019760 B1 019760 B1 (11) 019760
реклама
Евразийское патентное ведомство (19) (13) B1 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ (45) Дата публикации и выдачи патента 2014.06.30 Номер заявки 201000746 (22) Дата подачи заявки 2008.10.31 (54) (51) Int. Cl. A61K 9/06 (2006.01) A61K 9/12 (2006.01) A61P 25/24 (2006.01) A61K 47/10 (2006.01) A61K 47/14 (2006.01) A61K 9/08 (2006.01) A61P 5/00 (2006.01) СИСТЕМА ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ, СПОСОБ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ИЗГОТОВЛЕНИЯ СИСТЕМЫ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ (72) Изобретатель: (74) Представитель: (57) Изобретение относится к системе трансдермальной доставки, содержащей композицию, в состав которой входит физиологически активное вещество, летучий растворитель, выбранный из С2С4-алканолов, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции и усилитель проникновения, при этом усилитель проникновения включает комбинацию (i) С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции и (ii) полиэтиленгликоля (ПЭГ) со средней молекулярной массой не более 300 в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции, причем массовое соотношение С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 составляет от 10:1 до 1:10. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению такой системы трансдермальной доставки для трансдермального введения физиологически активного вещества животному организму. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к способу получения такой системы трансдермальной доставки. Сетиаван Керри, Уоткинсон Адам (AU) Нилова М.И. (RU) B1 (56) WO-A1-2000044347 WO-A1-2008073684 WO-A1-1997029735 WO-A1-2004000275 WO-A1-2006128255 Karande, P. et al. "Insights into synergistic interactions in binary mixtures of chemical permeation enhancers for transdermal drug delivery". J. Controlled Release 2006; 115:85-93. Whole Article Nicolazzo, J.A. et al. "Synergistic enhancement of testosterone transdermal delivery". J. Controlled release 2005;103:577-585. Whole Article Osbourne, D.W. & Henke, J.J. "Skin penetration Enhancers cited in the technical literature" Pharmaceutical Technology. November 1997:58-66. Whole Document, specifically page 66 and references 24, 32, 77, 299 & 346 H.-Y. Thong et al. "Percutaneous Penetration Enhancers: An Overview". Skin Pharmacol Physiol. 2007; (20):272-282. Whole document, Table 2 Ed.: Limmer D. "Remington:The science and practice of pharmacy". 20th Ed, Published 2000, Lippincott Williams & Wilkins, ISBN 0-683-306472 019760 (31) 60/984,787 (32) 2007.11.02 (33) US (43) 2010.10.29 (86) PCT/AU2008/001614 (87) WO 2009/055860 2009.05.07 (71)(73) Заявитель и патентовладелец: АКРУКС ДиДиэС ПиТиУай эЛТиДи (AU) B1 019760 (12) (21) 019760 (11) 019760 Область техники, к которой относится изобретение Данное изобретение относится к системе трансдермальной доставки и к способу трансдермальной доставки физиологически активного вещества. Сведения о предшествующем уровне техники Применению физиологически активных веществ путем введения через кожу ("трансдермальная доставка") уделяется повышенное внимание, поскольку оно обеспечивает не только относительно простой режим дозирования, но также относительно медленный и регулируемый путь для введения физиологически активного вещества в системный кровоток. Тем не менее, трансдермальная доставка лекарств осложняется тем обстоятельством, что кожа ведет себя как естественный барьер, поэтому транспорт веществ через кожу представляет собой сложный механизм. Структурно кожа состоит из двух основных слоев, сравнительно тонкого верхнего слоя ("эпидермиса") и толстого внутреннего ("дермы"). Верхний слой эпидермиса ("роговой слой") состоит из уплощенных отмерших клеток, заполненных кератином. Область между плоскими омертвевшими клетками рогового слоя заполнена липидами, образующими ламеллярные фазы, которые отвечают за природные барьерные свойства кожи. Для эффективной трансдермальной доставки физиологически активного вещества, наносимого на поверхность кожи ("местное применение"), до того как диффундировать из рогового слоя в жизнеспособный эпидермис, вещество должно прежде всего поступить из основы в роговой слой. Для преодоления некоторых проблем трансдермальной доставки, связанных с транспортом через кожные слои ("впитывание через кожу"), физиологически активные вещества обычно составляют вместе усилителями чрескожного проникновения (Finnin and Morgan, J. Pharm. Sci., Vol. 88, No. 10, October 1999, pp. 955-958), которые, как правило, представляют собой липофильные химические вещества, легко распределяющиеся в роговом слое, где они проявляют свои эффекты по улучшению транспорта лекарств через кожный барьер. Трансдермальный "пластырь" обычно состоит из основы или резервуара, содержащего вводимое лекарство, которое применяется обычно вместе с защитным слоем, клеем и антиадгезионной пленкой. Также могут быть включены мембраны, обеспечивающие оптимальную скорость высвобождения лекарства. Доставка лекарств через эти системы достигается посредством пассивной диффузии, контролируемой или проникновением через полупроницаемую мембрану, или клеем/клеевой основой. Система может также включать вещества, усиливающие проникновение, с целью увеличения всасывания лекарства через кожу. Один из недостатков существующих подходов заключается в том, что разработанные рецептуры, как правило, находятся в постоянном контакте с кожей. Кремы и мази или клеящие вещества, используемые в пластырях, могут вызвать раздражение и сенсибилизацию кожи. Значительная часть пользователей пластыря страдает от раздражения и сенсибилизации кожи, обусловленных клеящими веществами, находящимися в их составе. Скорость доставки лекарств через поверхность кожи может быть повышена путем применения усилителей чрескожного проникновения. Проблема большинства известных усилителей чрескожного проникновения в том, что они зачастую токсичны, обладают раздражающим или аллергенным действием. Эти усилители, как правило, являются протонакцепторными растворителями, например, как диметилсульфоксид и диметилацетамид. Совсем недавно сообщалось о применении в качестве эффективных добавок таких веществ, как 2-пирролидин, N,N-диэтил-м-толуамид, 1-додецилазациклогептан-2-он (азон), N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидин, тиогликолят кальция. Однако остаются трудности, связанные с усилителями чрескожного проникновения, поскольку не решена проблема раздражения в месте нанесения композиции. Наиболее существенной проблемой этих соединений является их токсичность. Если соединение, используемое в качестве усилителя чрескожного проникновения, оказывает токсичное, раздражительное или аллергенное действие, то оно непригодно для применения на теле животного организма. По этим причинам диметилацетамид не является клинически приемлемым. Хотя сообщается, что N,N-диэтил-мтолуамид и азоны обладают более низкой токсичностью, однако, их токсичность такова, что они пока не находят широкого применения. Возможно использование в качестве усилителей чрескожного проникновения азона и диметилсульфоксида в том случае, когда наносимое количество достаточно мало, чтобы не вызвать заметной токсичной, разражительной или аллергенной реакции у животного организма. Композиции настоящего изобретения пригодны для использования в качестве основ, пригодных для местного нанесения на кожу особых соединений, находящихся в составе фармацевтических, нутрицевтических, косметических или ветеринарных препаратов. Такое местное нанесение обеспечивает проникновение особых соединений через кожу и поступление их в систему кровообращения, что тем самым позволяет активному(ым) соединению(ям) оказать системный эффект на организм. По меньшей мере одно активное соединение может являться фармакологически активным. "Фармакологически активное соединение" - это соединение, которое оказывает терапевтический эффект на организм человека или животного при лечении или предотвращении какого-либо расстройства. Обсуждение документов, актов, материалов, оборудования, изделий и тому подобного, включенно-1- 019760 го в данное описание, осуществляется исключительно в целях объяснения смысла настоящего изобретения. Не предлагается и не представляется, что некоторые или все из этих объектов составляют часть основы предшествующего уровня техники или представляют собой известный уровень техники в области, относящейся к настоящему изобретению, в том виде, как она существовала до даты приоритета каждого формулы данной заявки. Сущность изобретения Изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, содержащую композицию, в состав которой входит физиологически активное вещество, летучий растворитель, выбранный из С2-С4алканолов, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции и усилитель проникновения, при этом усилитель проникновения включает комбинацию (i) С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции и (ii) полиэтиленгликоля (ПЭГ) со средней молекулярной массой не более 300 в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции, причем массовое соотношение С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 составляет от 10:1 до 1:10. В одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты содержит сложный этилгексиловый эфир салициловой кислоты. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая содержит композицию, включающую по меньшей мере одно физиологически активное вещество, усилитель проникновения, включающий С6-С12-алкильный эфир салициловой кислоты и полиэтиленгликоль с молекулярной массой не более 300, летучий растворитель, включающий, по меньшей мере, этанол и/или изопропанол и, необязательно, распыляющее вещество. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает композицию системы трансдермальной доставки, которая содержит менее 10 мас.% воды. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает неокклюзионную систему трансдермальной доставки. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве физиологически активного вещества включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей антидепрессанты, активные вещества и гормоны для здоровья женщин. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве физиологически активного вещества включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей миртазапин и его соли, энантиомеры (включая эсмиртазапин), сольваты, нековалентные комплексы, хелаты, гидраты, кристаллические и аморфные формы. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве физиологически активного вещества включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей андрогены, эстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, ингибиторы ароматазы, гонадотропины, прогестерон, прогестины, селективные модуляторы рецепторов прогестерона, антипрогестоген, антигонадотропины, агонисты рецептора гонадотропин-релизинг-гормона, противодиарейные вещества, вещества для сердечно-сосудистой системы, антигипертензивные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы протонной помпы, противоаритмические средства, антиангинальные средства, β-адреноблокаторы, кардиотонические гликозиды, адренергические стимуляторы, сосудорасширяющие средства, средства против мигрени, антикоауглянты, кровоостанавливающие средства, анальгетики, жаропонижающие средства, снотворные средства, анксиолитические средства, нейролептические и антипсихотические лекарства, антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, такие как кофеин, средства против болезни Альцгеймера, антипаркинсонические средства, регуляторы обмена липидов, противоконвульсивные вещества, противорвотные средства, противотошнотные средства, нестероидные противовоспалительные средства, противоревматические средства, миорелаксанты, средства, используемые при подагре и гиперурикемии, диуретики, антидиуретики, родовспомогательные средства, простагландины, противомикробные средства, противотуберкулезные вещества, противомалярийные вещества, противовирусные средства, антигельминтные средства, цитотоксические вещества, анорексигенные средства, средства, используемые при гиперкальцемии, средства против кашля, отхаркивающие средства, противоотечные средства, бронхоспазматические релаксанты, антигистаминные средства, анестезирующие средства местного действия, липиды рогового слоя, антагонисты рецептора Н2, нейромышечные блокаторы, средства для отказа от курения, инсектициды и другие пестициды, дерматологические средства, аллергены, нутрицевтически активные соединения, кератолитические средства, тимолептические средства, средства от угревой сыпи, противопсориазные средства, средства против зуда, антихолинергические средства и их смеси. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве физиологически активного вещества включает по меньшей мере один эстроген и по меньшей мере один прогестин. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает композицию системы трансдермальной доставки, которая содержит ингредиенты в следующем соотношении: -2- 019760 В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве физиологически активного вещества включает нестероидное противовоспалительное средство, выбранное из группы, включающей ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, аклофенак, диклофенак, алоксиприн, апроксен, аспирин, дифлунизал, фенопрофен, индометацин, мефенамовую кислоту, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, салициламид, салициловую кислоту, сулиндак, дезоксисулиндак, теноксикам, трамадол и кеторалак. Предпочтительно нестероидное противовоспалительное средство представляет собой напроксен. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве физиологически активного вещества включает агонист дофамин-2 рецептора. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает систему трансдермальной доставки, которая в качестве физиологически активного вещества включает антитироидное вещество. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает композицию системы трансдермальной доставки, которая содержит полиэтиленгликоль с молекулярной массой не более 300, имеющий формулу Н[ОСН2СН2]n-ОН, где n=4. В еще одном аспекте изобретение обеспечивает применение композиции, включающей усилитель проникновения, содержащий комбинацию (i) C6-C12-алкильного эфира салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции и (ii) полиэтиленгликоля (со средней молекулярной массой не более 300) в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции при массовом соотношении С6-С12алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 от 10:1 до 1:10, летучий растворитель, выбранный из группы, включающей С2-С4-алканолы, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции, и физиологически активное вещество при приготовлении препарата для трансдермального введения физиологически активного вещества животному организму, наносимого на поверхность его кожи. Предпочтительно животный организм нуждается в заместительной гормональной терапии при дефиците тестостерона у мужских особей, страдающих гипогонадизмом, заместительной гормональной терапии у женских особей в постменопаузе, заместительной терапии андрогенами у женских особей, у которых отсутствует половое влечение, с помощью такого андрогена, как тестостерон, мужской или женской контрацепции. В дополнительном аспекте изобретение обеспечивает способ приготовления системы трансдермальной доставки, содержащей композицию для нанесения на поверхность кожи животного организма, при этом способ включает смешивание физиологически активного вещества, первого компонента усилителя проникновения - С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции, второго компонента усилителя проникновения - полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой не более 300 в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции при массовом соотношении С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 от 10:1 до 1:10 и летучего растворителя, выбранного из группы, включающей С2-С4алканолы, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции. В еще одном варианте осуществления изобретение включает систему трансдермальной доставки, содержащую распылительное устройство, состоящее из контейнера для трансдермального состава, распылительной форсунки и привода для выпуска дозированной струи из контейнера через форсунку, при этом трансдермальная композиция содержит физиологически активное вещество, первый компонент усилителя проникновения - С6-С12-алкильный эфир салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции, второй компонент усилителя проникновения - полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой не более 300 в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции и летучий растворитель, выбранный из группы, включающей С2-С4-алканолы, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции, при этом массовое соотношение С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 составляет от 10:1 до 1:10. Систему трансдермальной доставки предпочтительно применять в дозе, достаточной для обеспечения эффективного количества физиологически активного вещества в кровотоке животного организма. Предпочтительно, животным организмом является человек, но изобретение распространяется также и на лечение других животных организмов, помимо человека. Определения Специалистам в данной области техники понятно, что термин полиэтиленгликоль не включает диэтиленгликоль (хотя диэтиленгликоль при желании может присутствовать в качестве дополнительного компонента). Полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой не более 300 включает в себя полиэтиленгликоль с номинальной средней молекулярной массой 200 и 300, где средняя молекулярная масса составляет не более 110% и не менее 90% (предпочтительно не более 105% и не менее 95%) от номинального значения. Формула полиэтиленгликоля - Н-[ОСН2СН2]n-ОН. Средняя молекулярная масса не -3- 019760 более 300 означает, что среднее значение n, как минимум, составляет 3 и, как правило, находится в интервале от 3 до 6, т.е. 3, 4, 5 или 6 (хотя среднее значение не обязательно должно быть целым числом), и более предпочтительно значение от 3 до 5. Полиэтиленгликоль (ПЭГ) является широкодоступным у коммерческих поставщиков в фармацевтических категориях и реализуется с точно определенной номинальной молекулярной массой, что, как правило, означает, что средняя молекулярная масса находится в пределах значений не более 105 и не менее 95% от номинального значения. Вязкости и способы определения молекулярной массы раскрыты в Фармакопее США - Национальный формуляр в официальном сборнике стандартов, т. 11180-1182 (изд. 2007 г.). Термин "физиологически активное вещество" используется в этом документе для обозначения широкого класса полезных химических и терапевтических веществ. Термин "физиологически активный" при описании веществ, рассматриваемых в настоящем документе, используется в широком смысле, под ним понимают не только вещества, имеющие прямое фармакологическое действие на пациента, но и те, которые оказывают косвенные или заметные эффекты, полезные для медицинских навыков. Термин физиологически активное вещество включает пролекарства препаратов, которые in vivo вызывают физиологические эффекты. Стероиды включают соединения, имеющие общее циклопентанпергидрофенантреновое кольцо со следующей формулой: Стероиды отличаются по функциональным группам, связанным с этими циклами, и степени окисления циклов. Стероид может находиться в форме активного вещества или может быть в виде пролекарства, которое in vivo обеспечивает более активную форму стероида. К стероидам относятся лекарства и пролекарства, которые обеспечивают эстрогенную, адреноглюкокортикоидную, адренокортикоидную, анаболическую или детородную активность. Примеры стероидов включают дексаметазон, ацетат дексаметазона, дексаметазона натрия фосфат, кортизон, ацетат кортизона, гидрокортизон, ацетат гидрокортизона, ципионат гидрокортизона, гидрокортизона натрия фосфат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизон, преднизолон, ацетат преднизолона, преднизолона натрия фосфат, трет-бутил ацетат преднизолона, пивалат преднизолона, триамцинолон, ацетонид триамцинолона, гексацетонид триамцинолона, диацетат триамцинолона, метилпреднизолон, ацетат метилпреднизолона, метилпреднизолона натрия сукцинат, флунисолид, дипропионат беклометазона, бетаметазона натрия фосфат, бетаметазон, ветаметазона динатрия фосфат, ветаметазона натрия фосфат, бетаметазона ацетат, бетаметазона динатрия фосфат, ацетат хлоропреднизона, кортикостерон, дезоксикортикостерон, ацетат дезоксикортикостерона, пивалат дезоксикортикостерона, дезоксиметазон, эстрадиол, флудрокортизон, ацетат флудрокортизона, ацетат дихлоризона, фторгидрокортизон, фторметолон, флупреднизолон, параметазон, ацетат параметазона, андростерон, флуоксиместерон, альдостерон, метандростенолон, метиландростендиол, метилтестостерон, норэтандролон, тестостерон, энантат тестостерона, пропионат тестостерона, эквиленин, эквилин, бензоат эстрадиола, дипропионат эстрадиола, эстриол, эстрон, бензоат эстрона, ацетоксипрегненолон, ацетат анагестона, ацетат хлормадинона, ацетат флурогестона, гидроксиметилпрогестерон, ацетат гидроксиметилпрогестерона, гидроксипрогестерон, ацетат гидроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, ацетат меленгестрола, нормэтистерон, прегненолон, прогестерон, этинилэстрадиол, местранол, диметистерон, этистерон, диацетат этинодиола, норэтиндрон, ацетат норэтиндрона, норэтистерон, ацетонид флуоценолона, флурандренолон, гидрокортизона натрия сукцинат, метилпреднизолона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат, ацетонид триамцинолона, гидроксидион натрий, спиронолактон, оксандролон, оксимэтолон, прометолон, тестостерона ципионат, тестостерона фенилацетат, эстрадиола ципионат и норэтинодрэл. "Пролекарство" является фармацевтически активным веществом, которое вводится в неактивной или мало активной форме и в результате метаболизма превращается в активную форму. Пролекарство само может обладать малой или вовсе не обладать требуемой активностью до тех пор, пока не взаимодействует с системами организма, такими как кожа или кровеносная система. Тем не менее, фармацевтически активное вещество, используемое в системе трансдермальной доставки данного изобретения, включает пролекарства, которые в процессе или после трансдермального введения образуют in vivo более активное вещество. В еще одном предпочтительном варианте осуществления пролекарство или композиция пролекарств, смешанная с исходным составом, приобретает такую скорость проникновения, которая оказывается более быстрой или медленной, чем у идентичного состава с фармакологически эквивалентным количеством исходного лекарственного вещества. В другом предпочтительном варианте осуществления -4- 019760 композиция имеет продолжительность терапевтического эффекта, который длиннее или короче, чем у композиции, в которую только входит фармакологически эквивалентное количество исходного лекарственного вещества. В другом предпочтительном варианте осуществления пролекарство более липофильно, чем исходный препарат, и пролекарство имеет большую скорость проникновения через кожу. Обычно пролекарства - это производные исходных лекарств, которые содержат группы, способные расщепляться в процессе метаболизма. Пролекарства превращаются в исходные вещества, которые являются фармацевтически активными или более активными in vivo, после того как они подвергнуться сольволизу в физиологических условиях и ферментативному расщеплению. Пролекарства, общеизвестные в данной области техники, включают сложные эфиры кислот, получаемые по реакции исходных кислот или спирта с подходящим спиртом или кислотой соответственно, или амиды, получаемые по реакции исходной кислоты или амина с подходящим амином или кислотой соответственно, или основные группы, реагирующие с образованием производных ацилированных оснований. Примеры пролекарств обсуждены в работах Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Амстердам, 1985; The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992 и Burger's Medicinal Chemistry and Drug Chemistry, Fifth Ed., vol. 1, pp. 172-178, 949-982 (1995). Другой способ регулирования профиля плазмы крови больного при выборе пролекарства основан, например, на его молекулярной массе или полярности. За счет увеличения молекулярной массы пролекарства время начала проникновения его эффективных количеств увеличится, соответственно увеличиться и время образования исходных веществ. Одним из примеров этого эффекта является использование норэтиндрона и ацетата норэтиндрона. Скорость проникновения норэтиндрона после применения носит характер быстрой пиковой, в то же время ацетат норэтиндрона, имея большую молекулярную массу, достигает максимума в тот момент, когда скорость проникновения норэтиндрона начинает снижаться, что характерно для стероидов, имеющих свободные гидроксильные группы в положениях 17, 3 стероидного цикла или в положении 11 конденсированного цикла. Наиболее предпочтительными являются стероидные гормоны, такие как эстрогены, прогестины и андрогены. Соответствующее стероидное пролекарство (простероид) определяется как структура, соответствующая стероиду, в которой свободная гидрокси-группа в 3, 11 или 17 положении прореагировала с реакционноспособной спиртовой компонентой. Наиболее предпочтительными являются стероидные производные, в которых гидроксил в 17 положении ацилирован, например, С1-С12алканоильной группой. Независимо от того, стероид или производные соответствующих простероидов включены в состав композиции в качестве основного лекарственного вещества, каждый из них должен обеспечить наличие стероида в крови для достижения желаемого физиологического эффекта, который в случае использования соответствующего простероида возникает в результате реакций производного в ходе обмена веществ. Сложный эфир стероида представляет собой соответствующую стероидную структуру, в которой свободная гидроксильная группа в цикле этерифицирована. Примерами стероидов и соответствующих сложных эфиров стероидов являются эстрадиол и бензоат эстрадиола, 17-β-ципионат эстрадиола, 17-пропионат эстрадиола, гемисукцинат эстрадиола (эутокол), энантат эстрадиола, ундецилат эстрадиола, ацетат эстрадиола, пропионат эстрадиола и т.д. Другим примером является тестостерон и соответствующий сложный эфир тестостерона, такой как 17-β-ципионат, энантат тестостерона, никотинаттестостерона, фенилацетаттестостерона, пропионат тестостерона и т.д. Кроме того, сюда включены вещества, не являющиеся сложными эфирами, которые содержат заместители в 17 положении, такие как полуацеталь тестостерон 17-хлораля или эфиры, содержащие заместители в 3 положении, такие как 3метиловый эфир эстрадиола. Термины "чрескожный" и "трансдермальный" используются здесь в самом широком смысле для обозначения возможности прохождения, проникновения через неповрежденную кожу. Термин "усилитель чрескожного проникновения" используется здесь в самом широком смысле для обозначения вещества, которое повышает скорость проникновения биологически активных веществ через кожный покров при использовании и доставке активных веществ в организм животного как при местном, так и при системном применении. Термин "неокклюзионный" используется здесь в самом широком смысле для обозначения отсутствия ограждения или закрытия кожи от атмосферы с помощью повязок, лент, бинтов, лейкопластыря и т.п., которые остаются на коже в месте применения в течение длительного времени. Особо предпочтительно, чтобы трансдермальная транспортная система данного изобретения не была окклюзионной. Термин "роговой слой" используется здесь в самом широком смысле для обозначения внешнего слоя кожи, состоящего из (около 15) слоев окончательно дифференцированных кератиноцитов, структура которых представлена в основном белковоподобным веществом - кератином, организованным в виде "кирпича и раствора" с раствором, в состав которого входят липидные матрицы, составленные главным образом из холестерина, керамидов и длинноцепочечных жирных кислот. Роговой слой создает барьер, ограничивающий скорость диффузии активных веществ через кожу. Термин "кожное депо" используется здесь в самом широком смысле для обозначения резервуара или хранилища активных веществ и усилителей чрескожного проникновения в роговой слой, будь то -5- 019760 внутриклеточной (в пределах кератиноцитов) или межклеточной. Термин "летучая:нелетучая жидкая основа" используется для обозначения жидкой фармацевтической основы, содержащей смесь летучей жидкости с нелетучей жидкой основой, такой как усилитель чрескожного проникновения. Системы или основы, содержащие смеси летучих жидкостей с нелетучими усилителями чрескожного проникновения, при описании в данном документе используются в самом широком смысле, включая системы, известные как летучие-нелетучие жидкие основы. Термин "алифатический" включает в себя неразветвленные, разветвленные цепи и алифатические циклы и может относиться к насыщенным алкильным группам или ненасыщенным алифатическим соединениям, содержащим от 1 до 3 ненасыщенных групп, в частности от 1 до 3 двойных связей. Системы трансдермальной доставки лекарств, представленные в настоящем изобретении, дают возможность осуществлять доставку через кожу разнообразных физиологически активных веществ с целью достижения желаемого системного эффекта. Предпочтительно, чтобы система доставки лекарств содержала активное вещество, тщательно смешанное с нелетучим усилителем чрескожного проникновения и летучей жидкостью. При нанесении системы доставки лекарства на кожу активное вещество и нелетучая жидкость термодинамически впитываются в кожу по мере испарения летучей жидкости. После попадания на кожу нелетучая жидкость может или нарушить липидную матрицу, и/или выступить в качестве солюбилизатора, повышая тем самым скорость проникновения активного вещества через кожу и, соответственно, в организм больного, подвергающегося лечению. Таким образом, усилитель чрескожного проникновения выступает в качестве основы, и многие системные активные вещества могут быть трансдермально введены животным организмам. "Нутрицевтически активное соединение" - это соединение природного происхождения (животного или растительного), которое оказывает полезный и/или терапевтический эффект на организм человека или животного при лечении или предотвращении какого-либо расстройства. Такие соединения могут называться питательными веществами. Предполагается, что на всем протяжении описания и формулы изобретения слово "содержать" и вариации этого слова, такие как "содержащий" и "содержит", не исключает других добавлений, компонентов, целых чисел или стадий. Перечень фигур, чертежей и иных материалов Фиг. 1 представляет собой гистограмму, на которой показано сравнение проникновения прогестина из контрольной композиции с проникновением прогестина из изобретенной композиции для трансдермальной доставки согласно примеру 1. Фиг. 2 представляет собой гистограмму, на которой показано сравнение проникновения эстрогенов из контрольной композиции и изобретенной композиции для трансдермальной доставки согласно примеру 1. Фиг. 3 и 4 представляют собой гистограммы, на которых показано влияние на проникновение прогестина сравниваемых трансдермальных композиций, содержащих различные прогестины и ПЭГ400, а не ПЭГ200, как это описывается в примере 2. Фиг. 5 представляет собой гистограмму, на которой показано сравнение проникновения прогестинов из контрольной композиции и изобретенных композиций для трансдермальной доставки, содержащих ПЭГ200 согласно примеру 2. Фиг. 6 представляет собой гистограмму, на которой показано сравнение проникновения эстрогенов из изобретенных композиций 2-7 и контрольной композиции 1 из примера 2. Фиг. 7 представляет собой гистрограмму, на которой показано сравнение влияния ПЭГ200 на проникновение андрогенов из композиций 1-4 для трансдермальной доставки, описанных в примере 3. Фиг. 8 представляет собой гистограмму, на которой показано сравнение проникновения андрогенов из изобретенных композиций 2-3 и контрольной композиции 1 согласно примеру 4. Фиг. 9 и 10 представляют собой гистограммы, на которых показано сравнение проникновения нестероидного противовоспалительного лекарства - кетопрофена - из коммерческого препарата с проникновением распылительных композиций для трансдермальной доставки, содержащих октилсалицилат (ОС) и ПЭГ по отдельности и в комбинации (в соответствии с изобретением), как описывается в примере 5. Фиг. 11 и 12 представляют собой гистограммы, на которых показано сравнение проникновения нестероидного противовоспалительного лекарства - диклофенака - из коммерческого препарата с проникновением распылительных композиций для трансдермальной доставки, содержащих ОС, ПЭГ200 и ПЭГ400 по отдельности и в комбинации с различными ПЭГ-содержащими композициями, как описывается в примере 6. Фиг. 13 представляет собой гистрограмму, на которой показано сравнение влияния ПЭГ200 и ПЭГ400 на проникновение эстрогена - эстрадиола - из композиций, содержащих усилитель проникновения октилсалицилат, как описывается в примере 7. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование усилителя проникновения, представляющего собой комбинацию (i) эфира салициловой кислоты, предпочтительно выбранного из С6-С30алифатических эфиров салициловой кислоты, и (ii) полиэтиленгликоля (со средней молекулярной массой -6- 019760 не более 300), синергетически улучшает проникновение через кожу. Массовое соотношение эфира салициловой кислоты к полиэтиленгликолю (со средней молекулярной массой не более 300) предпочтительно находится в диапазоне от 95:5 до 5:95, предпочтительно от 1:10 до 10:1, например от 1:10 до 5:1 или от 1:5 до 2:1. Оптимальное соотношение может варьироваться в зависимости от природы и концентрации активного вещества и концентрации комбинации усилителей проникновения. Эфир салициловой кислоты предпочтительно представляет собой С6-С18-алифатический эфир, более предпочтительно С6-С12-алкиловый эфир, еще более предпочтительно С8-алкиловый эфир и наиболее предпочтительно 2-этилгексиловый эфир, известный под общераспространенным названием октилсалицилат или просто октисалат. Обычно эфир салициловой кислоты содержится в количестве от 0,1 до 10% от общей массы трансдермальной композиции изобретения и более предпочтительно от 0,5 до 5 мас.%, например, его количество составляет 0,5, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,2, 1,5, 1,7, 2,0, 3,0, 3,5, 4,0, 4,5 или 5,0 мас.%. Как правило, ПЭГ со средней молекулярной массой не более 300 содержится в количестве от 0,1 до 40% от общей массы композиции и предпочтительно в количестве от 0,5 до 20 мас.%, например, его концентрация составляет 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 мас.%. Изобретенная композиция предпочтительно содержит ПЭГ200 в количестве от 0,1 до 40% (в расчете на общую массу композиции) и предпочтительно в количестве от 0,5 до 20 мас.%, например, его массовая доля составляет 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 мас.%. Возможно и предпочтительно присутствие летучего растворителя в композиции изобретения. Предпочтительно давление пара летучего растворителя составляет более 35 мм рт.ст. при атмосферном давлении и обычной температуре кожи 32°С. В особо предпочтительной форме изобретения растворитель предпочтительно представляет собой С2-С4-алкановый спирт и более предпочтительно этанол или изопропанол или их смесь. В системе трансдермальной доставки лекарства могут использоваться известные усилители чрескожного проникновения. В качестве таковых могут использоваться лаурокапрам (Azone) и производные лаурокапрама, например 1-алкилазациклогептан-2-оны, описанные в патенте США № 5196410, олеиновая кислота и ее эфиры, такие как метил-, этил-, пропил-, бутил-, винил- и глицерилмоноолеаты, и сложные эфиры сорбита, такие как сорбитмонолаурат и сорбитмоноолеат, эфиры других жирных кислоты, такие как изопропиллаурат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, диизопропиладипат, монолаурат пропиленгликоля и моноолеат пропиленгликоля, и длинноцепочечные сложные алкиловые эфиры 2пирролидона, в частности 1-лаурил, 1-гексил и 1-(2-этилгексиловые) эфиры 2 пирролидона, а также усилители чрескожного проникновения, указанные в патенте США № 5082866, в частности додецил-(N,Nдиметиламино)ацетат и додецил-(N,N-диметиламино)пропионат, в патенте США № 4861764, в частности 2-н-нонил-1,3-диоксолан. Предпочтительно композиция будет содержать другой (помимо ПЭГ со средней молекулярной массой не более 300 и эфиров салициловой кислоты) нелетучий усилитель проникновения в количестве не более 5 мас.%, более предпочтительно не более 1 мас.% и наиболее предпочтительно не более 0,5 мас.%. Летучий растворитель предпочтительно содержится в композиции изобретения в количестве от 40 до 95% (в расчете на массу композиции), более предпочтительно от 50 до 95 мас.%, еще более предпочтительно от 60 до 95 мас.%, например в количестве 65-95%, 70-95%, 70-90% или 75-90% (в расчете на общую массу композиции). Композиция изобретения может при необходимости содержать одну или несколько вспомогательных добавок, которые, например, могут быть выбраны из группы, состоящей из усилителей проникновения, поверхностно-активных веществ, загустителей и растворителей. К примерам подходящих загустителей относятся полиакриловые кислоты, сополимеры акриловой кислоты, агар, каррагенан, пищевой крахмал, желатины, гуммиарабик, гуаровая смола, гидроксиэтил целлюлоза, гироксипропилметилцеллюлоза, белок и поливинилпирролидон. Загуститель может содержаться в количестве от 0 до 5 мас.%. Однако предпочтительным аспектом изобретения является то, что композиция состоит в основном из (i) физиологически активного компонента, который может включать одно или несколько физиологически активных веществ; (ii) компонента, способствующего проникновению, который состоит из эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля со средней молекулярной массой не более 300; (iii) летучего растворители, состоящего из этанола и/или изопропанола; и (iv) необязательно, распыляющего вещества. Специалист в данной области техники понимает, что спирты и многоатомные спирты содержат некоторое количество воды. Как правило, общее содержание воды в композиции составляет менее 20 мас.%, предпочтительно менее 10 мас.% (в расчете на общую массу композиции). Композиция изобретения может находиться в различных формах, таких как жидкость, крем, паста, гель, лосьон, лоскут (матричный или резервуарный), лента, пластырь или пленкообразующий материал. В более предпочтительном варианте осуществления система трансдермальной доставки находится в виде жидкости для нанесения на определенный участок кожи. -7- 019760 Композиции настоящего изобретения могут находиться в форме, пригодной для местного нанесения на кожу. К подходящим формам относятся распыляемые жидкости, гели, жидкости, которые могут быть нанесены с помощью шарикового устройства, лаки и основы устройств трасндермальной доставки с замедленным высвобождением, такие как пластыри. Композиции обычно применяют по отдельности, но в некоторых случаях применение может быть изменено путем введения других механизмов доставки, например, ионофореза, ультразвука или микроигл с целью усиления проникновения. Предпочтительно неокклюзионное нанесение и, в частности, нанесение распылением. Подходящие фармакологически активные соединения могут быть выбраны из следующих агентов. Противодиарейные средства (для пищеварительной системы), такие как дифеноксилат, лоперамид и гиосциамин. Средства для сердечно-сосудистой системы, включая антигипертензивные средства, такие как гидралазин, миноксидил, каптоприл, эналаприл, клонидин, празозин, дебризохин, диазоксид, гуанетин, метилдофа, резерпин, триметафан; блокаторов кальциевых каналов, таких как дилтиазем, фелодопин, амлодипин, нитрендипин, нифедипин и верапамил. Ингибиторы протонной помпы, такие как лансопразол, омепразол и пантапразол. Противоаритмические средства, такие как амиодарон, флекаинид, дизопирамид, прокаинамид, мексилетен и хинидин. Антиангинальные средства, такие как глицерилтринитрат, эритриттетранитрат, пентаэритриттетранитрат, маннитгексанитрат, пергексилен, изосорбид-динитрат и никорандил. β-адреноблокаторы, такие как алпренолол, атенолол, бупранолол, картеолол, лабеталол, метопролол, надолол, надоксолол, окспренолол, пиндолол, пропранолол, солатол, тимолол и малеат тимолола. Кардиотонические гликозиды, такие как дигоксин и другие сердечные гликозиды, и производные теофилина; Адренергические стимуляторы, такие как адреналин, эфедрин, фенотерол, изопреналин, орципреналин, риметерол, сальбутамол, сальметерол, тербуталин, добутамин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, псевдоэфедрин и допамин. Сосудорасширяющие средства, такие как цикланделат, изоксуприн, параверин, дипиримадол, изосорбид-динитрат, фентоламин, никотиниловый спирт, кодергокрин, никотиновая кислота, глицерилтринитрат, пентаэритриттетранитрат и ксантинол. Противомигреневые препараты, такие как эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид, пизотифен и суматриптан. Лекарства, влияющие на кровь и кроветворные ткани, включая антикоагулянты и тромболитические средства, такие как варфарин, дикоумарол, низкомолекулярные гепарины, например эноксапарин, стрептокиназа и ее активные производные. Кровоостанавливающие средства, такие как апротинин, транексамовая кислота и протамин. Лекарства, влияющие на центральную нервную систему, включая анальгетики. Жаропонижающие средства, в том числе опиоидные анальгетики, такие как бупренорфин, декстроморамид, декстропропоксифен, фентанил, альфентанил, суфентанил, гидроморфон, метадон, морфин, оксикодон, папаверетум, пентазоцин, петидин, феноперидин, кодеин и дигидрокодеин. Другие примеры включают ацетилсалициловую кислоту (аспирин), парацетамол и феназон. Снотворные и болеутоляющие средства, такие как барбитураты, амилобарбитон, бутобарбитон и пентобарбитон, а также другие снотворные и болеутоляющие средства, такие как хлоральгидрат, хлорметиаол, гидроксизин и мепробамат. Антиксиолитические средства, такие как бензодиазепины, альпразолам, бромазепам, хлордиазепоксид, клобазам, хлоразепат, диазепам, флунитразепам, флуразепам, лоразепам, нитразепам, оксазепам, темазепам и триазолам. Средства для лечения пищевой аллергии, такие как натрия кромогликат. Нейролептические и антипсихотические лекарства, такие как фенотиазины, хлорпромазин, флуфеназин, перициазин, перфеназин, промазин, тиопропазат, тиоридазин и трифлуоперазин и бутирофеноны, дроперидол, галоперидол и другие антипсихотические средства, такие как пимозид, тиотиксен и литий. Антидепрессанты, в том числе трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, кломипрамин, дезипрамин, дотиепин, доксепин, имипрамин, нортриптилин, опипрамол, протриптилин и тримипрамин, тетрациклические антидепрессанты, такие как миансерин, ингибиторы моноамин оксидазы, такие как изокарбоксазид, фенелизин, транилципромин и моклобемид, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флуоксетин, пароксетин, титалопрам, флувоксамин и сертралин, тетрациклические антидепрессанты, такие как миртазапин, и любые их метаболиты, энантиомерные соли (включая эсмиртазапин), сольваты, нековалентные комплексы, хелаты, гидраты, кристаллические и аморфные формы. Стимуляторы ЦНС, такие как кафеин. Средства против болезни Альгеймера, такие как такрин. Противопаркинсонические средства, такие как амантадин, бенсеразид, карбидопа, леводопа, бензтропин, бипериден, бензгексол, проциклидин и агонисты допамина-2, например S(-)-2-(N-пропил-N-2-8- 019760 тиенилэтиламино)-5-гидрокситетралин (N-0923). Лекарства, регулирующие обмен липидов, такие как статины. Лекарства, влияющие на костный обмен веществ, такие как кальцитонин и бисфосфонаты. Противоконвульсивные средства, такие как фенитоин, вальпроевая кислота, примидон, фенобарбитон, метилфенобарбитон и карбамезепин, этосуксимид, метсуксимид, фенсуксимид, сультиам и клоназепам. Противорвотные, противотошнотные средства, такие как фнотиазины, прохлоперазин, тиэтилперазин, и антагонисты рецептора 5НТ-3, такие как ондансетрон, гранисетрон, и других средств, таких как дименгиднат, дифенгидрамин. Метоклопрамид, домперидон, гиосцин, гиосцина гидробромид, гиосцина гидрохлорид, клебоприд и бромприд. Лекарства, воздействующие на костно-мышечную систему. Нестероидные противовоспалительные средства, включая их рацемические смеси или индивидуальные энантиомеры при уместности, такие как ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, аклофенак, диклофенак, алоксиприн, апроксен, аспирин, дифлунизал, фенопрофен, индометацин, мефенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, салициламид, салициловая кислота, сулиндак, дезоксисулиндак, теноксикам, трамадол и кеторалак; вспомгательные нестероидные противовоспалительные средства, которые составляются в сочетании с усилителями чрескожного проникновения, включают салициламид, салициловую кислоту, флуфенизал, сальсалат, салицилаттриэтаноламина, аминопирин, антипирин, оксифенбутазон, апазон, цинтазон, флуфенамовая кислота, клониксерил, клониксин, меклофенамовая кислота, флуниксин, колхицин, демеколцин, аллопуринол, оксипуринол, гидрохлорид бензидамина, димефадан, индоксол, интразол, гидрохлорид мимбана, гидрохлорид паранилена, тетридамин, гидрохлорид бензиндопирина, флупрофен, ибуфенак, напроксол, фенбуфен, цинхофен, дифлумидон натрий, фенамол, флутиазин, метазамид, гидрохлорид летимида, гидрохлорид нексеридина, октазамид, молиназол, неоцинхофен, нимазол, цитрат проксазола, тезикам, тезимид, толметин и трифлумидат. Противоревматические средства, такие как пеницилламин, ауротиоглюкоза, ауротиомалат натрия, метотрексат и ауранофин. Миорелаксанты, такие как баклофен, диазепам, гидрохлорид циклобензаприна, дантролен, метокарбамол, орфенадрин и хинин. Средства, используемые при подагре и гиперурикемии, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид и сульфинпиразон. Гормоны и стероиды, включая эстрогены, такие как эстрадиол, эстриол, бензоат эстрадиола, 17-β-ципионат эстрадиола, энантат эстрадиола, пропионат эстрадиола, эстрон, этинилэстрадиол, фосфэстрол, диенэстрол, местранол, диэтилстильбастрол, диеноэстрол, эпиоэстрол, эстропипат диэтилстилбастрола, хлортанизен, сопряженные эстрогенные гормоны, фосфат полиэстрадиола, зеранол и их смеси. Прогестероны и прогестины, такие как норэтистерон, ацетат норэтистерона, гестоден, левоноргестрел, аллилэстренол, анагестон, дезогестрел, диметистерон, дидрогестерон, этистерон, этинодиол, диацетат этинодиола, этоногестрел, гестоден, этинилэстрадиол, галопрогестерон, 1-гидрокси-16метиленпрогестерон, 17-α-гидроксипрогестерон, линестренол, медроксипрогестерон, меленгестрол, норэтиндрон, норэтинодрел, норгестерон, гестонорон, норэтистерон, норгестимат, норгестрел, левоноргестрел, норгестриенон, норвинистерон, пентегестрон, MENT (7-метил-19-тестостерон), норелгестромин, тримигестон дроспиренон, тиболон, мегестрол и их смеси. Антиандрогены, такие как ацетат ципротерона и даназол. Антиэстрогены, такие как тамоксифен и эпитиостанол, ингибиторы ароматазы, экземестан и 4гидроксиандростенедион, их производные. Андрогены и анаболические средства, такие как андроизоксазол, андростенедиол, боландиол, боластерон, клостебол, этилэстренол, формилдиенолон, 4-гидрокси-19-нортестостерон, метандиол, метенолон, метилтриенолон, нандролон, норболетон, оксиместерон, стенболон и тренболон. Андрогенные стероиды могут включать болденон, флуоксиместерон, местанолон, местеролон, метандростенолон, 17метилтестостерон, 17-α-метилтестостерон 3-циклопентил еноловый эфир, норэтандролон, норметандрон, оксандролон, оксиместерон, оксиметолон, прастерон, станлолон, станзолол, тестостерон, полуацеталь тестостерон 17-хлораля, пропионат тестостерона, энантат тестостерона, тиоместерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион (андро)/андростендиол, андростерон, дигидротестостерон (ДГТ), андростанолон и их производные; ингибиторы 5-α-редуктазы, такие как финастерид, туростерид, LY-191704 и MK-306. Кортикостероиды, такие как бетаметазон, валерат бетаметазона, кортизон, дексаметазон, 21-фосфат дексаметазона, флудрокортизон, флуметазон, флуоцинонид, флуоцинонида дезонид, флуоцинолон, ацетонид флуоцинолона, флуокортолон, галцинонид, галопредон, гидрокортизон, 17-валерат гидрокортизона, 17-бутират гидрокортизона, 21-ацетат гидрокортизона, метилпреднизолон, преднизолон, 21-фосфат преднизолона, преднизон, триамцинолон, ацетонид триамцинолона. К другим примерам стероидных противовоспалительных средств, используемым в настоящих ком-9- 019760 позициях, относятся кортодоксон, фторацетонид, флудрокортизон, диацетат дифторзона, ацетонид флурандренолона, медризон, амцинафел, амцинафид, бетаметазон и их сложные эфиры, хлорпреднизон, клоркортелон, десцинолон, дезонид, дихлоризон, дифлупреднат, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флукортолон, фторметолон, флуперолон, флупреднизолон, мепреднизон, метилмепреднизон, параметазон, ацетат кортизона, циклопентилпропионат гидрокортизона, кортодоксон, флуцетонид, ацетат флудрокортизона, ацетонид флурандренолона, медризон, амцинафал, амцинафид, бетаметазон, бензоат бетаметазона, ацетат хлорпреднизона, ацетат клокортолона, ацетонид десцинолона, дезоксиметазон, ацетат дихлоризона, флуклоронид, пивалат флуметазона, ацетат флунизолида, ацетат флуперолона, валерат флупреднизолона, ацетат параметазона, преднизоламат, преднивал, гексацетонид триамцинолона, кортивазол, формокортал, нивазол. Гипофизарные гормоны и их активные производные или аналоги, такие как кортикотрофин, тиротропин, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и гонадотропинрилизинг-гормон (ГнРГ). Гипогликемические средства, такие как инсулин, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид и метформин. Тироидные гормоны, такие как кальцитонин, тироксин и лиотиронин и антитироидные вещества, такие как карбимазол и пропилтиоурацил. Другие смешанные гормональные препараты, такие как азоктреотид. Гипофизарные ингибиторы, такие как бромокриптин. Стимуляторы овуляции, такие как кломифен. Средства для мочеполовой системы, включая диуретики, такие как тиазиды, родственные диуретики и петлевые диуретики, бендрофлуазид, хлортиазид, допамин, циклопентиазид, гидрохлортиазид, индапамид, мефрузид, метиклотиазид, метолазон, хинетазон, буметанид, этакриновая кислота и фруземид и умеренные калиевые диуретики, спиронолактон, амилорид и триамтерен. Антидуретики, и такие как десмопрессин, липрессин и вазопрессин, включая их активные производные и аналоги. Родовспомогательные средства, включая вещества, действующие на матку, такие как эргометрин, окситоцин и гемепрост. Простагландины, такие как алпростадил, простациклин, динопрост (простагландин F2-α) и мизопростол. Противомикробные средства, включая цефалоспорины, такие как асцефаиксин, цефокситин и цефалотин. Пенициллины, такие как амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой, ампициллин, дакампициллин, бензатин пенициллин, бензилпенициллин, карбенициллин, клоксациллин, метициллин, фенетициллин, феноксиметилпенициллин, флуклоксациллин, пиперациллин, тикарциллин и азлоциллин. Тетрациклины, такие как миноциклин, хлортетрациклин, тетрациклин, демеклоциклин, доксициклин, метациклин, окситетрациклин и другие антибиотики тетрациклинового типа. Аминогликозиды, такие как амикацин, гентамицин, канамицин, неомицин, нетилмицин и тобрамицин. Противогрибковые средства, такие как аморолфин, изоконазол, клотримазол, эконазол, миконазол, нистатин, тербинафин, бифоназол, амфотерицин, гризеофульвин, кетоконазол, флуконазол и флуцитозин, салициловая кислота, фезатион, тиклатон, толнафтат, тацетин, цинк, пиритион и натрий пиритион. Хинолоны, такие как налидиксовая кислота, циноксацин, ципрофлоксацин, эноксацин и тщрфлоксацин. Сульфамиды, такие как фталилсульфтиазол, сульфадоксин, сульфадиазин, сульфаметизол и сульфаметоксазол. Сульфоны, такие как дапсон, и другие смешанные антибиотики, такие как хлорамфеникол, клиндамицин, эритромицин, эритромицинэтилкарбонат, эстолат эритромицина, глуцепат эритромицина, этилсукцинат эритромицина, лактобионат эритромицина, рокситромицин, линкомицин, натамицин, нитрофурантоин, спектиномицин, ванкомицин, азтреонам, колистин IV, метронидазол, тинидазол, фусидовая кислота и триметоприм; N-оксид 2-тиопиридина, галогенсодержащие соединения, в частности йод и йодсодержащие соединения, такие как комплекс йода и ПВП и дийодохин, гексахлорофен, хлоргексидин, хлораминовые соединения, пероксид бензоила. Противотуберкулезные лекарства, такие как этамбутол, изониазид, пиразинамид, рифампицин и клофазимин. Антималярийные вещества, такие как примахин, пириметамин, хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, мефлохин и галофантрин. Противовирусные средства, такие как ацикловир и пролекарства ацикловира, фамцикловир, зидовудин, диданозин, ставудин, ламивудин, залцитабин, саквинавир, индинавир, ритонавир, докозанол, тромантадин и идоксуридин. - 10 - 019760 Антигельминтные средства, такие как мебендазол, тиабендазол, никлозамид, празиквантел, эмбонат пирантела и диэтилкарбамазин. Цитотоксические средства, такие как пликамицин, циклофосфамид, дакарбазин, фторурацил и его пролекарства (описанные, например, в International Journal of Pharmaceutics 111, 223-233 (1994)), метотрексат, прокарбазин, 6-меркаптопурин и мукофенолокислота. Метаболические агенты, включая анорексигенные средства и средства для снижения веса, такие как дексфенфлурамин, фенфлурамин, диэтилпропион, мазиндол и фентермин, и средства, используемые при гиперкальцинемии, такие как кальцитриол, дигидротахистерол и их активные производные и аналоги. Средства для лечения дыхательной системы, включая средства против кашля, такие как этилморфин, декстрометорфан и фолкодин. Отхаркивающие средства, такие как ацетилцистеин, бромгексин, эметин, гвайфенезин, ипекакуана и сапонины. Противозастойные средства, такие как фенилэфрин, фенилпропаноламин и псевдоэфедрин. Бронхоспастические релаксанты, такие как эфедрин, фенотерол, орципреналин, римитерол, сальбутамиол, кромогликат натрия, кромоглициевая кислота и ее пролекарства (описанные, например, в International Journal of Pharmaceutics 7, 63-75 (1980)), тербуталин, ипратропия бромид, сальметерол, теофиллин и производные теофиллина. Средства против аллергии и для укрепления иммуной системы, включая антигистаминовые средства, такие как меклозин, циклизин, хлорциклизин, гидроксизин, бромфенирамин, хлорфенирамин, клемастин, ципрогептадин, дексхлорфенирамин, дифенгидрамин, дифениламин, доксиламин, мебгидролин, фенирамин, триполидин, азатадин, дифенилпиралин, метдилазин, терфенадин, астемизол, лоратидин и цетиризин. Анестезирующие средства местного действия, такие как бупивакаин, аметокаин, лигнокаин, цинхокаин, дибукаин, мепивакаин, прилокаин и этидокаин. Липиды рогового слоя, такие как церамиды, холестерин и свободные жирные кислоты, для улучшенного восстановления липидного слоя [Man и соавт. J. Invest. Dennatol., 106(5), 1096, 1996]. Антагонисты рецептора Н2, такие как циметидин и ранитидин. Нервномышечные блокаторы (миорелаксанты), такие как ассуксаметоний, алкуроний, панкуроний, атракурий, галламин, тубокурарин и векуроний. Средства для отказа от курения, такие как никотин, бупропион и ибогаин. Инсектициды и другие пестициды, которые подходят для местного или системного применения. Дерматологические средства, такие как витамины А и Е, ацетат витамина Е и сорбат витамина Е. Аллергены для десенсибилизации, например клещевой аллерген домашней пыли. Нутрицевтически активные соединения, включающие каротеноиды, такие как ликопен, лютеин, астаксантин и β-каротин, глюкозамин или N-ацилглюкозамин, убихинон; витамины, такие как витамины А, С, D и Е, розмариновая кислота, гонокиол, магнолол, хлорогеновая кислота, олеуропеин, метилсульфонилметан, коллаген и хондроитин, босвеллин и босвеллевая кислота. Средства для разрыхления рогового слоя кожи, такие как α-гидроксикислоты, гликолевая кислота и салициловая кислота. Тимолептические средства, такие как 3-(2-аминопропил)индол, 3-(2аминобутил)индол и т.п. Средства от угревой сыпи, такие как изотретионин, третионин и пероксид бензоила. Противопсориазные средства, такие этретинат, циклоспорин и кальципотриол. Средства против зуда, такие как капсаицин и их производные, такие как нонивамид [Tsai и соавт. Drug. Dev. Ind. Pharm., 20(4), 719, 1994]. Антихолинергические средства, которые эффективны для подавления подмышечного потоотделения и для регулирования тропической потницы. Противопотовая активность веществ, таких как нитрат метатропина, бромид пропантелина, скополамин, бромид метскополамина, и новый класс мягких средств от пота, соли четвертичного ацилоксиметиламмония, описываются, например, в Bodor et al., J. Med. chem. 23, 474 (1980) и в Британской спецификации № 2010270, опубликованной 27 июня 1979 г. Оптимальное соотношение усилителя проникновения к активному веществу варьируется в зависимости от природы активного вещества, особых характеристик и состава комбинации, обеспечивающей усиление проникновения. Обычно массовое соотношение усилителя проникновения к активному веществу составляет от 1000:1 до 1:1000, предпочтительно от 500:1 до 1:10 и наиболее предпочтительно от 20:1 до 1:1. Усилитель проникновения, используемый в настоящем изобретении, особенно полезен при трансдермальном введении антидепрессантов, активных веществ и гормонов для здоровья женщин. Гормоны, которые могут использоваться в системе доставки лекарств, включают системноактивные гормоны, которые могут доставляться через кожу при содействии усилителя чрескожного проникновения для достижения желаемого эффекта. К подходящим гормонам относятся - 11 - 019760 андрогены, такие как тестостерон, дегидроэпиандростерон (ДГЭА), андростендион:андростендиол, андростерон, дигидротестостерон (ДГТ), андростанолон, флуоксиместерон, местеролон, метилтестостерон и их производные; эстрогены, такие как эстрадиол, эстриол, эстрон, хлортрианизен, диенэстрол, диэтилстилбэстрол, этинилэстрадиол, фосфэстрол, местранол, эстрадурин (полиэстрадиолфосфат); селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, такие как базедоксифен, кломифен, фулвестрант, лазофоксифен, ралоксифен, тамоксифен, торемифен и их смеси; ингибиторы ароматазы, такие как аминоглитетимид, анастрозол, экземестан, форместан, летрозол и ворозол; гонадотропины, такие как кломифен и урофоллитропин; прогестогены, такие как прогестерон; прогестины, выбранные из группы, включающей дезогестрел, дроспиренон, дидрогестерон, этистерон, этоногестрел, этинодиолдиацетат, гестоден, гестонорон, левоноргестрел, линестренол, медроксипрогестерон, мегестрол, норелгестромин, норэтистерон, норэтинодрел, норгестимат, норгестрел, норгестриенон, этинилэстрадиол, тиболон и MENT (7-метил-19тестостерон); селективные модуляторы рецепторов прогестерона, такие как азопризнил, CDB-4124; антипрогестоген, такой как мифепристон; антигонадотропин, такой как даназол и гестринон; агонист рецептора ГнРГ, такой как бузерелин, гозерелин, гистрелин, лейпрорелин, нафарелин и трипторелин; антагонист ГнРГ: абареликс, цетрореликс и ганиреликс. Композиции изобретения могут включать несколько гормонов, выбранных из одной или нескольких из перечисленных групп. Например, в контрацептивных рецептурах желательно присутствие одного или нескольких эстрогенов и одного или нескольких прогестинов. Лечебная система может использоваться для местного или системного применения в эффективном количестве. В одном варианте осуществления система трансдермальной доставки применяется для обеспечения фармацевтически эффективного количества активного вещества в большом круге кровообращения. В одной предпочтительной форме изобретения система доставки лекарства содержит в весовом отношении активное вещество (в частности, гормон) в количестве 0,1-10 мас.%, по меньшей мере один усилитель чрескожного проникновения в количестве 0,1-12 мас.%, а также содержит в количестве от 78 до 99,8 мас.% этанол, изопропанол и их смесь. В другой предпочтительной форме изобретения система доставки лекарства содержит в весовом отношении гормон в количестве 1-3 мас.%, комбинацию усилителей чрескожного проникновения в количестве 1-15 мас.%, а также содержит в количестве от 45 до 90 мас.% этанол, изопропанол, их смесь и воду в количестве от 5 до 45 мас.%. Другой группой предпочтительных лекарств являются антидепрессанты, в том числе норадренергические и специфичные серотонинергические антидепрессанты (N3SSA); более предпочтительно тетрациклические антидепрессанты и наиболее предпочтительно миртазапин и любые их метаболиты, соли, энантиомеры (включая эсмиртазапин), сольваты, нековалентные комплексы, хелаты, гидраты, кристаллические и аморфные формы. Болезни и патологические состояния, которые могут быть излечены с использованием системы доставки лекарств и способов настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются, следующими: заместительная гормональная терапия при дефиците тестостерона у мужчин, страдающих гипогонадизмом, заместительная гормональная терапия у женщин в постменопаузе с использованием, например, эстрадиола, заместительная терапия андрогенами у женщин с отсутствием полового влечения и/или для лечения депрессии с помощью андрогенов, например тестостероном, мужская контрацепция (например, с использованием прогестинов, таких как этоногестрел, необязательно вместе с тестостероном) и женская контрацепция (например, с использованием прогестина необязательно в комбинации с эстрогеном). Стероидные гормоны, в частности эстрогены, можно использовать для лечения предменструального синдрома (ПМС) у женщин, например, с помощью эстрадиола. К симптомам ПМС относятся (перечень этим не органичивается) вспучивание живота, колики в животе, головная боль и мигрень, нагрубание молочных желез или припухлость, тревожное состояние, бессоница, боль в суставах или мышцах и перепады настроения. В одном варианте осуществления система трансдермальной доставки содержит распылительное устройство, состоящее из контейнера для трансдермальной композиции, распылительной форсунки и привода для выпуска дозированной струи из контейнера через форсунку, при этом трансдермальная композиция содержит физиологически активное вещество и первый компонент усилителя проникновения эфир салициловой кислоты, предпочтительно выбранный из С6-С30-алифатических эфиров салициловой кислоты, и второй компонент усилителя проникновения полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой не более 300. Систему трансдермальной доставки предпочтительно применять в дозе, достаточной для обеспечения эффективного количества физиологически активного вещества в кровотоке животного организма. - 12 - 019760 Предпочтительно, чтобы аппликатор обеспечивал дозированное нанесение, таким аппликатором может являться дозирующий аэрозольный баллон, электронасос с дозированной подачей или ручной насос с дозированной подачей. Предпочтительно, чтобы система доставки лекарств, наносимая на кожу животного организма, охватывала участок поверхности площадью от 10 до 800 см2, более предпочтительно от 10 до 400 см2 и наиболее предпочтительно от 10 до 200 см2. Нанесение наиболее предпочтительно осуществлять с помощью дозировующего распылительного устройства для местного применения, соединенного с приводной насадкой и кожухом, которые вместе обеспечивают точную регулировку количества и/или равномерности наносимой дозы. Одна из функций кожуха, это сохранение наконечника на заранее определенной высоте перпендикулярно к поверхности кожи, на которую наносится система доставки лекарств. Эту функцию также могут выполнять распорка и подобные приспособления. Другая функция кожуха состоит в ограждении области над кожей с целью предотвращения или ограничения обратного отскока и/или потери системы доставки лекарств в окружающую среду. Предпочтительно, чтобы область нанесения, определенная кожухом, имела практически круглую форму. Далее изобретение описывается со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что примеры приведены для иллюстрации изобретения и что они никоим образом не ограничивают объем изобретения. Примеры Дается сравнение композиций, указанных в примерах, и их эффективности со ссылкой на чертежи. Пример 1. Исследование влияния ПЭГ200 на совокупное проникновение ацетата норэтистерона и эстрадиола через кожу человека in vitro. Способы. Исследования диффузии конечных доз in vitro проводят с использованием лоскута кожи живота женщины, срезанного дерматомом (толщина 500 мкм). Эти эксперименты проводят на протяжении 24 ч с использованием ячеек Франца. Нарезанные кожные лоскуты устанавливают в качестве барьера между двумя смазанными горизонтальными половинками (высокая вакуумная смазка BDH) диффузионных ячеек Франца в середине принимающей камеры ячейки таким образом, чтобы внешняя поверхность (роговой слой) была обращена к донорской камере. Площадь, доступная для проникновения, составляет примерно 0,925 см2. Принимающую камеру ячеек проникновения заполняют принимающей фазой (забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 7,4) и закрывают. Диффузионные ячейки погружают в водяную баню с постоянной температурой так, что температура принимающих камер поддерживается на уровне 35°С. Содержимое принимающих камер непрерывно перемешивают магнитной мешалкой, покрытой политетрафторэтиленом (тефлоном). Температуру кожи уравновешивают с температурой принимающего раствора, помещая ее на водяную баню за 1 ч до дозирования. Полученные композиции наносят на кожу дозой 3,6 мкл/см2. Нанесенную композицию распределяют по поверхности кожи с помощью микродозатора Эппендорфа объемного вытеснения, не нарушая при этом кожную мембрану. Полученные композиции состоят из сравнительной композиции 1: 2,8% норэтистерона ацетата (НЭТА), 0,55% эстрадиола (Э2), 5% октилсалицилата (ОС); композиции 2: 2,8% НЭТА, 0,55% Э2, 5% ПЭГ200; композиции 3: 2,8% НЭТА, 0,55% Э2, 5% ОС, 5% ПЭГ200; композиции 4: 2,8% НЭТА, 0,55% Э2, 10% ПЭГ200; композиции 5: 2,8% НЭТА, 0,55% Э2, 5% ОС, 10% ПЭГ200. Количество активного вещества, проникшего через кожу, определяют количественно достоверными методами ВЭЖХ. На фиг. 1 показано сравнение проникновения сравнительной композиции 1 с композициями 2-5, относящимися к изобретению. Обнаружено, что ПЭГ200 в сочетании с ОС значительно усиливает проникновение как норэтистерона ацетата, так и эстрадиола через эпидермальный слой кожи человека in vitro. Сравнение проникновения НЭТА и эстрадиола представлено на фиг. 1 и 2 соответственно. Пример 2. Исследование влияния ПЭГ200 и ПЭГ400 на суммарное проникновение несторона и этинилэстрадиола через кожу человека in vitro. Способы. Исследования диффузии конечных доз in vitro проводят с использованием лоскута кожи живота женщины, срезанного дерматомом (толщина 500 мкм). Эти эксперименты проводят на протяжении 24 ч с использованием проточных диффузионных ячеек из нержавеющей стали, описанных ранее (Cooper, E.R. J. Pharm. Sci. 1984, 73, 1153-1156), за исключением того, что ячейка была изменена для увеличения площади диффузии до 1,0 см2. Полученные композиции наносят с использованием методики конечной дозы (Franz Т.J. Franz, T.J. Curr. Probl. Dermatol., 1978, 7, 58-68), чтобы имитировать условия клинической дозировки применяемых доз 3,6 мкл/см2. Кусок проволочной сетки из нержавеющей стали помещают непосредственно под кожу в принимающую камеру диффузионной ячейки для поддержания кожи и турбулентного потока принимающего раствора под ко- 13 - 019760 жей. Диффузионные ячейки поддерживают при скорости потока около 0,5 мл/ч при помощи микрокассетного перистальтического насоса (Watson Marlow 505S, Великобритания). Ячейки выдерживают при температуре 32+0,5°С на нагревательном столике и их образцы собирают в стеклянные флаконы надлежащего размера в течение 24 ч. Принимающий раствор (забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 7,4) создает условия достаточного разбавления под кожей. Полученные композиции состоят из композиции (сравнительной) 1 (контроль): 1,35% нестерона (НЕС), 0,35% этинилэстрадиола (ЭЭ), 5% октилсалицилата (ОС) в изопропиловом спирте (ИПС); композиции 2: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 5% ОС, 5% полиэтиленгликоля 400 (ПЭГ400) в ИПС; композиции 3: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 0,5% полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ 200) в ИПС. композиции 4: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 5% ОС, 0,5% ПЭГ200 в ИПС; композиции 5: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 1% ПЭГ200 в ИПС; композиции 6: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 5% ОС, 1% ПЭГ200 в ИПС; композиции 7: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 2,5% ПЭГ 200 в ИПС; композиции 8: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 5% ОС, 2,5% ПЭГ200 в ИПС; композиции 9: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 5% ПЭГ200 в ИПС; композиции 10: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 5% ОС, 5% ПЭГ 200 в ИПС; композиция 11: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 10% ПЭГ200 в ИПС; композиции 12: 1,35% НЕС, 0,35% ЭЭ, 5% ОС, 10% ПЭГ200 в ИПС. Количество активного вещества, проникшего через кожу, определяют количественно достоверными методами ВЭЖХ. Влияние ПЭГ400 на проникновение НЕС и ЭЭ показано на фиг. 3 и 4 соответственно. Обнаружено, что ПЭГ200 в сочетании с ОС значительно усиливает проникновение как несторона, так и этинилэстрадиола через эпидермальный слой кожи человека in vitro. Добавление ПЭГ400 к данной композиции не оказывает существенного влияния (усиления или подавления) на проникновение несторона эпидермальный слой кожи человека in vitro. Обнаружено, что ПЭГ400 препятствует проникновению этинилэстрадиола через эпидермальный слой кожи человека in vitro. На фиг. 5 показано влияние ПЭГ200 в композициях 3-12 на проникновение НЕС в сравнении с контрольной композицией 1 (не содержащей ПЭГ200). Сравнение влияния ПЭГ200 в композициях 3-12 на проникновение ЭЭ с контрольной композицией 1 показано на фиг. 6. Пример 3. Исследование влияния ПЭГ200 на совокупное проникновение тестостерона через кожу человека in vitro. Способы. Исследования диффузии конечных доз in vitro проводят с использованием лоскута кожи живота женщины, срезанного дерматомом (толщина 500 мкм). Эти эксперименты проводят на протяжении 24 ч с использованием проточных диффузионных ячеек из нержавеющей стали, описанных ранее (Cooper, E.R. J. Pharm. Sci. 1984, 73, 1153-1156), за исключением того, что ячейка была изменена для увеличения площади диффузии до 1,0 см2. Полученные композиции наносят по методике конечной дозы (Franz, Т. J. Curr. Probl. Dermatol., 1978, 7, 58-68), чтобы имитировать условия клинической дозировки применяемых доз 15 мкл/см2. Кусок проволочной сетки из нержавеющей стали помещают непосредственно под кожу в принимающую камеру диффузионной ячейки для поддержания кожи и турбулентного потока принимающего раствора под кожей. Диффузионные ячейки поддерживают при скорости потока около 1,0 мл/ч при помощи микрокассетного перистальтического насоса (Watson Marlow 505S, Великобритания). Ячейки выдерживают при температуре 32±0,5°С на нагревательном столике и их образцы собирают в стеклянные флаконы надлежащего размера в течение 24 ч. Принимающий раствор (0,002% (по отношению массы к объему) NaN3) создает условия достаточного разбавления под кожей. Полученные композиции состоят из композиции 1: 2% тестостерона (ТЕС), 5% октилсалицилата (ОС), 2% поливинилпирролидона (ПВП), 30% изопропилового спирта (ИПС) в этаноле (95%); композиции 2: 2% ТЕС, 5% ОС, 2% ПВП, 30% ИПС, 0,5% полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ200) в этаноле (95%); композиции 3: 2% ТЕС, 5% ОС, 2% ПВП, 30% ИПС, 1,0% полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ200) в этаноле (95%); композиции 4: 2% ТЕС, 5% ОС, 2% ПВП, 30% ИПС, 2,5% полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ200) в этаноле (95%). Количество активного вещества, проникшего через кожу, определяют количественно достоверными методами ВЭЖХ. Влияние композиции на проникновение ТЕС показано на фиг. 7. Установлено, что ПЭГ200 в сочетании с ОС значительно усиливает проникновение тестостерона через эпидермальный слой кожи человека in vitro. - 14 - 019760 Пример 4. Исследование влияния ПЭГ200 на совокупное проникновение тестостерона через кожу человека in vitro. Способы. Исследования диффузии конечных доз in vitro проводят с использованием лоскута кожи живота женщины, срезанного дерматомом (толщина 500 мкм). Эти эксперименты проводят на протяжении 24 ч с использованием проточных диффузионных ячеек из нержавеющей стали, описанных ранее (Cooper, E.R. J. Pharm. Sci. 1984, 73, 1153-1156), за исключением того, что ячейка была изменена для увеличения площади диффузии до 1,0 см2. Полученные композиции наносят с использованием методики конечной дозы (Franz T.J. Franz, T.J. Curr. Probl. Dermatol., 1978, 7, 58-68), чтобы имитировать условия клинической дозировки применяемых доз 3,6 мкл/см2. Кусок проволочной сетки из нержавеющей стали помещают непосредственно под кожу в принимающую камеру диффузионной ячейки для поддержания кожи и турбулентного потока принимающего раствора под кожей. Диффузионные ячейки поддерживают при скорости потока около 1,0 мл/ч при помощи микрокассетного перистальтического насоса (Watson Marlow 505S, Великобритания). Ячейки выдерживают при температуре 32±0,5°С на нагревательном столике и их образцы собирают в стеклянные флаконы надлежащего размера в течение 24 ч. Принимающий раствор (0,002% (по отношению массы к объему) NaN3) создает условия достаточного разбавления под кожей. Полученные композиции состоят из композиции 1: 5% тестостерона (ТЕС), 5% октилсалицилата в этаноле (95%); композиции 2: 5% ТЕС, 5% ОС, 1,0% полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ200) в этаноле (95%); композиции 3: 5% ТЕС, 5%, 2,5% ПЭГ200 в этаноле (95%). Количество активного вещества, проникшего через кожу, определяют количественно достоверными методами ВЭЖХ. Эффект сочетания ПЭГ200 и ОС в композициях 2 и 3 по сравнению с контрольной композицией 1 представлен на фиг. 8. Как было установлено и показано на фиг. 8, ПЭГ200 в комбинации с ОС значительно усиливает проникновение тестостерона через эпидермальный слой кожи человека in vitro. Пример 5. Трансдермальный спрей кетопрофена: исследование влияния ПЭГ200 и ПЭГ400 на проникновение кетопрофена через кожу человека in vitro. Способ. Исследования проникновения конечных доз in vitro проводят с использованием лоскута кожи срезанного дерматомом (электродерматом Пэджета, модель В или S, установленный на 500 мкм) из ткани передней брюшной стенки женщины. Эти опыты проводят в течение 24 ч с использованием проточных систем на участке площадью 1 см2. Кусок проволочной сетки из нержавеющей стали помещают непосредственно под кожу в принимающую камеру диффузионной ячейки для поддержания кожи и турбулентного потока принимающего раствора под кожей. Диффузионные ячейки поддерживают при скорости потока около 0,5 мл/ч при помощи перистальтического насоса (перистальтический насос Watson Marlow 520S с адаптером 313А и валковой насадкой 308МС 8, Stauff Corporation, Австралия). Ячейки выдерживают при температуре 32± 0,5°С на нагревательном столике и их образцы собирают в стеклянные флаконы надлежащего размера в течение 24 ч. После 2-часового уравновешивания кожи с принимающим раствором 0,002% азида натрия, на поверхность рогового слоя наносят испытываемую композицию в количестве 3,6 мкл/см2 (если не указано иное) с помощью микродозатора объемного вытеснения. Композицию равномерно распределяют по участку кожи с помощью микродозатора. Распыляемые трансдермальные композиции кетопрофена имеют следующий состав: 5,0% кетопрофена (КЕТО) в изопропиловом спирте (ИПС) (без усилителя); 5,0% КЕТО, 5% октилсалицилата (ОС) в ИПС [ОС]; 5,0% КЕТО, 2,5% полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ200) в ИПС [ПЭГ200]; 5,0% КЕТО, 5% ОС, 2,5% ПЭГ200 в ИПС [ОС+ПЭГ200]. В качестве контроля используют коммерчески доступный гель кетопрофена (в количестве около 5 мг/см2). Коммерчески доступный гель наносят с помощью твердого колпачка с целью имитации втирающего действия, которое необходимо осуществлять при использовании препарата. Гель в количестве около 7 мг наносят на круглую поверхность черного цилиндрического колпачка из полипропилена (№ по каталогу Alltech 98105, диаметр 11 мм). До растирания геля на поверхности кожи колпачок взвешивают. Гель растирают в течение 30 с и оставляют колпачок на коже на 1 мин, поместив на него сверху грузик весом 3,5 г. Колпачок повторно взвешивают с целью определения фактического количества нанесенного геля. Текущую массу коммерчески доступного геля используют с тем, чтобы довести уровень проникновенияд до такого значения, который мог бы быть достигнут при наненсении кето-дозой 5 мг/см2. Количество активного вещества, проникшего через кожу, определяют количественно достоверными методами ВЭЖХ. На фиг. 9 показано сравнение проникновения кетопрофена из коммерчески доступного трансдер- 15 - 019760 мального геля с вышеуказанными распыляемыми композициями, содержащими 5% кетопрофена, 0 или 5% ОС и 0 или 2,5% ПЭГ200 в изопропиловом спирте. На фиг. 10 показано сравнение чрескожного проникновения композиции с 2,5% кетопрофена, в котором усилителем проникновения является ПЭГ200 или ПЭГ400, используемые в комбинации с ОС (2-й и 3-й столбцы). Результаты. Обнаружено, что ПЭГ200 в сочетании с ОС значительно усиливает проникновение кето через эпидермальный слой кожи человека in vitro. ПЭГ400 как в отдельности, так и в комбинации с ОС, не усиливает проникновение кето. Пример 6. Трансдермальный спрей диклофенака: исследование влияния ПЭГ200 и ПЭГ400 на проникновение диклофенака через кожу человека in vitro. Способы. Исследования проникновения конечных доз in vitro проводят с использованием лоскута кожи срезанного дерматомом (электродерматом Пэджета, модель В или S, установленный на 500 мкм) из ткани передней брюшной стенки женщины. Эти опыты проводят в течение 24 ч с использованием проточных систем на участке площадью 1 см2. Кусок проволочной сетки из нержавеющей стали помещают непосредственно под кожу в принимающую камеру диффузионной ячейки для поддержания кожи и турбулентного потока принимающего раствора под кожей. Диффузионные ячейки поддерживают при скорости потока около 0,5 мл/ч при помощи перистальтического насоса (перистальтический насос Watson Marlow 520S с адаптером 313А и валковой насадкой 308МС 8, Stauff Corporation, Австралия). Ячейки выдерживают при температуре 32±0,5°С на нагревательном столике и их образцы собирают в стеклянные флаконы надлежащего размера в течение 24 ч. После 2-часового уравновешивания кожи с принимающим раствором (забуференный фосфатом физиологический раствор, рН 7,4) на поверхность рогового слоя наносят испытываемую композицию в количестве 3,6 мкл/см2 (если не указано иное) с помощью микродозатора объемного вытеснения. Композицию равномерно распределяют по участку кожи с помощью микродозатора. Распыляемые трансдермальные композиции диклофенака имеют следующий состав: 0,1-2,0% диэтиламина диклофенака (ДИК) в изопропиловом спирте (ИПС) [без усилителя]; 0,1-2,0% диэтиламина ДИК, 5% октилсалицилата (ОС) в ИПС [ОС в отдельности]; 0,1-2,0% диэтиламина ДИК, 2,5% полиэтиленгликоля 200 (ПЭГ200) в ИПС [ПЭГ200]; 0,1-2,0% диэтиламина ДИК, 5% ОС, 2,5% ПЭГ200 в ИПС [ОС+ПЭГ200]. В качестве контроля используют коммерчески доступный гель диклофенака (в количестве около 5 мг/см2). Коммерчески доступный гель наносят с помощью твердого колпачка с целью имитации втирающего действия, которое необходимо осуществлять при использовании препарата. Гель в количестве около 7 мг наносят на круглую поверхность черного цилиндрического колпачка из полипропилена (№ по каталогу Alltech 98105, диаметр 11 мм). До растирания геля на поверхности кожи колпачок взвешивают. Гель растирают в течение 30 с и оставляют колпачок на коже на 1 мин, поместив на него сверху грузик весом 3,5 г. Колпачок повторно взвешивают с целью определения фактического количества нанесенного геля. Текущую массу коммерчески доступного геля используют с тем, чтобы довести уровень проникновения до такого значения, который мог бы быть достигнут при наненсении ДИК дозой 5 мг/см2. Количество активного вещества, проникшего через кожу, определяют количественно достоверными методами ВЭЖХ. На фиг. 11 показано сравнение проникновения ДИК из коммерчески доступного геля с композициями, содержащими 2% диэтиламина ДИК, при этом в одной композиции содержится 0% усилителя, в другой 5% ОС и 2,5% ПЭГ200, а в третьей 5% ОС и 2,5% ПЭГ (все вещества в изопропиламине (ИПА)). На фиг. 12 показано влияние ПЭГ400 в комбинации с ОС на проникновение. Результаты. Обнаружено, что ПЭГ200 в сочетании с ОС значительно усиливает проникновение ДИХ через эпидермальный слой кожи человека in vitro. ПЭГ400, как в отдельности, так и в комбинации с ОС, снижает проникновение ДИК. Пример 7. Спрей эстрадиола: исследование влияния ПЭГ200 и ПЭГ400 на проникновение эстрадиола через кожу человека in vitro. Способы. Исследования проникновения конечных доз in vitro проводят с использованием лоскута кожи срезанного дерматомом (электродерматом Пэджета, модель В или S, установленный на 500 мкм) из ткани передней брюшной стенки женщины. Эти опыты проводят в течение 24 ч с использованием проточных систем на участке площадью 1 см2. Кусок проволочной сетки из нержавеющей стали помещают в принимающую камеру каждой диффузионной ячейки для поддержания кожи и турбулентного потока принимающего раствора под кожей. Принимающий раствор поддерживают при скорости потока около 0,5 мл/ч при помощи перистальтического насоса (перистальтический насос Watson Marlow 520S с адаптером 313А и насосной насадкой 308МС 8, Stauff Corporation, Австралия). Ячейки помещают на нагревательный столик для поддержания - 16 - 019760 температуры кожи в пределах 32±1°С. После 2-часового уравновешивания кожи с принимающим раствором (ПР; 0,002% азид натрия) на поверхность рогового слоя наносят в количестве 3,6 мкл/см2 трансдермальный спрей эстрадиола с использованием микродозатора объемного вытеснения. Композицию равномерно распределяют по участку кожи с помощью микродозатора. Пробы образцов проникновения собирают в стеклянные флаконы надлежащего размера в течение 24 ч. Композиции трансдермального спрея эстрадиола содержат эстрадиол (Э2) + октилсалицилат (ОС) в изопропиловом спирте (ИПС); Э2 + ОС + полиэтиленгликоль 200 (ПЭГ200) в изопропиловом спирте (ИПС); Э2 + ОС + полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ400) в изопропиловом спирте (ИПС). Количество активного вещества, проникшего через кожу, определяют количественно достоверными методами ВЭЖХ. На фиг. 13 показано влияние ПЭГ200 и ПЭГ400 на проникновение эстрадиола. Результаты. ПЭГ200 в сочетании с ОС значительно усиливает проникновение эстрадиола через кожу человека in vitro. ПЭГ400 не оказывает существенного влияния на проникновения эстрадиола по сравнению с контрольной композицией: это справедливо для композиций, содержащих как ПЭГ400 в отдельности, так и в комбинации с ОС. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Система трансдермальной доставки, содержащая композицию, включающую физиологически активное вещество, усилитель проникновения, содержащий комбинацию С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции и полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой не более 300 в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции и летучий растворитель, выбранный из группы, включающей С2-С4-алканолы, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции, при этом массовое соотношение С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 составляет от 10:1 до 1:10. 2. Система доставки по п.1, в которой С6-С12-алкильный эфир салициловой кислоты представляет собой сложный этилгексиловый эфир. 3. Система доставки по п.1 или 2, в которой композиция включает по меньшей мере одно физиологически активное вещество, усилитель проникновения, включающий С6-С12-алкильный эфир салициловой кислоты и полиэтиленгликоль с молекулярной массой не более 300, летучий растворитель, включающий по меньшей мере этанол и/или изопропанол, и, необязательно, распыляющее вещество. 4. Система доставки по любому из пп.1-3, в которой общее содержание воды в композиции составляет менее 10 мас.%. 5. Система доставки по любому из пп.1-4, которая является неокклюзионной. 6. Система доставки по любому из пп.1-5, в которой физиологически активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей антидепрессанты, активные вещества и гормоны для здоровья женщин. 7. Система доставки по любому из пп.1-5, в которой физиологически активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей миртазапин и его соли, энантиомеры (включая эсмиртазапин), сольваты, нековалентные комплексы, хелаты, гидраты, кристаллические и аморфные формы. 8. Система доставки по любому из пп.1-7, в которой физиологически активное вещество включает по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, включающей андрогены, эстрогены, селективные модуляторы рецепторов эстрогенов, ингибиторы ароматазы, гонадотропины, прогестерон, прогестины, селективные модуляторы рецепторов прогестерона, антипрогестоген, антигонадотропины, агонисты рецептора гонадотропин-релизинг-гормона, противодиарейные вещества, вещества для сердечнососудистой системы, антигипертензивные средства, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы протонной помпы, противоаритмические средства, антиангинальные средства, β-адреноблокаторы, кардиотонические гликозиды, адренергические стимуляторы, сосудорасширяющие средства, средства против мигрени, антикоагулянты, кровоостанавливающие средства, анальгетики, жаропонижающие средства, снотворные средства, анксиолитические средства, нейролептические и антипсихотические лекарства, антидепрессанты, стимуляторы ЦНС, такие как кофеин, средства против болезни Альцгеймера, антипаркинсонические средства, регуляторы обмена липидов, противоконвульсивные вещества, противорвотные средства, противотошнотные средства, нестероидные противовоспалительные средства, противоревматические средства, миорелаксанты, средства, используемые при подагре и гиперурикемии, диуретики, антидиуретики, родовспомогательные средства, простагландины, противомикробные средства, противотуберкулезные вещества, противомалярийные вещества, противовирусные средства, антигельминтные средства, цитотоксические вещества, анорексигенные средства, средства, используемые при гиперкальцемии, средства против кашля, отхаркивающие средства, противоотечные средства, бронхоспазматиче- 17 - 019760 ские релаксанты, антигистаминные средства, анестезирующие средства местного действия, липиды рогового слоя, антагонисты рецептора Н2, нейромышечные блокаторы, средства для отказа от курения, инсектициды и другие пестициды, дерматологические средства, аллергены, нутрицевтически активные соединения, кератолитические средства, тимолептические средства, средства от угревой сыпи, противопсориазные средства, средства против зуда, антихолинергические средства и их смеси. 9. Система доставки по п.8, в которой физиологически активное вещество включает по меньшей мере один эстроген и по меньшей мере один прогестин. 10. Система доставки по любому из пп.1-9, в которой композиция содержит ингредиенты в следующем соотношении: физиологически активное вещество 0,1-10,0 мас.%; усилитель проникновения 0,1-12 мас.%; этанол, изопропанол или их смесь 70-95 мас.%. 11. Система доставки по любому из пп.1-10, дополнительно содержащая распылительное устройство, состоящее из контейнера для трансдермальной композиции, распылительной форсунки и привода для выпуска необходимой дозы аэрозоля из контейнера через форсунку. 12. Система доставки по п.8, в которой физиологически активное вещество представляет собой нестероидное противовоспалительное средство, выбранное из группы, включающей ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, аклофенак, диклофенак, алоксиприн, апроксен, аспирин, дифлунизал, фенопрофен, индометацин, мефенамовую кислоту, напроксен, фенилбутазон, пироксикам, салициламид, салициловую кислоту, сулиндак, дезоксисулиндак, теноксикам, трамадол и кеторалак. 13. Система доставки по п.12, в которой нестероидное противовоспалительное средство представляет собой напроксен. 14. Система доставки по п.1, в которой физиологически активное вещество представляет собой агонист дофамин-2 рецептора. 15. Система доставки по п.1, в которой физиологически активное вещество представляет собой антитироидное вещество. 16. Система доставки по любому из пп.1-15, в которой полиэтиленгликоль с молекулярной массой не более 300 характеризуется формулой Н-[ОСН2СН2]n-ОН, где n=4. 17. Применение композиции, включающей усилитель проникновения, содержащий комбинацию С6С12-алкильного эфира салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции при массовом соотношении С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 от 10:1 до 1:10, летучий растворитель, выбранный из группы, включающей С2-С4-алканолы, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции, и физиологически активное вещество при изготовлении препарата для трансдермального введения указанного вещества животному организму посредством нанесения указанного препарата на область поверхности кожи указанного животного организма. 18. Применение по п.17, в котором животный организм нуждается в заместительной гормональной терапии при дефиците тестостерона у мужских особей, страдающих гипогонадизмом, заместительной гормональной терапии у женских особей в постменопаузе, заместительной терапии андрогенами у женских особей, у которых отсутствует половое влечение, с помощью такого андрогена, как тестостерон, мужской или женской контрацепции. 19. Способ изготовления системы трансдермальной доставки, содержащей композицию для нанесения на поверхность кожи животного организма, включающий смешивание физиологически активного вещества, первого компонента усилителя проникновения С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты в количестве 0,1-10 мас.% от веса композиции, второго компонента усилителя проникновения полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 в количестве по меньшей мере 0,1 мас.% от веса композиции при массовом соотношении С6-С12-алкильного эфира салициловой кислоты и полиэтиленгликоля с молекулярной массой не более 300 от 10:1 до 1:10, и летучего растворителя, выбранного из группы, включающей С2-С4-алканолы, в количестве 70-95 мас.% от веса композиции. - 18 - 019760 Фиг. 1 Фиг. 2 Фиг. 3 - 19 - 019760 Фиг. 4 Фиг. 5 Фиг. 6 - 20 - 019760 Фиг. 7 Фиг. 8 Фиг. 9 Фиг. 10 - 21 - 019760 Фиг. 11 Фиг. 12 Фиг. 13 Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2 - 22 -
