Агрессивная статинотерапия и сердечно сосудистый риск

Агрессивная статинотерапия
и сердечнососудистый риск:
возможности высокой дозы аторвастатина
В
основе лечения больных с атеросклеротическими сер
дечнососудистыми (СС) заболеваниями (ССЗ) лежит
оптимальная научнообоснованная фармакотерапия с при
менением доказанно эффективных препаратов, включая ста
тины. В настоящее время применение статинов является обя
зательным компонентом профилактики ишемических ослож
нений, который не только снижает уровень атерогенных ли
пидов, но и улучшает клиническое течение заболевания,
прогноз и качество жизни больных. При этом, чтобы полу
чить максимальную возможную пользу от статинотерапии
важно выбрать самый подходящий препарат и оптимальную
дозу статина. Цель настоящего обзора — основываясь на ре
зультатах основных рандомизированных клинических иссле
дований (РКИ) и метаанализов крупнейших исследований,
описать возможности высокой дозы (80 мг) аторвастатина в
лечении больных некоторыми ССЗ, в частности пациентов
с острым коронарным синдромом (ОКС) и больных, подле
жащих чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).
ОКС
Оценка эффектов высокой дозы аторвастатина у паци
ентов с ОКС проводилась в двух крупных исследованиях
PROVE IT–TIMI 22 (Pravastatin Or Atorvastatin Evaluation
and Infection Therapy – Thrombolysis In Myocardial Infar
ction 22) и MIRACLЕ (Myocardial Ischemia Reduction with
Aggressive Cholesterol Lowering) [1, 2]. В исследовании MI
RACLE [1] ученые искали ответ на вопрос, может ли ран
нее (между 24 и 96 ч от развития ОКС) начало терапии вы
сокой дозой аторвастатина снизить риск развития нежела
тельных событий (смерти и несмертельных ишемических
осложнений), значительно возрастающий в ранний период
после ОКС. Участники исследования (n=3086, пациенты в
возрасте 18 лет или старше с нестабильной стенокардией
или неQинфаркт миокарда [ИМ]) были рандомизирова
ны на прием аторвастатина 80 мг/сут или плацебо (нача
ло приема препаратов через 24–96 ч после развития ОКС)
в течение 16 нед. Первичная конечная точка исследования
включала смерть, несмертельный острый ИМ, остановку
сердца с успешной реанимацией и рецидивирующую сим
птоматическую миокардиальную ишемию, требующую нео
тложной повторной госпитализации. По данным через 16
нед лечения частота первичной конечной точки состави
ла 14,8 и 17,4% в группах аторвастатина и плацебо соот
ветственно (отношение рисков 0,84; 95% доверительный
интервал 0,70–1,00; р=0,048) (рис. 1). Это различие было
связано в основном с меньшей частотой случаев симпто
матической миокардиальной ишемии, требующей госпи
тализации в группе больных, получавших аторвастатин
(6,2 vs 8,4%; ОР 0,74; 95% ДИ 0,57–0,95; р=0,02) (рис. 2).
То есть, по данным исследования MIRACLЕ, у пациен
тов с ОКС интенсивная гиполипидемическая терапия (ГЛТ)
аторвастатином в дозе 80 мг/сут снижает риск повторных
36
Рисунок 1. Первичная конечная точка исследования MIRACLЕ [1]
ишемических событий в первые 16 нед в основном за счет
снижения риска рецидивирующей симптоматической ише
мии миокарда, требующей повторной госпитализации. По
следующие дополнительные анализы установили, что бы
строе развитие клинических эффектов препарата связано
не с влиянием на уровень холестерина (ХС) липопротеи
нов низкой плотности (ЛПНП) [3], а с воздействием на
ключевые маркеры воспаления и окислительного стресса,
включая снижение концентрации Среактивного белка и
сывороточного амилоида А [4], ослабление патогенного дей
ствия провоспалительного и протромботического лиганда
sCD40L [5], а также увеличение мобилизации и клиренса
провоспалительных окисленных фосфолипидов [6].
Рисунок 2. Риск отдельных компонентов первичной конечной
точки в исследовании MIRACLЕ [1]
www.medreview.com.ua
Рисунок 3. Частота первичной конечной точки в исследовании
PROVE IT–TIMI 22 в зависимости от терапии [3]
(р=0,02), а также тенденция к снижению общей смертно
сти (28%, р=0,07) и смерти или ИМ (18%, р=0,06) в груп
пе аторвастатина. Частота инсульта была низкой и сопо
ставимой в исследуемых группах.
Следовательно, цель исследования — доказать равную
эффективность средней дозы правастатина и высокой до
зы аторвастатина — не была достигнута, напротив, было
доказано преимущество интенсивного режима ГЛТ. Таким
образом, исследование PROVE IT–TIMI 22 указывает на
более выраженный защитный эффект высокой дозы атор
вастатина и доказывает, что раннее начало интенсивной
ГЛТ и дальнейшее агрессивное снижение ХС ЛПНП у па
циентов с ОКС связано с профилактикой смертельных ис
ходов и серьезных СС событий.
И наконец, в ретроспективном анализе результатов ис
следования IDEAL (Incremental Decrease in End Points
Through Aggressive Lipid Lowering) из общей когорты боль
ных со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС)
была выделена подгруппа из 999 человек, перенесших ИМ
менее чем за 2 мес до рандомизации. Первичная конечная
точка для анализа соответствовала первичной конечной точ
ке исследования PROVE IT–TIMI 22: ее частота состави
ла 44,7% в группе симвастатина 20 мг/сут и 37,9% — в груп
пе аторвастатина 80 мг/сут (ОР 0,82; 95% ДИ 0,67–0,99,
p=0,04). Полученные данные соответствуют результатам ис
следования PROVE IT–TIMI 22 и поддерживают приме
нение стратегии длительной (более 2 лет) интенсивной ста
тинотерапии у больных, недавно перенесших ОКС [7].
Исследование PROVE IT–TIMI 22 [3] (n=4162) также
включало пациентов после ОКС, однако ГЛТ начиналась
в более широком временном диапазоне (первые 10 сут по
сле развития синдрома) и эффективность высокой дозы
аторвастатина (80 мг/сут, целевой уровень ХС ЛПНП ме
нее 1,81 ммоль/л) сравнивалась со стандартной ГЛТ пра
вастатином (40 мг/сут, целевой уровень ХС ЛПНП менее
2,6 ммоль/л), а не с плацебо, как в MIRACLЕ. Влияние
статинов оценивалось по частоте смертельных исходов или
серьезных СС событий через 2 года лечения. В зависимо
сти от результата рандомизации, участники принимали
правастатин в дозе 40 мг/сут (стандартная терапия) или атор
вастатин в дозе 80 мг/сут (интенсивная терапия). Первич
Применение высоких доз аторвастатина перед ЧКВ
ная конечная точка исследования представляла комбина
Изучению эффектов кратковременной терапии высокой
цию общей смертности, ИМ, документированной и тре
дозой аторвастатина перед выполнением ЧКВ было посвя
бующей госпитализации нестабильной стенокардии, коро
щено несколько исследований и метаанализов, основные
нарной реваскуляризации (выполненной в течение 30 дней
результаты которых представлены ниже.
после рандомизации) и инсульта. Исходно целью исследо
В исследовании ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of
вания было доказать, что по своей эффективности в усло
Myocardial Damage During Angioplasty)ACS [8] приняли уча
виях изучаемой клинической ситуации правастатин не
стие 171 пациент с ОКС без подъема сегмента ST; участни
уступает аторвастатину. Наблюдение продолжалось 18–36
ки были рандомизированы на прием нагрузочной дозы
(в среднем 24) месяца. Медиана уровня ХС ЛПНП, достиг
аторвастатина (80 мг) за 12 ч до ЧКВ (n=86) или на прием
нутого за время лечения, составила 2,46 ммоль/л в группе
плацебо (n=85). Все пациенты вместе с нагрузочной дозой
правастатина и 1,60 ммоль/л — в группе аторвастатина
статина принимали 600 мг клопидогреля, а после ЧКВ по
(p<0,001). Показатели частоты первичной конечной точки
лучали длительную терапию аторвастатином в дозе 40 мг/сут.
за 2 года составили 26,3% в группе правастатина и 22,4%
Первичной конечной точкой исследования была 30днев
— в группе аторвастатина; то есть в группе аторвастатина
ная частота основных неблагоприятных сердечных собы
отмечалось значительное относительное снижение риска
тий, включая смерть, ИМ или незапланированную коро
нежелательных событий на 16% (ОР 0,84; 95% ДИ 5–26%,
нарную реваскуляризацию. По данным за 30 дней частота
p=0,005) (рис. 3). Преимущество аторвастатина перед
первичной конечной точки составила 5 и 17% в группах
правастатином становилось
очевидным уже к 30 суткам
лечения и сохранялось на
протяжении всего периода
наблюдения (рис. 4). Что ка
сается отдельных компонен
тов первичной конечной точ
ки, было зарегистрировано
значительное 14% снижение
частоты коронарной реваску
ляризации (р=0,04) и 29%
Рисунок 4. Сравнение эффективности статинов (первичная конечная точка) в различные моменты пе
снижение риска рецидива не
риода наблюдения в исследовании PROVE IT–TIMI 22 [3]
стабильной
стенокардии
Medicine Review
37
аторвастатина и плацебо соответственно (р=0,01). Это раз
личие в основном было обусловлено снижением риска ИМ
(5 vs 15%; р=0,04). По данным многофакторного анализа,
предварительный прием 80 мг аторвастатина привел к сни
жению 30дневного риска основных неблагоприятных сер
дечных событий на 88% (ОР 0,12, 95% ДИ 0,05–0,50;
р=0,004). Таким образом, было показано, что даже кратко
временное предварительное лечение высокой дозой атор
вастатина может улучшить исходы у больных с ОКС, чье
лечение проводится согласно ранней инвазивной страте
гии. Эти данные обосновывают рутинное использование вы
соких доз статинов перед ЧКВ при ОКС.
В 2009 году были получены данные из исследования
ARMYDA–RECAPTURE [9]. В нем приняли участие 383
пациента со стабильной ИБС (53%) и ОКС (47%), ранее
получавшие хроническую статинотерапию (55% принима
ли низкие дозы аторвастатина). Все больные проходили ЧКВ,
перед которым рандомизированно получали нагрузочную до
зу аторвастатина (80 мг за 12 ч до ЧКВ и 40 мг перед про
цедурой) (n=192) или плацебо (n=191). После ЧКВ все участ
ники длительно принимали препарат в дозе 40 мг/сут. Пер
вичная конечная точка была аналогично используемой в ис
следовании ARMYDAACS. Частота регистрации событий
первичной конечной точки за 30 дней составила 3,7 vs 9,4%
в группах аторвастатина и плацебо (p=0,037). Эти разли
чия были достигнуты в основном за счет снижения риска
перипроцедурного ИМ в группе статинотерапии. Много
факторный анализ показал, что прием нагрузочной дозы
аторвастатина 80 мг перед ЧКВ является предиктором сни
жения 30дневного риска осложнений (ОР 0,50, 95% ДИ
0,20–0,80; p=0,039), и что наблюдавшееся в исследовании
снижение риска было достигнуто в основном за счет паци
ентов с ОКС (на 82%; p=0,027). Тем самым, в исследова
нии ARMYDARECAPTURE роль нагрузочной дозы атор
вастатина 80 мг в улучшении клинических исходов после
ЧКВ была подтверждена для популяции пациентов, ранее
принимавших статины.
Эффекты нагрузочной дозы аторвастатина, принятой па
циентами со стабильной ИБС, ранее не получавшими стати
ны и запланированными на проведение ЧКВ, изучались в ис
следовании NAPLES (Novel approaches for preventing or limi
ting events) II [10]. В этом РКИ 668 участников были рандо
мизированы в группу аторвастатина (80 мг за 24 ч до планового
ЧКВ, n=338) или контрольную группу (лечение без статина,
n=330). Первичной конечной точкой было развитие перипро
цедурного ИМ. Согласно отчетам, частота первичной конеч
ной токи составила 9,5 и 15,8% в группе аторвастатина и кон
трольной группе соответственно (ОР 0,56; 95% ДИ 0,350,89;
р=0,014). То есть, было показано, что высокая доза аторва
статина, принятая за сутки до планового ЧКВ, достоверно
снижает риск развития перипроцедурного ИМ.
Еще одно исследование — STATIN STEMI (Efficacy of
High Dose Аtorvastatin Loading Before Primary Percutaneous
Coronary Intervention in ST Elevation Myocardial Infarction)
[11] — оценивало эффективность нагрузочной дозы аторва
статина перед первичным ЧКВ у пациентов с ИМ с подъе
мом сегмента ST (ИМпST) (n=171). Участники исследова
ния были рандомизированы в группы приема аторвастати
на в дозе 80 (n=86) или 10 мг/сут (n=85). Все больные
также получили нагрузочную дозу клопидогреля 600 мг, а
38
после ЧКВ длительное время принимали аторвастатин в дозе
10 мг/сут. Первичная точка исследования совпадала с ис
пользовавшейся в исследовании ARMYDAACS. По данным
исследователей, частота серьезных сердечных нежелатель
ных событий (первичная конечная точка), численно мень
шая в группе высокой дозы статина (5,8 vs 10,6%), не име
ла статистических межгрупповых различий (p=0,26), что, по
мнению авторов, связано с небольшим количеством исхо
дов в целом. В то же время, показатели, отражающие вос
становление коронарного кровотока и улучшение микропер
фузии миокарда (вторичные конечные точки), были досто
верно лучше у больных в группе высокой дозы аторваста
тина, что потенциально может улучшать исходы у пациентов
с ИМпST, проходящих ЧКВ, по сравнению с применением
низкой дозы препарата.
Данные, полученные в вышеперечисленных исследова
ниях, подытоживает метаанализ Liu et al. [12]. Этот ана
лиз включил результаты 9 РКИ и подтвердил, что у паци
ентов с любым вариантом ОКС (нестабильная стенокар
дия, ИМ с или без подъема сегмента ST) по сравнению с
контролем (плацебо или прием аторвастатина 10 мг) пред
варительное применение высокой дозы аторвастатина пе
ред ЧКВ значительно снижает 30дневнй риск развития
серьезных нежелательных сердечных событий (ОР 0,39; 95%
ДИ 0,25–0,61; р<0,001) и улучшает заключительную оцен
ку кровотока по шкале Thrombolysis in Myocardial Infarction
(TIMI) (ОР 1,08; 95% ДИ 1,02–1,14 р=0,01).
Обсуждая пользу высокой дозы аторвастатина у пациен
тов с показаниями к ЧКВ нельзя не упомянуть о таком важ
ном эффекте препарата, как защита почек от развития кон
трастиндуцированной нефропатии (КИН). По существую
щим данным, КИН развивается у 5–15% пациентов после
ЧКВ [13] и является третьей по частоте причиной острой по
чечной недостаточности у госпитализированных пациентов
и одной из главных причин повышения внутрибольничной
заболеваемости и смертности [14, 15]. Влияние высоких доз
аторвастатина на процессы, ведущие к развитию КИН, ре
гистрировалось во многих исследованиях и было окончатель
но подтверждено метаанализом 14 РКИ, проведенным Wu
et al. [16]. Эти исследования (n=1689) сравнивали эффекты
краткосрочного (менее 7 дней) применения высоких и низ
ких доз аторвастатина на развитие КИН (высокая доза пре
парата находилась в диапазоне 40–80 мг/сут, низкая — 10–20
мг/сут, в зависимости от исследования). По сравнению с низ
кой дозой аторвастатина высокие дозы препарата были свя
заны со снижением уровня креатинина в сыворотке крови
(взвешенная разность средних 0,1 мг/дл; 95% ДИ от 0,14
до 0,05) и более низкой частотой развития КИН (ОР 0,41;
95% ДИ 0,29–0,56). Таким образом, было показано, что
краткосрочная терапия высокими дозами аторвастатина пе
ред ЧКВ связана с профилактикой КИН среди пациентов,
перенесших коронароангиографию/ЧКВ, то есть, что высо
ким дозам статина свойственен ренопротекторный эффект.
Безопасность высокой дозы аторвастатина
В применении максимальных терапевтических доз любых
препаратов критически важным вопросом является безопас
ность терапии. При использовании статинов повышенного
внимания со стороны врача требуют побочные эффекты со
стороны печени (повышение уровня печеночных трансаминаз),
www.medreview.com.ua
мышц (развитие миалгии, миопатии или рабдомиолиза), а
также риски нарушения углеводного обмена с развитием но
вых случаев сахарного диабета (СД).
О безопасности терапии аторвастатином в целом и вы
сокой дозой препарата в частности можно судить по ре
зультатам крупного метаанализ 44 РКИ аторвастатина, про
веденного Newman et al. [17]. В этот метаанализ вошли
данные 16495 пациентов, из которых 9416 принимали атор
вастатин (остальные пациенты получали плацебо или дру
гие статины), а из них 2345 человек принимали препарат
в дозе 80 мг/сут. Было отмечено, что общая частота свя
занных с лечением нежелательных явлений не отличается
между группами аторвастатина (все дозы), высокой дозы
аторвастатина (80 мг/сут) и плацебо (15% для всех трех
групп). Общая частота связанных с лечением мышечноске
летных нежелательных явлений достигла 1% в группе пла
цебо и 2% — в группе высокой дозы аторвастатина; часто
та связанной с лечением миалгии составила 0,8 и 1,3% со
ответственно. Ни у одного участника включенных иссле
дований аторвастатин (любая доза) не вызвал развития
миопатии или рабдомиолиза. Стабильное и клинически зна
чимое повышение уровней печеночных трансаминаз отме
чалось с частотой 0,5% среди всех пациентов, получавших
аторвастатин, 0,89% — в подгруппе высокой дозы аторва
статина и 0,28% — в группе плацебо.
Что касается нарушений углеводного обмена, то соглас
но современным данным, риск развития новых случаев СД
при использовании высокой дозы аторвастатина, также не
велик. Например, метаанализ Navarese et al. [18], в кото
рый вошли данные 17 плацебоконтролируемых и сравни
тельных РКИ статинов (113 394 пациента), обнаружил на
именьший риск развития новых случаев СД на фоне тера
пии 40 мг/сут правастатина (ОР 1,07; 95% ДИ 0,86–1,30),
наибольший риск — на фоне 20 мг/сут розувастатина (ОР
1,25; 95% ДИ 0,82–1,90) и промежуточный риск развития
СД на фоне приема максимальной дозы (80 мг/сут) атор
вастатина (ОР 1,15; 95% ДИ 0,90–1,50).
Таким образом, у пациентов с высокой и промежуточ
ной степенью риска клинические преимущества агрессив
ной ГЛТ в отношении профилактики СС событий переве
шивают низкий риск нежелательных явлений, связанных
с приемом высокой дозы аторвастатина.
Заключение
Целый ряд крупных РКИ показал, что пациенты, при
нимавшие высокую дозу аторвастатина, демонстрируют
лучшие исходы по сравнению с больными, получавшими
плацебо, стандартную терапию или меньшие дозы стати
нов, включая правастатин, симвастатин или аторвастатин.
Эти преимущества касаются пациентов с ОКС и пациен
тов, которым показано ЧКВ. В целом, агрессивная ГЛТ
аторвастатином является эффективным видом лечения с
благоприятным профилем безопасности и переносимости
терапии.
Литература
1. Schwartz G., Olsson A., Ezekowitz M. et al. Effects of Atorvastatin on
Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes. The
MIRACL Study: A Randomized Controlled Trial. JAMA 2001; 285:
1711–1718.
Medicine Review
2. Cannon C., Braunwald E., McCabe C. et al. Intensive versus Modera
te Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl
J Med 2004; 350: 1495–504.
3. Olsson A., Schwartz G., Szarek M. et al. Highdensity lipoprotein, but
not lowdensity lipoprotein cholesterol levels influence shortterm prog
nosis after acute coronary syndrome: results from the MIRACL trial.
Eur Heart J 2005; 26(9): 890–6.
4. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. Highdose atorvastatin
enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute
coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation 2003; 108 (13):
1560–6.
5. Kinlay S., Schwartz G.G., Olsson A.G. et al. Effect of atorvastatin on
risk of recurrent cardiovascular events after an acute coronary syndro
me associated with high soluble CD40 ligand in the Myocardial Ische
mia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Stu
dy. Circulation 2004; 110 (4): 386–91.
6. Tsimikas S., Witztum J.L., Miller E.R., Schwartz G.G. Myocardial Ische
mia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Stu
dy Investigators. Highdose atorvastatin reduces total plasma levels of
oxidized phospholipids and immune complexes present on apolipopro
tein B100 in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL
trial. Circulation 2004; 110 (11): 1406–12.
7. Pedersen T., Cater N., Faergeman O. et al. Comparison of Atorvasta
tin 80 mg/day Versus Simvastatin 20 to 40 mg/day on Frequency of
Cardiovascular Events Late (Five Years) After Acute Myocardial Infar
ction (from the Incremental Decrease in End Points Through Aggres
sive Lipid Lowering [IDEAL] Trial). Am J Cardiol 2010; 106 (3): 354–359.
8. Patti G., Pasceri V., Colonna G. et al. Atorvastatin pretreatment im
proves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergo
ing early percutaneous coronary intervention: results of the ARMYDA
ACS randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007 Mar 27; 49 (12): 1272–8.
9. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al. Efficacy of atorvastatin relo
ad in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous co
ronary intervention: results of the ARMYDARECAPTURE (Atorva
statin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Ran
domized Trial. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (6): 558–65.
10. Briguori C., Visconti G., Focaccio A. et al. Novel approaches for pre
venting or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loa
ding dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am
Coll Cardiol 2009; 54 (23): 2157–63.
11. Kim J., Kim J., Choi D. et al. Efficacy of highdose atorvastatin loa
ding before primary percutaneous coronary intervention in STsegment
elevation myocardial infarction: the STATIN STEMI trial. JACC Car
diovasc Interv 2010; 3 (3): 332–9.
12. Liu Y., Su Q., Li L. Efficacy of ShortTerm HighDose Atorvastatin
Pretreatment in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing
Percutaneous Coronary Intervention: A Metaanalysis of Night Ran
domized Controlled Trials. Published online in Wiley Online Library
(wileyonlinelibrary.com). DOI:10.1002/clc.2219.
13. McCullough P. Outcomes of contrastinduced nephropathy: experien
ce in patients undergoing cardiovascular intervention. Catheter Cardio
vasc Interv. 2006; 67 (3): 335–343.
14. Gupta R., GurmH., Bhatt D. et al. Renal failure after percutaneous
coronary intervention is associated with high mortality. Catheter Car
diovasc Interv. 2005; 64 (4): 442–448.
15. Roghi A., Savonitto S., Cavallini C. et al. Impact of acute renal failu
re following percutaneous coronary intervention on longterm morta
lity. J Cardiovasc Med 2008; 9 (4): 375–381.
16. Wu H., Li D., Fang M. et al. Metaanalysis of shortterm high versus
low doses of atorvastatin preventing contrastinduced acute kidney in
jury in patients undergoing coronary angiography/percutaneous coro
nary intervention. J Clin Pharmacol. 2015; 55 (2): 123–31.
17. Newman C., Palmer G., Silbershatz H., Szarek M. Safety of Atorva
statin Derived from Analysis of 44 Completed Trials in 9,416 Patients.
Am J Cardiol 2003; 92: 670–676.
18. Navarese Е., Buffon А., Andreotti F. et al. MetaAnalysis of Impact of
Different Types and Doses of Statins on NewOnset Diabetes Mellitus.
Am J Cardiol. 2013 Apr 15; 111(8): 1123–30.
Автор обзора Галина Милюхина
39