ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ТЕОФИЛЛИНОВОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ С ТЕОФИЛЛИНОВОЙ ИНТОКСИКАЦИЕЙ
(Обзор по материалам информационной системы UpToDate)
А.И. Шаваев
НИИ пульмонологии МЗ РФ, Москва
Выраженная интоксикация теофиллином ас­
социируется со значительной заболеваемостью
и смертностью, прежде всего вследствие дли­
тельных и рецидивирующих судорожных при­
падков (часто с гипертермией), неуправляемой
гипотензии и аритмий. Широкое распростране­
ние пролонгированных форм теофиллина созда­
ло возможность длительной интоксикации.
Клинические проявления
Теофиллин имеет низкий терапевтический
индекс. Рекомендуемая плазменная концентра­
ция составляет от 10 до 20 мг/л. При более вы­
соких концентрациях возрастает частота побоч­
ных эффектов, однако четкой корреляции меж­
ду концентрацией препарата в плазме и его ток­
сическими эффектами нет. Приблизительно 30%
пациентов с концентрацией теофиллина более
15 мг/л имеют признаки умеренной интоксика­
ции, в то время как при уровне выше 25 мг/л уме­
ренная интоксикация развивается у 75-80% боль­
ных, а у других 20-25% возникает тяжелая ин­
токсикация (в виде судорожных припадков и арит­
мий), что в 5% наблюдений приводит к смерти.
Тип интоксикации - острый (чаще при наме­
ренной передозировке) или хронический - так­
же определяет выраженность симптоматики. При
том же плазменном уровне хроническая инток­
сикация будет вести к более серьезным клини­
ческим проявлениям, чем острая. Хроническая
интоксикация происходит, когда пероральная или
парентеральная доза препарата превышает его
эндогенный метаболический клиренс. Например,
такая ситуация может возникнуть, когда метабо­
лизм снижен в результате сопутствующего забо­
левания (сердечная недостаточность или заболе­
вание печени) или при совместном приеме не­
которых лекарственных препаратов (эритроми­
цин, циметидин, ципрофлоксацин, цефалексин,
тетрациклин, пероральные контрацептивы, аллопуринол, пропранолол, тиабендазол). В раннем
младенческом возрасте и у пациентов старше
60 лет клиренс теофиллина также снижен, что
необходимо учитывать при его назначении.
Судорожные припадки могут происходить и при
концентрации теофиллина в плазме ниже 25 мг/л.
Очень часто они бывают при уровне выше 40 мг/л,
при хронической интоксикации и практически все­
гда возникают при уровне более 100 мг/л.
Риск меньше при острой передозировке.
В одном из исследований было показано, что
риск возникновения судорожных припадков при
острой передозировке составляет около 50% при
концентрации теофиллина в плазме 120 мг/л.
При остром отравлении судороги могут возник­
нуть через несколько часов после пика концент­
Новые лекарства и новости фармакотерапии, 2/2002
рации теофиллина в плазме. Причина этой задер­
жки неизвестна, но это дает резерв времени для
подготовки к гемодиализу. Напротив, неожидан­
ные судорожные припадки могут указывать на
хроническую теофиллиновую интоксикацию.
Тахиаритмии - еще одна важная проблема,
связанная с интоксикацией теофиллином. Арит­
мии могут проявляться при уровне теофиллина
в плазме больше 20 мг/л, но сердечно-сосудис­
тый коллапс и угнетение дыхания редки, если
концентрация не превышает 50 мг/л при хрони­
ческом отравлении или 100 мг/л при острой пе­
редозировке.
Интоксикация теофиллином вызывает множе­
ственные метаболические нарушения; некоторые
из них могут усиливать кардиотоксические эф­
фекты. Это гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипергликемия, дыхательный
алкалоз. Механизмы развития этих нарушений
неясны, но повышенный Р-адренергический то­
нус может быть ответствен, по крайней мере, за
гипокалиемию (за счет вхождения калия в клет­
ки) и гиперкальциемию. В отдельных случаях
происходит некроз скелетных мышц, этому мо­
гут способствовать судороги и выраженная ги­
погликемия.
Фармакокинетика теофиллина
Примерно 50-65% теофиллина в плазме свя­
зано с белками, и его объем распределения от­
носительно мал. Теофиллин в основном метаболизируется печеночным цитохромом Р-450,
и лишь небольшая часть выводится с мочой. Кли­
ренс теофиллина низок по сравнению с други­
ми лекарствами, составляя в среднем 0,7-1,0
мл/мин/кг у взрослого некурящего человека.
Кроме того, острые отравления и хроническая
интоксикация приводят к насыщению путей вы­
ведения теофиллина, и небольшое увеличение
дозы препарата может привести к значительно­
му повышению концентрации в плазме крови.
Период полувыведения теофиллина у здорового
взрослого некурящего человека составляет 8 ч,
но увеличивается до 30 ч и более при хроничес­
ких заболеваниях печени.
Лечение
Лечение теофиллиновой интоксикации на­
правлено на поддержание функции дыхания, си­
стемы кровообращения и купирование аритмий.
Снижение кишечной абсорбции теофиллина
После промывания желудка пациенты с ост­
рой передозировкой или принимавшие пролон­
гированные формы теофиллина должны много53
кратно принимать активированный уголь в со­
четании со слабительными средствами: сорбитолом (75 мл 70%-ного раствора), магния цитра­
том (4 мл/кг, не более 300 мл) или магния суль­
фатом (250 мл/кг, не более 30 г).
Активированный уголь назначают в дозе
1 г/кг массы тела (50—100 г) и затем по 15 г каж­
дый час в течение 6-12 ч или по 20 г каждые 2 ч.
Пероральный прием активированного угля про­
должается до снижения уровня теофиллина в
плазме ниже 20 мг/л.
Индукции рвоты необходимо избегать, так как
рвота не дает возможности реализовать эффект
перорального применения активированного угля.
Противорвотные средства и Н2-блокаторы могут
быть полезны в отдельных случаях. Активиро­
ванный уголь применяется и при интоксикации
парентеральными препаратами для элиминации
теофиллина, секретируемого из крови в кишеч­
ник.
Лечение аритмий
Аритмии при интоксикации теофиллином
инициируются и поддерживаются Р-адренергическим гипертонусом. Кардиоселективные
Р-блокаторы (метопролол или эсмолол) могут
урежать частоту сердечных сокращений и купи­
ровать аритмии без утяжеления течения астмы
или другого обструктивного заболевания легких.
С другой стороны, неселективные Р-блокаторы
(пропранолол) более эффективны для повыше­
ния артериального давления и снижения гипокалиемии, обусловленных β2-адренергической
вазодилатацией и током калия в клетки. При
необходимости лидокаин или фенитоин применя­
ют для купирования желудочковых аритмий; верапамил - при мерцании и трепетании предсердий.
Лечение судорожных припадков
Теофиллин-индуцированные судорожные
припадки тяжело купируются даже при адекват­
ной терапии. Диазепам и барбитураты являются
препаратами выбора, фенитоин в этой ситуации
менее эффективен.
Гемодиализ и гемоперфузия
Небольшой объем распределения и низкий
клиренс позволяют успешно выводить теофиллин кратким курсом гемодиализа или гемоперфузии. Гемодиализ приводит к экстракции 0,5
(50% теофиллина от исходно поступившего в
диализатор удалено) и клиренсу 75-98%. Резуль­
тат - удаление 40% теофиллина в течение 3 ч.
Гемоперфузия даже более эффективна: индекс
экстракции при ней от 0,6 до 0,9. Большая эф­
фективность связана с частичным выведением
белково-связанного теофиллина. Однако гемоди­
ализ имеет преимущество, так как корректирует
сопутствующие электролитные нарушения. Ге­
моперфузия связана с дополнительными техни­
ческими сложностями, так как используемые
сменные картриджи склонны к насыщению. По­
этому возникает необходимость смены картрид­
54
жа каждые 2 ч с использованием последователь­
но гемодиализа и гемоперфузии. Этот режим
использует преимущества каждой методики и
замедляет насыщение гемоперфузионных карт­
риджей.
Если гемодиализ и гемоперфузия недоступ­
ны, клиренс теофиллина может быть увеличен
непрерывной артериовенозной или веновенозной фильтрацией. Однако этот метод требует
длительной терапии, так как скорость кровотока
здесь намного ниже. Перитонеальный диализ
неприменим, так как при этом клиренс теофил­
лина не выше эндогенного клиренса.
Четких показаний для проведения экстракор­
поральных методов лечения теофиллиновой ин­
токсикации в настоящее время нет. Предполага­
ется, что наибольший риск представляют уровень
теофиллина плазмы более 100 мг/л при остром
отравлении и хроническая интоксикация при
возрасте более 60 лет (независимо от уровня те­
офиллина).
Большинство авторов считают, что гемодиа­
лиз и/или гемоперфузия показаны при следую­
щих условиях:
• пациент клинически нестабилен, или у него
судорожный синдром, или угрожающая жизни
гипотензия и/или аритмия;
• при остром отравлении уровень теофилли­
на плазмы выше 100 мг/л;
• при хронической интоксикации у паци­
ента моложе 60 лет уровень теофиллина
выше 60 мг/л (если уровень теофиллина около
60 мг/л и пациент клинически стабилен, диализ
может быть отсрочен на 2 ч, за которые прово­
дится терапия активированным углем per os; ди­
ализ проводится при неэффективности терапии);
• при уровне теофиллина плазмы ниже 60 мг/л
пациент относится к группе высокого риска су­
дорожных припадков при следующих ситуаци­
ях: сниженный метаболизм теофиллина на фоне
хронической болезни печени, сердечной недоста­
точности, гипоксемии (р0 2 < 40 мм рт. ст.); не­
возможность терапии активированным углем изза тяжелой рвоты или непроходимости
кишечника; сниженная толерантность к инток­
сикации у пожилых пациентов или при ишемической болезни сердца, тяжелой болезни
легких, эпилепсии.
Экстракорпоральный клиренс теофиллина
зависит от нескольких факторов, включая ско­
рость кровотока в диализаторе. Гемоперфузия
используется все чаще, с тех пор как было отме­
чено увеличение клиренса теофиллина пример­
но вдвое при совместном применении с
гемодиализом. Изолированный гемодиализ дол­
жен использоваться лишь в случае недоступнос­
ти гемоперфузии. В зависимости от наличия
факторов риска экстракорпоральная терапия про­
должается, пока уровень теофиллина в плазме
не снизится до 25-50 мг/л. Минимальная про­
должительность — обычно 2 ч для гемоперфузии
и 4 ч для гемодиализа.