ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ (WHO, OMIM)

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ (WHO, OMIM)
Диагноз первичных иммунодефицитных состояний (ИДС) в настоящее время является молекулярно-биологическим,
поскольку для большинства первичных ИДС описаны молекулярные аномалии в конкретных локусах генома. Эксперты
ВОЗ разделяют первичные ИДС на несколько групп:
1) комбинированные (Т+В) и Т-дефекты – состояния с наиболее тяжёлыми инфекциями, начинающимися с рождения и
могущие привести к летальному исходу при вакцинации живыми вакцинами; детей может спасти только ранняя
трансплатнация костного мозга;
2) гуморальные (В-клеточные) дефекты, включающие как тяжёлые, так и доброкачественные состояния; при тяжёлых
формах проводится пожизненное введение иммуноглобулинов;
3) другие дефекты (синдромы DiGeorge, Wiskott-Aldrich, Louis-Bar); применяются разные стратегии лечения;
4) дефекты комплемента; терапевтическая стратегия связана с антимикробной терапией и другими подходами;
5) дефекты фагоцитоза; терапевтическая стратегия связана с антимикробной терапией.
Комбинированные
(Т+В) и Т-дефекты
Сывороточные
Ig
Циркулирующие
В-клетки
1. Тяжёлый комбинированный иммунодефицит (ТКИД):
(a) X-сцепленный
норм. или ↑
↓
(б) Аутосомнорецессивный
(швейцарский тип)
↓
Циркулирующие
Т-клетки
значительно ↓
прогрессивное ↓ значительно ↓
или норм.
Молекулярная
аномалия
Мутации в гене
γ-цепи (CD132)
рецепторов к ИЛ2,
ИЛ4, ИЛ7, ИЛ9,
ИЛ12, ИЛ13, ИЛ15
в Xq13.1-Xq13.3
Мутации в гене
p350 единицы
ДНК-зависимой
протеинкиназы в
Наследование
Симптомы
XLR
Тяжёлые инфекции
с рождения
AR
То же
8q11
2. Дефицит АДА
↓ большинства
(аденозиндезаминазы) Ig, но ↑ IgE
прогрессивное ↓ прогрессивное ↓ Мутации в гене
АДА в 20q13.11,
обусловленные
токсическими
метаболитами
норм.
прогрессивное ↓ Мутации в гене
ПНФ в 14q13.1,
обусловленные
токсическими
метаболитами
AR
Тяжёлые инфекции;
поражения хрящей
AR
AR
Тяжёлые инфекции;
аутоиммунная
гемолитическая
анемия
(неврологические
нарушения)
Тяжёлые инфекции
с рождения
3. Дефицит ПНФ
(пуриннуклеозидфосфорилазы)
норм. или ↓
4. Дефицит HLA I
(синдром «голых
лимфоцитов», тип 1)
норм.
норм.
5. Дефицит HLA II
(синдром «голых
лимфоцитов», тип 2)
норм. или ↓
норм.
6. Ретикулярная
дисгенезия
↓
(материнские
Ig)
значительно ↓
отсутствие HLA
I, ↓ CD8+ Тклеток и NKклеток
Отсутствие
HLA II, ↓
CD4+Т-клеток
значительно ↓
Мутации в генах
TAP1/TAP2 в
6p21.3
Мутации в генах
AR
регуляторных
факторов
MHC2TA, RFXAP,
RFX5, RFXANK в
19p12, 16p13,
13q14, 1q21.11q21.3
Мутации в гене
AR?
AK2
(митохондриальная
аденилаткиназа-2)
в 1p34
Тяжёлые инфекции
с рождения
Тяжёлые инфекции
с рождения;
панцитопения
7. Дефицит Тлимфоцитов
норм. или ↓
норм. или ↑
отсутствие
Мутации в гене
IL7R (a-цепь?) в
5p13
AR
Тяжёлые инфекции
с рождения
8. Дефицит Т- и NKклеток
норм. или ↓
↑
отсутствие Тклеток и NKклеток
Мутации в гене
JAK3 в 19p13.1
AR
Тяжёлые инфекции
с рождения
9. Дефицит CD3γ или
CD3δ
норм.
норм.
↓ CD3γ/CD3δнесущих Тклеток
AD
Тяжёлые инфекции
c рождения
10. Дефицит CD8
норм.
норм.
↓ CD8,
норм. CD4
Аномальная
транскрипция
CD3γ или CD3δцепей в 11q23
Мутации в гене
ZAP-70 в 2q12
AR
Тяжёлые инфекции
с рождения
11. Синдром Omenn
↓ большинства
Ig, но ↑IgE
↓
норм.
AR
Тяжёлые инфекции
с рождения;
эозинофилия
Мутации в генах
RAG1/RAG2 в
11p13
Гуморальные (Вклеточные) дефициты
Сывороточные
Ig
Циркулирующие
В-клетки
Молекулярная аномалия
Наследование
1. Х-сцепленная
агаммаглобулинемия
все изотипы ↓:
IgG<2,0 г/л,
IgM<0,2 г/л,
IgA<0,2 г/л;
нет IgG-ответа
на вакцины
нет зрелых Вклеток, ↑ про-Bклеток
(CD34+/CD19+)
в костном мозге
Мутации в гене Btk
(брутоновская тирозинкиназа)
в Xq21.3-q22
XLR
2. Общий вариабельный
иммунодефицит
(ОВИН), типы 1-6
↓ многих
изотипов:
IgG<2,5 г/л; ↓
норм, незрелые
или ↓
Разные мутации:
(1) ген ICOS в 2q33;
(2) ген TNFRSF13B в 17p11.2;
AR, AD или
неизвестный
Симптомы
Тяжёлые инфекции на 1-м
году жизни, синдром
малабсорбции,
гипотрофия, гипоплазия
лимфоидной ткани,
тяжёлый полиомиелит
после вакцинации
полиовакциной
Тяжёлые инфекции (в
любом возрасте); диарея
(лямблиоз, энтеровирусы);
IgG-ответа на
вакцины;
наличие
анти-IgAаутоантител;
(3) ген CD19 в 16p11.2;
(4) ген TNFRSF13С в 22q13;
(5) ген CD20 в 11q13;
(6) ген CD81 в 11p
аутоиммунные
расстройства; опухоли из
гемопоэтических клеток
3. Гипер-IgM-синдром
(а) Х-сцепленный
↑IgM и IgD
или норм., ↓
IgG, IgA, IgE:
IgM>3,0 г/л,
IgG<2,0 г/л,
IgA<0,05 г/л
IgM и IgDнесущие Вклетки
присутствуют,
другие
отсутствуют
Мутации в гене CD40L
(CD154) в Xq26
XLR
(б) другие
то же
то же
Неизвестный дефект
переключения изотипов
AR, AD
4.
↓Ig
Лимфопролиферативный
синдром Duncan
норм.
Мутации в генах SHD2D1A и
XLP2 в Xq25
XLR
Инфекции, повышенная
чувствительность к вирусу
Epstein-Barr, В-лимфомы
5. Дефицит Н-цепей Ig
норм.
Мутации в генах IGHV в
14q32.33, 6p21.2-p12
AR
Инфекции, но
иммунодефицит
доброкачественный
норм. или ↓ κнесущих Вклеток
Точечные мутации в гене
IGKC в 2р12
AR
Инфекции, но
иммунодефицит
доброкачественный
норм. или
незрелые
Мутации в генах IGHG1 в
14q32.33
AR
Инфекции, но
иммунодефицит, как
правило,
6. Дефицит κ-цепей Ig
7. Селективные
дефициты субклассов
IgG с/или без дефицита
IgG1,IgG2 или
IgG4
отсутствуют, в
некоторых
случаях IgE и
IgA2
отсутствуют
Ig(κ) ↓: ответ
антител норм.
или ↓
↓ одного или
более
субклассов
Оппортунистические
инфекции; гиперплазия
лимфоидных органов;
нейтропения;
тромбоцитопения;
гемолитическая анемия;
склерозирующий холангит
То же
IgG; общая
концентрация
IgG в норме
норм.
IgA
8. Дефицит антител с
нормальными Ig
9. Селективный дефицит
IgA
10. Дефицит
секреторного
компонента IgA
11. Транзиторная
гипогаммаглобулинемия
детского возраста
Другие дефекты
Синдром DiGeorge
↓ IgA1 и IgA2:
IgA<0,05 г/л;
наличие антиIgAаутоантител
отсутствие
sIgA; норм.
IgA
↓ IgM, IgG и
IgA:
IgG<5,0 g/l,
IgM<0,4 g/l,
IgA<0,2 g/l
доброкачественный;
атопии
норм.
Не известна
Неизвестный
норм. или
незрелые
Мутация в гене IGAD1 (IgAdeficiency locus-1) в 6p21.3
AR, AD
норм.
Не известна
AR
Инфеции на слизистых
или нет
норм.
Не известна
Неизвестный
Инфекции, но
иммунодефицит
доброкачественный
Сывороточные
Циркулирующие
Ig и антитела
В-клетки
Т-клетки
норм.
норм. или ↓
↓ или норм.
Молекулярная
аномалия
ДНК-несущий
протеин в 22q11.2
(частичная
моносомия).
Множественный
эмбриональный
дефект, приводящий
к нарушению
развития тимуса
Инфекции, но
иммунодефицит
доброкачественный
Инфекции или нет;
аутоиммунные и
предрасположенность к
атопиям
Наследование
Неизвестный
Симптомы
Гипопаратироидизм
(гипокальциемия и
судороги с
рождения);
врождённые пороки
сердца и лицевого
скелета, гипоплазия
тимуса
Синдром WiskottAldrich
норм.
↓ IgM,
↓ антител к
полисахаридам
(частично),
↑ IgA и IgE
прогрессивное
↓
Мутации в гене
WASP (протеин
Wiskott-Aldrich) в
Xp11.22-p11.23, что
приводит к дефекту
цитоскелетона
Атаксия
телеангиэктазия
(синдром Louis-Bar)
↓ IgA, IgE и
субклассов
IgG, ↓
антител,
↑мономера
IgM
↓
Мутация в гене
AR
фермента, подобного
фосфатидилинозитол3-прим-киназам, в
11q22.3, что приводит
к расстройству
клеточного цикла и
нестабильности
хромосом
Дефекты
комплемента
С1q
Наследование
норм.
XLR
AR
Молекулярная
аномалия
1p36.3-p34.1
Симптомы
C1r
AR
12p13
СКВ-подобный синдром (синдром,
подобный системной красной волчанке)
СКВ-подобный синдром
C4
AR
6p21.3
СКВ-подобный синдром
C2
AR
6p21.3
C3
AR
19p13.3-p13.2
СКВ-подобный синдром, васкулит,
полимиозит
Рецидивирующие пиогенные инфекции
Инфекции в раннем
возрасте,
тромбоцитопения;
ранняя экзема;
аутоиммунные
расстройства;
опухоли из
кроветворных
клеток
Инфекции, атаксия;
телеангиэктазия;
опухоли из
кроветворных
клеток; повышение
α-фетопротеина
Инфекция Neisseria, СКВ-подобный
синдром
Инфекция Neisseria, СКВ-подобный
синдром
Инфекция Neisseria, СКВ-подобный
синдром, васкулит
Инфекция Neisseria, СКВ-подобный
синдром
Инфекция Neisseria, СКВ-подобный
синдром
Инфекция Neisseria
C5
AR
9q34.1
C6
AR
5p13
C7
AR
5p13
C8α
AR
1p32
C8β
AR
1p32
C9
AR
5p13
C1-INH
AD
11q11-q13.1
I
AR
4q25
Рецидивирующие пиогенные инфекции
H
AR
1q32
Рецидивирующие пиогенные инфекции
D
AR
19p13.3
Инфекция Neisseria
P (properdin)
XL
Xp11.4-p11.23
Инфекция Neisseria
Наследственный ангионевротический отёк
Дефекты фагоцитов
Вовлечённые клетки и Ig
Хроническая
грануломатозная
болезнь (а)
Хроническая
грануломатозная
болезнь (б), включая
синдром Job (гипер-
нейтрофилы, моноциты
Функциональные
дефекты
киллинг
нейтрофилы
то же
Молекулярная
аномалия
Мутация цепи
91kD цитохрома b
в Xp2l.1
16q24
7q11.23
1q25
17q21
Наследование
Симтомы
XL
Инфекции,
“холодные»
абсцессы, грануломы
То же
AR
IgE-емия)
Дефект лекоцитарной
адгезии (тип 1)
лейкоцитоз:
нейтрофилы, моноциты,
NK-клетки, лимфоциты
хемотаксис,
прилипание,
эндоцитоз
Мутация в CD18 в
21q22.3
AR
лейкоцитоз:
нейтрофилы, моноциты,
NK-клетки, лимфоциты
то же
Неспособность
синтезировать
сиалил Lewis
(11p11.2)
AR
Дефицит G6PD
нейтрофилы
(глюкозо-6фосфатдегидрогеназы)
Дефицит
нейтрофилы
миелопероксидазы
Дефицит вторичных
нейтрофилы
гранул
киллинг
Xq28
XL
Инфекции,
замедление
заживания ран,
хронические язвы
кожи, периодонтит
Инфекции,
замедление
заживания ран,
хронические язвы
кожи, периодонтит,
олигофрения
Инфекции, анемия
киллинг
17q21.3-q23
AR
Инфекции, анемия
киллинг
AR
Инфекции, анемия
Синдром ChediakHigashi (синдром
гиганских гранул)
нейтрофилы, моноциты,
NK-клетки
хемотаксис,
эндоцитоз,
киллинг
AR
Синдром Shwachman
нейтрофилы,
хемотаксис
гипогаммаглобулинемия
Мутация в гене
лактоферрина в
14q11.2
Мутации в гене
LYST (lysosomal
trafficking
regulator) в
1q42.1-q42.2
Мутацияя в гене
SBDS в 7q11
Инфекции,
альбинизм,
цитопения,
лимфогистиоцитоз,
гипофибриногенемия
Инфекции,
апластическая
анемия,
тромбоцитопения,
недостаточность
функции
поджелудочной
железы
Дефект лекоцитарной
адгезии (тип 2)
AR
Синдром «ленивых
лейкоцитов»
нейтрофилы
хемотаксис
Мутации в гене
поверхностного
гликопротеина
нейтрофилов
GP130 в 7q22-qter
AR
Нетяжёлые
инфекции,
нейтропения