Поражение нервной системы при перинатальной ВИЧинфекции д.м.н. М.Ю.Фомина • • • • • Рабочая классификация для определения неврологического статуса ребенка (Wolters, Brouwers, Civitello, 2005). ВИЧ-энцефалит (ставится при наличии одного и более признаков): утрата приобретенных навыков; значительное снижение интеллекта и нарушение поведения; результаты психологического тестирования на уровне пограничной или выраженной умственной отсталости и нарушения поведения; очаговые неврологические симптомы; положительная динамика через 6 месяцев после коррекции терапии или первичного назначения ВААРТ Формы ВИЧ – энцефалита • Прогрессирующий А. Подострый и острый Утрата навыков, прогрессирующее ухудшение когнитивных функций, двигательные расстройства, поражение черепных нервов, снижение интереса к окружающему, эпилептические пароксизмы, приобретенная прогрессирующая микроцефалия Б. Медленно прогрессирующий Утраты навыков нет, новые навыки не приобретаются, замедляются темпы развития, приобретенная микроцефалия • Непрогрессирующий Имеется стойкий неврологический дефицит, нет утраты навыков, новые навыки приобретаются медленно, низкий интеллект, но IQ не снижается, непрогрессирующие двигательные расстройства. ВИЧ-зависимое угнетение ЦНС • • • • • значительное снижение интеллекта, с сохранением ранее приобретенных навыков и отсутствие явных изменений поведения, успеваемости, имеются морфологические изменения на МРТ головного мозга; интеллект на уровне пограничной умственной отсталости, поведение не нарушено; интеллектуальное развитие в пределах нормы, поведение не нарушено, но имеются изменения на МРТ головного мозга, свойственные ВИЧинфекции; неврологические отклонения без тяжелых функциональных расстройств; значительное улучшение интеллекта через 6 месяцев после смены или назначения ВААРТ ВИЧ-независимые нарушения ЦНС • снижение результатов психологических тестов, психические расстройства и неврологические нарушения возможно объяснить другими причинами (миопатия, нейропатия, миелопатия, оппортунистические инфекции нервной системы, опухолевые и сосудистые заболевания ЦНС, другими известными причинами задержки психического и моторного развития и расстройств поведения, условиями жизни ребенка), кроме как собственно ВИЧинфекцией, то диагноз ВИЧ-энцефалита не ставится, назначается повторное обследование Группы обследованных пациентов: 1. Дети, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей (перинатальный контакт по ВИЧинфекции) – 550 чел. 2. Дети с подтвержденным диагнозом перинатальной ВИЧ-инфекции - Первого года жизни - Старше 1 года - Постоянно находящиеся в РКИБ – 448 чел: – 119 чел. – 284 чел. – 45 чел. 3. Дети, инфицированные парентерально – 146 чел. Анамнестические особенности детей с перинатальной ВИЧ инфекцией Перинатальный анамнез (N=448) % •наркозависимость матери 266 59,3 алкоголизм матери 28 6,3 гестоз Внутриутробные инфекции, диагностируемые у женщин герпетическая 281 340 62,7 75,8 28 6,24 цитомегаловирусная 72 16 токсоплазмоз 3 0,7 микоплазмоз 8 1,7 сифилис 31 6,9 гепатит С 198 44,1 Хроническая внутриутробная гипоксия плода Недоношенность Состояние после рождения: •тяжелое средней тяжести Оценка по шкале Апгар ≤ 6 баллов Неврологические симптомы в периоде новорожденности: абстинентный синдром ФАС неонатальные судороги гипертензионногидроцефальный синдром 147 32,8 186 104 212 41,5 23,2 47,3 316 70,5 28 16 39 101 6,3 3,6 8,7 22,5 Внутриутробные инфекции новорожденного, в том числе: герпетическая цитомегаловирусная токсоплазмоз микоплазмоз сифилис 177 39,5 34 42 4 6 18 7,5 9,3 0,9 1,3 4 гепатит С Пороки развития: множественные пороки развития ЦНС 74 25 2 12 16,5 5,5 0,4 2,6 сердца челюстно-лицевой области 7 4 1,6 0,9 Основные неврологические синдромы у детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией (N=448) Дети до 12 месяцев Дети, старше 12 мес. 1 - ЗПМР (72% и 38%, p<0,005) 2 - острый ВИЧ-энцефалит (29% и 0,7%, p<0,0001) 3 - подострый ВИЧ-энцефалит (14% и 46%, p<0,005) 250 200 150 100 50 Р2 Р1 0 1 2 3 Основные клинические проявления острого ВИЧ- энцефалита (n=35) 5 4 3 2 1 0 5 10 15 20 25 30 35 1. Нарушения сознания (100%) 2. Симптоматическая эпилепсия (74,2%) 3. Двигательные нарушения (51,4%) 4. Поражение черепных нервов (88%) 40 5. Гипертензионный синдром (100%) Основные клинические проявления подострого ВИЧ- энцефалита (n=272) 5 4 3 2 1 1. 2. 3. 4. 5. 0 50 100 150 200 250 Прогрессирующие когнитивные нарушения (100%) Гипертензионно-гидроцефальный синдром (48,9%) Прогрессирующие моторные нарушения (45,2%) Симптоматическая эпилепсия (17,2%) Прогрессирующая микроцефалия (5,9%) Объемное образование ЦНС Острое нарушение мозгового кровообращения Вторичные нейроинфекции: Криптококковый менингоэнцефалит Туберкулезный менингоэнцефалит Генерализованная ЦМВИ с поражением ЦНС Кандидозный менингоэнцефалит Токсоплазмоз с поражением ЦНС Эпилепсия Дистальная симметричная полинейропатия Нуклеозидная полинейропатия 1 2 0,3 0,5 18 6 1 4 4 1,3 0,3 0,9 3 4 21 18 0,8 0,9 4,6 4 3 0,8 Герпетический энцефалит Вирусная нагрузка цереброспинальной жидкости в 1 мл (n=26) У детей с острым ВИЧ-энцефалитом: - 280000 ± 1300 копий РНК ВИЧ до лечения, - 92000 ± 1020 копий РНК ВИЧ через 14 дней на фоне антриретровирусной терапии. У детей с подострым ВИЧ-энцефалитом: - от 103000 до 110000 копий РНК ВИЧ до лечения, - от 3000 до 2500 копий РНК ВИЧ через 14 дней на фоне антиретровирусной терапии. Особенности морфологических изменений головного мозга Сочетание ВИЧ-индуцированного поражения ЦНС с гипоксическими, травматическими, токсикометаболическими и другими инфекционными повреждениями Перинатальное поражение ЦНС ВИЧ-энцефалит Криптококковый менингоэнцефалит 2000 год 2002 год перинатальная ВИЧ-инфекция подострый ВИЧ-энцефалит 2001 год 2007 год Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия 2001год 2003 год Сравнение данных ВН плазмы у пациентов до 12 месяцев В Н плазмы 6000000,00 5000000,00 4000000,00 В Н плазмы М 3000000,00 В Н плазмы Ж 2000000,00 1000000,00 0,00 А1 А2 А3 В1 В2 В3 С1 С2 С3 Сравнение данных ВН плазмы у пациентов cтарше12 месяцев В Н плазмы 1800000,00 1600000,00 1400000,00 В Н плазмы М 1200000,00 В Н плазмы Ж 1000000,00 800000,00 600000,00 400000,00 200000,00 0,00 А1 А2 А3 В1 В2 В3 С1 С2 С3 Уровень РНК ВИЧ и показатели смертности зависят от пола ВИЧинфицированных детей. • The Women and Infants Transmission Study, WITS, 1989-2003 гг. включали пары мать-младенец в 6 клинических центрах США. Инфекционный статус ребенка оценивали с помощью определения числа копий РНК ВИЧ методом полимеразной цепной реакции. Изучали абсолютное (абс.) и относительное (отн.) количество Лц CD3+CD4+, CD3+CD8+, CD3-CD16+CD56+ и CD19+ иммунофенотипов. • Число копий РНК ВИЧ у АРТ+ девочек было в среднем на 0,38 log10 единиц ниже, чем у мальчиков (р=0,03). • (Marc Foca et al. Gender Differences in Lymphocyte Populations, Plasma HIV RNA Levels, and Disease Progression in a Cohort of Children Born to Women Infected With HIV. Pediatrics, July 2006; 118:146-155) Динамика уровня CD4-лимфоцитов у детей до12 месяцев на фоне АРВТ CD4=25%+2.5*год Диаграмма рассеяния. Пациенты до года, с лечением, диагноз В. СD4 = 0,2511+6,8087E-5*x; 0,95 Дов.Инт. 0,5 0,4 СD4 0,3 0,2 0,1 0,0 -200 0 200 400 600 800 1000 Время меж ду обследованиями 1200 1400 1600 Динамика уровня CD4-лимфоцитов у детей старше 12 месяцев на фоне АРВТ CD4=24%+1.35*год Диаграмма рассеяния. Пациенты старше года, с лечением, диагноз В. СD4 = 0,2391+3,7345E-5*x; 0,95 Дов.Инт. 0,6 0,5 0,4 СD4 0,3 0,2 0,1 0,0 -0,1 -200 0 200 400 2 600 800 1000 1200 1400 1600 обследованиями Время меж ду обследованиями: СD4: r = Время 0,0193;меж r =ду0,1391; p = 0,0244; y = 0,239066097 + 0,0000373451 Основные причины летальных исходов Клинические синдромы ВИЧ-энцефалит N=13 12 Острый 5 Подострый 7 Миокардиодистрофия 10 Пневмония пневмоцистная 8 Кандидоз генерализованный, с поражением ЦНС 2 HSV- инфекция генерализованная, с поражением ЦНС 1 CMV-инфекция генерализованная, с поражением ЦНС 2 Основные причины летальных исходов Септикопиемия смешанной этиологии (бактериальная + кандидозная) Криптококкоз генерализованный Лимфома кишечника Генерализованный токсоплазмоз с поражением ЦНС 8 1 1 2 Выводы У детей с перинатальной ВИЧ-инфекцией характерным является поражение нервной системы (83%). Неврологические нарушения у детей раннего возраста представлены ВИЧ-энцефалитом с острым и подострым течением. Острый ВИЧ-энцефалит является наиболее типичным проявлением ВИЧ-индуцированных поражений мозга у детей первого года жизни (29,4%), является состоянием, требующим экстренной специализированной помощи и вносит основной вклад в танатогенез в данной возрастной группе