роль бисфосфонатов при раке предстательной железы

РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Поляков С.Л., Ролевич А.И. НИИ онкологии и медицинской радиологии им. Н.Н. Александрова, Минск Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местнораспространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы. У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во‐первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во‐вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости. Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ. Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам. Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ. БИСФОСФОНАТЫ Бисфосфонаты – это группа препаратов, являющихся аналогами пирофосфата, в которых кислород в цепи фосфор‐кисолород‐
фосфор заменен на углерод, что обеспечивает связь с этих веществ с минеральной поверхностью кости. Различные модификации в структуре цепи, обеспечивающей взаимодействие с костью, определяют эффективность различных бисфосфонатов. Бисфосфонаты первого поколения – этидронат и клодронат – считаются наименее эффективными. Из этих двух препаратов клодронат используется наиболее широко, преимущественно для купирования болей в костях, вызванных их метастатическим поражением. Памидронат – бисфосфонат второго поколения, который часто применяется для профилактики скелетных осложнений при раке молочной железы и множественной миеломе [3]. Препараты третьего поколения – ибандронат и золедронат (золедроновая кислота) – более чем в 100 раз эффективнее клодроната, что позволяет назначать их в значительно меньших дозах, и вводить внутривенно в виде менее продолжительных инфузий (15 мин против 120 мин для клодроната и памидроната). Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из‐за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема. Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ БИСФОСФОНАТОВ В костных метастазах происходит разрушение костной ткани остеокластами под влиянием стимулирующего воздействия опухолевых клеток при помощи различных факторов, к которым относятся: родственный паратиреоидному гормону пептид, интерлейкин‐6, ‐1, фактор некроза опухоли‐α и макрофагальный воспалительный протеин‐
1α [5]. Такое разрушение кости происходит как в остеолитических, так и остеобластических метастазах и в конечном итоге приводит к костным осложнениям рака. Резорбция кости может принимать генерализованный характер при развитии вторичного гиперпаратиреоидизма из‐за гипокальциемии, вызванной усиленным остеобластическим процессом в костях [6]. Гормональная антиандрогенная терапия, приводя к остеопорозу, может способствовать этому разрушению кости и прогрессированию костных метастазов [7]. У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9]. РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОПОРОЗА ПРИ РПЖ Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3‐5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11]. В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо‐
контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15‐минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек. Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо‐
контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25‐1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13]. Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15]. РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ЛЕЧЕНИИ КОСТНЫХ БОЛЕЙ У БОЛЬНЫХ РПЖ Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5‐10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных. Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной. Нерандомизированные исследования, использовавшие памидронат, также первоначально показали обнадеживающий эффект [23, 24]. Однако в совокупном анализе двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо‐контроллируемых исследований, спонсированных фармацевтической компанией Novartis, использовавших одинаковую схему – внутривенные инфузии 90 мг памидроната каждые 3 нед. в течение 27 нед. или плацебо у 378 больных РПЖ с костными болями вследствие метастазов – не выявлено существенной разницы в группах плацебо и памидроната в динамике болей и частоте костных осложнений [25]. В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%. РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРОФИЛАКТИКЕ КОСТНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года. Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15‐мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400‐ 500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из‐за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке. Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с ≥ 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p=0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены. Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот‐содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому. Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30]. РОЛЬ БИСФОСФОНАТОВ В ПРЕДОТВРАЩЕНИИ КОСТНЫХ МЕТАСТАЗОВ РПЖ Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34]. Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно‐чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих ЛИТЕРАТУРА 1. Злокачественные новообразования в Беларуси 1996‐2005 / С.М. Поляков, Л.Ф. Левин, Н.Г. Шебеко; под ред. А.А. Граковича, И.В. Залуцкого.— Мн.: БелЦМТ, 2006.— 194 с. 2. Gilbert S.M., McKiernan J.M. Epidemiology of male osteoporosis and prostate cancer // Curr. Opin. Urol.— 2005.— Vol. 15.— P. 23—27. 3. Hillner B.E., Ingle J.N., Berenson J.R., et al. American Society of Clinical Oncology guideline on the role of bisphosphonates in breast cancer // J. Clin. Oncol.— 2000.— Vol. 18.— P. 1378—1391. 4. Body J‐J. Dosing regimens and main adverse events of bisphosphonates // Semin. Oncol.— 2001.— Vol. 28 (suppl. 2).— P. 49—53. 5. Roodman G.D. Biology of osteoclast activation in cancer // J. Clin. Oncol.— 2001.— Vol. 19.— P. 3562—3571. 6. Berruti A., Dogliotti L., Tucci M., et al. Metabolic bone disease induced by prostate cancer: rationale for the use of bisphosphonates // J. Urol.— 2001.— Vol. 166.— P. 2023—2031. 7. Saharabudhe C., Maurer C., Hassett R., et al. Effect of androgen‐ablation on bone resorption in men with prostate cancer [abstract 734] // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.— 2001.— Vol. 20.— P. 184a. 8. Garnero P. Markers of bone turnover in prostate cancer // Cancer Treat. Rev.— 2001.— Vol. 3.— P. 187—192. 9. Garnero P., Buchs N., Zekri J., et al. Markers of bone turnover for the management of patients with bone metastases from prostate cancer // Br. J. Cancer.— 2000.— Vol. 4.— P. 858—864. 10. Carlin B.I., Andriole G. The natural history, skeletal complications, and management of bone metastases in patients with prostate carcinoma // Cancer.— 2000.— Vol. 88 (suppl.).— P. 2989—
2994. 11. Ross R.W., Small E.J. Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer // J. Urol.— 2002.— Vol. 167.— P. 1952—
1956. экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ. 12. Smith M.R., Eastham J., Gleason D.M., et al. Randomized controlled trial of zoledronic acid to prevent bone loss in men receiving androgen deprivation therapy for nonmetastatic prostate cancer// J. Urol.— 2003.— Vol. 170 (6 Pt. 1).— P. 2392—2393. 13. Reid I.R., Brown J.P., Burckhardt P., et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low mineral density // N. Engl. J. Med.— 2002.— Vol. 346.— P. 653—661. 14. Diamond T.H., Winters J., Smith A., et al. The antiosteoporotic efficacy of intravenous pamidronate in men with prostate carcinoma receiving combined androgen blockade, a double blind, randomized, placebo‐controlled crossover study // Cancer.— 2001.— Vol. 92.— P. 1444—
1450. 15. Smith M.R., McGovern F.J., Zietman A.L., et al. Pamidronate to prevent bone loss during androgen‐deprivation therapy for prostate cancer // N. Engl. J. Med.— 2001.— Vol. 345.— P. 948—
955. 16. Adami S., Salvangno G., Guarrera G., et al. Dichloromethylenediphosphonate in patients with prostatic carcinoma metastatic to the skeleton // J. Urol.— 1985.— Vol. 134.— P. 1152—1154. 17. Adami S., Mian M. Clodronate therapy of metastatic bone disease in patients with prostatic carcinoma // Cancer Res.— 1989.— Vol. 116.— P. 67—72. 18. Adami S. Bisphosphonates in prostate carcinoma // Cancer.— 1997.— Vol. 80 (suppl.).— P. 1674—
1679. 19. Heidenreich A., Hofmann R., Engelmann U.H. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer // J. Urol.— 2001.— Vol. 165.— P. 136—140. 20. Strang P., Nilsson S., Brandstedt S., et al. The analgesic efficacy of clodronate compared with placebo in patients with painful bone metastases from prostatic cancer // Anticancer Res.— 1997.— Vol. 17.— P. 4717—4721. 21. Kylmala T., Taubr T., Tammela T.L., et al. Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain ± a double‐blind, placebo controlled study in patients with prostate cancer // Br. J. Cancer.— 1997.— Vol. 76.— P. 939—942. 22. Elomaa I., Kylmala T., Tammela T., et al. Effect of oral clodronate on bone pain. A controlled study in patients with metastic prostatic cancer // Int. Urol. Nephrol.— 1992.— Vol. 24.— P. 159—166. osteolysis // Joint Bone Spine.— 2000.— Vol. 67.— P. 22—29. 33. Boissier S., Magnetto S., Frappart L., et al. Bisphosphonates inhibit prostate and breast carcinoma cell adhesion to unmineralized and mineralized bone extracellular matrices // Cancer Res.— 1997.— Vol. 57.— P. 3890—3894. 23. Coleman R.E., Purohit O.P., Vinholes J.J., et al. High‐dose pamidronate: clinical and biochemical effects in metastatic bone disease // Cancer.— 1997.— Vol. 80 (suppl.).— P. 1652—1660. 34. Futakuchi M., Hikosaka A., Ogawa K., et al. A prostate cancer bone invasion model showing osteolytic and osteoblastic reactions and effects of bisphosphonates on invasion [abstract 5258] // Proc. Am. Assoc. Cancer Res.— 2002.— Vol. 43.— P. 1061. 24. Lipton A., Glover D., Harvey H., et al. Pamidronate in the treatment of bone metastases: results of 2 dose‐ranging trials in patients with breast or prostate cancer // Ann. Oncol.— 1994.— Vol. 5 (suppl. 7).— P. S31— S35. 35. Dearnaley D.P., Sydes M.R., Mason M.D., et al. A double‐blind, placebo‐controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial) // J. Natl. Cancer Inst.— 2003.— Vol. 95.— P. 1300—1311. 25. Small E.J., Smith M.R., Seaman J.J., Petrone S., Kowalski M.O. Сombined analysis of two multicenter, randomized, placebo‐controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer // J. Clin. Oncol.— 2003.— Vol. 21.— P. 4277—4284. 26. Heidenreich A., von Knobloch R., Elert A., Hofmann R. Ibandronate in the treatment of prostate cancer associated painful osseous metastases // Prostate Cancer Prostatic Dis.— 2002.— Vol. 5.— P. 1—5. 27. Saad F., Gleason D.M., Murray R., et al. A randomized, placebo‐controlled trial of zoledronic acid in patients with hormonerefractory metastatic prostate carcinoma // J. Natl. Cancer Inst.— 2002.— Vol. 94.— P. 1458—1468. 28. Saad F., Gleason D.M., Murray R., et al. Long‐term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer // J. Natl. Cancer Inst.— 2004.— Vol. 96.— P. 879—882. 29. Zojer N., Keck A.V., Pecherstorfer M. Comparative tolerability of drug therapies for hypercalcaemia of malignancy // Drug Saf.— 1999.— Vol. 21.— P. 389—406. 30. US Food and Drug Administration. Zometa (zoledronic acid for injection): for intravenous infusion. http://www.fda.gov/cder/foi/label/2002/21386lbl
.pdf 31. Lee M.V., Fong E.M., Singer F.R., Guenette R.S. Bisphosphonate treatment inhibits the growth of prostate cancer cells // Cancer Res.— 2001.— Vol. 61.— P. 2602—2608. 32. Clezardin P., Gligorov J., Delmas P. Mechanisms of action of bisphosphonates on tumor cells and prospects for use in treatment of malignant