НЕВРОГЕННАЯ (НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ) БОЛЬ

НЕВРОГЕННАЯ (НЕВРОПАТИЧЕСКАЯ) БОЛЬ
М.Л. Кукушкин
Заведующий лабораторией патофизиологии боли
ГУ НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН,
профессор, доктор медицинских наук
Этиология и эпидемиология неврогенной
боли. Эксперты Международной ассоциации по
изучению боли выделяют неврогенные/невропатические болевые синдромы (neurogenic/neuropathic pain syndromes) в отдельную самосто­
ятельную группу и дают им следующее опре­
деление: неврогенная/невропатическая боль это боль, возникающая вследствие первичного
повреждения или дисфункции нервной системы
(Merskey, Bogduk, 1994). Неврогенные болевые
синдромы часто рассматривают как один из
клинических парадоксов. У пациентов с
частичной или полной потерей чувствитель­
ности, вызванной повреждением перифери­
ческих нервов или структур центральной
нервной системы, часто отмечаются неприятные,
в том числе и ярко выраженные болезненные
ощущения в парализованной конечности. Как
правило, подобное состояние возникает при
вовлечении в патологический процесс образо­
ваний, участвующих в проведении и восприятии
болевых и температурных сигналов. Совре­
менные методы диагностики, такие как
магнитно-резонансная томография, выявляют
очаги повреждений, например, при таламическом синдроме не только в ядрах таламуса,
но и в структурах ствола мозга, среднего мозга,
подкорковом белом веществе и церебральной
коре. При этом наибольшая вероятность
возникновения болевого синдрома отмечается у
пациентов с повреждением структур соматосенсорной системы - латеральной части продол­
говатого мозга (синдром Валленберга-Захарченко), вентро-базального комплекса таламуса,
заднего бедра внутренней капсулы, постцен­
тральной извилины коры больших полушарий и
инсулярной коры.
Причинами повреждения периферической
нервной системы могут быть метаболические
нарушения, травма, интоксикации, инфекцион­
ный процесс, механическое сдавление.
Наиболее частыми причинами возникно­
вения неврогенных болевых синдромов при
повреждении структур ЦНС (в отечественной
литературе такие болевые синдромы также
называют центральными болями) считают
травмы спинного и головного мозга, ишемические и геморрагические инсульты, приводящие
к дефициту соматосенсорной чувствительности,
демиелинизирующие заболевания (рассеянный
склероз), сирингомиелия и др.
По данным эпидемиологических исследо­
ваний, частота встречаемости хронических
болевых синдромов в США, странах Западной
Европы и России колеблется от 40 до 80%, и эти
показатели продолжают увеличиваться в связи с
Лекарственный вестник, 6/2006
ростом травматизма. Среди хронических боле­
вых синдромов наибольшее распространение
получили головные боли, боли в спине, артриты,
невропатические боли. Так, по данным G.J.
Bennett (1998), полученным на популяции в
270 млн. человек, болевая диабетическая поли­
невропатия наблюдается у 600 000 пациентов,
постгерпетическая невралгия диагностируется в
500 000 случаев, боли при повреждении спинного
мозга - у 120 000 пациентов, комплексный регио­
нарный болевой синдром - у 100 000 пациентов,
боли у пациентов с рассеянным склерозом - в
50 000 случаев, фантомно-болевой синдром - у
50 000 человек, постинсультная боль - в 30 000
случаев, тригеминальная невралгия - у 15 000
пациентов. Не менее чем в 7 5 % случаев
неврогенные боли возникают у пациентов с
сирингомиелией (Bouvie, 2005), у 5% пациентов с
травматическим повреждением нервов (Hansson,
2005). Болевые полиневропатии также наблю­
даются у 25% больных с узелковым периартериитом, у 10% пациентов с ревматоидным
артритом, в 5% случаев при системной красной
волчанке (Штульман Д.Р. и др., 2001). Кроме
этого, 2-3% больных, страдающих эпилепсией,
испытывают боли во время ауры или при
парциальных судорогах.
Клинические
проявления
неврогенной
боли. Для диагностики неврогенной боли
необходимо неврологическое обследование с
оценкой состояния соматосенсорной чувстви­
тельности, моторной сферы и вегетативной
иннервации. Независимо от этиологических
факторов и уровня повреждения нервной
системы клинические проявления неврогенной
боли во многом схожи и характеризуются
наличием спонтанной боли. Боль, описываемая
пациентом в виде собственных жалоб, также
называют стимулонезависимой болью. Стимулонезависимая боль может быть постоянной или
пароксизмальной в виде стреляющей, сдавли­
вающей или жгучей. При неполном, частичном
повреждении периферических нервов,
сплетений или дорсальных спинномозговых
корешков в большинстве случаев возникает
острая периодическая пароксизмальная боль,
подобная электрическому разряду, длящаяся
несколько секунд. В условиях обширного или
полного повреждения нервных проводников
боли в денервированной области чаще имеют
постоянный характер в виде онемения, жжения,
ломоты. Частым симптомом у пациентов с
неврогенными болевыми синдромами являются
парестезии в виде спонтанно возникающих
ощущений покалывания, онемения или полза­
ния мурашек в зоне повреждения. Неврологи-
61
ч е с к о е о б с л е д о в а н и е п о з в о л я е т в зоне
болезненности у пациентов с неврогенными
болевыми синдромами обнаружить и изменения
тактильной, температурной и болевой
чувствительности в виде дизестезии,
гиперпатии, аллодинии, которые также называют
стимулозависимой болью. Извращение
восприятия раздражений, когда тактильные или
тепловые стимулы ощущаются пациентом как
болевые или холодовые, называется дизестезией. Усиленное восприятие обычных стимулов,
характеризующееся долго длящимися неприят­
ными болезненными ощущениями, после
прекращения раздражения относят к гипер­
патии. Появление болевых ощущений в ответ на
легкое механическое раздражение кисточкой
кожных участков определяется как аллодиния.
В клинической картине неврогенных
болевых синдромов могут наблюдаться трофи­
ческие изменения кожи, подкожной клетчатки,
волос, ногтей, мышечного тонуса или локальные
вегетативные нарушения в виде припухлости
тканей, изменения дермографизма, цвета и
температуры кожи.
Развитие неврогенных болей может быть
отсроченным и возникать не только в момент
повреждения структур нервной системы, но и с
некоторой задержкой. Это обусловлено происхо­
дящими структурно-функциональными измене­
ниями в системе регуляции болевой чувстви­
тельности.
Патофизиология
неврогенной
боли.
Патофизиологической основой неврогенных
болевых синдромов являются нарушения,
связанные с генерацией и проведением
ноцицептивного сигнала в нервных волокнах, а
также процессы контроля возбудимости
ноцицептивных нейронов в структурах спинного
и головного мозга.
Изменения в периферической нервной
системе. Нарушение генерации импульсов в
периферических нервах проявляется в виде
эктопической активности (потенциалов действия
чрезвычайно высокой амплитуды). Эти разряды
возникают вследствие увеличения количества и
изменения структуры натриевых каналов на
мембране нервных волокон. Методом полимеразной цепной реакции установлено, что поврежде­
ние нервов сопровождается изменениями в
регуляции экспрессии генов, кодирующих
различные типы натриевых каналов, происходит
снижение экспрессии мРНК для натриевых
каналов типа Navl.3 и увеличение мРНК для
натриевых каналов типа NaN в нейронах
дорсальных ганглиев при невропатической боли
(Black J.A. et al., 2001). Как правило, изменение
структуры и количества натриевых каналов на
мембране нервных волокон регистрируется в
зонах демиелинизации и регенерации нерва,
невромах, а также в нервных клетках дорсальных
ганглиев, связанных с поврежденными аксонами.
Эктопические разряды, возникающие в этих
зонах, могут активировать соседние волокна,
62
создавая перекрестное возбуждение и усиливая
афферентный ноцицептивный поток. Подобное
перекрестное возбуждение волокон наблюдается
только в условиях патологии и может служить
основой для дизестезии и гиперпатии.
Вторая причина, которая лежит в основе
болевых феноменов при повреждении пери­
ферических нервов волокон, - это появление
механочувствительности. В норме аксоны
периферических нервов нечувствительны к
механическим раздражениям. В условиях
повреждения в ноцицепторах (периферических
сенсорных нейронах с аксонами и дендритами,
активируемых повреждающими стимулами)
происходит синтез новых, нетипичных для них
нейропептидов - галанина, вазоактивного
интестинального полипептида, нейропептида Y,
холецистокинина, которые существенно изме­
няют функциональные свойства нервных
волокон. Это приводит к тому, что легкое
растяжение нерва при движении или толчки от
пульсирующей артерии способны активировать
нервное волокно и стать причиной болевых
пароксизмов.
Возникшая в результате повреждения
нервных волокон длительная активность в
ноцицепторах становится самостоятельным
патогенным фактором. Активированные С-волокна секретируют из своих периферических
окончаний в ткани нейрокинины (субстанция Р,
нейрокинин А), которые способствуют высво­
бождению из тучных клеток и лейкоцитов
медиаторов воспаления - ПГЕ 2 , цитокинов и
биогенных аминов. В результате в области болей
развивается нейрогенное воспаление, медиа­
торы которого (простагландины, брадикинин)
еще больше повышают возбудимость
ноцицептивных волокон, сенсетизируя их и
способствуя развитию гиперальгезии.
Изменения в центральной нервной системе.
Повреждение периферических нервов или ноци­
цептивных структур спинного или головного мозга
приводит к нарушению в центральной нервной
системе механизмов контроля возбудимости
ноцицептивных нейронов и изменяет характер
взаимодействия ноцицептивных структур между
собой. Развитие неврогенного болевого синдрома
сопровождается увеличением возбудимости и
реактивности ноцицептивных нейронов в
дорсальных рогах спинного мозга, в таламических
ядрах, в соматосенсорной коре больших
полушарий. Одновременно с повышением возбу­
димости нейронов повреждение периферических
нервов приводит к гибели части ноцицептивных
нейронов в структурах спинного и головного мозга.
Гибель нейронов в этих условиях обусловлена
чрезмерным выбросом в синаптическую щель
глутамата и н е й р о к и н и н о в , обладающих
цитотоксическим действием. Развивающаяся
вследствие этого транссинаптическая дегенерация
наблюдается не только в дорзальных рогах
спинного мозга, но и в ядрах таламуса и
соматосенсорной коре больших полушарий.
Последующее замещение погибших нейронов
клетками глии способствует возникновению
устойчивой деполяризации нейронов и повышению
их возбудимости.
Одновременно с гибелью ноцицептивных
нейронов возникает дефицит опиоидного, глицин- и
ГАМК-ергического торможения, в результате чего
происходит растормаживание нейронов и форми­
руется длительная самоподдерживающаяся актив­
ность.
Дегенерация первичных терминалей и
транссинаптическая гибель нейронов структур
ЦНС инициирует пластические процессы,
приводящие к новым межнейронным взаимо­
действиям. В условиях повышенной возбудимости
нейронов и снижения торможения возникают
агрегаты
гиперактивных
нейронов.
Их
формирование осуществляется синаптическими и
несинаптическими механизмами. В условиях
недостаточности торможения облегчаются
синаптические межнейронные взаимодействия,
происходит активация "молчащих", ранее
неактивных синапсов и объединение близлежащих
гиперактивных нейронов в единую сеть с
самоподдерживающейся активностью. Такая
реорганизация приводит к появлению стимулонезависимой боли. Дизрегуляционные процессы
затрагивают не только первичное ноцицептивное
реле, но и распространяются на высшие структуры
системы болевой чувствительности. Контроль за
проведением ноцицептивных импульсов со
стороны супраспинальных антиноцицептивных
структур при неврогенных болевых синдромах
становится неэффективным. Поэтому для лечения
данной патологии необходимы средства, обеспе­
чивающие подавление патологической активности
в периферических ноцицепторах и гипер­
возбудимых нейронах ЦНС.
Патогенетические принципы лечения
неврогенной боли. Лечение неврогенных
болевых синдромов представляет существенную
трудность и должно быть комплексным, вклю­
чающим в себя медикаментозные средства,
методы психотерапии и рефлексотерапии.
Лекарственные средства назначаются на дли­
тельный срок, принимаются строго по распи­
санию в индивидуальной дозировке. Среди
препаратов, обеспечивающих не симпто­
матическую, а патогенетическую коррекцию
неврогенных болевых синдромов, на первый
план выдвигаются антиконвульсанты, антиде­
прессанты и местные анестетики (табл. 1).
Многие из противосудорожных препара­
тов сочетают в себе два или даже три из выше­
названных способов влияния на возбудимость
нейрональных мембран, в конечном итоге
обеспечивая торможение гиперактивированных
нейронов.
Около 10 лет в клинической практике
применяется новый антиконвульсант габапентин, который создавался как структурный аналог
ГАМК. Точный механизм подавляющего
действия габапентина на возбудимость нейронов
до настоящего времени не установлен. Вместе с
тем показано, что габапентин взаимодействует с
а-2-8-субъединицами потенциалзависимых
2+
2+
Са -каналов и тормозит вход ионов Са , тем
самым снижая выброс глутамата из пресинаптических центральных терминалей, что приводит
к уменьшению возбудимости ноцицептивных
нейронов спинного мозга. Одновременно
препарат модулирует активность NMDAрецепторов и снижает активность Ка+-каналов.
Важным является также тот факт, что габапентин
не взаимодействует с ГАМК
и ГАМК В рецепторами, рецепторами к глицину, норадренергическими и холинергическими рецеп­
торами, что позволяет его использовать в
сочетании с другими лекарственными препа­
ратами.
Высокая терапевтическая эффективность
габапентина была продемонстрирована в
широкомасштабных плацебоконтролируемых
клинических исследованиях у пациентов с
болевой диабетической невропатией, постгерпетической невралгией, центральными
болевыми синдромами (при травматическом
повреждении спинного мозга и у пациентов с
Таблица 1
Механизм действия антиконвульсантов
Механизм действия
Препараты
Блокаторы Na+-каналов
Дифенин, карбамазепин, ламотриджин,
вальпроаты
Блокаторы Са2+-каналов
Габапентин
Агонисты рецепторов ГАМК
Барбитураты, бензодиазепины
Изменение метаболизма ГАМК
Габапентин,вальпроаты
Снижение выброса глутамата
Ламотриджин, габапентин
Изменение метаболизма глутамата
Габапентин
Лекарственный вестник, 6/2006
63
рассеянным склерозом). Положительный
терапевтический результат габапентина был
также показан у пациентов с посттравматической
невропатией, тригеминальной невралгией,
SUNCT-синдромом и комплексным реги­
онарным болевым синдромом. Габапентин может
быть также с успехом использован для
профилактики и лечения мигрени, кластерной
головной боли. Препарат обычно хорошо
переносится и имеет мягкий профиль побочных
эффектов (могут возникать сонливость и голово­
кружение).
Пиковая концентрация габапентина в
плазме достигается через 2-3 ч. после приема.
Период полувыведения составляет 5-7 часов,
поэтому интервал между приемами препарата не
должен превышать 12 часов. Прием пищи не
влияет на фармакокинетику габапентина. В слу­
чае необходимости приема антацидов габа­
пентин желательно принимать не ранее чем
через 2 часа после их употребления. Габапентин
не метаболизируется в печени, не связывается с
плазменными белками, экскретируется почками,
легко проникает через геметоэнцефалический
барьер. Его биодоступность составляет не ме­
нее 60%. При нарушении функции почек дозу
габапентина подбирают с учетом клиренса
креатинина.
Среди имеющихся препаратов заслужи­
вает внимания тебантин - габапентин компании
"Гедеон Рихтер А.О.". Тебантин обладает высо­
кой эффективностью и оптимальным соотноше­
нием качество/стоимость.
Терапевтическая суточная доза тебантина
при всех формах неврогенной боли составляет
1800-3600 мг/сут. и достигается в течение 4 не­
дель в соответствии с желаемым обезбо­
ливанием и возможными побочными эффектами.
Препарат принимают 3 раза в сутки по
следующей схеме: 1-я неделя-900 мг/сут,
2-я -1800 мг/сут., 3-я -2400 мг/сут., 4-я неделя 3600 мг/сут.