Современные принципы терапии биполярных расстройств

Реклама
НЕЙРОNEWS©
практика
Современные принципы
терапии биполярных расстройств
Н.А. Марута,
Институт неврологии, психиатрии и наркологии НАМН Украины, г. Киев
В
основу данной публикации положены материалы
обновленного руководства по ведению пациентов с биполярным аффективным расстройством
(БАР), разработанного Канадской ассоциацией по проблемам лечения аффективных и тревожных расстройств
(CANMAT) и Международным обществом по биполярным расстройствам (ISBD) 2013 г.
Представленное руководство содержит четкие градации доказательности относительно тех или иных рекомендаций.
Именно уровни доказательности в пользу эффективности и безопасности препаратов позволили авторам руководства отнести их к рекомендациям 1, 2 и 3-й линии.
Результаты эпидемиологических исследований демонстрируют, что прижизненная распространенность БАР
очень вариабельна и колеблется в диапазоне от 0 до 1%
для БАР I, от 0 до 1,1% для БАР II и от 0,1 до 2,4% для подпороговых вариантов БАР. В целом максимальная распространенность БАР у взрослых достигает 4,5%. Среди
пациентов с БАР в возрасте от 7 до 21 года этот показатель составляет 1,8% [70].
Медико-социальное значение БАР обусловлено в первую очередь высоким уровнем суицидального риска.
В руководстве отмечено, что распространенность суицидальных попыток у пациентов с БАР I составляет 36,3%,
с БАР II– 32,4% [47]. Показатель завершенных суицидов при БАР составляет 0,014 на 100 человеко-лет [18].
Среди мужчин абсолютный риск суицида более высокий (7,8%) по сравнению с женщинами (4,9%) [46].
У 18% подростков выявлены суицидальные попытки,
а у 20% – несуицидальное членовредительство [22, 24].
Важным аспектом медико-социальных последствий БАР
является существенное ухудшение качества жизни у таких больных. Снижение работоспособности отмечается
у 69% пациентов в начале болезни и у 41% через 2 года, только треть больных работает полный рабочий день [52, 41].
Наиболее частыми причинами, ухудшающими качество
жизни лиц с БАР, являются депрессии, увеличение массы
тела, сниженная самооценка и заторможенность, которая
ассоциировалась с употреблением наркотиков и неудовлетворительным комплайенсом [41, 69]. БАР является четвертой по распространенности в мире причиной инвалидности среди подростков [25].
Течение БАР – хроническое, при этом более половины
пациентов испытывают рецидив в течение первого года
от начала заболевания, а средний период до такого эпизода составляет 7, 9 месяцев [78]. Средняя длительность
эпизода при БАР I – 13 недель [61]. У каждого третьего
пациента с БАР регистрируется смешанный эпизод,
который прогностически связан с меньшей вероятностью выздоровления [2].
Подходы к терапии БАР реализуются с учетом хронического течения патологии, а лечение, проводимое командами психиатрической помощи и ориентированное на
профилактику рецидивов, является более эффективным,
чем мероприятия, выполненные в обычном порядке [36].
Медикаментозное лечение маниакальных эпизодов
включает неотложную помощь и терапию острых состояний.
Основными средствами терапии неотложных состояний
являются атипичные антипсихотики (ААП) с пероральным
(рисперидон, оланзапин, кветиапин) или парентеральным
(оланзапин, зипразидон, арипипразол) путем введения
[3, 14, 42, 74, 82]. Представлены данные о применении галоперидола (внутривенно) в сочетании с бензодиазепинами при условии неприемлемости монотерапии бензодиазепинами [6, 14, 17]. Для быстрого достижения
результатов в лечении острой мании доказана эффективность внутривенного использования вальпроата натрия и
его пероральной пролонгированной формы (XR) [23, 58].
Фармакотерапия острых эпизодов мании в соответствии
с рекомендациями CANMAT содержит три линии препаратов в зависимости от уровня их доказанной эффективности и переносимости (табл. 1).
Первая линия терапии представлена стабилизаторами
настроения и ААП, которые используются как в монотерапии так и в комбинации.
Применение вальпроата натрия и его пролонгированной
формы в качестве препарата 1-й линии является хорошо
обоснованным. Такое лечение характеризуется высокими
Рекомендации по лечению
1-я линия
Уровень доказательности 1 или 2
плюс клинические данные, поддерживающие
эффективность и безопасность
2-я линия
Уровень доказательности 3 или выше
плюс клинические данные, поддерживающие
эффективность и безопасность
3-я линия
Уровень доказательности 4 или выше
плюс клинические данные, поддерживающие
эффективность и безопасность
Не рекомендуется
Доказательные данные 1-го или 2-го уровня
об отсутствии эффективности
29
НЕЙРОNEWS©
практика
Таблица 1. Рекомендации по медикаментозному лечению острой мании
1-я линия
Монотерапия: литий, дивалпроекс, дивалпроекс XR 1, оланзапин 2,
рисперидон, кветиапин, кветиапин XR, арипипразол, зипразидон,
азенапин 1, палиперидон XR 1
Дополнительная терапия литием или дивалпроексом: рисперидон,
кветиапин, оланзапин, арипипразол, азенапин 1
2-я линия
Монотерапия: карбамазепин, карбамазепин XR, ЭСТ, галоперидол 1
Комбинированная терапия: литий + дивалпроекс
3-я линия
Монотерапия: хлорпромазин, клозапин, окскарбазепин, тамоксифен,
карипразин 1 (еще не доступен в продаже)
Комбинированная терапия: литий или дивалпроекс + галоперидол,
литий + карбамазепин, дополнительная терапия тамоксифеном
Не рекомендуется
Монотерапия: габапентин, топирамат, ламотриджин, верапамил,
тиагабин
Комбинированная терапия: рисперидон + карбамазепин,
оланзапин + карбамазепин
Примечания: 1 – новые рекомендации или изменение предыдущих; 2 – учитывая метаболические побочные эффекты, необходимо осуществлять тщательный
мониторинг лечения.
показателями ответа на терапию, уменьшением симптомов
мании, но предполагает внимательное отношение к дозированию и уровню вещества в сыворотке крови [8, 9].
Данные рандомизированных клинических исследований
(РКИ) подтверждают эффективность монотерапии ААП
(оланзапином, рисперидоном, кветиапином, зипразидоном,
арипипразолом) в качестве терапии 1-й линии при острой
мании [79, 80, 81]. Комбинированное лечение стабилизаторами настроения и ААП способствует постоянному
улучшению показателей мании, но не влияет на таковые
депрессии [11, 72, 73].
Вторая линия терапии острого маниакального состояния
базируется на использовании карбамазепина немедленного и пролонгированного высвобождения. Отмечается,
что применение карбамазепина XR сопровождается меньшими нежелательными явлениями со стороны вегетативной нервной системы и желудочно-кишечного тракта
[20, 21]. Электросудорожная терапия (ЭСТ) также относится к лечению 2-й линии [44].
Галоперидол рекомендован для кратковременной терапии острой мании в связи с тем, что его длительное применение повышает риск депрессивного эпизода [15].
Значительной доказательной базой в качестве препарата 3-й линии лечения острой мании обладает окскарбазепин (новый антагонист D2-/D3-дофаминовых рецепторов), еще не утвержденный регуляторными органами
Канады или США [31]. Лечение 3-й линии содержит рекомендации по комбинированной терапии галоперидолом и карбамазепином со стабилизаторами настроения,
в частности вальпроатом натрия.
При острой мании не доказана эффективность монотерапии габапентином, верапамилом и тиагабином, а также
комбинаций карбамазепина с оланзапином и рисперидоном, в связи с чем в данном варианте руководства они не
рекомендованы.
Основываясь на представленных данных, лечение острой мании осуществляется в соответствии с определенными алгоритмом, включающим пятишаговую последовательность лечебных мероприятий.
Первый шаг состоит в оценке статуса пациента и реализации общих принципов лечения (исключение иных
30
причин мании, обеспечение условий лечения, прекращение приема антидепрессантов (АД), кофеина, алкоголя и
запрещенных веществ, реализация стратегий психообразования и поведенческой терапии).
Второй шаг предполагает назначение или оптимизацию
терапии препаратами 1-й линии с последующим анализом ответа на лечение и проверкой комплайенса.
Третий шаг включает добавление или смену терапии препаратами 1-й линии (альтернативное лечение 1-й линии).
Четвертый шаг также заключается в добавлении или
смене терапии, но уже с использованием препаратов
2-й и 3-й линии выбора.
Пятый шаг включает добавление к терапии новых или
экспериментальных средств (зотепин, аллопуринол) [1, 13].
Рекомендации CANMAT и ISBD по медикаментозному
лечению острой биполярной депрессии I типа представлены в таблице 2.
Как свидетельствуют представленные данные, в качестве
препаратов 1-й линии для лечения биполярной депрессии
рекомендована монотерапия литием, ламотриджином, кветиапином или кветиапином XR, а также комбинированная терапия, включающая литий или вальпроат натрия +
СИОЗС, оланзапин + СИОЗС, литий + вальпроат натрия,
литий или вальпроат натрия + бупропион [10, 30, 39].
Лечение 2-й линии в рекомендациях включает вальпроат натрия и луразидон [7, 37, 60]. Комбинированная
терапия 2-й линии базируется на применении сочетаний:
кветапин + СИОЗС; литий или вальпроат натрия + ламотриджин или луразидон, а также на дополнительном лечении модафинилом. Следует отметить, что по отношению
к группе СИОЗС в рекомендациях сделано исключение
для пароксетина, который не рекомендуется для применения при биполярной депрессии [100, 101].
Варианты терапии 3-й линии включают монотерапию
карбамазепином, оланзапином и ЭСТ [20, 21, 63, 64].
Комбинация лекарственных средств с доказанной эффективностью предполагает применение лития в сочетании с карбамазепином или прамипексолом, или ингибитором моноаминоксидазы (иМАО); лития или вальпроата
натрия с венлафаксином; лития или вальпроата натрия или
ААП с трициклическими антидепрессантами (ТЦА); лития
www.neuronews.com.ua
НЕЙРОNEWS©
практика
Таблица 2. Рекомендации по медикаментозному лечению острой биполярной депрессии I типа
1-я линия
Монотерапия: литий, ламотриджин, кветиапин, кветиапин XR
Комбинированная терапия: литий или дивалпроекс + СИОЗС 1,
оланзапин + СИОЗС1, литий + дивалпроекс, литий
или дивалпроекс + бупропион
2-я линия
Монотерапия: дивалпроекс, луразидон 2
Комбинированная терапия: кветиапин + СИОЗС1, дополнительная
терапия модафинилом, литий или дивалпроекс + ламотриджин 2,
литий или дивалпроекс + луразидон 2
3-я линия
Монотерапия: карбамазепин, оланзапин, ЭСТ 3
Комбинированная терапия: литий + карбамазепин, литий +
прамипексол, литий или дивалпроекс + венлафаксин, литий + иМАО,
литий или дивалпроекс, или атипичный антипсихотик + ТЦА,
литий или дивалпроекс, или карбамазепин + СИОЗС 1 +
ламотриджин, кветиапин + ламотриджин 2
Не рекомендуется
Монотерапия: габапентин, арипипразол, зипразидон 2
Комбинированная терапия: дополнительная терапия
зипразидоном 2, дополнительная терапия леветирацетамом 2
Примечания: Лечение биполярного депрессивного эпизода АД остается комплексным; врач должен найти баланс между желаемым эффектом – ремиссией
и нежелательным – сменой препарата; см. подробнее в разделе «Клинические вопросы и дискуссии»; 1 – за исключением пароксетина; 2 – новая рекомендация
или изменение предыдущей; 3 – в определенных ситуациях можно использовать в качестве терапии 1-й или 2-й линии; СИОЗС – селективный ингибитор обратного
захвата серотонина.
или вальпроата натрия, или карбамазепина с СИОЗС и ламотриджином; кветиапина с ламотриджином [67, 68].
В рекомендациях отмечено, что возможность использования ЭСТ следует рассматривать в первую очередь у пациентов с психотической биполярной депрессией, с высоким риском суицида и выраженными медицинскими
осложнениями, вызванными отказом от пищи и воды [75].
В категорию средств, не рекомендованных для лечения
биполярной депрессии, внесены габапентин, арипипразол
и зипразидон в виде монотерапии, а также зипразидон и леветирацетам в качестве дополнения [49, 50, 53, 57].
Алгоритм терапии при биполярной депрессии аналогичен таковому при биполярной мании и состоит из
пяти этапов, предполагающих последовательный переход от оценки состояния пациента к применению препаратов 1, 2 и 3-й линии в зависимости от уровня ответа на
лечение, его эффективности и переносимости.
Значительное место в рекомендациях уделено проблеме
поддерживающей терапии при БАР, эффективность которой во многом обусловлена приверженностью пациента
лечению [16, 19]. Подчеркивается, что отсутствие приверженности терапии связано с высокой частотой эпизодов,
увеличенным риском госпитализаций и посещений пунктов неотложной помощи, а также более высокой стоимостью невыхода на работу и краткосрочной инвалидизации
[26, 33, 34]. При этом отмечено, что прямые затраты на лечение были в 2-3 раза выше у пациентов с развивающимся рецидивом по сравнению с теми, у которых рецидив не наступал в течение 6-12 месяцев последующего наблюдения [27].
Рекомендации по медикаментозной поддерживающей
терапии БАР представлены в таблице 3.
В обновленном руководстве CANMAT и ISBD подтверждается ранее представленное заключение о том, что
терапия, эффективная в острой фазе заболевания, будет
с высокой степенью вероятности эффективна и в качестве поддерживающего лечения [79]. Литий, вальпроат натрия, оланзапин и кветиапин (при депрессии и мании),
а также ламотриджин (главным образом для профилактики депрессии), рисперидон в виде инъекций длительного действия и зипразидон (главным образом для профилактики мании) остаются вариантами монотерапии
1-й линии в поддерживающем лечении БАР. Кветиапин,
рисперидон в виде инъекций длительного действия (мания), арипипразол (мания) и зипразидон (мания) также
рекомендованы в качестве дополнения при лечении литием или вальпроатом натрия [79-81].
Варианты поддерживающего лечения 2-й линии включают монотерапию карбамазепином и палиперидоном замедленного высвобождения, а также применение комбинаций: литий + вальпроат натрия, литий + карбамазепин,
литий/вальпроат натрия + оланзапин, литий + рисперидон,
литий + ламотриджин, оланзапин + флуоксетин [5, 12, 62].
В поддерживающем лечении БАР 3-й линии в виде
монотерапии рекомендуется азенапин, а в качестве дополнения – фенитоин, клозапин, ЭСТ, топирамат, жирные кислоты омега-3, окскарбазепин, габапентин и азенапин [11, 40].
В поддерживающей терапии быстрой смены фаз при
БАР доказана эффективность сочетания лития с вальпроатом натрия, а в лечении смешанных состояний – ААП
(оланзапин, зипразидон, рисперидон) [28, 29, 51, 77].
Важным разделом рекомендаций являются положения, касающиеся роли АД в лечении пациентов с биполярной депрессией. В рекомендациях отмечено, что АД
чаще всего используются при биполярной депрессии,
поскольку на основе клинического опыта врачей они
наиболее эффективны при данной патологии. В то же
время постоянно увеличивающийся объем данных клинических исследований не подтверждает ведущей роли
этих препаратов [4, 54, 59].
Учитывая все вышесказанное, представлены рекомендации в отношении применения АД в лечении биполярной депрессии:
• СИОЗС (за исключением пароксетина) и бупропион
можно применять в качестве терапии 1-й линии вместе с
нормотимиком при неотложной краткосрочной терапии
биполярной депрессии, при этом следует постепенно
уменьшать дозу и затем прекратить прием АД через
6-8 недель после полной ремиссии депрессии;
• необходимо избегать применения ТЦА и венлафаксина, так как они связаны с повышенным риском
переключения на манию;
31
НЕЙРОNEWS©
практика
Таблица 3. Рекомендации по медикаментозной поддерживающей терапии БАР
1-я линия
Монотерапия: литий, ламотриджин (ограниченная эффективность
в профилактике мании), дивалпроекс, оланзапин 1, кветиапин,
рисперидон в виде инъекций длительного действия 2, арипипразол 2
Дополнительная терапия: литий или дивалпроекс; кветиапин,
рисперидон в виде инъекций длительного действия 2,
арипипразол 2, зипразидон 2
2-я линия
Монотерапия: карбамазепин, палиперидон XR 3
Комбинированная терапия: литий + дивалпроекс, литий +
карбамазепин, литий или дивалпроекс + оланзапин, литий +
рисперидон, литий + ламотриджин, оланзапин + флуоксетин
3-я линия
Монотерапия: азенапин 3
Дополнительная терапия: фенитоин, клозапин, ЭСТ, топирамат,
омега-3-жирные кислоты, окскарбазепин, габапентин, азенапин 3
Не рекомендуется
Монотерапия: габапентин, топирамат или АД
Дополнительная терапия: флупентиксол
Примечания: 1 – учитывая метаболические побочные эффекты, необходимо осуществлять тщательный мониторинг при применении; 2 – главным образом
для профилактики мании; 3 – новая рекомендация или изменение предыдущей.
• АД не следует применять для лечения существующего
смешанного эпизода или у пациентов с быстрой сменой фаз;
• монотерапия АД не рекомендована при биполярной депрессии [35, 71].
Следующий раздел рекомендаций посвящен лечению
БАР в особых группах пациентов, к которым отнесены
женщины, дети и подростки, пожилые лица и пациенты с
сопутствующими заболеваниями. В рекомендациях подчеркивается, что лечение БАР у женщин может представлять дополнительные трудности, связанные с репродуктивным циклом. Наибольшие проблемы возникают
в процессе оказания помощи пациенткам с предменструальным дисфорическим расстройством, в предзачаточный период, при беременности, в послеродовой и менопаузальный период.
Лечение беременных и кормящих женщин с БАР должно базироваться на тщательном планировании. Назначение психотропных препаратов во время беременности и
лактации проводится только на основании данных, демонстрирующих отсутствие риска. В таблице 4 представлен
сокращенный варианта списка Американского конгресса
акушеров и гинекологов (ACOG), содержащий данные
о безопасности применения основных психотропных
средств. Риск тератогенности, связанный с применением
психотропных препаратов во время первого триместра, следует тщательно сравнивать с риском для матери и плода
при развитии нелеченого эпизода расстройства настроения.
В рекомендациях отмечается, что психотропные препараты при необходимости можно применять во втором и
третьем триместрах беременности. Вместе с тем, подчеркивается, что в отношении всех нормотимиков и антиконвульсантов имеются данные о риске, связанном с их применением. Характеризуя принципы терапии БАР у детей и
подростков, авторы считают, что не все варианты терапии,
эффективные у взрослых, будут также действенны у этого
контингента, поэтому рекомендации, разработанные для
взрослых с БАР, имеют ограниченное применение для детей и подростков. Важным направлением помощи детям и
подросткам с БАР является психосоциальная интервенция
в виде терапии, ориентированной на семью. Когнитивноповеденческий подход также является перспективным методом воздействия [43].
32
В качестве препарата 1-й линии терапии острых и
смешанных состояний при БАР у детей регулярные органы США (FDA) одобрили кветиапин. По причине вопросов, связанных с безопасностью и переносимостью,
оланзапин (увеличение массы тела и метаболические
нарушения) и зипразидон (удлинение интервала QT)
были одобрены только в качестве вариантов лечения
2-й линии [32].
Нормотимики, несмотря на их активное применение,
пока не получили полного обоснования своей эффективности и безопасности у детей и подростков с БАР.
Вместе с тем, авторы руководства подчеркивают, что
еще рано делать выводы о большей эффективности
ААП по сравнению с нормотимиками в лечении мании
у детей.
К особенностям проявления и течения БАР у лиц пожилого возраста относятся: быстрая смена фаз, меньшее количество попыток суицида в анамнезе, менее тяжелые симптомы мании и депрессии, а также высокий
уровень коморбидности [48, 65].
Данные, доказательно оценивающие медикаментозную терапию у лиц пожилого возраста с БАР, остаются
ограниченными. Показана эффективность кветиапина
у пациентов с острой манией [55]. Дополнительная
терапия ламотриджином при биполярной депрессии
(БАР I и II типа) также продемонстрировала свою эффективность [56].
Терапия БАР с сопутствующими заболеваниями включает оказание помощи пациентам с коморбидной соматической и психической патологией.
При БАР, сочетающемся с зависимостью от психоактивных веществ, применение когнитивно-поведенческой
терапии приводит к увеличению вероятности достижения
полной абстиненции и улучшению общего комплексного результата [76].Эффективность медикаментозного
лечения у этих пациентов доказана в отношении кветиапина и рисперидона [45].
Влияние арипипразола у пациентов с маниакальными/
смешанными эпизодами БАР и сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)
включает существенное уменьшение симптомов мании
при отсутствии эффекта в отношении депрессии или
СДВГ [66].
www.neuronews.com.ua
НЕЙРОNEWS©
практика
Таблица 4. Применение психотропных препаратов при беременности и лактации
Препарат
Категория риска при применении
во время беременности 1
Категория риска при применении
во время лактации 2
Небензодиазепиновые анксиолитики и снотворные средства
Буспирон
B
L3
Золпидем
B
L3
Антиконвульсанты и нормотимики
Лития карбонат
D
L4
Вальпроевая кислота
D
L2
Карбамазепин
D
L2
Ламотриджин
С
L3
АД
Мапротилин
B
L3
Бупропион
B
L3
Эсциталопрам
С
L3 у детей раннего возраста постарше
Флуоксетин
С
L2 у детей раннего возраста постарше,
L3 при применении в неонатальный период
Флувоксамин
С
L2
Пароксетин
D
L2
Сертралин
С
L2
Миртазапин
С
L3
Тразодон
С
L2
Антипсихотики
Галоперидол
С
L2
Тиоридазин
С
L4
Арипипразол
С
L3
Клозапин
B
L3
Оланзапин
C
L2
Кветиапин
C
L4
Рисперидон
C
L3
Зипразидон
C
L4
Примечания: 1 – FDA классифицирует безопасность препаратов следующим образом: А – контролируемые исследования демонстрируют отсутствие риска;
В – отсутствие данных о риске у людей; С – риск не может быть исключен; D – наличие данных о риске; 2 – категория риска применения при лактации: L1 – наиболее
опасный; L2 – более безопасный; L3 – умеренно безопасный; L4 – возможно опасный; L5 – противопоказан.
Существенное улучшение показателей симптомов тревожности у пациентов с депрессией при БАР I и II получено под влиянием кветиапина, что свидетельствует
о перспективности его применения у пациентов с сопутствующими тревожными расстройствами [38].
В рекомендациях дается оценка дополнений к медикаментозной терапии психосоциальных интервенций. Кроме
того, такие варианты терапии как групповое психообразование, когнитивно-поведенческая психотерапия, межличностная и социальная ритм-терапия продемонстрировали
существенные преимущества в лечении острых депрессивных эпизодов, а также в качестве долгосрочной поддерживающей терапии. Описанные виды лечения обусловливают снижение показателя рецидивирования колебаний
настроения, уменьшают количество госпитализаций и применяемых лекарственных средств, а также способствуют
восстановлению трудоспособности и приверженности терапии. Особая роль среди методов психосоциальных интервенций занимает групповое психообразование, которое
по эффективности сопоставимо с когнитивно-поведенческой терапией, однако менее затратно, что обусловливает
широкую возможность его использования в остром и поддерживающем лечении БАР [79-81].
Суммируя представленные данные, необходимо отметить, что в обновленном руководстве CANMAT и ISBD
обобщены доказанные результаты и принципы терапии
БАР последнего периода, которые позволяют сделать
следующие выводы.
1. Медико-социальные последствия БАР включают
высокий уровень суицидального риска, временную и
стойкую утрату трудоспособности и выраженное снижение качества жизни этих пациентов.
2. Фармакотерапия БАР 1-й линии базируется на применении стабилизаторов настроения и ААП виде монотерапии и комбинированного лечения.
3. Групповое психообразование является универсальной
психосоциальной терапией БАР.
4. Лечение особых групп пациентов с БАР (женщин, детей, пожилых лиц) требует специфических терапевтических подходов.
Список литературы находится в редакции.
33
Скачать