007592 - 1 - Изобретение относится к новому применению

007592
Изобретение относится к новому применению корриноидов для лечения острых и хронических
кожных заболеваний или повреждений и для профилактики определенных кожных заболеваний.
Лечение кожных заболеваний, в частности хронических кожных заболеваний, является большой
проблемой в медицине, так как они излечимы только ограниченно. Лечение этих заболеваний во многих
случаях приносит пациентам только незначительное облегчение, а во многих случаях вообще не наблюдается какого-либо успеха в лечении. К тому же, большое число используемых активных веществ, как,
например, кортизон, имеют сильные побочные эффекты.
Из-за сильных побочных эффектов используемых активных веществ они применяются только в
острых случаях. Профилактики предрасположенности к хроническим кожным болезням, характерной, в
частности, при нейродермите и псориазе, до настоящего времени не существует.
Большого внимания заслуживает также профилактика других хронических кожных заболеваний и
возможных повреждений кожи, а, кроме того, и уход за кожей. Для этого применяются средства по уходу
за кожей и соответствующие фармацевтические препараты, которые содержат различные ингредиенты и
активные вещества, как например, увлажняющие вещества, разглаживающие вещества и т.д.
Для лечения кожных повреждений, например ожогов, в продаже имеются охлаждающие гели, которые по существу только облегчают болезненные состояния, но, как правило, не помогают процессу заживления кожи.
С тех пор, как была установлена связь между интенсивным солнечным облучением и образованием
рака кожи, многие люди защищаются от слишком сильного влияния солнца так называемыми солнцезащитными средствами, которые содержат УФ-фильтр или УФ-абсорвер. УФ-абсорверы или УФ-защитные
фильтры являются органическими веществами, которые способны поглощать электромагнитное излучение в ультрафиолетовой области. Молекулы при этом переходят в возбужденное энергетическое состояние. При возвращении в основное состояние полученная энергия снова полностью высвобождается,
правда в форме, менее вредной или совсем не вредной для кожи, например, в виде тепла или света с
большей длиной волны и меньшей частотой.
Другая область лечения кожных повреждений относится к нарушениям заживления ран и образованию рубцов. Нарушение заживления ран, т.е. замедленный или искаженный процесс заживления открытых ран, часто связан с большими неприятностями, так как открытые раны болезненны и к тому же могут воспаляться. Рубцы, остающиеся при нормальном заживлении ран, также нежелательны по эстетическим причинам, особенно если они находятся на поверхностях кожи, которые, как правило, не закрыты
одеждой, например, на лице и на руках.
Задачей настоящего изобретения является поиск эффективного активного вещества, применение
которого эффективно для профилактики хронических кожных заболеваний, таких как воспалительные и
гиперпролиферативные кожные заболевания, или кожных проявлений иммунологически обусловленных
заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и других экзематозных
дерматитов, себорейного дерматита, нейродермитов, пролежней, плоского лишая, пузырчатки, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, сосудистых отеков, васкулитов, эритемы, кожных эозинофилий, красной волчанки, а также круговидного облысения, для профилактики аллергических
кожных реакций, таких как аллергия к солнцу (фотодерматит, дерматит при весеннем цветении яровых,
луговой дерматит), аллергия к продуктам питания, такая как аллергия, вызванная побегами бамбука,
горьким миндалем, бобами, устрицами и финиками, а также при проявлениях старения кожи таких, как
старческий эластоз и при атрофических растяжках кожи, а также при образовании морщин, включая целлюлит. В частности, для профилактики хронических кожных заболеваний, которые преимущественно
протекают в грудном возрасте, необходимо, чтобы активное вещество не имело побочных эффектов.
Поставленная задача решается согласно изобретению применением корриноидов формулы I
-1-
007592
в которой R означает CN, ОН, СН3 или Н2O, для профилактики хронических кожных заболеваний, таких
как воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания или кожных проявлений иммунологически обусловленных заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и
других экзематоидных дерматитов, себорейного дерматита, нейродермита, пролежней, плоского лишая,
пузырчатки, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, сосудистых отеков, васкулитов, эритемы, кожных эозинофилий, красной волчанки, а также круговидного облысения.
Корриноиды формулы I известны также под названием кобаламин или витамин В-12. Они применяются в медицине, например, для лечения злокачественной анемии, орально, подкожно или внутривенно, в виде таблеток или в виде растворов для инъекций. В Европейском патенте 705102 раскрыто их
применение для лечения кожных заболеваний. В качестве других производных, пригодных для применения согласно изобретению, можно, помимо кобаламинов, назвать также кобамиды, кобаминовые кислоты, кобинамиды, кобиновые кислоты, кобировые и кобириновые кислоты.
Предпочтительной формой выполнения настоящего изобретения является применение соединений
вышеприведенной формулы для профилактики аллергических кожных реакций, таких как аллергия к
солнцу (фотодерматит, дерматит при весеннем цветении яровых, луговой дерматит), аллергия к продуктам питания, такая как аллергия, вызванной побегами бамбука, горьким миндалем, бобами, устрицами и
финиками.
В рамках настоящего изобретения профилактика означает, что появление заболевания должно быть
предотвращено. Если, например, у ребенка в грудном возрасте существует предрасположенность к таким
хроническим кожным заболеваниям, как псориаз или нейродермит, то в профилактических целях согласно изобретению может применяться фармацевтический препарат, который содержит указанное выше
соединение. Было установлено, что если в отношении детей грудного возраста проводилась профилактика, у таких детей в младшем детском возрасте, когда обычно начинаются подобные кожные болезни, вовсе не возникает заболевание или возникает только в очень слабой форме, заметно пониженной по сравнению со страдающими от этих заболеваний родителями.
Используемые согласно изобретению соединения формулы I могут приниматься в любых фармацевтических формах применения. Для применения согласно изобретению соединения формулы I вводятся предпочтительно топически. Предпочтительно соединения применяются в комбинации с обычными в
фармацевтической промышленности для топического применения носителями или разбавителями.
В случае вышеупомянутого применения вводимая доза зависит от применяемого соединения, вида введения, а также вида лечения. Очень хорошие результаты получают, когда одно или несколько соединений формулы I применяется локально в концентрации от 1⋅10-4 до 1 вес.% один или несколько раз в день.
Формы применения могут содержать обычные в фармацевтической промышленности носители или
разбавители. Примерами пригодных галеновых форм являются растворы, эмульсии, суспензии, лосьоны,
гели, мази или кремы.
Соединения формулы I применяются предпочтительно в комбинации с синтетическим или натуральным маслом. Особенно пригодным оказалось применение растительных масел, в частности миндального масла, арахисового масла, кунжутного масла, оливкового масла, масла из пшеничных проростков, кукурузного масла, репейного масла, соевого масла, подсолнечного масла, кокосового масла, масла
авокадо, пальмоядрового масла и масла какао, а также масла жожобы, масла энотеры, календулы.
Еще одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая
соединения формулы I и растительное масло или жир.
В другой предпочтительной форме выполнения настоящего изобретения соединения, применяемые
согласно изобретению, используются в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами, которые оказывают на кожу положительное, защищающее и/или ухаживающее действие. Примерами подобных веществ являются светозащитные фильтры, растительные экстракты, как экстракты
алоэ вера или ромашки, биополимеры, как гиалуроновая кислота, производные хитина и коллагена, компоненты эпидермальных липидов, а также витамины и провитамины, например, пантенол и α-токоферол.
В качестве других возможных активных веществ можно назвать также гидроксикарбоновые кислоты
(AHA), липосомы и ниосомы или наночастицы.
Действие соединений формулы I подтверждается следующими тестами.
Примеры
Получение мази: 460 мл масла авокадо, 525 мг цианокобаламина, 175 мг гидроксикобаламина, 80 г
эмульгатора метилгликозидстеарата, 2 г сорбата калия, 1 г безводной лимонной кислоты в соответствии
с рН смешивают и затем добавляют дистиллированную воду до 1000 мл.
1. Эффективность профилактики при расположенности к нейродермиту родителей
Группе из 10 детей младшего возраста (0-1 год), родители которых, по крайней мере один из родителей, страдают манифестным нейродермитом, три раза в день в течение 3 месяцев на всю поверхность
кожи наносилась мазь, приготовленная согласно приведенному выше примеру. Действие мази согласно
изобретению на кожу отслеживалось в течение полугода.
В период наблюдения ни у одного из тестируемых маленьких детей не возникло нейродермическо-2-
007592
го изменения кожи.
2. Эффективность профилактики при аллергии к солнцу
В группе из 20 взрослых с выраженной аллергией к солнцу в анамнезе, поверхность кожи грудной
клетки и верхних конечностей раз в день обрабатывалась мазью, приготовленной согласно вышеприведенному примеру, у 10 пробандов в течение месяца, а у оставшихся 10 пробандов в течение 2 месяцев
перед пребыванием на солнце.
Под действием солнца у пациентов из группы, обрабатываемой один месяц, наблюдался легкий фотодерматит. У остальных пробандов наблюдался нормальный загар согласно их типу кожи.
3. Эффективность при повреждениях после ионизирующего излучения
Группе из 7 взрослых, получивших дозу облучения 40-60 грей и пораженных острым радиодерматитом, в течение 14 дней на поврежденные участки кожи обширно наносилась четыре раза в день вышеописанная мазь.
У 5 пациентов удалось достичь полной ремиссии. Подкожная жировая клетчатка имела нормальную структуру. У 2 пациентов все еще оставались небольшие поражения, причем и в этом случае отчетливо наблюдалось значительное улучшение, что позволило предполагать, что продолжение лечения
свыше 14 дней приведет к полному восстановлению.
4. Эффективность при ожогах (комбустии)
В коллективе из 25 пациентов с ожогами 2 степени вышеописанная мазь применялась в течение
первых трех дней дважды в день, а затем один раз в день до полного излечения. У одного пациента с
ожогами 3 степени на правом предплечье площадь обрабатывалась в течение двух недель дважды в день,
а затем до полного излечения раз в день.
Длительность лечения пациентов с ожогами 2 степени зависела от величины поврежденной поверхности и составляла в среднем 7 дней. Пациенту с ожогами 3 степени потребовалось 5 недель до полной
ремиссии без образования рубцов.
5. Эффективность при раке кожи (канцероз)
При исследованиях клеток in vitro и in vivo однозначно наблюдалось снижение размножения вырожденных клеток и таким образом, достигалась регрессия и заживление при наличии рака кожи.
Уменьшение вырожденных клеток в клеточных культурах составляло через 2 недели около 25%, и
через 4 недели около 70%. In vivo наблюдалось 7 отдельных случаев, когда примерно через 8 недель
больше не наблюдалось проявлений на месте первоначального проявления.
Из вышеприведенных примеров видно, что применение согласно изобретению соединений формулы I, как для профилактики, так и для восстановления кожи обеспечивает существенный эффект.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Применение корриноидов формулы I
где R означает CN, ОН, СН3 или Н2O, для профилактики хронических кожных заболеваний, таких как
воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания, или кожных проявлений иммунологически обусловленных заболеваний, таких как псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит и других экзематозных дерматитов, себорейного дерматита, нейродермитов, пролежней, плоского лишая, пузырчатки, буллезного пемфигоида, буллезного эпидермолиза, крапивницы, сосудистых отеков, васкулитов, эритемы, кожных эозинофилий, красной волчанки, а также круговидного облысения.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы I используется для профилактики аллергических кожных реакций, таких как аллергия к солнцу (фотодерматит, дерматит при весеннем
цветении яровых, луговой дерматит), аллергия к продуктам питания, такая как аллергия, вызванная побегами бамбука, горьким миндалем, бобами, устрицами и финиками.
-3-
007592
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что соединение формулы I используется при проявлениях
старения кожи, таких как старческий эластоз и при атрофических растяжках кожи, а также при образовании морщин, включая целлюлит.
4. Применение по одному из пп.1-3, отличающееся тем, что кроме того используются обычные носители и/или разбавители.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
-4-