʼs disease of the vulva. EBRT resulted
in full resorption of the lesion without auxiliary techniques, making EBRT to be considered as an alternative to surgery in some cases.
Key words: extra-mammary Pagetʼs disease, vulva, radiation therapy.
Актуальность
Термином «болезнь Педжета*» обозначаются: 1) рак соска и ареолы молочной железы, 2) экстрамаммарные поражения, гистологически схожие с маммарной формой, а
также 3) группа генетически детерминированных заболеваний костной системы. В Международной классификации болезней 10-го пересмотра из перечисленного представлены только остеопатии (рубрика M88). Неоднозначность и омонимия термина ограничивают его применение без дополнительных уточнений. Более того, в руководстве Американского объединенного онкологического
комитета по стадированию злокачественных новообразований 7-го издания (2010 г.) с использованием TNM-классификации прямые рекомендации даны только в отношении маммарной формы болезни Педжета, в главе, посвященной раку молочной железы, в то время как для экстрамаммарных поражений они не представлены [1].
Маммарная (MPD) и экстрамаммарная болезнь Педжета
(EMPD) характеризуются появлением в толще эпидермиса
и/или эпителия аденодифференцированных клеток Педжета (PCs) – крупных клеток неправильной формы с бледной вакуолизированной цитоплазмой и гиперхроматическим везикулярным ядром, окруженным гало. Обнаруживаются как единичные клетки, так и их группы, которые
оттесняют неизмененные эпителиоциты, обусловливая
четкую демаркацию поражений при клиническом
осмотре. Схожесть строения и дифференцировки PCs при
MPD и EMPD подтверждена иммуногистохимическими
(ИГХ) методами и считается доказанной. Однако вопросы
происхождения до сих пор не ясны. Так, источником клеток Педжета при заболевании молочных желез в настоящее время считаются клетки протоковой карциномы, инвазивной или in situ. При первичной экстрамаммарной патологии клетки Педжета предположительно формируются de novo из клеток протоков интраэпидермальных апокриновых желез либо из полипотентных базальных клеток эпидермиса и/или эпителия. В случае вторичной экстрамаммарной болезни клетки Педжета имеют источником ранее существующие кожные неоплазии. Некоторые
исследователи связывают мультицентричное поражение
при EMPD с пролиферацией клеток Токера [2]. Полагают,
что PCs распространяются интраэпидермально и/или
эпителиально либо вдоль эпителиальных структур (так
называемая внутренняя малигнизация), обусловливая отдаленное поражение при вторичном заболевании [3, 4].
EMPD описана для многих локализаций, характеризующихся присутствием большого количества апокриновых
желез (например, подмышечная впадина, промежность,
наружный слуховой канал), но наиболее часто встречаются поражения аногенитальной области. Характерным примером является болезнь Педжета вульвы. Как правило, это первичная неоплазия, хотя описаны редкие случаи ассоциаций с такими заболеваниями, как рак яичников, печеночно-клеточный рак, карцинома желчных протоков и др. Не исключают и мультисинхронный характер
описанных наблюдений [4].
Болезнь Педжета вульвы – редкое заболевание, в структуре всех злокачественных поражений вульвы на него
приходится менее 2%. При этом инвазия PCs в строму наблюдается у 10–20% больных. Вероятность сочетания с
карциномой (как правило, урогенитального тракта), инвазивной или in situ, оценивается также приблизительно в
10%. Для инвазивных форм болезни Педжета вульвы, особенно в сочетании с другими неоплазиями, описан почти
50% риск метастазирования в паховые лимфатические узлы [3, 5–7].
Среди методов лечения основным остается хирургический с высокой степенью рецидивирования (по некоторым данным, более 60%) даже при интактных краях иссеченных участков. При неоперабельных распространенных формах болезни Педжета вульвы применяют фотодинамическую терапию или лучевой метод как по радикальной методике, так и в сочетании с хирургическим
вмешательством в качестве неоадъювантного или послеоперационного лечения. В качестве альтернативы также
предлагаются крио- и лазерная деструкция. Из лекарственных препаратов для лечения вульварной болезни Педжета рекомендованы 5-фторурацил и Имиквимод. В мировой литературе описано применение указанных методов в разных сочетаниях и с разной степенью эффектив-
*Сэр Джеймс Педжет (James Paget, 1814–1899) – английский хирург.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
53
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Рис. 1. Больная С. 69 лет. Диагноз «первичная болезнь Педжета
вульвы». Локальный статус: черной пунктирной линией приблизительно очерчена граница поражения, белой стрелкой отмечено ректоцеле.
Рис. 2. Больная С. 69 лет. Диагноз «первичная болезнь Педжета
вульвы». Локальный статус на фоне ДЛТ (СОД 16 Гр).
Рис. 3. Больная С. 69 лет. Диагноз «первичная болезнь Педжета
вульвы». Локальный статус при контрольном осмотре через
1 мес после окончания ДЛТ (СОД 30 Гр): полная резорбция первичного очага поражения.
ности, однако единых подходов к лечению до настоящего
времени не выработано [8–10].
Клиническое наблюдение
В клинику РМАПО в июне 2014 г. на консультативный
прием обратилась больная С. 69 лет с жалобами на эритему и выраженный зуд в области вульвы на протяжении
3–4 мес. Ранее в одном из лечебных учреждений Москвы
больной была произведена биопсия вульвы из нескольких
участков (№35998-36002) с последующим пересмотром и
ИГХ-исследованием в независимой лаборатории. Данные
гистологических исследований демонстрировали мор-
54
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
фологическую картину болезни Педжета, при этом в подлежащей строме определялась выраженная лейкоцитарная инфильтрация с полнокровными сосудами. Данных за
инвазивное поражение выявлено не было. ИГХ-исследование подтвердило результаты гистологических исследований обнаружением цитокератина (CK)-7, что по иммунофенотипу соответствовало болезни Педжета.
Гинекологический осмотр выявил наличие участка
отечной эритемы с четкими границами и явлениями мокнутия на больших и малых половых губах преимущественно справа с переходом на слизистую преддверия
влагалища и заднюю спайку (рис. 1). Описанные экземоподобные явления сопровождались выраженным зудом и
поверхностной болезненностью при пальпации. Со слов
больной, формированию эритемы предшествовало ощущение сухости в области вульвы и зуд с тенденцией к усилению. Первоначально эритема локализовалась на правых большой и малой половых губах с последующим распространением на соседние образования. Связи возникновения описанной симптоматики с какими-либо внешними факторами больная не отмечала. При дальнейшем
гинекологическом осмотре обращало на себя внимание
опущение задней стенки влагалища с формированием
ректоцеле, как следствие ранее произведенной надвлагалищной ампутации матки. В остальном слизистая оболочка влагалища и культи шейки матки имела физиологические характеристики, область придатков с обеих сторон
была безболезненной, объемных образований в полости
малого таза не обнаружено. Расширенное кольпоскопическое исследование дополнительных атипических изменений также не выявило.
По данным анамнеза, в 2000 г. больная была оперирована по поводу меланомы кожи спины. Наблюдается онкологом по месту жительства: стойкая ремиссия. В связи с
изложенным, а также с целью обнаружения возможных
экстрагенитальных очагов болезни Педжета больной
проводилось дополнительное мультидисциплинарное
обследование (терапевт, хирург, дерматовенеролог), данные которого подтвердили первичный изолированный
характер заболевания. Ультразвуковое исследование забрюшинных лимфатических узлов, органов малого таза и
брюшной полости значимой патологии не обнаружило.
Лабораторные показатели крови и мочи были в пределах
нормальных значений. Таким образом, у больной С. имела
место первичная экстрамаммарная форма болезни Педжета.
Распространенность процесса, а также данные жалоб,
анамнеза, гистологического и ИГХ-исследования определили выбор лучевой терапии в качестве основного метода
лечения.
Больная получала дистанционную лучевую терапию
(ДЛТ) промежностным полем 10×13 см в статическом режиме на аппарате SL-75 (расстояние источник–поверхность 100 см) с использованием тканеэквивалентного болюса соответствующей толщины при классическом фракционировании дозы. В границы поля была включена вся
область вульвы с отступом 1 см в сторону неизмененных
тканей. Несмотря на выраженное ректоцеле, дополнительного тампонирования влагалища при сеансах ДЛТ не
требовалось. Лечение больная переносила удовлетворительно, проводилась ежедневная санация наружных половых органов и влагалища водными растворами антисептиков, а также поочередные аппликации крема Актовегин и мази с метилурацилом (рис. 2). Однако на суммарной очаговой дозе (СОД) 30 Гр лечение осложнилось развитием ранних лучевых реакций в виде выраженного катарального эпителиита и отека вульвы, потребовавших
перерыва в лечении. Больной было рекомендовано продолжить прием указанных препаратов в том же режиме до
купирования реакций с последующим контрольным
осмотром для определения дальнейшей тактики лечения.
При контрольном осмотре через 1 мес после окончания ДЛТ больная жалоб не предъявляла, местные лучевые
реакции были купированы, гиперемии и отека в области
вульвы также не отмечалось (рис. 3). С учетом полной
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Рис. 4. Больная С. 69 лет. Диагноз «первичная болезнь Педжета
вульвы». Локальный статус при контрольном осмотре через
3 мес после окончания ДЛТ (СОД 30 Гр).
клинической резорбции первичного очага заболевания
было решено продолжить динамическое наблюдение без
дополнительного лечения.
Обсуждение
По данным литературы, возраст пациенток с вульварной болезнью Педжета на момент постановки диагноза
может составлять от 47 до 83 лет со средним показателем
около 65 лет [6]. Клинические проявления заболевания,
как правило, ограничиваются экземоподобной сыпью
разной степени распространенности. В большинстве случаев это ограниченный процесс. В нашем исследовании
характер распространенности кожных элементов у больной 69 лет не позволял выполнить широкую абластическую эксцизию всех возможных очагов поражения с учетом характерной для данного заболевания интрадермальной диссеминации.
В диагностике болезни Педжета существенную роль играет ИГХ-исследование, которое позволяет не только
подтвердить гистологический диагноз, но и указать на характер экстрамаммарного процесса. Так, выявление CK-7
свидетельствует о первичной, локальной форме заболевания, в противоположность такому маркеру, как CK-20, который чаще обнаруживается при вторичном поражении
(как правило, в сочетании с урологическим раком) [4].
В нашем случае обнаружение CK-7 при ИГХ-исследовании дополнительно свидетельствовало в пользу первичной формы заболевания у больной С.
Основным методом лечения болезни Педжета вульвы
является хирургическое вмешательство с широким иссечением пораженного участка в сантиметровой зоне интактных тканей. При этом радикальность лечения опреде-
ляется прежде всего инвазией PCs в подлежащую строму.
У нашей пациентки процесс носил внутриэпителиальный
характер.
В современной литературе представлен ряд работ, посвященных лучевой терапии болезни Педжета вульвы, в
том числе и у неоперабельных больных. Как правило, это
единичные клинические наблюдения или исследования с
малой выборкой. При этом описаны: ДЛТ фотонами и
электронами, внутритканевая брахитерапия, а также плезиотерапия – вариант брахитерапии, использующий индивидуальные силиконовые болюсы с предустановленными пневматическими каналами для источника. В доступных исследованиях рассматриваются многочисленные
методики фракционирования с достижением СОД от
35 до 70 Гр (обычно 50–60 Гр) и клинической оценкой
эффективности лечения [11–15]. В нашем исследовании
ограничение лучевой терапии СОД 30 Гр продиктовано:
1) развитием выраженных ранних лучевых реакций;
2) полной резорбцией первичного очага заболевания при
контрольном осмотре через 1 мес после завершения ДЛТ;
3) уверенностью в наличии у больной первичной неинвазивной локальной формы болезни Педжета вульвы по
данным комплексного обследования. Тем не менее мы
считаем необходимым продолжить длительное тщательное динамическое наблюдение с целью ранней диагностики локального рецидива. При контрольном исследовании через 3 мес после завершения ДЛТ признаков локального рецидивирования обнаружено не было (рис. 4), продолжается динамическое наблюдение.
Следует отметить, что показатель риска и сроки локальных рецидивов после хирургического лечения существенно отличаются для интраэпителиальных (9,1% рецидивов при сроке 98 мес) и инвазивных форм (66,7% при
сроке 16–18 мес). Для лучевого лечения показатель рецидивирования (0–50% при сроке 3–43 мес), по данным доступных исследований, по причине малой выборки больных с применением разных методик однозначно оценить
не представляется возможным [7, 11–16].
Заключение
Таким образом, болезнь Педжета вульвы – редкое заболевание сложной природы, требующее индивидуального
мультидисциплинарного подхода к диагностике и лечению. Лучевую терапию можно рассматривать в качестве
альтернативы хирургическому лечению с необходимостью стандартизации и совершенствования методики.
Вероятность рецидивирования диктует необходимость
длительного, зачастую многолетнего наблюдения больных независимо от выбранного метода лечения.
Литература
1. AJCC Cancer Staging Manual. 7th ed. S.Edge, D.R.Byrd, C.C.Compton et
al (Eds.). 2010, XV.
2. Hashemi P, Kao GF, Konia T et al. Multicentric primary extramammary Paget disease: a Toker cell disorder? Cutis 2014; 94 (1):
35–8.
3. Fu Yao S. Pathology of the uterine cervix, vagina and vulva. 2nd ed.
Philadelphia: Saunder, 2002.
4. Lloyd J, Flanagan AM. Mammary and extramammary Paget's disease.
J Clin Pathol 2000; 53: 742–9.
5. Moore DH, Wui-Jin Koh, McGuire WP, Wilkinson EJ. Vulva. In: Principles
and practice of gynecologic oncology. 4th ed. Eds. W.J.Hoskins et al. Lippincott Williams&Wilkins, 2005.
6. De Magnis A, Checcucci V, Catalano C et al. Vulvar paget disease: a
large single-centre experience on clinical presentation, surgical treatment, and long-term outcomes. J Low Genit Tract Dis 2013; 17 (2):
104–10.
7. Nomura H, Matoda M, Okamoto S, et al. Clinicopathologic Features
and Treatment Outcomes of Primary Extramammary Paget Disease of
the Vulva. J Low Genit Tract Dis 2014.
8. Nardelli AA, Stafinski T, Menon D. Effectiveness of photodynamic therapy for mammary and extra-mammary Paget's disease: a state of the science review. BMC Dermatol 2011; 11: 13.
56
JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY 2014 | VOL. 16 | NO.4
9. Edey KA, Allan E, Murdoch JB et al. Interventions for the treatment of Paget's
disease of the vulva. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10: CD009245.
10. Hartman R, Chu J, Patel R et al. Extramammary Paget disease. Dermatol Online J 2011; 17 (10): 4.
11. Besa P, Rich TA, Delclos L et al. Extramammary Paget's disease of the
perineal skin: role of radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992; 24
(1): 73–8.
12. Carrozzo AM, Cipriani C, Donati P et al. Dermo Beta Brachytherapy
with 188Re in extramammary Paget's disease. G Ital Dermatol Venereol
2014; 149 (1): 115–21.
13. Hata M, Omura M, Koike I et al. Role of radiotherapy as curative treatment of extramammary Paget's disease. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2011; 80 (1): 47–54.
14. Seok-Hyun Son, Jung-Seok Lee, Yeon-Sil Kim et al. The Role of Radiation Therapy for the Extramammary Paget's Disease of the Vulva; Experience of 3 Cases. Cancer Res Treat 2005; 37 (6): 365–9.
15. Marcos S, Montero A, Capuz B et al. HDR-plesiotherapy for the treatment of anogenital extramammary Paget's disease. Rep Pract Oncol Radiother 2012; 17 (3): 163–7.
16. Cai Y, Sheng W, Xiang L et al. Primary extramammary Paget's disease
of the vulva: the clinicopathological features and treatment outcomes in a
series of 43 patients. Gynecol Oncol 2013; 129 (2): 412–6.
СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ 2014 | ТОМ 16 | №4