Особенности гормонального статуса при

Клінічні дослідження
Особенности гормонального статуса
при гиперпролиферативной патологии матки
в аспекте потенциальных репродуктивных возможностей
Н.Ф. ЗАХАРЕНКО, к. мед. н.; З.Б. ХОМИНСКАЯ, д. мед. н.; В.П. КОВБАСИЙ, В.А. ДЖУПИН, М.В. МИГАЙЧУК
/Институт педиатрии, акушерства и геникологии, Киев/
Резюме
Особливості гормонального статусу при гіперпроліферативній патології матки
в аспекті потенційних репродуктивних можливостей
Н.Ф. Захаренко, З.Б. Хоминська, В.П. Ковбасій, В.О. Джупин, М.В. Мигайчук
В статті представлено результати дослідження гормонального статусу жінок фертильного віку в поєднанні
з гіперпроліферативною патологією матки. Найбільш серйозні порушення яєчникового стероїдоґенезу виявлено
при поєднаній гіперпроліферативній патології (міома матки та аденоміоз), що суттєво знижує репродуктивний
потенціал у даного контингенту.
Ключові слова: міома матки, аденоміоз, гіперпроліферативні захворювання геніталій, безпліддя, гормональний
гомеостаз, гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникова система
Summary
Specific Features of Hormonal Status in case of Hyperproliferative Processes
of the Uterus in the Aspect of Potential Reproductive Performance
N.F. Zakharenko, Z.B. Khominskaya, V.P. Kovbasiy, V.A. Dzupin, M.V. Migaychuk
The paper presents the results of hormonal status investigation in women of fertile age with hyperproliferative uterine
pathology. The most severe disturbances of ovarian steroidogenesis were observed in case of combined uterine myoma
and adenomyosis, which significantly decreases their fertility.
Key words: uterine myoma, adenomyosis, hyperproliferative pathology of genitalia, sterility, hormonal homeostasis,
hypothalamo-pituitary-adrenal system
Вопросы морфогенеза и патогенеза, диагностики и терапии
доброкачественных гиперпролиферативных заболеваний гениталий исследуются не одно десятилетие, однако не теряют свою
медико-социальную значимость и в настоящее время.
В структуре гинекологической патологии лейомиома матки
и эндометриоз занимают соответственно второе и третье места
после воспалительных процессов [1].
По данным различных исследований частота встречаемости
лейомиомы матки в репродуктивном возрасте составляет 20–40%
[2], эндометриоза – 12–50% [3, 8, 10]. Наиболее распространенной локализацией генитального эндометриоза является поражение матки – аденомиоз, доля которого в структуре этой патологии
составляет от 70 до 80% [4, 5]. Некоторые авторы рассматривают
аденомиоз в качестве триггерного фактора, способного запустить процесс образования миоматозного узла [6]. Сходство
многих механизмов патогенеза, возможно, обусловливает высокую частоту совместной встречаемости аденомиоза и лейомиомы матки у одной пациентки – 85% [7], однако в литературе
освещены немногочисленные факты относительно особенностей
этой сочетанной патологии.
В последнее десятилетие наблюдается тенденция к увеличению частоты развития лейомиомы матки у женщин молодого
возраста, и даже зарегистрирован случай этой патологии у
девочки 13 лет (А.Л. Тихомиров, 2005; A.E. Ehindler, 1999).
Известно, что современная женщина находится в состоянии
хронического влияния стрессовых воздействий, а гипоталамогипофизарно-надпочечниковая система обеспечивает развитие
стресс-реакции, которая реализуется посредством стрессиндуцируемых гормонов: пролактина, андрогенов, кортизола
и др. [12, 13]. Клиническими проявлениями стресса в плане
репродуктивного здоровья и фертильности женщины являются
нарушения овариально-менструального цикла, бесплодие,
невынашивание беременности, гиперпролиферативная патология матки и др. [13, 14].
Среди всех причин женского бесплодия на долю аденомиоза приходится около 20% (А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов,
1996); в свою очередь, среди всех пациенток с аденомиозом
бесплодием страдает от 9 до 40% [15]. И.С.Абдулина (2001)
приводит данные о соотношении первичного и вторичного бесплодия как 5:1, что свидетельствует о значительной роли аденомиоза в возникновении первичного бесплодия. В своих эпидемиологических исследованиях Г.А. Савицкий и А.Г. Савицкий
(2000) выявили бесплодие у 20% пациенток, страдающих лейомиомой матки.
Таким образом, выявление нарушений функции репродуктивной системы, приводящих к бесплодию у женщин с гиперпролиферативной патологией матки, является актуальной медикосоциальной задачей.
107
діабетісерце
Цель исследования: изучение особенностей гормонального
гомеостаза гипофизарно-яичниково-надпочечной системы
и оценка репродуктивного потенциала у женщин с гиперпролиферативной патологией матки.
Материалы и методы исследования
В ходе работы обследовано 54 женщины фертильного возраста, которые были разделены на две группы. В 1-ю группу
включено 27 женщин с изолированной лейомиомой матки,
во 2-ю группу – 27 женщин с сочетанием лейомиомы и аденомиоза. В контрольную группу вошло 20 здоровых женщин соответствующего возраста.
Гормональный гомеостаз изучали в динамике менструального цикла: в среднюю фолликулиновую фазу (7-й день), в середине цикла (14-й день) и в среднюю лютеиновую фазу (21-й день).
Гормональную обеспеченность менструального цикла определяли на основании концентрации гонадотропных гормонов гипофиза: фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ)
и пролактина (ПРЛ), а также яичниковых гормонов: эстрадиола
(Е2), прогестерона (ПРГ), тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона-сульфата (ДГЕАс), андростендиона (А) и гормона коры
надпочечников – кортизола (К). Определение концентрации
гормонов в сыворотке крови проведено иммуноферментным
методом с использованием стандартной тест-системы «Хемамедика» (Россия). Изменение оптической плотности произведено на фотометре «MSR-1000» с длиной волны 450 мм.
Цифровые данные обработаны вариационно-статистическим
методом с использованием корреляционного анализа и критерия
Стьюдента. Разница между вариационными рядами считалась
достоверной при р<0,05.
Результаты и их обсуждение
Средний возраст женщин 1-й группы исследования с лейомиомой матки составил 37,9±0,36 года, 2-й группы с сочетанием
лейомиомы и аденомиоза – 39,55±0,13 года, аналогичный показатель в контрольной группе – 37,1±0,74 года. Средний возраст
менархе у обследованных женщин составлял: в 1-й группе –
13,33±0,34 года, во 2-й группе – 12,63±0,38 года, в контрольной –
13,1±0,35 года. Менструальный цикл установился в течение первого года у 27 (100%) женщин 1-й группы, у 21 (77,8%) женщин 2-й группы и 18 (90%) – контрольной. Регулярный менструальный цикл
наблюдался у 23 (85,2%) пациенток 1-й группы, у 24 (88,9%) –
2-й группы, у 20 (100%) – контрольной. Средняя длительность
менструального цикла в 1-й группе – 26,2±0,47 дня, во 2-й –
27,86±1,12 дня, у здоровых – 29,2±0,46 дня.
Проводилась визуальная оценка объема менструальной
кровопотери (по Янсену). Общее количество баллов вычислялось
соответственно степени промокания санитарного материала.
Количество баллов 185 и выше является показателем меноррагии.
Так, у пациенток 1-й группы объем менструальной кровопотери
составил 240±35,05 балла, 2-й группы – 262,13±68,18 балла, что
свидетельствует о наличии у них меноррагии, в группе здоровых
женщин – 118,3±9,5 балла, т.е. соответствовал физиологической
108
№10 (146) / 2010
норме. На момент обследования нарушения менструального
цикла по типу альгодисменореи наблюдались у 4 (14,8%) пациенток 1-й группы и у 9 (33,3%) – 2-й группы; перименструальные
кровянистые выделения – у 13 (48,1%) пациенток как в 1-й, так и во
2-й группах исследования, в группе контроля – в 2 (10%) случаях.
Клинические симптомы предменструального синдрома легкой степени тяжести выявлены у 20 (74%) женщин 1-й группы,
13 (48,1%) – 2-й группы и 3 (15%) здоровых, средней степени тяжести – у 2 (7,4%) пациенток 1-й группы, 3 (11,1%) – 2-й группы и не
наблюдались у здоровых женщин.
Исследование гормонального гомеостаза в динамике менструального цикла позволило выявить двухфазный цикл у 21 (77,8%)
пациентки 1-й группы, 17 (62,9%) – 2-й группы, что значительно
реже в сравнении с группой здоровых женщин – 19 (95%). Тем не
менее, частота двухфазного менструального цикла преобладает над ановуляторным у женщин с гиперпролиферативной патологией матки.
В ходе исследования выявлен дисбаланс продукции гонадотропных гормонов гипофиза, регулирующих яичниковый стероидогенез, яичниковых и надпочечниковых гормонов. Так, в фолликулиновую и лютеиновую фазы менструального цикла выявлена
достоверно повышенная концентрация ФСГ у пациенток обеих
обследуемых групп в сравнении с контролем: 7,6±0,7 μMEд/мл –
в 1-й группе, 7±0,5 μMEд/мл – во 2-й, 5,2±0,1 μMEд/мл – в 3-й группе
на 7-й день (р<0,05); и соответственно 7,5±0,9 μMEд/мл, 8,6±
1,3 μMEд/мл и 6,4±0,2 μMEд/мл – на 21-й день цикла (р<0,05).
Овуляторный пик секреции ФСГ достоверно выше в группе с
лейомиомой матки – 24,5±3,7 μMEд/мл в сравнении с контролем –
14,5±0,6 μMEд/мл и группой с сочетанием лейомиомы и аденомиоза – 10,8±0,9 μMEд/мл (р<0,05). Дополнительные пики секреции
ФСГ выявлены преимущественно в лютеиновую фазу менструального цикла в обеих исследуемых группах, причем во 2-й группе
они имели место в 2 раза чаще, чем в 1-й (таблица).
Средний уровень секреции ЛГ в фолликулиновую и лютеиновую фазы менструального цикла обеих групп исследования
достоверно не отличался от контроля (р>0,05). Однако наблюдались дополнительные пики ЛГ, соответствующие овуляторному
уровню, в лютеиновую фазу цикла во 2-й группе с сочетанием
лейомиомы матки и аденомиоза в 11,1% случаев. Овуляторный пик
секреции ЛГ достоверно выше в 1-й группе – 32,5±4,1 μMEд/мл
в сравнении с группой контроля – 16,7±0,7 μMEд/мл (р<0,05),
а во 2-й достоверно не отличается от группы контроля (р>0,05)
(таблица).
Резюмируя, можно говорить, что для женщин с гиперпролиферативной патологией матки характерны нарушения ритма и
уровня физиологической секреции гонадотропинов ФСГ и ЛГ. Это
возможно как за счет повышения базальной секреции ФСГ, дополнительных пиков ФСГ и ЛГ, соответствующие овуляторному уровню,
преимущественно в лютеиновую фазу менструального цикла,
высоких овуляторных уровней секреции ФСГ и ЛГ, превышающих
таковые у здоровых женщин, а также значительной вариабельности уровней ФСГ и ЛГ в динамике менструального цикла.
Средняя концентрация пролактина в группах исследования
достоверно не отличается от групп контроля: 21,1±3 нг/мл –
в 1-й группе, 22,6±2,8 нг/мл – во 2-й, 12,7±1,3 нг/мл – у здоровых
Клінічні дослідження
матки, которое обусловлено как гиперэстЛГ, μMEд/мл
ФСГ, μMEд/мл
ПРЛ,
рогенией, так и гипоГруппа
n
нг/мл
7-й
14-й
21-й
7-й
14-й
21-й
прогестеронемией у
1-я (лейомиома)
27
6,1±0,7
32,5±4,1*
6,8±0,7
7,6±0,7*
24,5±3,7*^
7,5±0,9*
21,1±3
пациенток с лейомиомой матки и исключи2-я (лейомиома,
27
4,6±0,4
21,9±3,1
8,5±2,4
7±0,5*
10,8±0,9^
8,6±1,3*
22,6±2,8
аденомиоз)
тельно состоянием
3-я (контроль)
20
4,9±0,2
16,7±0,7
6,7±0,2
5,2±0,1
14,5±0,6
6,4±0,2
12,7±1,3
гипопрогестеронемии
при сочетании лейоПримечания: ЛГ – лютеинизирующий гормон, ФСГ – фолликулостимулирующий гормон, ПРЛ – пролактин; * – разница достоверна
относительно группы контроля; ^ – разница достоверна относительно группы с миомой матки.
миомы матки и аденомиоза.
Секреция андрогенов яичникового и надпочечникового
женщин (р>0,05). При этом гиперпролактинемия выявлена у 25,9%
генеза при гиперпролиферативной патологии матки имеет свои
пациенток с лейомиомой матки, у 26,3% – с сочетанием лейоТаблица. Концентрация гонадотропных гормонов в динамике менструального цикла
миомы и аденомиоза матки, в то время как у здоровых – в 5,8%
случаев (таблица).
С целью оценки функциональной возможности яичников мы
определяли соотношение ФСГ/ЛГ. Так, средний уровень ФСГ/ЛГ
имеет тенденцию к повышению у пациенток групп исследования:
в 1-й – 1,27±0,51, во 2-й – 1,5±0,8 в сравнении со здоровыми –
1,05±0,29, что свидетельствует об истощении стероидпродуцирующей функции яичников у женщин с доброкачественной
гиперпролиферативной патологией матки, особенно в случае ее
сочетания.
Выявленная дисфункция центрального регулирующего звена
репродуктивной системы может быть одним из факторов нарушения физиологических процессов фолликулогенеза, овуляции,
созревания и функции желтого тела, следовательно – и причиной
снижения репродуктивного потенциала у пациенток с доброкачественной гиперпролиферативной патологией матки.
Параллельно выявлены следующие нарушения продукции
яичниковых гормонов. Средняя концентрация как эстрадиола,
так и прогестерона у пациенток групп исследования достоверно
не отличается от соответствующих показателей у здоровых женщин в динамике менструального цикла (р>0,05). Однако выявлен
дисбаланс секреции яичниковых гормонов, особенно выраженный в лютеиновую фазу менструального цикла. Так, состояние
гиперэстрогении наблюдалось у 22,2% пациенток с лейомиомой
матки во 2-ю фазу менструального цикла при отсутствии таких
случаев у здоровых женщин и пациенток с сочетанием лейомиомы и аденомиоза. В свою очередь, гипоэстрогения выявлена
в лютеиновую фазу цикла у 37% пациенток 1-й группы и 33,3% –
2-й группы, что чаще в сравнении со здоровыми женщинами –
1,2%. Гипопрогестеронемия наблюдается лишь в лютеиновую фазу
цикла у 14,8% пациенток 1-й группы, 33,3% – 2-й группы и у 14,3%
здоровых. Таким образом, у пациенток с доброкачественной
гиперпролиферативной патологией матки выявлено преимущественное снижение яичникового стероидогенеза, которое наиболее часто встречается в случае сочетания лейомиомы и аденомиоза матки. С целью оценки характера гормонемии в лютеиновую фазу цикла определяли прогестероновый индекс (ПРГ/Е2)
в группах исследования. Среднее значение ПРГ/Е2 в 1-й группе –
90,75±8,4, во 2-й – 87,3±10,7, что достоверно ниже в сравнении с
группой контроля – 124,5±2,75 (р<0,05). Следовательно, можно
говорить о состоянии относительной гиперэстрогении у пациенток с доброкачественной гиперпролиферативной патологией
особенности. Так, средний уровень свободного тестостерона (Т) во 2-й группе с сочетанием лейомиомы и аденомиоза
матки составил 2,9±0,5 пг/мл, что достоверно выше в сравнении
со здоровыми женщинами – 1,2±0,2 пг/пл (р<0,05) и значимо не
отличается от пациенток с лейомиомой матки – 2±0,4 пг/мл
(р>0,05). К тому же, гиперандрогения за счет тестостерона
выявлена у 18,5% пациенток 1-й группы, 22,2% – 2-й группы исследования, что чаще в сравнении с контрольной группой – 3%.
Средние уровни андростендиона и дегидроэпиандростеронасульфата в группах исследования достоверно не отличается от
контроля (р>0,05). Однако гипоандростеронемия наблюдается
у 33,3% пациенток с лейомиомой матки в фолликулиновую фазу
цикла, а при сочетании лейомиомы и аденомиоза – у 66,6%
пациенток, что соответственно в 5 и 10 раз чаще, чем в группе
контроля – 6,6%. В лютеиновую фазу цикла гипоандростеронемия имеет место лишь у пациенток 2-й группы – в 33,3% и у здоровых – в 3,3% случаев. Гиперандростеронемия встречается
реже: у 4% пациенток 1-й группы и 11,1% – 2-й группы в лютеиновую фазу менструального цикла. Результаты исследования дают
основание говорить о выявленных нарушениях секреции андрогенов яичникового и надпочечникового генеза как о возможной
причине дисфункции репродуктивной системы у женщин с
гиперпролиферативной патологией матки, что особенно значимо в случае ее сочетания.
В ходе работы был исследован уровень кортизола в системном кровотоке: в 1-й группе с лейомиомой матки – 403,4±
35,4 нмоль/л, что достоверно выше в сравнении с группой контроля – 263,6±51,2 нмоль/л (р<0,05); у пациенток 2-й группы
с сочетанием лейомиомы и аденомиоза концентрация кортизола – 353,9±26 нмоль/л, т.е. значимо не отличалась от показателя у здоровых женщин (р>0,05). Следует отметить, что у 22,2%
пациенток 2-й группы наблюдается состояние гипокортизолемии, у пациенток же 1-й группы – значительно реже, в 3,7%
случаев. На основании полученных результатов можно говорить
о компенсированной функции стресс-реализующей системы
при лейомиоме матки и о ее декомпенсации у приблизительно
пятой части женщин с сочетанной гиперпролиферативной
патологией матки. Таким образом, нарушения секреции гормонов коры надпочечников патогенетически связаны как с развитием гиперпролиферативной патологии матки, так и с патологией менструальной и репродуктивной функций, развивающейся вследствие патологии матки.
109
діабетісерце
Выводы
Литература
1. Для доброкачественной гиперпролиферативной патологии
матки характерна дисфункция гипофизарно-яичниковонадпочечниковой системы, которая может быть обусловлена
нарушением «прямой» и «обратной» регуляторных связей
между гипофизом и органами-мишенями.
2. Для доброкачественной гиперпролиферативной патологии
матки характерны нарушения ритма и уровня физиологической секреции гонадотропинов ФСГ и ЛГ, что может иметь место
как за счет повышения базальной секреции ФСГ, дополнительных пиков ФСГ и ЛГ, соответствующих овуляторному уровню,
преимущественно в лютеиновую фазу менструального цикла,
высоких овуляторных уровней секреции ФСГ и ЛГ, значительной вариабельности уровней ФСГ и ЛГ в динамике менструального цикла. Выявленные нарушения секреции гонадотропинов могут свидетельствовать об истощении стероидпродуцирующей функции яичников у женщин с гиперпролиферативной
патологией матки, особенно в случае ее сочетания.
3. Для доброкачественной гиперпролиферативной патологии
матки, особенно в случае ее сочетания, характерно снижение яичникового стероидогенеза на фоне состояния относительной гиперэстрогении в лютеиновую фазу менструального цикла.
4. Гипергонадотропинемия, гиперпролактинемия, гиперандрогенемия, а также повышение концентрации кортизола могут
быть причиной снижения стероидогенной функции яичников
при гиперпролиферативных заболеваниях матки.
5. Вышеперечисленные нарушения гормонального гомеостаза
у женщин с гиперпролиферативной патологией матки, выявленные в результате данного исследования, могут быть причиной нарушения физиологических процессов фолликулогенеза, овуляции, созревания желтого тела, полноценной
секреторной трансформации эндометрия, которые клинически реализуются нарушениями менструального цикла, хронической ановуляцией, синдромом лютеинизации неовулировавшего фолликула, синдромом недостаточности лютеиновой
фазы цикла и др., что существенно снижает репродуктивный
потенциал у данного контингента женщин.
1.
110
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
№10 (146) / 2010
Дубоссарская З.М. Актуальные проблемы эндометриоидной болезни //
Мед. аспекты здоровья женщины. – 2006. – №2. – С. 4–7.
Татарчук Т.Ф., Косей Н.В., Могилевский Д.М., Сухоребрая Е.И., Шакало И.Н.
Современные аспекты органосохраняющей терапии лейомиомы матки //
Репродуктивное здоровье женщины. – 2006. – №1 (25). – С. 123–129.
Адамян Л.А., Кулаков В.И. Эндометриозы. – М.: Медицина, 1998. – 316 с.
Дамиров М.М. Аденомиоз. – М.: БИНОМ, 2004. – 316 с.
Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Эндометриоз. Клинические и теоретические
аспекты. – М.: Медицина, 1996. – 330 с.
Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Миома матки. – М.: ООО «МИА», 2006. – С. 176.
Сидоров И., Унанян А., Коган Е., Игнатьева Н. и др. Миома матки в сочетании с
аденомиозом. Пути фармакологической коррекции // Врач. – 2007. – №3. –
С. 100–102.
Barbieri K.L. Etiology and epidemiology of endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. –
1990. – Vol. 162. – P. 565–567.
Косей Н.В. Лейомиома матки (клиника, патогенез, диагностика и лечение):
Автореф. … д. мед. н. – К., 2009. – С. 35.
Трохимович О.В. Особливості ендокринного статусу пацієнток із генітальним
ендометріозом // Здоровье женщины. – 2009. – №4 (40). – С. 149–151.
Татарчук Т.Ф., Захаренко Н.Ф., Ковбасий В.П. Проблема эндометриоза в аспекте
прегравидарной подготовки (обзор) // Репродуктивное здоровье женщины. –
2008. – №3 (37). – С. 13–16.
Татарчук Т.Ф. Стресс и репродуктивная функция женщины // Эндокринная
гинекология. – 2006. – №3 (5). – С. 2–9.
Татарчук Т.Ф., Ефименко О.А., Тутченко Т.Н. Стресс и инволюция репродуктивной
системы женщины // Репродуктивное здоровье женщины. – 2007. – №5 (34). –
С. 153–156.
Elenkov I.J., Chrouros G.P. Stress hormones, proinflammatory and anti-inflammatory
cytokines, and autoimmunity // Ann. N.Y. Acad. Sci. – 2002. – Vol. 966. – P. 290–303.
Рухляда Н.Н. Диагностика и лечение манифестного аденомиоза. – СПб.: ЭЛБИ,
2004. – С. 204.