ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ ИМ. И.И. МЕЧНИКОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
реклама
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «СЕВЕРО-ЗАПАДНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМ. И.И. МЕЧНИКОВА» МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ На правах рукописи Мосоян Саркис Семенович РОЛЬ И МЕСТО АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ, ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫХ И ОПЕРАТИВНЫХ МЕТОДОВ ДЕТОКСИКАЦИИ В ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО ДЕСТРУКТИВНОГО ПАНКРЕАТИТА 14.01.17 – хирургия Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант – доктор медицинских наук, профессор А.И. Шугаев Санкт-Петербург – 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ, ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ В ДИССЕРТАЦИИ …………………………….. 5 ВВЕДЕНИЕ……………………………………………………………….. 7 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………. 16 1.1. Теория аутолиза поджелудочной железы и стадии патологического процесса при остром деструктивном панкреатите……………………………………………………….. 16 1.2. Характеристика процессов ПОЛ…………………………………. 22 1.3. Значение свободнорадикального окисления в патогенезе острого панкреатита…………………………………………………… 25 1.4. Антиоксидантная система организма, возможные пути ее активирования………………………………………………….. 30 1.5. Коррекция свободнорадикального окисления при остром панкреатите……………………………………………….. 34 1.5.1. Ферментные антиоксиданты ………………………………… 35 1.5.2. Неферментные антиоксиданты……………………………… 37 1.6. Консервативное лечение ОДП……………………………………. 39 1.7. Оперативное лечение ОДП в ферментативной фазе……………. 44 1.8. Оперативное лечение острого панкреатита в фазе 49 секвестрации………………………………………………………. 1.9. Оперативное лечение острого панкреатита в фазе секвестрации… 54 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ…………... 59 2.1. Общая характеристика больных ОДП…………………………… 59 2.2. Методы оценки тяжести ОП и распределение больных по этому признаку………………………………………………..... 63 2.3. Классификация ОДП по характеру морфологических изменений и распространенности процесса по поджелудочной железе………………………………………… 65 3 2.4. Анатомические и топографо-анатомические особенности ПЖ и окружающих фасциально-клетчаточных пространств……….. 67 2.5. Методика плазмафереза…………………………………………... 72 2.6. Лабораторные методы исследования……………………………. 72 2.7. Инструментальные методы исследования………………………. 77 2.8. Методы статистической обработки полученных результатов…. 79 ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ОДП………… 80 3.1. Характеристика ПОЛ и АОС в ферментативной фазе ОДП…… 80 3.2. Характеристика ПОЛ и АОС в реактивной фазе ОДП…………. 83 3.3. Характеристика ПОЛ и АОС на стадии секвестрации ОДП…… 86 3.4. Значение повышения перекисного окисления липидов в патогенезе острого панкреатита и степени тяжести его течения…………………………………………………………. 89 3.5. Заключение………………………………………………………… 97 ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОДП В ФЕРМЕНТАТАТИВНОЙ ФАЗЕ……………………………………… 99 4.1. Плазмаферез при остром панкреатите…………………………… 101 4.2. Показания к оперативному лечению и содержание оперативного пособия в ферментативной фазе ОДП…………… 4.3. Тактика при ОДП, осложненном механической желтухой……. 105 111 4.4. Сравнительная оценка результатов лечения больных ОДП в зависимости от способа оперативного лечения в ферментативной фазе………………………………………… 116 4.5. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различных видах оперативного лечения……………................................................... 120 4.6. Антиоксидантная терапия………………………………………… 125 4.7. Антибактериальная терапия……………………………………… 126 4 4.8. Тактический алгоритм в лечении больных ОДП в ферментативной фазе…………………………………………… 133 ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОДП В РЕАКТИВНОЙ ФАЗЕ…….. 136 5.1. Показания к оперативному лечению в реактивной фазе ОДП….. 139 5.2. Тактический алгоритм в лечении больных ОДП в реактивной фазе………………………………………………… 141 ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОДП НА СТАДИИ СЕКВЕСТРАЦИИ…………………………………………. 143 6.1. Стадия секвестрации в асептических условиях………………….. 143 6.2. Стадия секвестрации в септических условиях………………….... 144 6.2.1. Критерии, определяющие сроки оперативного вмешательства.. 145 6.2.2. Особенности распространения патологического процесса при ОДП в зависимости от локализации и характера морфологических изменений в поджелудочной железе…… 157 6.2.3. Классификация целлюлитов………………………………….. 168 6.3. Оперативное лечение на стадии септической секвестрации……. 169 6.3.1. Вакуумная терапия секвестральных полостей………………. 171 6.3.2. Характер микрофлоры при гнойных осложнениях ОДП…… 175 6.4. Плазмаферез на стадии септической секвестрации……………… 179 6.5. Тактический алгоритм в лечении больных ОДП на стадии секвестрации…………………………………………… 180 ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………………………. 183 ВЫВОДЫ………………………………………………………………….. 190 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………….. 192 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………. 195 5 УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ, ПРИВЕДЕННЫЕ В РАБОТЕ АОС – антиоксидантная система АСС – аналоги соматостатина АФК – активные формы кислорода ВГ – востановленный глютатион ГП – глютатионпероксидаза ГР – глютатионредуктаза Г-6-ФДГ – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа ДГ – диеновые коньюгаты ЖКТ – желудочно-кишечный тракт КБОК – корень брыжейки поперечной ободочной кишки КБТК – корень брыжейки тонкой кишки КТ – компьютерная томография ЛПП – левое паракольное пространство МДА – малоновый диальдегид НЖК – ненасыщенные жирные кислоты ОГ – окисленный глютатион ОДП – острый деструктивный панкреатит ОП – острый панкреатит ПЖ – поджелудочная железа ПНКП – паранефральное клетчаточное пространство ПОЛ – перекисное окисление липидов ППП – правое паракольное пространство СЗКП – собственно забрюшинное клетчаточное пространство СОД – супероксиддисмутаза УЗИ – ультразвуковое исследование УИКБ – условный индекс катаболизма белка 6 УКИПОЛ – условный коэффициент окисления липидов ХДС – холедохостомия ХС – холецистостомия ХЭ – холецистэктомия ЭВХ – эндовидеохирургия ингибирования перекисного 7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы На протяжении последних 60 лет заболеваемость острым панкреатитом (ОП) неуклонно растет. Так, если в 40–50 годах прошедшего столетия удельный вес этой патологии в общей группе больных с острыми заболеваниями органов брюшной полости колебался от 0,8 до 2%, то в последнее десятилетие варьирует от 8 до 28% ( Савельев В.С. и соавт., 2000; Ермолов А.С. и соавт., 2003; Багненко С.Ф. и соавт., 2006; Buchler M.W. et al., 2000). В настоящее время заболеваемость составляет от 200 до 800 человек на 1 млн населения в год (Пельц В.Ф., 2010). В группе больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости острый панкреатит вышел на первое место, опередив о. аппендицит и о. холецистит (Шелест П.В., Миронов В.И., 2007; Савельев В.С. и соавт., 2008; Багненко С.Ф. и соавт., 2009). Актуальность ОП прежде всего обьясняется сохраняющейся высокой летальностью. Так, если общая летальность при этой патологии колеблется от 3,1 до 6,3%, то при деструктивных его формах за последние годы существенной динамики не произошло и она варьирует в пределах 20–30% (Толстой А.Д. и соавт., 2003; Шелест П.В., Миронов В.И., 2007; Савельев В.С. и соавт., 2008; Багненко С.Ф. и соавт, 2009; Nathens A.B. et al., 2004; Song J.H. et al., 2006; Beger H.G. et al., 2008). В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе продолжается активная дискуссия о целесообразности оперативного лечения острого панкреатита, его сроках, показаниях к хирургическим вмешательствам и их видах. На ранней стадии ОП многие склоняются в пользу консервативной терапии (Костюченко А.Л. и соавт., 2000; Савельев В.С. и соавт., 2000; Филимонов М.И. и соавт., 2004; Mayerle J., 2003) и поэтому до сих пор не определено место хирургических методов 8 лечения в этом периоде заболевания (Савельев В.С. и соавт., 2000; Takeda K. et al., 1998; Mayerle J., 2003). Нет единодушного мнения о целесообразности антибактериальной терапии ОП в раннем периоде, который в этом случае протекает в асептических условиях (Савельев В.С. и соавт., 2003; Толстой А.Д., 2003; Beger H.G. et al., 2002; Raraty M.G. et al., 2004; Isenmann R. et al., 2004; Dellinger EP. et al., 2007; Jafri N.S. et al., 2009; Pezzilli R., 2009). Несмотря на уже имеющиеся успехи в диагностике и лечении ОП, в настоящее время трудно прогнозировать осложнения и исход этого заболевания. Поэтому разработка оптимальных тактических алгоритмов по ведению больных на разных стадиях патологического процесса с использованием информативных критериев, определяющих показания и сроки оперативного вмешательства, остается чрезвычайно актуальной проблемой. Степень разработанности темы исследования Неудовлетворительные результаты лечения во многом связаны с неполным представлением о патогенезе ОП. В течение длительного времени наиболее признанной была теория ферментативного аутолиза поджелудочной железы (ПЖ). Однако, несмотря на признание теории аутолиза, последняя не объясняет всех пусковых механизмов. В большинстве случаев, несмотря на своевременно проводимую терапию ингибиторами протеаз и препаратов, угнетающих экзокринную функцию ПЖ, радикально купировать патологический процесс при ОДП не удается. С 80-х годов прошедшего столетия активно обсуждается роль других возможных факторов в генезе ОДП, среди которых – роль окислительного стресса (Владимиров В.Г., Сергеенко В.И., 1986; Толстой А.Д., 2001; Virlos I.T. et al., 2003; Dib M. et al., 2003). Однако в литературе до сих пор нет окончательного представления антиоксидантной о состоянии защиты на перекисного различных окисления этапах ОДП; липидов нет и четкого 9 представления о месте антиоксидантной терапии; нет единого мнения об эффективности различных методов эфферентной терапии и оперативных вмешательств на эти процессы. Термин «парапанкреатит», широко применяемый в отечественной литературе (Филин В.И., Костюченко А.Л., 1994; Вашетко Р.В. и соавт., 2000; Толстой А.Д. и соавт., 2003), не имеет определенных анатомических границ и не отражает детали поражения забрюшинной клетчатки при ОДП, в то время как учет закономерностей поражения различных ее отделов является важным при производстве некр- и секвестрэктомии. Перечисленные выше моменты определили цель и задачи исследования. Цель исследования Улучшить результаты лечения больных острым деструктивным панкреатитом путем совершенствования методов диагностики, консервативной терапии и показаний к оперативному лечению с учетом роли и места антиоксидантной терапии, экстракорпоральных и оперативных методов детоксикации на разных стадиях патологического процесса. Задачи исследования 1. Изучить антиоксидазной состояние защиты в перекисного ферментативной, окисления реактивной липидов и и стадии секвестрации. 2. Провести сравнительный анализ свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты при различных формах острого панкреатита и разработать прогностический критерий в развитии деструктивных форм данной патологии. 10 3. Исследовать эффективность воздействия различных антиоксидантов на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантную систему при деструктивном панкреатите. 4. Определить место экстракорпоральных методов детоксикации в лечении панкреатита и оценить их влияние на состояние перекисного окисления липидов и антиоксидазной защиты. 5. Определить роль и место эндовидеохирургических и лапаротомных оперативных вмешательств на разных стадиях острого панкреатита. 6. Определить значимость клинико-лабораторных и лучевых методов в диагностике гнойных осложнений и разработать критерии, определяющие показания к своевременному их оперативному лечению. 7. Изучить особенности распространения патологического процесса и разработать классификацию целлюлитов. 8. Разработать тактический алгоритм в лечении больных в ферментативной, реактивной и стадии секвестрации. Научная новизна Разработана стратегия и тактика в лечении больных на разных стадиях патологического процесса. Выявлены особенности состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ферментативной (первые 5 суток от начала заболевания), реактивной (6–14-е сутки) и стадии секвестрации (свыше 2 недель). Доказано, что в ферментативной фазе острого панкреатита наблюдается резкое повышение перекисного окисления липидов в сочетании со снижением антиоксидантной защиты, что позволяет признать эту фазу как яркую модель окислительного стресса. В дальнейшем наблюдается постепенное снижение интенсивности этих процессов на протяжении первых двух недель от момента развития острого панкреатита, приближаясь к нормальным значениям при неосложненном течении к концу реактивной 11 фазы. На стадии секвестрации, протекающей в асептических условиях, уровень свободнорадикальных процессов близок к нормальным значениям и умеренно повышается при септической секвестрации, что наряду с другими клинико-лабораторными данными может указывать на развитие гнойных осложнений. Установлено, что глютатионовая антиоксидантная система у больных снижена на всем протяжении вплоть до выписки больных из стационара. Выявлена корреляция в интенсивности перекисных процессов и тяжести острого панкреатита, в связи с чем показатели малонового и восстановленного глутатиона можно использовать в качестве дополнительных критериев в прогнозировании тяжести течения панкреатита и в качестве критериев, определяющих абсолютные показания к антиоксидантной терапии. Разработаны показания к оперативному лечению и сроки их выполнения в ферментативной, реактивной и стадии секвестрации, протекающей как в асептических, так и в септических условиях. Доказано, что использование плазмафереза в ферментативной фазе позволяет снизить интенсивность перекисных процессов, уменьшить критический уровень интоксикации и летальность в этом периоде. Установлено, что при геморрагических и смешанных панкреонекрозах с преобладанием геморрагического компонента некр- и секвестрэктомия становятся выполнимыми уже к концу реактивной фазы – на 10–12-е сутки от начала заболевания. Выявлено, что на стадии септической секвестрации после вскрытия гнойных очагов и некр-, секвестрэктомии показан плазмаферез, снижающий уровень эндогенной интоксикации. Определены структурные детали забрюшинной клетчатки, вовлекающиеся в патологический процесс при остром деструктивном 12 панкреатите, и определены основные пути распространения патологического процесса в зависимости от локализации и характера деструктивных изменений в поджелудочной железе. Разработана классификация целлюлитов. Методология и методы исследования Основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в соответствии с принципами доказательной медицины, в дизайне ретроспективного и когортного проспективного исследований. В исследовании использовались клинические, эндоскопические, инструментальные, лабораторные, аналитические, статистические методы исследования. Объект исследования – больные острым деструктивным панкреатитом, находящиеся на стационарном лечении. Предмет исследования – особенности клинических, лабораторных, эндоскопических, гистологических характеристик различных вариантов течения острого деструктивного панкреатита на протяжении всех периодов его развития: в ферментативной, реактивной и стадии секвестрации. Теоретическая и практическая значимость Определены сроки проведения антиоксидантной терапии при лечении острого деструктивного панкреатита. Систематизированы сроки, показания и противопоказания к экстракорпоральным методам детоксикации (плазмаферезу). Разработаны показания, сроки и содержание оперативного вмешательства при в ферментативной, реактивной и стадии секвестрации. Выявлены основные факторы, определяющие развитие гнойных осложнений и предложен дифференцированный подход к антибактериальной терапии на ранней стадии острого панкреатита. 13 Показано, что при деструктивном панкреатите на фоне антибактериальной терапии развитие гнойных осложнений протекает со стертой клинической картиной, что отражается на сроках их оперативного лечения. Разработаны критерии, определяющие своевременные сроки оперативного лечения гнойных осложнений. Установлено, что на этапе эндовидеохирургического вмешательства в ферментативной фазе, при наличии серозного или геморрагического целлюлита для целесообразно снижения активно риска развития дренировать зоны забрюшинной скопления флегмоны экссудата в забрюшинной клетчатке. Апробирован и внедрен способ вакуумной терапии в лечении на стадии септической секвестрации. Разработаны тактические алгоритмы в лечении больных в ферментативной, реактивной и стадии секвестрации. Основные положения, выносимые на защиту 1. Острый деструктивный панкреатит сопровождается разной степенью выраженности перекисного окисления липидов в зависимости от стадии развития патологического процесса. Антиоксидантная защита снижена на протяжении всех периодов течения ОДП. 2. Плазмаферез снижает уровень эндогенной интоксикации, уменьшает интенсивность ПОЛ и должен использоваться в ферментативной фазе и на стадии септической секвестрации по определенным показаниям. 3. Показания к антибактериальной терапии в раннем периоде развития ОДП должны быть дифференцированными в зависимости от наличия причинных и предрасполагающих факторов в развитии гнойной инфекции. 4. Малоинвазивные оперативные вмешательства, выполняемые по определенным показаниям в ферментативной фазе, позволяют снизить число гнойных осложнений и летальность в позднем периоде ОДП. 14 5. У больных ОДП на фоне антибактериальной терапии развитие гнойных осложнений протекает со стертой клинической картиной, что затрудняет своевременное выполнение хирургических санаций. На стадии септической секвестрации целесообразно использовать ряд клинико- лабораторных и инструментальных методов исследований, определенное сочетание которых позволяет поставить показания к операции в оптимальные сроки и производить их с учетом особенностей распространения процесса на забрюшинную клетчатку. 6. Использование разработанных тактических алгоритмов в лечении больных на разных стадиях ОДП позволяет улучшить результаты лечения. Личное участие автора в проведении исследования Участие автора выразилось в определении основной идеи работы, осуществлении диагностических мероприятий, участии в операциях, послеоперационном ведении больных, ретро- и проспективном анализе историй болезней, статистической обработке полученных данных, разработке тактических алгоритмов в лечении больных на разных стадях патологического процесса. Степень достоверности и апробация результатов Материалы работы доложены на проблемной комиссии «Хирургия и сопутствующие заболевания» и Ученом совете ГОУ ДПО СПбМАПО, научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной конференции медицины». – «Современные СПб., проблемы 2006; научно-практической хирургии». – СПб., 2007; «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». – СПб., 2008; научно-практической конференции, посвященной 100-летию Городской больницы № 33 г. Колпино. – СПб., 2008; научно-практической 15 конференции, посвященной 150-летию СПб ГУЗ «Городская Покровская больница». – СПб, 2009; Всероссийской конференции «Актуальные вопросы хирургической гастроэнтерологии», посвященной 100-летию со дня рождения проф. А.А. Русанова. – СПб., 2009; ХVII Международном конгрессе хирургов-гепатологов стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». – Уфа, 2010; Международной хирургической неделе (ISW 2013), Helsinki. Finland. – August. 25–29. – 2013. Реализация результатов работы Научные разработки по теме диссертации внедрены в работу хирургического отделения Санкт-Петербургской городской Покровской больницы, хирургического отделения больницы им. Петра Великого. Материалы диссертации использованы в учебном процессе кафедры факультетской хирургии им. И.И. Грекова СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 234 страницах стандартного компьютерного набора и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 378 работ, из них 187 – отечественных и 191 – иностранных авторов. Тест диссертации иллюстрирован 42 таблицами и 53 рисунками. Публикации По теме диссертации опубликовано 26 печатных работ, отражающих основное содержание работы, в том числе 13 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 1 издание, рекомендованное УМО по медицинскому и фармакологическому образованию в качестве учебного пособия. 16 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Теория аутолиза поджелудочной железы и стадии патологического процесса при остром деструктивном панкреатите На протяжении последнего столетия наиболее признанной теорией патогенеза острого панкреатита (ОП) была теория ферментативного самопериваривания поджелудочной железы (ПЖ) при панкреонекрозе, обусловленная воздействием протеолитических и липолитических ферментов на ее паренхиму и приводящих к деструкции тканей. Согласно этой теории, в основе патологического процесса лежит внутриорганная активация протеолитических и липолитических ферментов ПЖ, которая носит лавинообразный характер. При этом повреждающим свойством обладают активные: трипсин, химотрипсин, карбокси- и аминополипептидазы, эластаза, коллагеназа, липаза, фосфолипаза А. Как известно, эти ферменты находятся в ПЖ в неактивном состоянии и в норме активируются в двенадцатиперстной кишке энтерокиназой, желчью и первыми порциями активных ферментов. Защитой поджелудочной железы от внутриорганной активации ферментов служит наличие в ней антиферментных систем, прежде всего антитрипсина (Филин В.И., 1982; Шалимов С.А. и cоавт., 1990; Губергриц Н.Б., Христич Т.Н., 2000; Коротько Г.Ф., 2002; Брискин Б.С., 2005; Маркелова Н.М., 2005; Zenichi Morise et al., 2003). Попадание активных ферментов и активированных ими вазоактивных пептидов (калликреина, брадикинина, серотонина) в интерстициальную ткань ПЖ вызывает в ней отек, сдавление сосудов и ишемию паренхимы железы. В течение острого деструктивного панкреатита прослеживается определенная стадийность его развития, получившая в литературе название «фазовое течение». В основе этого процесса лежит динамика 17 морфологических изменений в ПЖ и окружающих тканей и определённая для каждой фазы клиническая картина. Классификация такого течения ОДП была предложена В.И. Филиным (1979) на основе патоморфологического подразделения панкреонекрозов по Н.К. Пермякову (1979) и затем усовершенствована А.Д. Толстым (1997). Основу этой классификации составляют: 1) ферментативная фаза (первые 3–5 суток ОП); 2) реактивная (до конца 2-й недели заболевания); 3) фаза секвестрации некротических очагов поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки (начиная с 3-й недели от начала заболевания). Фазовое течение ОДП вытекает из патоморфологического субстрата заболевания и отражает периоды формирования деструкции поджелудочной железы, реакцию окружающих органов и тканей на некротизированную ткань и динамику деструктивных изменений как в самой железе, так и в окружающих ее тканях. Учет фазового течения ОДП позволяет не только оценить состояние больного на определенном этапе его развития, но и прогнозировать его динамику, включая меняющуюся потребность пациентов в тех или иных видах лечения (Толстой А.Д. и соавт., 2003). Ферментативная фаза отражает период образования асептического панкреонекроза (Филин В.И., Гидирим Г.П., 1982, Толстой А.Д. и соавт., 2003; Карпов О.З. и соавт., 2008). В основе деструктивных изменений ПЖ лежит как непосредственное действие ряда токсинов на паренхиму железы, так и то обстоятельство, что активные ферменты и вазоактивные пептиды (калликреин, брадикинин, серотонин), проникая в соединительную ткань ПЖ, вызывает в ней нарастающий отек, сдавление проходящих там сосудов и как следствие – ишемию паренхимы железы, что является дополнительным повреждающим фактором. Некротические изменения могут носить как локальный характер, проявляясь лишь в отдельных клетках ПЖ, так и охватывать практически всю железу. Между ними существует большое число переходных степеней тяжести процесса, которые являются динамичными в первые сутки от начала 18 заболевания. В этом периоде некротический процесс может прогрессировать и к концу 3-х суток достигает максимальной выраженности, после чего далее не распространяется и происходит демаркация (Филин В.И., 1982; Вашетко Р.В. и соавт., 2000). Масштабы некроза и скорость его прогрессирования в каждом конкретном случае определяются индивидуальным сочетанием внешних (этиологических) и внутренних (фоновых) факторов, приводящих к деструкции железы (Филин В.И., 1982; Вашетко Р.В. и соавт., 2000). Тяжесть состояния больных в начальном периоде заболевания ОДП обьясняется ферментной токсемией и выраженной эндогенной интоксикацией с развитием синдрома системного ответа на воспаление (Lankisch P.G. et al., 2006). При тяжелой эндогенной интоксикации в ряде случаев уже в раннем периоде заболевания развивается эндотоксиновый шок с полиорганной недостаточностью, которые и являются основными причинами летального исхода в эти сроки. До 30% больных с тяжелым ОДП погибают именно в ферментативной фазе, а у пациентов, которые пережили эту фазу, в более позднем периоде часто развиваются гнойные осложнения и сепсис (Толстой А.Д. и соавт., 2004; Raraty M.G. et al., 2004). Одними из основных причин развития полиорганной недостаточности при ОДП являются тяжелые нарушения гемодинамики и поражение жизненно важных органов рядом провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1, -6, -8; фактор некроза опухоли), ферментами, продуктами перекисного окисления липидов (Кон Е.М. и соавт., 2001; WereszczynskaSiemiatkowska U. et al., 2004). Эти эндотоксины поступают в сосудистое русло и, быстро накапливаясь в различных органах и тканях, вызывают полиорганную недостаточность. Кроме того, указанные токсины вместе с лимфой и разрушенными эритроцитами могут поступать в брюшную полость и забрюшинное пространство в составе экссудата, который имеет три варианта распространения: 1) в основном – в брюшную полость; 2) преимущественно в забрюшинное пространство; 3) одновременно в 19 брюшную полость и в забрюшинное пространство (Багненко С.Ф. и соавт., 2009). Следовательно, в раннем периоде ОДП (в ферментативной фазе) можно выделить три составляющие: деструктивный панкреатит – поражение самой железы, ферментативный перитонит – распространение ферментативного экссудата в брюшную полость и парапанкреатит – распространение ферментативного экссудата в забрюшинное клетчаточное пространство (Толстой А.Д. и соавт., 2003). Важным звеном патогенеза ОП в раннем периоде, особенно у лиц пожилого возраста, является вторичный иммунодефицит, регистрируемый уже с первых часов заболевания (Тарасенко А.Д. и соавт., 2000). У больных ОДП отмечается снижение фагоцитоза и нарушение синтеза иммуноглобулинов. В основе иммунопатии лежит расстройство клеточных энергетических процессов, прежде всего в митохондриальной дыхательной цепи и в мембране клеток. II фаза – реактивная (до 2 недель от начала заболевания). Уже в раннем периоде, к 3–5-м суткам от начала заболевания, вокруг очагов некроза развивается воспалительная реакция, отражающая реакцию организма на возникшие очаги повреждения. Клинически она проявляется наличием плотного инфильтрата в эпигастрии или левом подреберье. Небольшие очаги некроза на этой стадии, как правило, организуются и рассасываются. Динамика крупных некротических очагов во многом зависит от причин их возникновения. Ацинарная ткань железы и ее строма, подвергнутые действию трипсина, как правило, представлены очагами колликвационного некроза с геморрагическим компонентом. Они не имеют четкой тенденции к отграничению, часто носят характер крупноочаговых – тотальный или субтотальный. В отличие от них, жировые некрозы являются коагуляционными с тенденцией к отграничению (Вашетко Р.В. и соавт., 2000). Отграниченный характер патологического очага носят и ишемические некрозы в железе, развивающиеся в основном у больных старшей возрастной 20 группы. Они возникают в результате атеросклеротического поражения аорты, чревного ствола и артерий панкреатодуоденальной зоны (Gloor В. et al., 2002; Uomo G. 2003) или в результате феномена обкрадывания при кровотечениях и шоке. Крупные некротические очаги впоследствии чаще секвестрируются, а парапанкреальный инфильтрат при асептическом течении постепенно рассасывается или нагнаивается при присоединении инфекции В этом периоде еще сохраняется выраженный иммунодефицит. III фаза – фаза секвестрации (начинается с 3-й недели от начала заболевания). В этом периоде заболевания возможны два варианта течения: а) асептическая секвестрация – без гнойного воспаления. Этот вариант более благоприятен. Часть очагов некроза санируется и замещается соединительной тканью, другая часть, располагаясь в зоне крупных протоков ПЖ, может секвестрироваться и сопровождаться образованием кист или панкреатических свищей, поскольку чем больше панкреонекроз, тем выше вероятность вскрытия протока поджелудочной железы; б) септическая секвестрация. Она характеризуется инфицированием зоны некрозов ПЖ и парапанкреальной осложнений. являются: клетчатки с последующим развитием Морфологическими вариантами этой гнойно-некротический панкреатит и фазы гнойных заболевания гнойно-некротический парапанкреатит. Последние могут осложняться гнойным оментобурситом, флегмонами и абсцессами забрюшинного пространства, гнойным перитонитом, сепсисом. На стадии септической секвестрации именно гнойно-некротический парапанкреатит определяет ведущую роль в состоянии больного, когда наиболее часто патологический процесс в самой ПЖ уже стихает. Для клиники характерна новая волна эндотоксикоза, но уже инфекционного происхождения (Толстой А.Д. и соавт., 2003). На стадии секвестрации, при развитии гнойно-септических максимальных значений и осложнений, проявляется иммунодефицит не только достигает количественным 21 дефицитом иммунокомпетентных клеток, а качественной и функциональной их неполноценностью (Pederzoli P et al., 1993; Pezzili R., 1997). Итак, согласно теории ферментативного аутолиза, острый деструктивный панкреатит изначально представляет собой асептический некроз поджелудочной железы с дальнейшим воспалительным ответом на очаги некроза, который может протекать как в асептических, так и в септических условиях. Подтверждение теории аутолиза ПЖ при ОП находит свое место в ряде работ, и в исследованиях П.С. Филипенко и соавт. (2000) в частности. На модели ОП у взрослых собак авторы изучали динамику морфологических изменений. Уже через час ОП проявлялся не только интерстициальным, но и внутриклеточным отеком, дистрофическими изменениями ацинарных клеток. В дольках ПЖ нарушался рисунок строения ацинусов за счет дискомплексации клеток железы, уменьшения их границ, снижения диаметра долевых. Отмечалось диффузное распределение секреторных гранул во всех отделах цитоплазмы, и появлялись условия для перехода ферментов в интерстиций. В сосудах наблюдались значительные нарушения в виде стаза, тромбоза, десквамации эндотелия. Гистохимическое изучение ферментов лизосом ПЖ в фазе ее острого отека позволило выявить изменения органелл, в которых отмечалось повышение активности ферментов, преимущественно в сосудах и в клетках интерстициальной соединительной ткани. По мере прогрессирования ОП процессы ферментолиза захватывали ядра, отдельные клетки или целые ацинусы. Отмечалась высокая активность лизосомальных ферментов в сохраненных клетках и низкая – в клетках, подвергнутых некрозу. На третьи сутки отек уменьшался, прослеживалась тенденция к отграничению очагов некроза молодой грануляционной тканью, в клеточных элементах которой активность ферментов была высокая. Представленные результаты исследования показали, что некроз – это динамический процесс, который вначале инициируется ферментами лизосом 22 и завершается протеазами ПЖ, имеет тенденцию к увеличению масштаба некроза паренхимы, стромы, аутолитическому повреждению стенок кровеносных сосудов. Однако, несмотря на признание теории аутолиза ПЖ, последняя не объясняет всех пусковых механизмов. В большинстве случаев, несмотря на своевременно проводимую терапию ингибиторами протеаз и препаратов, угнетающих экзокринную функцию ПЖ, радикально купировать патологический процесс при ОДП не удается. В течение последних тридцати лет обсуждается роль других возможных факторов в генезе ОДП, одним из которых является окислительный стресс (Нодель М.Л., 1990; Дубинский Н.В., 1991; Мумладзе Р.Б. и соавт., 1997; Кузнецов Н.А. и соавт., 2005; Пулатов О.Х., 2008; Del Maestro R.P., 1980; Virlos I.T. et al., 2003; Dib M. et al., 2003). В связи с этим целесообразно дать характеристику процессам, приводящим к его развитию. 1.2. Характеристика процессов ПОЛ Образовавшиеся под действием фосфолипазы ненасыщенные жирные кислоты подвергаются перекисному окислению. Следует отметить, что ПОЛ является нормальным метаболическим процессом, широко представленным практически во всех органах и тканях. Процесс ПОЛ протекает по цепному свободнорадикальному окисления механизму, органических характерному соединений для непосредственно всех реакций молекулярным кислородом (Владимиров Ю.А. и соавт., 1972). Обязательным условием его протекания является присутствие свободных радикалов. Они появляются либо в результате аутоокисления ненасыщенных жирных кислот (НЖК), либо, что более вероятно, при взаимодействии кислорода с восстановителями как неферментативным, так и ферментативным путем (Маренков В.С., 1974). Образующиеся при этом активные формы кислорода (О2– ОН– НО2–) 23 реагируют с фосфолипидов, НЖК, что находящимися приводит к в В-положении появлению в мембранных составе последних жирнокислотных радикалов. При делокализации в них неспаренного электрона происходит образование неконьюгированных диенов, которые легко взаимодействуют с кислородом, образуя перекисные радикалы. Впоследствии разветвление цепи ПОЛ происходит в результате взаимодействия перекисных радикалов с фосфолипидами, имеющими в составе НЖК, в результате чего образуются гидроперекиси липидов и новые фосфолипидные радикалы (Колесова О.Е. и соавт., 1984; Власов А.П. и соавт., 2000). Стадия процесса свободнорадикального окисления, дающая активированные формы кислорода контролируется разными формами (Зенков Н.К. фермента и соавт. 2001), супероксиддисмутазы, инактивирующими кислородные радикалы. Образующиеся жирнокислотные радикалы, а также радикалы кислорода могут инактивироваться антиоксидантами, находящимися как в гидрофобной мембранной, например α-токоферолом, так и в гидрофильной внутриклеточной среде (аскорбиновая кислота, селеновые производные, тиоловые соединения, ионы металлов с переменной валентностью (Владимиров Ю.А. и соавт., 1972). Гидроперекиси, образовавшиеся при реакции перекисного окисления, восстанавливаются до соответствующих гидроперекисей с помощью фермента неселеновой глютатионпероксидазы. Если гидроперекиси липидов по каким-то причинам не успели прореагировать с ферментом, возможно развитие последовательной серии неэнзиматических реакций с образованием вторичных молекулярных продуктов ПОЛ. При взаимодействии перекиси липидов с восстановителями (аскорбат, ионы металлов с переменной валентностью, гемопротеиды, металлопротеиды) происходит отщепление ОН-группы с образованием кислородсодержащего радикала), который в реакции В-отщепления образует альдегид и свободный радикал предельного углеводорода. Последний при взаимодействии с молекулой НЖК или 24 антиоксиданта присоединяет атом водорода, образуя молекулу олефина (Billard C.J., 1977). В другом случае возможно расщепление гидроперекиси фосфолипида с появлением карбонильной группы в его молекуле и образованием свободного альдегида. Вторичная радикальная атака на карбонилфосфолипид с дальнейшим присоединением альдегидгидроперекиси, кислорода которая в приводит дальнейшем к образованию отщепляет молекулу малонового диальдегида (Владимиров Ю.А., Арчаков А.И., 1972). При взаимодействии МДА с аминосодержащими агентами (белки, некоторые фосфолипиды, нуклеотиды, нуклеиновые кислоты, аминокислоты и др.) образуются соединения типа шиффовых оснований, которые, являясь в большинстве своем инертными, могут накапливаться в организме (Tappel A.L., 1973). Наряду с последовательная повышением активация интенсивности факторов ПОЛ наблюдается антиоксидантной защиты (Прокопьева Н.В. и соавт., 2000). Постоянный контроль за содержанием активных форм кислорода, свободных радикалов и гидроперекисей четко регламентирует реакции ПОЛ. Срыв такого контроля, возникающий в результате какого-либо воздействия, приводит к усилению процессов ПОЛ и накоплению в организме продуктов липопероксидации, которые, обладая высокой реакционной способностью, могут оказывать системное повреждающее действие на клетку. Повышенное содержание продуктов ПОЛ в биомембранах приводит к ослаблению ее барьерной функции и повышению проницаемости для органических веществ и разных ионов (Каган В.Е. и соавт., 1977). Продукты липопероксидации оказывают повреждающее действие на белки, тиоловые соединения, ДНК, нуклеотидфосфаты (Владимиров Ю.А. и соавт., 1972), что в конечном счете отрицательно влияет на жизнедеятельность клетки (Климов А.Е., Корольков А.Ю., 2007). Ведущими факторами в дезорганизации клеточного метаболизма в данном случае являются: разобщение окислительного 25 фосфорилирования митохондрий, ионный дисбаланс клетки и активация лизосомальных ферментов (Владимиров Ю.А. и соавт., 1972). Повышенное содержание продуктов ПОЛ отмечено при разных заболеваниях, вызванных как эндогенными, так и экзогенными причинами (Власов А.П. и соавт., 2000; Winter D.C., Redmond H.P., 2002). Вероятно, любое сильное повреждение может привести к развитию реакции ПОЛ с усиленным образованием и накоплением продуктов этой реакции. Несомненно, что процесс липопероксидации является универсальным неспецифическим патогенетическим звеном в развитии многих заболеваний. В обзоре B. Hammond et al. (1985) рассматривались механизмы генерации свободных радикалов кислорода (СРК) в организме в норме и патологии, в частности при легочной недостаточности у взрослых, при ишемии миокарда, реперфузионных повреждениях и поражениях сосудов головного мозга. Авторами было показано, что при синдроме дыхательной недостаточности у взрослых скапливающиеся в легких активированные нейтрофилы составляют важное звено порочного круга, когда требуемое для системной оксигенации повышенное количество О2 подвергается одновалентному восстановлению с помощью Н с образованием СРК, разрушающих ткань легких. При ишемии миокарда усиленной продукции СРК способствовали концентрации снижение восстановленных внутриклеточного эквивалентов, рН, увеличение ксантиноксидазы и уменьшение мощности антиоксидантных систем сердца. Постишемическая перфузия еще больше усиливала продукцию СРК и усугубляла повреждение миокарда. 1.3. Свободнорадикальное окисление при остром панкреатите Свободнорадикальное окисление при этой патологии изучалось в ряде экспериментальных и клинических исследований (Дубинский Н.В., 1991; Иванов Ю.В., Яснецов В.В., 2000; Шабанов В.В. и соавт., 2001; Демин Д.Б. 26 и соавт., 2003; Кузнецов Н. А. и соавт., 2005; Климов А.Е., Корольков А.Ю., 2007; Пулатов О.Х., 2008; Sweiry J.H., Mann G. E., 1996; Czako L. et al., 1998; Abu-Zidan F.M. et al., 2000; Lindner D. et al., 2004; WereszczynskaSiemiatkowscka U. et al., 2004; Shi C. et al., 2005 и др.). В исследованиях В.В. Шабанова и соавт. (2001) проводилось изучение роли свободных радикалов кислорода при остром экспериментальном панкреатите. Авторы установили, что генерация свободнорадикального окисления в ткани ПЖ происходит на самой ранней стадии ОЭП. Инициируемый ксантиноксидазой супероксиданионрадикал играет роль фактора, запускающего каскад внутриклеточных реакций, приводящих к развитию ОП, и в то же время активирует антиоксидантные механизмы защиты ацинарных клеток. Роль СРК в патогенезе ОП рассматривалась в экспериментальном исследовании H. Sanfey et al. (1984). Целью работы было изучение возможной роли СРК в развитии ОП на модели изолированной поджелудочной железы собак. Авторы использовали три модели ОП, включавшие: 1) инфузию жирных кислот; 2) частичную обструкцию протоков железы со стимуляцией секретином; 3) двухчасовую тотальную ишемию ПЖ. Критериями оценки развития ОП служили степень выраженности отека железы, прирост ее веса и уровень амилазы в крови. Исходя из положения о том, что в норме СРК инактивируются внутри клетки эндогенными ферментами, в частности супероксиддисмутаза катализирует супероксидный радикал в кислород и Н2О2, а Н2О2 редуцируется каталазой и пероксидазой в воду и кислород (Del Maestro R.F., 1980), авторы использовали супероксиддисмутазу и каталазу в качестве лечебных средств. Введенные отдельно в перфузат, ни один из указанных ферментов не уменьшал отека железы, обусловленного инфузией жирных кислот. Однако, когда ингибиторы вводились вместе, наблюдалось значительное снижение отека железы, уменьшался прирост ее веса, а уровень амилазы в перфузате 27 оставался в пределах нормальных величин. Положительный эффект различной степени выраженности определялся и на других моделях ОП. Полученные данные послужили основанием считать, что свободнорадикальные формы кислорода увеличивают проницаемость эндотелия капилляров. Впоследствии эти данные были подтверждены в эксперименте на модели ОП с использованием в качестве антиоксидантов аскорбиновой кислоты и тетацина кальция (Шугаев А.И., 1989). Автором было показано, что при ОЭП повышается уровень оксигеназного пути окислительных реакций, в результате чего увеличивается уровень свободнорадикальных форм кислорода в крови и в ткани поджелудочной железы. Проявлением повреждения, вероятно, обусловленного нарушением клеток эндотелия, оказалось повышение капиллярной проницаемости, наблюдаемое другими авторами: в сердце (Gardner T.J. et al., 1983), легких (Winter D.C., Redmond H.P., 2002) , кишечнике (Власов А.П. и соавт., 2000). В.Г. Владимиров и В.И. Сергиенко (1986) на модели острого панкреатита у животных, исследуя состояние ПОЛ методом хемилюминесценции в крови, регистрировали усиление этих процессов в поджелудочной железе по мере развития ОП. Наряду с этим авторами была определена важная роль печени как регулятора интенсивности ПОЛ за счет поступления антиоксидантов из печени в кровеносное русло. На модели ОП у крыс Ю.С. Винник и соавт. (1997) исследовали перекисное окисление липидов в сыворотке крови, печени и поджелудочной железе по динамике МДА. Выводы, которые были сделаны авторами, сводились к следующему: 1) Наименьшая активация ПОЛ зарегистрирована в очаге деструкции ПЖ, что нашло свое подтверждение в минимальном повышении продуктов ПОЛ; 2) установлена прямая зависимость между прогрессированием ОП и уровнем МДА в крови и печени, где определялись наиболее высокие его показатели; 3) выявлено, что печень является основным продуцентом субстанций ПОЛ, которые затем поступают в ПЖ. 28 Накопление токсичных метаболитов приводит к стимуляции перекисного окисления на ранних этапах процесса в ПЖ с последующим уменьшением интенсивности ПОЛ в железе и развитием некроза ацинарных клеток. Важная роль повышения ПОЛ при ОП нашла свое отражение и в клинических исследованиях. В работе С.В. Маль (2000) установлено, что при остром панкреатите наблюдаются активация процессов ПОЛ и снижение антиоксидантной защиты. Наряду с этим у больных ОП снижается фибринолитическая активность плазмы крови, антитромбина и развивается гиперкоагуляция. определялась Степень выраженности морфологической интерстициальном панкреатите формой отмеченных острого динамика изменений панкреатита. показателей При перекисного окисления липидов носила фазовый характер. На высоте клинических проявлений ОП регистрировалась активация свободнорадикального окисления, на что указывало повышение концентрации малонового диальдегида и супероксиддисмутазы в крови. При улучшении общего состояния автор отмечал снижение интенсивности ПОЛ с приближением концентрации МДА к нормальным значениям при выздоровлении. При уменьшении интенсивности ПОЛ наблюдалось повышение антиоксидантной защиты, о чем супероксиддисмутазы свидетельствовало в крови, которая повышение к моменту активности выздоровления приближалась к нормальным значениям. При деструктивном панкреатите изменения носили более выраженный характер как по интенсивности ПОЛ, так и по срокам приближения уровня ПОЛ к нормальным значениям. Аналогичные изменения со стороны ПОЛ и антиоксидантной защиты впоследствии были отмечены и в работе О.Х. Пулатова (2008). В исследованиях K. Tsai et al. (1998) определялись состояние ПОЛ и содержание альфа-токоферола, аскорбиновой и дегидроаскорбиновой кислот в крови у здоровых лиц и у больных с легким и тяжелым острым панкреатитом. Авторами установлено, что в крови больных с острым 29 панкреатитом наблюдался рост свободных радикалов и липидных пероксидов. Определялось снижение аскорбиновой кислоты и нарастание фракции дегидроаскорбиновой кислоты. Изменения альфа-токоферола были несущественными. Проведенная оценка связи увеличения уровня свободных радикалов и липидных пероксидов со степенью тяжести острого панкреатита выявила значительную корреляцию с тяжестью заболевания для большинства этих маркеров. Нормализация этих показателей свидетельствовала о выздоровлении. Исследованиями Ю.С. Винник и соавт. (1997) было отмечено значительное повышение продуктов ПОЛ у больных с ОП, сопровождающимся гиперглюкоземией. Длительные нарушения углеводного обмена сопровождались стимуляцией свободнорадикального окисления с поступлением в кровь избыточного количества конечных продуктов перекисного окисления липидов. В клинических исследованиях Д.В. Черданцева и соавт. (2002) изучалось состояние ПОЛ и антиоксидантной защиты у больных с интерстициальным и деструктивным острым интерстициальном панкреатите в начале восстановленного глутатиона значительно панкреатитом. заболевания При концентрация снижалась в периоде ферментативной фазы заболевания, что объяснялось повышенным его расходом в реакциях антиоксидантной защиты. Подобная динамика наблюдалась и со стороны глутатионредуктазы. Авторы трактовали это явление необходимостью наличия глутатионредуктазы в клетке для восполнения восстановленного глутатиона из его окисленной формы. Материалы проведенного исследования показали, что при интерстициальном панкреатите при максимальных значениях малонового диальдегида наблюдается наименьшая активность антиоксидантной защиты. Резкое повышение интенсивности перекисного окисления липидов сопровождалось повреждающим действием на клеточные мембраны, что 30 было подтверждено резистентности авторами в эритроцитов, опытах которые по оценке зарегистрировали осмотической повышение проницаемости клеточных мембран. После купирования явлений острого панкреатита маркеры ПОЛ и показатели антиоксидантной защиты приближались к нормальным значениям. При анализе биопсийного материала, взятого у больных ОП во время операции, В.С. Тарасенко (2000) выявил высокий уровень продуктов перекисного окисления липидов в тканях поджелудочной железы, печени, селезенке, лимфатических узлах, что свидетельствовало о системном повышении свободнорадикального окисления в организме в целом и важной роли свободных радикалов в развитии таких осложнений, как печеночная недостаточность и вторичный иммунодефицит. Автором показано, что у больных ОП на этапах развития патологического процесса от интерстициального до ОДП происходит генерализованная активация ПОЛ, о чем свидетельствует резкое повышение малонового диальдегида и диеновых коньюгатов в крови и анализируемых тканях. Автор считает, что объем поражения послеоперационного поджелудочной периода железы находятся в и тяжесть прямой течения зависимости от интенсивности ПОЛ и состояния антиоксидантной защиты. На тесную связь повышения ПОЛ и недостаточности антиоксидантной системы с тяжестью деструктивных процессов в поджелудочной железе указывают и другие авторы (Пулатов О.Х., 2008; Abu-Zidan F.M. et al., 2000; Wereszczynska-Siemiatkowska U. et al., 2004). 1.4. Роль и место перекисных процессов в современном представлении о патогенезе ОП Для острого панкреатита характерна способность быстро прогрессировать от легкой формы к тяжелой за счет выброса ряда провоспалительных медиаторов и развития синдрома системного 31 воспалительного ответа, что в значительной мере и определяет тяжесть этого заболевания (Papachristou G.I. et al., 2006). Считается, что именно синдром системного воспаления повреждение паренхимы ответствен ПЖ, ее за дальнейшее некроз и прогрессирующее развитие полиорганной недостаточности (Yasuda T. et al., 2006). Некоторые авторы полагают, что предупреждение отрицательного влияния медиаторов воспаления является основным направлением в разработке более совершенных схем лечения этой патологии (Zhang X.P. et al., 2007). Показано, что в ответ на гиперстимуляцию или прямое повреждение ацинарной клетки происходит синтез провоспалительных цитокинов – фактора некроза опухоли, интерлейкинов ИЛ-1b, ИЛ-6, ИЛ-8, а также фактора активации тромбоцитов (Шабанов В.В., 2003). Последний притягивает нейтрофилы, которые мигрируют в очаг поражения через стенку сосуда, а также вызывает адгезию и агрегацию тромбоцитов. При этом степень лейкоцитарной инфильтрации ПЖ значительно коррелирует с тяжестью панкреатита активированный (Uslu нейтрофил H. et проникает al., в 2007). ткань, После того как происходит так называемый респираторный взрыв с выбросом большого количества лизосомальных протеолитических ферментов, свободных радикалов кислорода и цитокинов, способных разрушать клетки и привлекать новые лейкоциты, в том числе моноциты. Последние превращаются в активные макрофаги под действием фактора ингибиции миграции макрофагов, которые, в свою очередь, тоже вырабатывают большое количество провоспалительных медиаторов, активирующих новые порции лейкоцитов, как в системном кровотоке, так и в микроциркуляторном русле печени, почек, легких, что снова индуцирует синтез медиаторов воспаления. Прослеживается так называемый цитокиновый каскад. В различных органах развиваются участки клеточной воспалительной инфильтрации и деструкции, что в конечном итоге может привести к нарушению функции ряда органов и развитию ПОН. 32 В ряде работ показано, что в ответ на развитие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) запускается система противовоспалительных медиаторов, представленных ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимыми рецепторами к фактору некроза опухоли и антагонистами рецепторов ИЛ-1b, и развивается синдром компенсаторного противовоспалительного ответа (Granger J., Remick D., 2005; Sathyanarayan G. et al., 2007). При этом выраженность воспалительного ответа, развитие осложнений и исход заболевания зависит от баланса ССВО и синдрома компенсаторного противовоспалительного ответа. Критерием баланса про- и антивоспалительного ответов может служить отношение ИЛ-10 к ИЛ-6. Было показано, что значительное снижение этого коэффициента указывает на наличие выраженного синдрома системного воспаления и наблюдается при тяжелых формах острого панкреатита (Ohmoto K., Yamamoto S., 2005). Рядом авторов установлено, что процессы перекисного окисления липидов тесно связаны с ССВО (Леонович С.И. и соавт., 2003; Granger J., Remick D., 2005). Свободнорадикальные формы кислорода и продукты перекисного окисления липидов способны активировать нейтрофилы с последующим развитием ССВО и микроциркуляторных расстройств (Староконь П. М. и соавт., 2006; Shi C. et al. 2005). Поскольку поджелудочная железа имеет в организме самый низкий уровень содержания антиоксидантов, в условиях воспаления и ишемии нарушается баланс перекисных реакций, запускается анаэробный путь гликолиза, нарастает количество недоокисленных метаболитов, концентрация свободных радикалов кислорода значительно увеличивается, а антиоксидантные системы быстро истощаются. Это состояние получило название окислительного стресса (Миронов А.С., 2004). В ответ на окислительный стресс активизируется глютатионовый окислительно-восстановительный цикл, маркером эффективности которого является восстановленный глютатион. При недостаточности антиоксидантных систем происходит пероксидация мембранных липидов, что ведет к нарушению 33 проницаемости клеточных мембран за счет образования сквозных полярных каналов, изменения текучести липидного слоя и в конце концов к деструкции ацинарных клеток (Кузнецов Н.А. и соавт., 2005). Таким образом, при развитии деструктивных форм ОП ведущее значение придается несоответствию между чрезмерной активацией свободнорадикальных процессов и недостаточным ответом со стороны системы антиоксидантной защиты, что расценивается как явление окислительного стресса. Активация перекисного окисления липидов в этих условиях сопровождается функциональными и органическими нарушениями клеточных мембран, что в конечном итоге приводит к гибели клеток (Климов А.Е., Корольков А.Ю., 2007). Наряду с непосредственным влиянием рассмотренных выше факторов на клеточные мембраны ацинарных клеток одним из существенных факторов патогенеза острого панкреатита является нарушение микроциркуляции (Кузнецов Н.А. и соавт., 2005; Бородин Ю.И. и соавт., 2006; Cuthbertson C.M., Christophi C., 2006). В работах этих авторов показано, что изменения со стороны микроциркуляторного русла обусловлены спазмом и тромбозом мелких сосудов, шунтирования кровотока, увеличения вязкости крови. Конечный эффект этих нарушений оценивается как перфузионный блок. Эти положения подтверждаются исследованиями и других авторов. В частности, К. Takeda K. et al. (2005) показали, что если при комьютерном исследовании обнаруживались зоны снижения перфузии, то при повторных исследованиях именно в этих зонах появлялись очаги некроза. Это подтверждается и в эксперименте. В работе Ю.И. Бородина и соавт. (2006) у животных на модели острого панкреатита выявлено снижение общей площади микроциркуляторного русла и увеличение лимфатического русла. Нарушения микроциркуляции приводят к гипоксии тканей и потенцированию ПОЛ, развивается порочный круг. Таким образом, ключевыми моментами патогенеза ОП являются развитие ССВО, активация процессов ПОЛ и расстройства микроциркуляции. 34 1.5. Антиоксидантная система организма Большую роль в защите от хирургической агрессии и самой патологии, которой в данном случае является ОП, играет антиоксидантная система организма (АОС). Антиоксидантная система обеспечивает функционирование системы детоксикации, устраняя образующиеся при этом АФК и перекисные соединения с помощью ферментных и неферментных антиоксидантов (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993; Евстигнеев А.С., 1997). Факторы АОС представлены в табл. 1. При патологических состояниях (воспаление, ишемия, оперативное вмешательство, заболевания и реперфузия др.) пораженных происходят выброс тканей, АФК, бронхолегочные активация ПОЛ и интенсификация АОС. При этом эффект свободнорадикальной атаки либо нивелируется механизмами АОС, либо проявляется в виде окислительного стресса (Тиунов Л.А., 1995). Таблица 1 Факторы антиоксидантной защиты Мишень Агент Функция О2 СОД О2 → Н2 О2 Н2 О2 Глутатион-пероксидаза Н2 О2 → Н2 О + О2 Н2 О2 Каталаза Н2 О2 → Н2 О + О2 Свободные α-токоферол Связывают жирорастворимые свободные радикалы β-каротин радикалы Аскорбиновая кислота Связывают водорастворимые Переходные металлы: Fe и Cu свободные Мочевая кислота радикалы Хелатные агенты Предотвращают катализ свободнорадикальных реакций переходных металлов 35 Синдром окислительного стресса формируется на фоне недостаточности АОС и выражается в усилении процессов пероксидации с нарушением структуры и функций белков, липидов, ДНК. При этом происходит повреждение биомембран и мембрансвязанных ферментных систем с развитием ферментемии и цитотоксических эффектов. Одновременно возрастает содержание простагландинов, снижается уровень восстановленного глутатиона (ВГ), падает активность тиолзависимых митохондриальных аденозинтрифосфатаз (АТФ), нарушается гомеостаз Са2+ и включаются неспецифические механизмы гибели клетки (Косолапов В.А., 1995; Евстигнеев А.С., 1997). В процессе эволюции в клетках для защиты от АФК выработалась специальная система ферментных и неферментных АО, выполняющая функцию естественной защиты живого организма против токсического действия кислорода и образованных из него свободных радикалов. 1.5.1. Ферментные антиоксиданты Существует три основных антиокислительных фермента: супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионзависимые пероксидаза (ГП) и трансфераза (ГТ) (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993; Дюмаев К.М., 1995; Зенков Н.К. и соавт., 2001). Эти ферменты характеризуются: – высокой специфичностью действия, направленного против определенных форм АФК; – специфичностью клеточной и органной локализации; – способностью улучшать энергетический обмен клеток; – липидрегулирующим свойством (снижают вязкость липидного слоя); – способностью повышать активность АО ферментов (Дюмаев К.М., 1995). Кроме того, ферментные АО используют в качестве катализаторов металлы – Сu, Zn, Mn, Fe, Se (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993). 36 Первой преградой на пути проявления токсического действия супероксидного радикала становится СОД, обладающая абсолютной специфичностью по отношению к О2– и наличием в активном центре металла. Благодаря недоступности активного центра для АФК и высокой степени его консервативности СОД выступает ключевым ферментом, лимитирующим скорость превращения О2– в другие активные формы кислорода. Тем самым она контролирует скорость перекисного окисления липидов (Дубинина Е.Е., 1995; Halliwell B., 1981). СОД катализирует реакцию образования перекиси водорода и триплетного кислорода из супероксидного радикала: О2– + О2– + 2Н+ → 6Н2О2 + О2. Разрушая О2–, СОД снижает тем самым восстановление Fe3+ и возможность образования радикала ОН, который является потенциальным инактиватором глутатион-пероксидазы. С помощью этой же реакции СОД предохраняет каталазу. В свою очередь, каталаза и ГП ограждают СОД от инактивации, устраняя Н2О2. Известно, что печень является основным местом метаболизма ксенобиотиков, поэтому она становится мишенью токсического действия свободных радикалов. При ишемии печени наблюдается снижение активности Cu-, Zn- СОД печени и ее свойств. Окислительная модификация СОД вызывает изменение электрофоретических и адсорбционных свойств, что приводит к усиленной деградации фермента. В ткани печени происходит первичное нарушение функций мембран с последующим развитием синдрома острой полиорганной недостаточности (Дубинина Е.Е., 1995). Каталаза является железосодержащим протопорфирином и обладает четко выраженной тканевой специфичностью. Ее содержание особенно высоко в печени и эритроцитах. С высокой скоростью этот фермент утилизирует перекиси водорода по формуле Н2О2 → Н2О + О2. 37 Глутатион-пероксидаза участвует в двух линиях ферментативной защиты клеток от окислительного стресса: во-первых, утилизации перекиси водорода, во-вторых, продуктов перекисного окисления липидов и перекисей других веществ (Кулинский В.И., Колесниченко Л.С., 1993). В общем виде схема реакций может быть представлена следующим образом: 2ВГ + Н2О2 6ОГ + 2Н2О → 2ВГ + RООН 6ОГ + RОН + Н2О. Конечными продуктами этих реакций являются окисленный глутатион (ОГ) и вода либо ОГ и спиртпроизводное жирной кислоты или другого подвергнутого пероксидации вещества. Глутатион-трансфераза, подобно ГП, способна катализировать реакцию превращения органических гидроперекисей в соответствующие спирты. Таким образом, эти два фермента предупреждают прогрессирование свободнорадикальных реакций и накопление вторичных метаболитов перекисного окисления липидов и пероксидации других веществ (Flohe L., 1982). Реакции дисмутации и разложения экзотермичны, но СОД и каталаза не нуждаются в кофакторах, что делает их работу автономной. Для работы же восстановленный глутатионзависимых глутатион, который ферментов необходим синтезируется глутатион- синтетазой или восстанавливается в реакции с глутатион-редуктазой. Но лишь совместное действие ферментов антиоксидантной системы в условиях окислительного стресса обеспечивает не только проявление их биологической активности, но и защиту от активных форм кислорода (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993). 1.5.2. Неферментные антиоксиданты Вторая линия защиты при окислительном стрессе – низкомолекулярные компоненты АОС клетки, которые прерывают цепные реакции или нейтрализуют свободные радикалы. К ним относятся фенольные 38 АО, серосодержащие соединения, каротиноиды и витамины А, С, Е. Витамин С в ряде случаев проявляет прооксидантную активность. Витамин Е является основным липофильным антиоксидантом, локализованным непосредственно в гидрофобной области фосфолипидного бислоя мембраны. Уровень ферментных АО находится под генетическим контролем. В нормальных условиях их содержание постоянно и мало зависит от пола, возраста и других физиологических параметров. В то же время ряд патологических состояний сопровождается изменением концентрации и активности ферментных АО. Надежность работы АОС при этом падает, создаются условия для развития дезадаптационных явлений и формирования токсических эффектов (Тиунов Л.А., 1995). В связи с этим интенсивно продолжаются поиски новых препаратов, способных повышать эффективность антиоксидантной защиты путем активизации всех ее звеньев. К числу таких препаратов относятся: – аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, эссенциале, флавониды, карнозин, димексид (инактивируют или связывают свободные радикалы); – эссенциале, карнозин, милдронат, аллопуринол, резорцин, унитиол, пиразидол (тормозят образование свободных радикалов); – аскорбиновая кислота, альфа-токоферол, эссенциале, димефосфон, реамберин (повышают активность антиоксидантной системы) (Нодель М.Л., 1990; Евстигнеев А.С., 1997; Curran F.J. et al., 2000; Bulger E.M., Maier R.V., 2001; Du Wei-Dong et al., 2003; Geoghegan M. et al., 2006). Количество природных соединений, одновременно действующих на различные звенья АОС, невелико. Поэтому оправданным считается активирование естественных АОС путем разработки препаратов, включающих в себя комплекс веществ, фармакологические свойства которых дополняют друг друга. К ним относятся препараты, содержащие СОД, каталазу и аскорбиновую кислоту, а также состоящие из фосфорного диэфира – токоферола и аскорбиновой кислоты. Все они угнетают реакции ПОЛ и ингибируют фосфолипазу А2 (Kowaltowski A.J., Vercesi A.E., 1999). 39 1.6. Коррекция свободнорадикального окисления при остром панкреатите От окислительного стресса организм защищен антиоксидантной системой, представленной как ферментативными, так и неферментативными компонентами. В жировой среде в качестве ловушки свободнорадикальных форм кислорода выступает альфа-токоферол, в водной – аскорбиновая кислота, бивофлавоноиды супероксиддисмутаза, и группа каталаза, антиоксидантных глутатионзависимые ферментов: пероксидаза и трансфераза (Меньшикова Е.Б., Зенков Н.К., 1993; Дюмаев К.М., 1995; Зенков Н.К. и соавт., 2001). Эти ферменты характеризуются: высокой специфичностью действия, направленного против активных форм кислорода; специфичностью клеточной и органной локализации; способностью улучшать энергетический обмен клеток; липидрегулирующим свойством (снижают вязкость липидного слоя); способностью повышать активность антиоксидантных ферментов (Дюмаев К.М., 1995). В клинической практите для активации антиоксидантной защиты используются два вида терапии – заместительная и корригирующая. Заместительная терапия включает использование ферментных антиоксидантов: супероксиддисмутазы, каталазы; предшественников ферментов глутатионовой антиоксидантной защиты и глутатиона, к которым относятся: селен и его соединения, S-аденозилметионин, N-ацетилцистеин; природные антиоксиданты: витамины А, В6, Е, С (Niederau C. et al., 1992; Sevillano S. et al., 2003). Антиоксиданты обладают выраженным мембранопротективным эффектом за счет купирования ферментативных и неферментативных путей ПОЛ и повышения уровня антиоксидантной защиты, что приводит к ускорению демаркации и уменьшению объема деструкции ПЖ, снижению частоты гнойно-септических осложнений (Кузнецов Н.А. и соавт., 2004, 2005). 40 Активация глутатионпероксидазы, необходимая для защиты клеточной мембраны от повреждающего действия фосфолипазы А2, достигается включением в антиоксидантную терапию препаратов селена и его соединений, которые эффективно прерывают серию реакций арахидоновой кислоты. В этой связи витамины А, Е, С, К относятся к первой группе антиоксидантов, использование которых основано на их способности связывать свободные радикалы. На практике они обычно применяются в комбинациях с метионином и органическим селеном. Ю.В. Иванов и соавт. (2002), А.П. Власов и соавт. (2012) сообщают об эффективности лечения ОП мексидолом. Этот препарат относится к классу 3-оксипиринов. Оказывает антиоксидантное, антигипоксическое, мемраностабилизирующее, ноотропное действие. Тормозит процессы ПОЛ, восстанавливает нарушенные структуры и функции клеточных мембран. Механизм действия препарата обусловлен способностью усиливать компенсаторную активацию аэробного гликолиза, снижать степень угнетения окислительных процессов в цикле Кребса в условиях гипоксии с увеличением содержания АТФ и креатинфосфата со стабилизацией клеточных мембран, что в конечногм итоге приводило к снижению частоты развития тяжелых осложнений ОП и летальности. В ряде экспериментальных исследований доказана эффективность лечения ОП ферментными антиоксидантами. В частности, J. Wisner et al. (1988) и позже M. Sсhoenberg et al. (1994) на различных моделях острого панкреатита использовали комбинацию супероксиддисмутазы и каталазы. Авторы отмечали снижение отека ПЖ, концентрации амилазы и уменьшение зоны некротических изменений в поджелудочной железе. Ю.А. Владимиров (1998) считает, что супероксиддисмутаза удаляет супероксидный радикал с образованием перекиси водорода, которая, в свою очередь, устраняется благодаря активности каталазы и пероксидаз. Другими авторами было выявлено, что синтетический аналог аскорбиновой кислоты CV 3611 проникает через клеточную мембрану и 41 накапливается в паренхиме поджелудочной железы. Препарат значительно снижал уровень панкреатических ферментов в сыворотке крови и увеличивал выживаемость животных при экспериментальном остром панкреатите у мышей (Nonaka A. et al., 1991). На положительный эффект высоких доз витамина С при лечении ОП указывают Du Wei-Dong et al. (2003). Установлено, что лечение ОП супероксиддисмутазой, каталазой, аналогами аскорбиновой кислоты и позволяет N-ацетилцистеином уменьшить отек поджелудочной железы и снизить повреждающее действие радикалов на ацинарные клетки ПЖ. Это подтверждается исследованиями I.T. Virlos et al. антиоксидантной которые (2003), терапии оценивали эффект селеном, N-ацетилцистеином, применения аскорбиновой кислотой, бета-каротином и альфа-токоферолом. Терапия указанными препаратами восстанавливала уровень антиоксидантной защиты до нормальных значений. В исследованиях Q.I. Wenbo et al. (1999) на модели острого панкреатита у крыс оценивалось влияние антиоксидантных свойств мелатонина на характер течения патологического процесса. Определялись: степень выраженности отека поджелудочной железы, уровень липидной пероксидации в поджелудочной железе и активность амилазы. Профилактическое лечение мелатонином до начала эксперимента приводило к значительному уменьшению отека железы и уровня липидной пероксидации по сравнению с контрольной группой животных. Влияние мелатонина на активность амилазы не установлено. В экспериментальных исследованиях на крысах Е.В. Баранов и соавт. (1999) изучали состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной антиоксидантов защиты и с оценкой антигипоксантов. В терапевтического качестве эффекта антиоксиданта был использован эмоксипин, антигипоксанта – диавитол и антифосфолипазный препарат – лидокаин. Авторами установлено, что развитие ОЭП 42 сопровождается повышением ПОЛ и снижением антиоксидантной защиты. Использование указанных окислительного стресса препаратов и к приводило снижению к степени купированию выраженности дистрофических изменений в поджелудочной железе. О положительном влиянии антиоксидантных свойств эмоксипина на свободнорадикальное окисление сообщает и Н.В. Дубинский (1991). Использование препарата сопровождалось снижением свободнорадикального окисления, повышением уровня антиоксидантной защиты и снижением гиперкоагуляции. В оценке антиоксидантной состояния защиты свободнорадикальных используются различные процессов и критерии. В исследованиях Д.В. Черданцева и соавт. (2002) оценивалась диагностическая значимость компонентов антиоксидантной защиты. Авторами установлено, что одной из наиболее важных систем, обеспечивающих защиту клетки от повреждающего действия гидроксильного радикала и активных форм кислорода, является глутатионовая антиоксидантная система. Наиболее информативными критериями в оценке интегрального состояния антиоксидантной защиты при остром панкреатите, по мнению авторов, являются показатели восстановленного глутатиона в эритроцитах и глутатионпероксидазы и церрулоплазмина в плазме. Наряду с использованием антиоксидантов и антигипоксантов в лечении ОП в литературе имеются сообщения и о положительном влиянии экстракорпоральных методов. В некоторых работах показана эффективность гемосорбции в элиминации продуктов ПОЛ. Показано, что степень выраженности эндогенной интоксикации при ОП прямо коррелирует с уровнем снижения антиоксидантной защиты и повышением содержания недоокисленных продуктов перекисного окисления липидов. Чем ниже активность антиоксидантных ферментов, тем выраженнее гемодинамические нарушения и в большей степени снижено функциональное состояние органов детоксикации и экскреции. Установлено, что при повышении продуктов 43 свободнорадикального окисления снижается кислород – транспортная функция крови и активность окислительно-восстановительных ферментов в клетках крови. Степень артериальной гипоксемии и снижения показателей клеточного и гуморального иммунитета тем выраженнее, чем выше уровень недоокисленных продуктов ПОЛ и ниже антиоксидантная защита. В работе И.К. Деденко и соавт. (1990) показано, что при гемосорбции снижается содержание промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, наблюдается активация антиоксидантных ферментов. Положительное влияние гемосорбции на процессы свободнорадикального окисления были кратковременными и прослеживались только на протяжении 24–32 часов после проведенной процедуры. Поэтому для нормализации процессов свободнорадикального окисления при ОДП показано проведение повторных сеансов гемосорбции. Наряду с гемосорбцией описывается положительный эффект и при использовании ультрафиолетового облучения аутокрови и внутрисосудистого лазерного облучения крови. О положительном влиянии ультрафиолетового облучения при остром панкреатите сообщали В.И. Филин, 1982; И.Г. Дудкевич и соавт., 1987. Влияние инфракрасной лазеротерапии на окислительный стресс исследовали Д.В. Черданцев и соавт. (2002). Сразу же после сеанса лазеротерапии наблюдалась активация внутриклеточной антиоксидантной защиты. Однако используемый метод не оказывал существенного влияния на компоненты антиоксидантной защиты в плазме крови. В результате проведенных исследований антиоксидантной защиты, авторами сочетающий разработан применение способ коррекции озонотерапии и лазерного инфракрасного облучения. В исследованиях Ю.С. Винник и соавт. (1997) доказывается, что использование эндоваскулярной лазеротерапии на раннем этапе развития ОДП способствует снижению и даже купированию аутокаталитического накопления продуктов ПОЛ в клетках крови и снижает уровень гемической 44 гипоксии. При использовании внутрисосудистого лазерного облучения крови в терапии эндогенной интоксикации авторами наблюдалось существенное снижение содержания вторичных продуктов ПОЛ. В работе С.А. Шуляк и соавт. (2004) подтверждается положительное влияние внутрисосудистого лазерного облучения крови на интенсивность ПОЛ, о чем свидетельствует снижение концентрации гидроперекиси и шиффовых оснований. Авторы отметили и тенденцию к нормализации первичных и конечных продуктов ПОЛ, что обьясняют воздействием использованного метода на активацию антиоксидантной защиты. Высказывается предположение, что лечебное воздействие эндовазального облучение связано с активацией супероксиддисмутазы (Земсков В.С. и соавт., 1984). Другие авторы с целью коррекции механизмов неспецифической защиты использовали комплексную терапию, основанную на использовании окислителя, в физиологический качестве раствор которого и облученная применялся озонированный ультрафиолетовыми лучами донорской плазмы. Благодаря этой методике, авторам удалось повысить эффективность окислительных процессов (Мумладзе Р.Б. и соавт., 1997). 1.7. Консервативное лечение ОДП Разнообразие форм острого панкреатита, особенности течения болезни, сложность и своеобразие патогенеза в различные периоды болезни требуют многогранной и гибкой лечебной тактики. Основные патогенетические ее моменты сводятся к следующему: 1) подавление экзокринной функции ПЖ, направленное на снижение синтеза ферментов и секреции; 2) борьба с внутрипротоковой гипертензией, создание условий для нормального оттока секрета и предотвращение «уклонения» его в интерстиций и кровеносное русло; 45 3) купирование патологических реакций и недостаточности органов и систем; 4) восстановление моторики кишечника (купирование синдрома кишечной недостаточности); 5) нейтрализация и (или) элиминация ферментов и токсинов из забрюшинного пространства, брюшной и плевральной полостей, лимфы и крови, профилактика осложнений (Шугаев А.И. и соавт, 2009). Консервативная терапия является основным методом лечения больных на ранней стадии ОДП. Такой тактики придерживаются А.Л. Костюченко и соавт., 2000; В.С. Савельев и соавт., 2000; А.Д.Толстой и соавт., 2003; В.К. Гостищев, В.А. Глушко, 2003; У.А. Решетников и соавт., 2005; Э.Х. Байчаров и соавт., 2007; J. Mayerle et al., 2003; J. Werner et al., 2003. Содержание консервативной терапии зависит от тяжести ОП. Если при легком панкреатите (парентеральное) она питание, ограничена рамками дренирование «базисной желудка, терапии»: анальгетики, спазмолитики, местная гипотермия, квамател по 20 мг внутривенно два раза в сутки, внутривенные инфузии из расчета 30 мл/кг массы тела с форсированием диуреза (Багненко С.Ф. и соавт., 2002), то при ОП средней тяжести и, особенно, тяжелом ее явно недостаточно и она должна быть дополнена ингибиторами протеаз, препаратами, угнетающими экзокринную функцию поджелудочной железы, антиоксидантами и другими компонентами патогенетической терапии (Толстой А.Д., 2003; Шугаев А.И. и соавт., 2009). Антисекреторные препараты, широко используемые в настоящее время, – это производные гормона роста: соматостатин (Вискунов В.Г. и соавт., 2008); октреотид (Шугаев А.И. и соавт., 2009; Багненко С.Ф. и соавт., 2013; Paran H. et al., 2000; Thomopoulos K.S. et al., 2006). Имеются сведения о том, что соматостатин и сандостатин не только активно ингибируют базальную и стимулированную секрецию поджелудочной железы и желудка, но и являются регуляторами иммунной 46 системы и кровоснабжения органов брюшной полости. Наряду с вышеописанными механизмами действий аналоги соматостатина имеют и другие эффекты, которые обосновывают применение этих препаратов при ОП. К таким эффектам относятся: стимуляция синтеза кальцитонина, стабилизация клеточных мембран, снижение продукции интерлейкинов-6, -8, фактора опухолевого некроза и других провоспалительных цитокинов, гастроинтестинальных пептидов, купирование окислительного стресса и повышение активности антиоксидантных систем за счет увеличения синтеза супероксиддисмутазы, активации каталазы и снижения синтеза малонового диальдегида (Филимонов М. и соавт., 2006; Nikou G.C. et al., 2004). Препараты на основе соматостатина снижают интоксикацию, представленную ферментной токсемией при ОП, и профилактируют развитие полиорганной недостаточности (Савельев В.С. и соавт., 2000; Демидов В.М., Демидов С.М., 2002). Значительная часть исследователей указывают на достаточный эффект от применения аналогов соматостатина и антиферментных препаратов (Бебуришвили А.Г. и соавт., 2002; Толстой А.Д. и соавт., 2005; Багненко С.Ф., Толстой А.Д., 2006; Mikami Y. et al., 2005; Takeda K. et al., 2006) при применении их в комплексном лечении ОП. Особую эффективность этих препаратов отмечают при назначении их в течение первых 6 часов от начала заболевания, при этом эффект «обрыва» достигается у 22–70% больных (Бебуришвили А.Г. и соавт., 2002), а у ряда больных ограничивается зона некроза. Альтернативным вариантом указанным препаратам является цитостатик 5-фторурацил, но он менее эффективен, обладает большим спектром и выраженностью побочных действий, одним из которых является снижение иммунитета. По-прежнему сохраняется важная роль ингибиторов протеаз. С этой целью в отечественной практике наиболее широко применяется контрикал, а за рубежом были разработаны такие ингибиторы, как: сепимостат мезилат; габексат мезилат; нафамостат мезилат (Wang Z.N. et al., 1995). 47 В последнее время консервативная терапия стала расширяться за счет средств подавления медиаторов воспаления применением препаратов реологического и гистопротективного действия (Староконь П.М. и соавт., 2006; Shi C. et al., 2005), антиоксидантов (Толстой А.Д. и соавт., 2003; Dib M. еt al., 2003; Virlos I.T. et al., 2003). В литературе имеются работы, посвященные роли таких факторов, как: провоспалительные цитокины в виде интерлейкинов: ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор опухолевого некроза (Norman J. et al., 1997; Beaux A.C. et al., 1998); тромбоцит-активирующий фактор (Dabrowski A., 1995); холецистокинин. Специфический протеин поджелудочной железы – прокарбоксипептидаза B (Rau B., 1998; Pezzilli R. et al., 2000). С целью их ингибирования появились такие препараты, как: пентоксифиллин – ингибитор цитокинов (фактора некроза опухоли активирующего и ИЛ-6); фактора; лексипафант – локсиглюмид – антагонист антагонист тромбоцит- холецистокинина (Bassi D.G. et al., 1994; Rivera J.A. et al., 1998; Nakano S. et al., 1998). Одним из наиболее простых и эффективных методов детоксикации является широко используемая в клинике методика форсированного диуреза, однако ее использование ограничено и даже невозможно при острой сердечнососудистой и почечной недостаточности. В этих случаях при деструктивном панкреатите с тяжелой интоксикацией используются методы внекорпоральной детоксикации: гемосорбция, плазмаферез, ультрафильтрация крови, гемофильтрация. Они позволяют выводить токсины непосредственно из крови. При их использовании наблюдается выраженный дезинтоксикационный эффект, снижается содержание трипсина, свободного фенола, уменьшается азотемия, улучшаются реологические свойства крови (Шугаев А.И., 1989; Краснорогов В.Б. и соавт., 1998; Савельев В.С. и соавт., 2000; Векслер Н.Ю. и соавт., 2004; Takeda K. et al., 1998). Из интракорпоральных методов детоксикации хорошо зарекомендовали себя энтеросорбция и модифицированный ее вариант – тотальный ортоградный сорбционный лаваж кишечника (Шугаев А.И. и соавт., 2000). 48 В течение 2002 г. Международная панкреатологическая ассоциация разрабатывала доказательно обоснованные руководящие принципы по лечению острого панкреатита (Uhl W. еt al., 2002) и в разделе антибактериальной терапии отмечала следующее. Инфицирование очагов некроза при ОДП обычно развивается на 2-й и 3-й неделях от начала заболевания и диагностируется у 40–70% пациентов. Было показано, что риск инфицирования зависит от масштабов некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Даже при использовании антибиотиков с профилактической целью инфицирование панкреонекроза остается главным фактором риска при тяжелом панкреатите, поскольку сепсис- ассоциированная полиорганная недостаточность является главным, опасным для жизни осложнением с высокой летальностью (20–50%). Отмечалось, что инфицированный панкреонекроз развивается приблизительно у одной трети пациентов, которым были назначены антибиотики широкого спектра действия, хорошо проникающие в поджелудочную железу и имеющие соответствующий спектр активности против микроорганизмов, обычно выделяемых при этой патологии. Было установлено, что по мере увеличения сроков применения антибиотиков происходит смена преобладающих грамотрицательных бактерий на более часто выявляемые грамположительные бактерии и грибы. Как правило, это наблюдается через 2–3 недели после начала антибактериальной рандомизированных терапии. контролируемых В то же время исследований несколько показало, что профилактическая антибактериальная терапия может предотвратить развитие инфекционных осложнений (Pederzoli P. et al., 1993; Nordback I. et al., 2001) и снизить летальность при тяжелом остром панкреатите (Sainio V. et al., 1995). Однако интерпретация отдельных исследований, по мнению членов ассоциации, не является убедительной, поскольку все 3 исследования, которые показали сокращение числа панкреатогенного сепсиса, не показали никакого различия в снижении летальности. Одно из исследований выявило сокращение летальности, но при этом отмечалось неравномерное 49 распределение ранних смертельных случаев и не было отмечено сокращения числа панкреатогенного сепсиса. В то же время два метаанализа, основанных на этих данных (Golub R. еt al., 1998; Sharma V.K., Howden C.W., 2001), показали положительный эффект от профилактического назначения антибиотиков как относительно частоты развития гнойных осложнений, так и в отношении летальности. Большое значение придают профилактике гнойных осложнений ОДП С.Ф. Багненко и соавт., 2013; С. Bassi еt al., 2001. С целью асептического течения деструктивного панкреатита сразу назначаются карбапинемы (Olah A. et al., 2002; Manes G. et al., 2006). С.Ф. Багненко и соавт. (2003) указывают на целесообразность применения при панкреонекрозе цефалоспоринов четвертого поколения, фторхинолонов в сочетании с метранидазолом. В то же время многие считают, что профилактическая антибактериальная терапия в раннем периоде ОДП не эффективна (Савельев В.С. и соавт., 2003; Толстой А.Д., 2003; Beger H.G. et al., 2002; Raraty M.G. et al., 2004; Isenmann R. et al., 2004; Dellinger E.P. et al., 2007; Jafri N.S. et al., 2009; Pezzilli R., 2009). Таким образом, несмотря на единодушное мнение о целесообразности использования отдельных компонентов консервативной терапии, состав комплексной терапии на ранних стадиях острого деструктивного панкреатита окончательно не определен (Радзиховский А.П., Мендель Н.А., 2009; Pezzilli R., 2009). В частности, остается актуальным вопрос о необходимости антибактериальной терапии в ферментативной фазе. 1.8. Оперативное лечение ОДП в ферментативной фазе На протяжении последних ста лет лечение острого панкреатита на ранней стадии отличалось полярностью тактических решений – от строго консервативного до чрезмерно активного. 50 В последнее время большинство зарубежных авторов считает, что оперативное лечение больных с тяжелым панкреатитом должно быть использовано только при отсутствии эффекта от комплексной консервативной терапии и не ранее ранее двух недель от начала заболевания (Werner J. et al., 2003). Общее мнение зарубежных авторов сводилось к тому, что оперировать деструктивный панкреатит в раннем периоде нецелесообразно, поскольку и без того тяжелое состояние больных, обусловленное интоксикацией в этом периоде, усиливается и операционной травмой. Авторы отмечали повышение частоты ранних послеоперационных осложнений и отсутствие снижения летальности. С учетом этих обстоятельств сначала в Великобритании (1998) были разработаны стандарты по лечению больных ОП, а затем Международной ассоциацией панкреатологов (2002) приняты рекомендации по лечению острого панкреатита, основной смысл которых заключался в том, что лечение ОП в раннем периоде должно быть в основном консервативным (Uhl W. et al., 2002). Необходимость в оперативном лечении в раннем периоде острого деструктивного панкреатита возникает только при нарастающей желтухе и отсутствии эффекта от полноценной комплексной консервативной терапии и нарастающей билиарной гипертензии (Толстой А.Д. и соавт., 2003; Beger H.G. et al., 1992; Takeda K. et al., 1998). Апологеты консервативной терапии в раннем периоде ОДП отмечают сокращение числа ранних оперативных вмешательств за счет улучшения качества диагностики этого заболевания, использования современного комплексного консервативного строгих показаний к лечения лапаротомии и панкреонекроза, определения внедрения технологии малых хирургических вмешательств (Савельев В.С. и соавт., 2000). С тех пор как Doubilet и Mulholland в 1965 г. впервые произвели папиллосфинктеротомию (ПСТ) при этом заболевании, эта методика стала неотъемлемой составляющей оперативного лечения острого панкреатита, а 51 после того как Safrany в 1980 г. впервые произвел эндоскопическую папиллосфинктеротомию (ЭПСТ) с литэкстракцией вклиненного камня, – и «золотым стандартом» в лечении острого билиарного панкреатита. Большое значение эндоскопическим методикам придается в лечении ОП в раннем периоде заболевания, когда с помощью РХПГ можно своевременно диагностировать холедохолитиаз, произвести папиллосфинктеротомию, литэкстракцию, т. е. устранить причину билиарного панкреатита и осуществить внутреннее дренирование (Kraft M., Lerch M.M., 2003; Werner J., 2003). A.D. Mc Clusky (2003) рассматривает эндоскопическую папиллотомию в качестве первого этапа хирургического лечения ОП. На протяжении последних двадцати лет в лечении ОП широко используются лапароскопические методики, которые успешно сочетают диагностические и лечебные возможности с минимальной травматичностью (Soper N.J. et al., 1994). Лапароскопия позволяет диагностировать как косвенные признаки панкреонекроза: единичные или множественные бляшки стеатонекрозов, расположенных в области большого и малого сальников, висцеральной и париетальной брюшины брыжейки и серозной оболочке тощей и поперечной ободочной кишки, так и осмотреть поджелудочную железу при бурсооментоскопии, установить форму панкреонекроза и определить лечебную тактику. Лапароскопические методики обеспечивают проведение малоинвазивных вмешательств, направленных на купирование воспалительного процесса и снижение интоксикации. Показаниями к их использованию в раннем периоде ОП являются: перитонит неясной этиологии, тяжелая эндогенная интоксикация и деструктивный холецистит (Багненко С.Ф. и соавт., 2009). Лапароскопическая санация брюшной полости улучшает течение острого деструктивного паралитической панкреатита, кишечной сокращает непроходимости, продолжительность уменьшает количество последующих оперативных вмешательств и улучшает исходы заболевания (Брискин Б.С. и соавт., 2002; Пыхтин Е.В., 2003). 52 Характерными панкреонекроза эндоскопическими являются единичные признаками или жирового множественные бляшки стеатонекрозов, расположенных в области большого и малого сальников, висцеральной и париетальной брюшины брыжейки и серозной оболочке тощей и поперечной ободочной кишки. Эндовидеохирургическое вмешательство успешно сочетает диагностические и лечебные возможности с минимальной травматичностью (Soper N.J. et al., 1994). Используя лапароскопические методики, можно произвести почти весь обьем оперативных вмешательств, выполняемых при традиционном лапаротомном доступе, в том числе и в забрюшинном пространстве (Гальперин Э.И. и соавт., 2002; Targarona E.M. et al., 1995). Внедрение эндовидеохирургических методик при ОП значительно сократило частоту развития гнойных осложнений, сроки пребывания больных в стационаре и летальность (Пашков В.Г., Аносов С.А., 1998; Прудков М.И., Совцов С.А., 2002; Pamoukian V.N., Gagner M., 2002). И все же, несмотря на внедрение малоинвазивных технологий, единства взглядов на необходимость оперативных вмешательств на ранних стадиях острого панкреатита не прослеживается. Консервативной тактики лечения придерживаются А.С. Ермолов и соавт. (1995), В.С. Савельев и соавт. (1996), В.К. Гостищев и соавт. (1997), Е.А. Решетников и cоавт. (1998), А.Д. Толстой и соавт. (2003), K. Takeda et al. (1998), S. Watanabe (1998), J. Werner et al. (2003) и многие другие авторы, считающие неоправданным риск оперативных вмешательств в этом периоде. Другие авторы ограничили показания к операциям и считают их целесообразными только при наличии разлитого перитонита, быстро нарастающей билиарной гипертензии, воспалительных изменений со стороны желчного пузыря и гнойных осложнений (Филин В.И., Костюченко А.Л., 1994; Толстой А.Д. и соавт., 1999; Шугаев А.И. и соавт., 2009). 53 Эндовидеохирургия активно вытесняет традиционные методы лечения заболеваний органов брюшной полости, и острого панкреатита в частности (Гальперин Э.И. и соавт., 2002; Малков И.С. и соавт., 2005; Андреев А.В. и соавт., 2012; Багненко С.Ф. и соавт., 2013). Однако наряду с положительными моментами эндовидеохирургии рассматриваются и некоторые отрицательные стороны, связанные с пневмоперитонеумом. В частности, имеются сведения о том, что при большом карбоксиперитонеуме наблюдается снижение функции легких за счет механического сдавления легочных капилляров и уменьшения ударного объема сердца, сочетание которых приводит к накоплению в крови углекислоты. В свою очередь, изменения газового состава и кислотно-основного состояния крови за счет увеличения бикарбонатов оказывают негативное влияние на сердечную деятельность. При большом пневмоперитонеуме часто наблюдаются нарушения сердечного ритма, которые манифестируют в момент формирования карбоксиперитонеума и в ближайшем периоде после его устранения (Голубев А.А. и др., 2000). Избыточная концентрация углекислого газа в крови при карбоксиперитонеуме приводит к снижению тонуса сосудистой стенки, следствием чего периферического центральный является сосудистого механизм вазодилятация сопротивления. контроля сосудистого и снижение С другой тонуса общего стороны, реагирует на гиперкапнию как на стрессорный фактор и активирует симпатоадреналовую систему. В конечном результате развивается вазоконстрикция, которая приводит к росту сосудистого сопротивления (Hashimoto S. et al., 1993). Наряду с этим резкое повышение внутрибрюшного давления, обусловленное массивным карбоксиперитонеумом, приводит к снижению кровотока в нижней полой вене, что сопровождается нарушением кровотока в органах брюшной полости и забрюшинного пространства и развитием ацидоза. 54 1.9. Оперативное лечение острого панкреатита в фазе секвестрации Максимальная оперативная активность в лечении ОДП, по данным некоторых источников, приходится на конец 2-й – начало 3-й недели заболевания, т. е. на период развития осложнений (Савельев В.С. и соавт., 2000). Ряд авторов рекомендует максимально использовать консервативное ведение больных в течение недель 3–4 от начала заболевания, а хирургическое лечение применять только по истечении этого срока и лишь для борьбы с развившимися гнойными осложнениями (Савельев В.С. и соавт., 2000; Гостищев В.К., Глушко В.А., 2003; Решетников У.А. и соавт., 2005; Байчаров Э.Х. и соавт., 2007; Werner J. et al., 2003). Обьектом оперативного вмешательства в фазе септической секвестрации (с 3-й недели от начала заболевания) является инфицированный панкреонекроз и гнойно-некротический парапанкреатит различной степени распространенности. Маркерами этой фазы являются: клиническая картина гнойного очага, подтвержденная лабораторными и инструментальными методами обследования. Оперативное вмешательство на стадии септической секвестрации направлено на вскрытие гнойных очагов (могут локализоваться в различных отделах, быть одиночными и множественными), удаление некротически измененных тканей ПЖ и забрюшинной клетчатки, санацию и дренирование секвестральных полостей. Некр- и секвестрэктомии в этом периоде подлежат только те ткани, которые можно свободно удалить тупым путем. Поскольку «созревание» некротических тканей до такой степени происходит неравномерно, то некрэктомии, как правило, носят характер многоэтапных. При развитии лапаротомными гнойных доступами осложнений стали наряду с использоваться и традиционными малоинвазивные методики. Многие авторы сообщают о положительном эффекте пункционных методов лечения гнойно-некротических полостей под контролем УЗИ и 55 компьютерной томографии (Погребняков В.Ю., Лобанов С.Л., 1998; Ветшев П.С. и соавт., 2002; Прудков М.И., Совцов С.А., 2002; Багненко С.Ф. и соавт., Другие 2013). авторы с успехом использовали эндовидеохирургическую методику и под контролем лапароскопа вскрывали и дренировали гнойные очаги в забрюшинном пространстве, не прибегая к традиционной лапаротомии и люмботомии (Нестеренко Ю.А. и соавт.,1998). Принципиально все операции при остром панкреатите разделены на дренирующие и резекционные. В свою очередь, дренирующие операции подразделяют на закрытые, полуоткрытые и открытые. Суть закрытого способа сводится к активному дренированию сальниковой сумки и забрюшинного пространства силиконовыми дренажами для введения антисептических растворов в полость гнойного очага с последующей активной аспирацией. Такого рода операции предполагают бурсооментоскопию дренирование с осмотром жидкостных сальниковой скоплений; сумки, пункции вскрытие абсцессов и и инфицированных кист внебрюшинным доступом под контролем УЗИ. Они применяются при ОДП только в тех случаях, когда патологический процесс не распространяется на забрюшинную клетчатку. Недостатками операций закрытого типа являются: неадекватность санации при наличии детрита; возможность распространения процесса на забрюшинную клетчатку; невозможность удаления секвестров даже при активной аспирации; они не решают проблем, связанных с лечением гнойно-некротического панкреатита, осложненного забрюшинной флегмоной, особенно при обширном ее распространении. Полуоткрытый метод лечения ОДП включает использование активных трубчатых дренажей в сочетании с резиново-марлевыми тампонами. К открытым люмботомией либо операциям относят лапаростомию и панкреатобурсостомию включает с осуществление программируемых санаций забрюшинного пространства через широкое окно в сальниковой сумке, обеспечивающее адекватное дренирование 56 сальниковой сумки при распространенных деструктивных поражениях поджелудочной железы. Показаниями к выполнению такого рода операций являются тотально-субтотальный панкреонекроз в сочетании с поражением забрюшинной клетчатки (Анисимов А.Ю. и соавт., 2007). Этапные некрсеквестрэктомии, предусмотренные при этом варианте, не столь травматичны, как этого следовало бы ожидать, что становится хорошо заметным по состоянию больных уже после 3–4 санационных вмешательств (Савельев В.С. и соавт., 1996). Традиционные некротических лапаротомные тканей и санации вмешательства секвестральной для удаления полости должны производиться только при подтверждении их инфицирования и по мере созревания секвестров (Кубышкин В.А. и соавт., 2002; Девятов В.Я. и соавт., 2007; Uhl W.et al., 2002). Суть операции в этих случаях сводится к выполнению некр- и секвестрэктомии тех участков некротически измененных тканей, которые легко удаляются тупым путем с помощью пальца или тупфера, т. е. когда уже произошла демаркация зоны деструкции поджелудочной железы или забрюшинной клетчатки. С этой целью используются и малоинвазивные вмешательства, когда из одного или нескольких мини-доступов в проекции гнойного очага или границ его распространения осуществляются аналогичные манипуляции. Некоторые авторы считают их вполне оправданными, поскольку широкий доступ, по их мнению, не влияет на адекватность санации и дренирования как брюшной полости, так и забрюшинного пространства, а удаление секвестров может быть произведено с помощью инструментов (Малков И.С. и соавт., 2005; Андреев А.В. и соавт., 2012). При отграниченных гнойных полостях А.Д. Толстой и соавт.(2003) использовали эхоконтролируемый «вход» в забрюшинное пространство. В качестве зоны «входа» использовалась подвздошная область. С помощью эхотомографа верифицировался гнойный затек в паракольной клетчатке вдоль сигмовидной и нисходящей ободочной кишки. Производился разрез 57 кожи длиной 0,5–1 см, через который под контролем траектории вводился троакар. Последний должен пройти через мышцы брюшной стенки в предбрюшинную клетчатку, не повредив брюшину. Через предварительный «вход» в зону гнойника в забрюшинном пространстве вводился лапароскоп. В полость вводился газ, щипцами удалялись секвестры, эвакуировалось гнойное содержимое и осуществлялось наружное дренирование. Однако детальный анализ ряда малоинвазивных вмешательств, используемых в лечении распространенных форм гнойно-некротического панкреатита, к которым относятся: лапароскопические санации, пункционные методы дренирования под контролем УЗИ и мини-доступы, выявил причины, которые в конечном итоге приводят к переходу на лапаротомию и широкому вскрытию и дренированию секвестральных полостей. Основными из них являются следующие: множественные изолированные гнойные очаги в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке; крупных многокамерные секвестров в секвестральные гнойных полостях; полости; наличие распространенные забрюшинные флегмоны без выраженного отграничения (Кубышкин В.А. и соавт., 2002; Кузнецов Н.А. и соавт., 2004; Бурневич С.З. и соавт., 2004). При наличии перечисленных выше факторов следует с самого начала отказаться от закрытых методов дренирования в пользу обычных хирургических вмешательств, так как оперативные вмешательства из миниинвазивного доступа в забрюшинном пространстве не улучшают результатов лечения. Таким образом, малоинвазивные хирургические методики являются методом выбора при ограниченных гнойниках. При распространенных гнойных процессах в забрюшинной клетчатке проблема усложняется и ценность малоинвазивной санации становится зависимой не только от количественного, но и от качественного критерия, а именно от удельного веса жидкого гноя и секвестров (Толстой А.Д. и соавт., 2003). в гнойно-некротической полости 58 Стремление ограничить инвазивность вмешательства нередко сопровождается неадекватностью дренирования забрюшинного пространства. Поэтому перед хирургом, лечащим больного с ОДП, всегда стоит вопрос: какой метод оперативного вмешательства будет оптимальным? При выборе способа оперативного лечения важно учитывать обширность деструктивных изменений в поджелудочной железе еще в начале заболевания, поскольку при изначально массивном панкреонекрозе впоследствии в большинстве случаев возникают обширные гнойно-некротические осложнения, требующие применения широкого лапаротомного доступа. Такие операции относятся к категории отсроченных и производятся в периоде септической секвестрации поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Малоинвазивные методы оперативного лечения под визуальным контролем, как и другие закрытые методы дренирования, имеют явные преимущества перед открытыми хирургическими вмешательствами только у больных с одиночными гнойными очагами, с однокамерными полостями, без наличия крупных секвестров (Нестеренко Ю.А. и соавт., 1999; Толстой А.Д. и соавт., 2003; Коротков Н.И. и соавт., 2005). Миниинвазивные вмешательства не могут в полной мере заменить традиционные открытые способы, но их использование в лечении острого деструктивного панкреатита в ряде случаев приводит к отграничению патологического процесса, снижению интоксикации и позволяет подготовить больного к выполнению некр- и секвестрэктомии в лучших условиях. С.Ф. Багненко и соавт. (2013) считают, что в лечении острого деструктивного панкреатита должно быть рациональное сочетание малоинвазивных и традиционных оперативных вмешательств. Таким образом, если малоинвазивные вмешательства на ранней стадии ОДП являются наиболее эффективными, позволяя при меньшей травме выполнить весь комплекс пособий, производимых при открытых вмешательствах, то эффективное использование малоинвазивных методик в фазе секвестрации представляется дискутабельным. 59 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Характеристика клинического материала Исследования производились на клинических базах кафедры факультетской хирургии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» (зав. каф. профессор В.П. Земляной); хирургическом отделении СПб ГУЗ «Городская Покровская больница» (главный врач – М.Н. Бахолдина). В работе использованы архивные материалы панкреатологического отделения НИИ скорой помощи им. Ю.Ю. Джанелидзе. Часть лабораторных исследований выполнена в лаборатории кафедры токсикологии на базе НИИ скорой помощи им. Ю.Ю. Джанелидзе (директор – академик РАМН, профессор С.Ф. Багненко). Основу работы составляют результаты клинических исследований, проведенных у 350 больных острым деструктивным панкреатитом (ОДП) в возрасте от 18 до 87 лет. Пациентов в возрасте до 60 лет было 226 (64%), старше 60 лет – 124 (36%). Из этого следует, что ОДП страдают преимущественно люди трудоспособного возраста (табл. 2). В этой возрастной категории с большим преимуществом преобладали пациенты мужского пола – 165 (73%), женщин было всего 61 (27%) – рис. 1. Рисунок 1 – Соотношение мужчин и женщин в возрастной категории до 60 лет. 60 Таблица 2 Характеристика больных по полу и возрасту в общей группе больных ОДП Пол, число наблюдений (%) Возраст Всего мужчины женщины До 30 24 (11,8%) 11 (7,5%) 35 (10%) 31–40 66 (32,35%) 9 (6,2%) 75 (21,4%) 41–50 44 (21,6%) 12 (8,2%) 56 (16%) 51–60 31 (15,2%) 29 (19,9%) 60 (17,14%) 61–70 21 (10,3%) 34 (23,3%) 55 (15,7%) 71–80 12 (5,9%) 39 (26,7%) 51 (14,6%) 81–90 6 (2,9 %) 12 (8,2%) 18 (5,14%) 204 (100%) 146 (100%) (58,3%) (41,7%) Итого 350 (100%) В то время как в возрастной группе старше 60 лет из 124 пациентов более чем в 2 раза преобладали женщины – 85 (68,5%), а мужчин было только 39 (31,5%), что, вероятно, связано с более низкой продолжительностью жизни мужчин в России (рис. 2). Сроки поступления больных в стационар: 182 больных (52%) поступили до 24 часов от начала заболевания; 143 (40,9%) – в сроки от 24 до 72 часов; 25 человек (7,1%) – позже 72 часов. Следует отметить, что в группе больных, поступивших до 24 часов от начала заболевания, почти половина – 78 человек были госпитализированы в первые 6 часов от начала заболевания (рис. 3). Диагноз ОДП подтвержден данными УЗИ, КТ, ЛС, результатами обследования во время операции, лабораторными данными. 61 Рисунок 2 – Соотношение мужчин и женщин в возрастной категории старше 60 лет. Рисунок 3 – Сроки поступления больных ОДП в стационар (в часах от начала заболевания). 62 Иэ больных 350 ОДП консервативная терапия применялась у 78, оперативному лечению подвергнуто 272. Показаниями к оперативному лечению служили: перитонит; тяжелая эндогенная интоксикация при наличии выпота в брюшной полости и (или) сальниковой сумке; нарастающая желтуха; деструктивные изменения со стороны желчного пузыря; признаки нагноения ПЖ и ЗК. Из 350 больных 189 страдали (54%) сопутствующими заболеваниями (табл. 3). У 132 пациентов (37,7%) выявлены заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки (гастрит, гастродуоденит, язвенная болезнь). У 98 (28%) больных диагностирована желчнокаменная болезнь. Заболеванями сердечно-сосудистой системы страдали 62 пациента (17,7%). У 42 (12%) поступивших больных выявлены заболевания печени: хронический гепатит, гепатоз и цирроз. Ожирением страдали 40 (11,4%) больных. Заболевания дыхательной системы (хронический бронхит, эмфизема легких, пневмония) диагностированы у 40 (11,4%). Заболевания мочевыделительной предстательной системы железы, болезнь, аденома пиелонефрит, цистит) (мочекаменная хронический диагностированы у 38 (10,9%). У 34 (9,7%) – острый холецистит, 19 (5,4%) больных ранее перенесли холецистэктомию, у 31 (8,9%) выявлен холедохолитиаз. Сахарный диабет выявлен у 21 (6%). Общее превышает число число сопутствующих больных (350), заболеваний у которых (557) они значительно выявлены, что свидетельствует о наличии у одного пациента одновременно нескольких заболеваний. В перечне сопутствующих заболеваний наиболее частыми (табл. 3) были заболевания желудка, 12-перстной кишки и желчнокаменная болезнь, которые в большинстве случаев являлись предрасполагающими и причинными факторами в развитии ОДП. 63 Таблица 3 Сопутствующие заболевания в группах обследованных больных Число наблюдений Характер сопутствующей патологии n % Заболевания желудка и 12-перстной кишки 132 37,7 Заболевания печени 42 12 Сахарный диабет 21 6 желчнокаменная б-нь 98 28 острый холецистит 34 9,7 холецистэктомия в анамнезе 19 5,4 холедохолитиаз 31 8,9 Заболевания сердечно-сосудистой системы 62 17,7 Заболевания дыхательной системы 40 11,4 Болезни почек и мочевыводящих путей 38 10,9 Ожирение 40 11,4 ИТОГО 557 Заболевания внепеченочных желчных путей: 2.2. Методы оценки тяжести острого панкреатита и распределение больных по этому признаку Оценка тяжести ОП и прогнозирование его дальнейшего течения имеют большое значение в определении лечебной тактики. К настоящему времени с этой целью предложены различные лабораторные методы и прогностические системы. Из биохимических методик для оценки тяжести ОП выделить следующие: признаки гемоконцентрации, характеризующиеся увеличением гематокрита свыше 44 и гемоглобина более 140 г/л (Baillargeon J.D. et al., 1998; Brown A. et al., 2001); повышение С-реактивного белка (Curran F., 2000; Werner J. et al., 2003); рост значений прокарбоксипептидазы В (Rau B. et al.,1998); высокий уровень сывороточных 64 цитокинов (интерлейкинов-1β, -6, фактора некроза опухоли – WereszczynskaSiеmiatkowska U. et al., 2002); повышение активности эластазы в плазме крови и эластазы нейтрофилов (Robert J., 2002); увеличение концентрации прокальцитонина (Muller C. et al., 2000; Pezzilli R., 2000). Прогностические схемы: Системы Ranson (Ranson J.H., 1990) и GLASGOW (Imrie С., 1997) определяли состояние больных в динамике – при поступлении и через 48 часов, т. е. для оценки степени тяжести панкреатита нужно было 2 суток. Тем не менее, по данным ряда клиник европейских стран, она является наиболее популярной (King N.K., Siriwardena A.K., 2004). Системы АРАСНЕ-II и APACHE-III были предложены для оценки степени тяжести и прогноза у больных с острой хирургической патологией органов брюшной полости. Они не являются специфичными для острого панкреатита, однако применяются и в ряде отечественных клиник. Б.Р. Гельфанд и соавт. (2002) определили прямую зависимость между ЛИИ и значениями системы АPACHE-II, т. е. по величине ЛИИ в равной степени можно судить о степени тяжести панкреатита. В то же время P.G. Lankisch et al. (2002) отмечают недостаточную надежность системы APACHE-II. На низкую чувствительность (56%) и специфичность (64%) APACHE-II в оценке тяжести острого панкреатита указывают и J.P. Neoptolemos et al. (2000). Система SAPS обладает меньшей чувствительностью, чем АРАСНЕ-II, III, и теми же недостатками. Следует отметить, что общим недостатком указанных выше систем является трудоемкость при их использовании, а нередко и невозможность определения по техническим причинам отдельных составляющих. Отсутствие хотя бы одного признака исключает их использование. На практике диагностика степени тяжести ОП должна быть основана на простых критериях, определение которых в условиях неотложной хирургии не требует трудоемких и длительных по времени методов их исследования. На наш взгляд, этим требованиям вполне удовлетворяет система прогнозирования тяжести ОП по А.Д. Толстому (1997), которая и была взята за основу. 65 Согласно этой системе прогнозирования тяжести ОП, распределение больных представлено в табл. 4 и на рис. 4. Таблица 4 Распределение больных по степени тяжести ОП Степень тяжести ОП Число наблюдений n % Легкий 52 14,85 Средней тяжести 206 58,85 Тяжелый 92 26,3 Всего 350 100 Как видно из табл. 4, в общей группе больных с ОДП превалировали пациенты с острым панкреатитом средней тяжести (58,85%), удельный вес тяжелых панкреатитов составлял 26,3% (рис. 4). Рисунок 4 – Распределение больных по степени тяжести острого панкреатита. 2.3. Классификация ОДП по характеру морфологических изменений и распространенности процесса по поджелудочной железе Для оценки характера морфологических изменений и степени распространения процесса в поджелудочной железе в работе использована классификация ОП, предложенная А.И. Шугаевым (1989). 66 Классификация включает первоначально локализацию патологических изменений в ПЖ (головка, тело, хвост) и степень их распространения по железе (регионарный – одна из областей, субтотальный – две, тотальный – три, по распространенности: мелкоочаговый (до 25%), среднеочаговый (до 50%), крупноочаговый (до 75%), сливной (свыше 75 до 100%). Затем дополняется одним из признаков по характеру морфологических изменений (интерстициальный: серозный или геморрагический; паренхиматозный (некротический): геморрагический, ишемический, жировой, смешанный). В качестве примера приводим несколько таких вариантов (рис. 5). Рисунок 5 – Варианты морфологических изменений в поджелудочной железе: а) регионарный мелкоочаговый панкреонекроз; б) тотальный мелкоочаговый панкреонекроз: в) субтотальный крупноочаговый панкреонекроз. 67 Представленная классификация отражает морфологические изменения только в поджелудочной железе на ранней стадии ОП без учета распространения процесса на клетчаточные пространства. На ее основе впоследствии будут сформированы группы сравнения с целью определения особенностей распространения патологического процесса в зависимости от локализации и характера морфологических изменений в железе, которые будут рассмотрены в главе «Лечение больных ОДП на стадии секвестрации». 2.4. Анатомические и топографо-анатомические особенности ПЖ и окружающих фасциально-клетчаточных пространств Для оценки путей распространения патологического процесса при ОДП учитывали результаты проведенных нами исследований на органокомплексах человека, анатомических и топографо-анатомических особенностей ПЖ и окружающих фасциально-клетчаточных пространств (Шугаев А.И., Кайсаров В.Р., Мосоян С.С. и др., 2005; Шугаев А.И., Гера И.Н., Мосоян С.С., 2009). Результаты этих исследований прежде всего касаются особенностей строения собственной фасции ПЖ, которая, по нашим данным, представлена в виде тонкой эластичной пластинки, окружающей головку ПЖ со всех сторон и сращенной со стенкой 12-перстной кишки (рис. 6–а, 1, б, 1). Что касается тела и хвоста железы, то они покрыты собственной фасцией только сверху, сзади и частично снизу (рис. 6–в, 1, г, 1). Брюшина покрывает всю переднюю поверхность ПЖ. Она прочно соединена с железой на уровне головки, тела и рыхло на уровне хвоста. От нижнего края передней поверхности головки и тела ПЖ брюшина расщепляется на два листка – передний и задний, которые дают начало корню брыжейки поперечной ободочной кишки, заполненной жировой клетчаткой. Последняя отделена от забрюшинного пространства очень тонкой фасциальной пластинкой. клетчаточного 68 Рисунок 6 – Топография собственной фасции поджелудочной железы (1), брюшины (2), собственно забрюшинного клетчаточного пространства (3), корня брыжейки поперечной ободочной кишки (4) и корня брыжейки тонкой кишки (5), парапанкреального клетчаточного пространства (6). Таким образом, собственная фасция железы и брюшина заключают ПЖ как бы в футляр, имеющий непосредственный контакт с забрюшинной клетчаткой в виде узкой щели по нижнему краю железы, в месте формирования корня брыжейки поперечной ободочной кишки (рис. 6–в). Ниже брюшина покрывает нижнюю горизонтальную ветвь 12-перстной кишки и опять разделяется на 2 листка, обрамляя корень брыжейки тонкой кишки. Жировая клетчатка корня брыжейки тонкой кишки по аналогии с брыжейкой поперечной ободочной кишки также отделена от собственно забрюшинного клетчаточного пространства тонкой фасцией. Собственной парапанкреальной клетчатки у поджелудочной железы нет, за исключением небольших жировых включений на уровне головки между паренхимой железы и собственной фасцией. 69 Жировая клетчатка, непосредственно контактирущая с ПЖ, представлена передним отделом собственно забрюшинного клетчаточного пространства (СЗКП), являющегося большим отделом общего забрюшинного клетчаточного пространства, ограниченного по бокам паранефральными клетчаточными пространствами. Клетчатка, заполняющая это пространство, состоит из крупных жировых долек, разделенных тонкими пластинками. От паранефральных и паракольных пространств это пространство в норме отграничено фасциями. Кнаружи СЗКП контактирует с предбрюшинным клетчаточным пространством. Верхняя граница СЗКП вдоль аорты распространяется до диафрагмы, а через пищеводное отверстие в диафрагме сообщается с клетчаткой средостения. Книзу, вдоль аорты распространяется до малого таза. Внутренняя граница проходит вдоль наружного края большой поясничной мышцы. Из других анатомически важных клетчаточных пространств, близко расположенных к ПЖ, нужно выделить паракольные пространства. Правое паракольное пространство (ППП), в норме замкнутое со всех сторон, расположено между предпочечной фасцией сзади и париетальной брюшиной спереди. Верхним слепым мешком, отделенным от жировой клетчатки малого сальника, ППП достигает головки ПЖ (рис. 7-1). Сообщений с собственным забрюшинным клетчаточным пространством и с паранефральной жировой клетчаткой ППП в норме не имеет. Наружная граница этого пространства соответствует сращениям париетальной брюшины с забрюшинной фасцией по правой аксиллярной линии. Медиальная граница проходит кнутри от переходной складки брюшины на брыжейку восходящего отдела ободочной кишки и образована сращениями между париетальной брюшиной, предпочечной фасцией и фасцией, окружающей аорту до устья нижней брыжеечной артерии. Выше брыжейки поперечной ободочной кишки жировая клетчатка ППП имеет вид жировых долек, которые отделяют фасции паранефральных клетчаточных пространств от фасции 12-перстной кишки и собственной фасции головки поджелудочной железы. 70 Рисунок 7 – Взаимоотношения фасциально-клетчаточных пространств на уровне головки (1), тела (2) и хвоста (3) ПЖ. 71 Левое паракольное пространство (ЛПП) в норме также отграничено со всех сторон тонкой фасцией. ЛПП по аналогии с ППП ограничено спереди париетальной брюшиной, а сзади – предпочечной фасцией. Верхний слепой мешок этого пространства достигает задней поверхности ПЖ на уровне тела и хвоста (рис. 7-2, 3), отделяясь от них тонким слоем СЗКП. Внутренняя граница ЛПП сверху представлена сращением брюшины с преаортальной фасцией и проходит по правой парааортальной линии. Сверху левое паракольное пространство частично наслаивается на ППП спереди. Снизу медиальная граница ЛПП располагается кнутри от переходной складки париетальной брюшины на брыжейку нисходящей и сигмовидной кишок. Наружная граница ЛПП соответствует задней аксиллярной линии. По аналогии с ППП она образована местом соединения париетальной брюшины с позадибрюшинной фасцией только слева. Паранефральные клетчаточные пространства (ПНКП) на уровне поджелудочной железы отграничивают по бокам СЗКП. Жировая клетчатка паранефральных пространств ограничена плотными фасциями, вследствие чего при остром деструктивном панкреатите процесс значительно реже переходит на эти анатомические образования. Правое и левое ПНКП делятся на три отдела: верхний – надпочечниковый, средний – жировая капсула почки и нижний – фасциально-клетчаточный футляр мочеточника. Верхняя граница левого ПНКП проходит на уровне верхнего края ПЖ и отделяется от железы слепым мешком левого паракольного пространства и передним слоем собственно забрюшинного клетчаточного пространства. Верхняя граница правого ПНКП представлена сращением слепого мешка ППП с предпочечной фасцией. Медиальная граница правого паранефрального пространства соответствует месту сращения предпочечной и позадипочечной фасций с нижней полой веной. Медиальная граница левого ПНКП соответствует сращениям почечных фасций с фасцией парааортального пространства. Паранефральная жировая клетчатка по ходу фасциального футляра мочеточника сообщается с клетчаткой малого таза. 72 Схема взаимоотношений ПЖ с различными отделами забрюшинной клетчатки представлена на рис. 7-1, 2, 3. Таким образом, собственно парапанкреального клетчаточного пространства как отдельного анатомического образования с определенными границами не существует. Непостоянные жировые включения между головкой железы и ее собственной фасцией практического значения не имеют. Из анатомически важных отделов общего забрюшинного клетчаточного пространства, непосредственно примыкающих и близко расположенных к ПЖ, следует выделять собственно забрюшинное клетчаточное пространство, паракольные и паранефральные клетчаточные пространства. 2.5. Методика плазмафереза Использовался преимущественно фильтрационный (мембранный) плазмаферез. Продолжительность сеанса составляла приблизительно 1 час. За один сеанс плазмафереза производился забор токсичной плазмы в среднем из расчета 10 мл на 1 кг массы тела больного с последующей плазмозаменой. Плазмаферез нередко носил серийный характер, т. е. через 24–48 часов сеансы повторялись. При ОДП тяжелой степени число их колебалось от 1 до 3. 2.6. Лабораторные методы исследования Больные с острым деструктивным панкреатитом обследовались по комплексной программе, включавшей данные анамнеза и жалоб пациентов, оценку общего статуса, характера местных изменений и показателей гомеостаза. Наряду с этим проводились целенаправленные лабораторные и инструментальные исследования в соответствии с поставленными задачами, перечень которых представлен выше. 73 Клинический анализ крови Клинический анализ крови производился на автоматическом многопараметрическом счетчике клеток крови Sysmex KX 21N . В основе определения гемоглобина лежит нецианидный метод, определяющий количество граммов гемоглобина в 100 мл цельной крови. Определение общего числа лейкоцитов производилось унифицированным методом в счетной камере под микроскопом с пересчетом на 1 л. Нормальные значения общего числа лейкоцитов: 4,0–9,0 × 109/л. Амилаза в крови Определение амилазы в крови проводилось на анализаторе «OLYMPUS». В основе метода лежит реакция взаимодействия альфаамилазы с субстратом 2-хлоро-4-нитрофенил-альфа-Д-мальтотриазида, который реагирует напрямую с альфа-амилазой без участия вспомогательных ферментов. Образующийся в ходе реакции 2-хлоро-4-нитрофенол приводит к увеличению поглощения при длине волны 410 нм, пропорционально активности альфа-амилазы в образце. Нормальные значения амилазы в пределах: 22–80 ед./л. Общий белок Количественное определение общего белка в сыворотке и плазме проводилось на анализаторе «OLYMPUS». Принцип метода основан на том, что ионы меди в щелочной среде реагируют с белками и полипептидами, имеющими как минимум две пептидные связи с образованием фиолетового комплекса. Поглощение данного комплекса на длинах волн 540/660 нм прямо пропорционально концентрации белка в образце. Нормальные значения общего белка: 66–83 г/л. Общий билирубин При исследовании этого показателя проводилось на анализаторе «OLYMPUS». 74 В основе метода лежит прямая реакция стабилизированной диазоновой соли 3,5-дихлорофенилдиазон титраборат с билирубином как в свободном, так и в конъюгированном виде, в присутствии акцелератора с образованием азобилирубина. Поглощение на 540 нм пропорционально концентрации общего билирубина в образце. Исследования производились в сыворотке, обработанной антикоагулянтом ЭДТА или гепарином. Нормальные значения общего билирубина: 5–21 мкмоль/л. АЛТ Количественного определения аланиновой аминотрансферазы проводилось в сыворотке крови на анализаторе «OLYMPUS». В основе метода рекомендации Международной федерации по клинической химии, основанные на том, что АЛТ переносит аминогруппу с аланина на 2-оксоглютарат с образованием пирувата и глутамата. Добавление к реакционной смеси перидоксаль-фосфата обеспечивает максимальную каталитическую активность АЛТ. Пируват вступает в катализированную лактатдегидрогеназой реакцию с NADH, продуцируя лактат и NAD+. Уменьшение абсорбции из-за потребления NADH измеряется при 340 нм и пропорционально активности АЛТ в образце. Нормальные значения: для мужчин до 45 ед./л, для женщин до 34 ед./ л. Мочевина Количественное определение мочевины в сыворотке крови проводилось на анализаторе «OLYMPUS». Принцип метода состоит в следующем: мочевина гидролизуется в присутствии воды до аммиака и углекислого газа. Аммиак, образующийся в первой реакции, реагирует с 2-оксоглутаратом и NADH в присутствии глутаматдегидрогеназы с образованием глутамата и NAD+. Снижение поглощения NADH в единицу времени пропорционально концентрации мочевины в образце. Нормальные значения: 2,8–7,2 ммоль/л. 75 Креатинин В основе метода лежит цветная реакция, основанная на том, что в щелочной среде креатинин образует с пикриновой кислотой окрашенное в желто-оранжевый цвет соединение. Скорость изменения абсорбции при 520/800 нм пропорциональна концентрации креатинина в образце. Количественное определение креатинина в сыворотке крови проводилось на анализаторе «OLYMPUS». Нормальные значения: 74–110 мкмоль/л. Малоновый диальдегид Состояние перекисного окисления липидов оценивали по уровню малонового диальдегида в плазме крови по методам А.Я. Майоре и Э.С. Берман в модификации В.Б. Гаврилова и соавт. (1987). Суть метода заключается в реакции МДА и тиобарбитуровой кислоты с образованием триметинового комплекса. Нормальные значения МДА: 5,6 ± 0,4 нмоль/мл. Восстановленный глютатион Характеристику антиоксидантной системы оценивали по восстановленному глутатиону (ВГ) в крови по методу G.L. Ellman (1958) в модификации E. Beitler, O. Duron, B.N. Kelly (1963). В основе метода лежит взаимодействие сульфгидрильных групп восстановленного глутатиона с реактивом Эллмана, в результате чего образуется окрашенный химический продукт, который имеет характерный спектр поглощения с максимумом при длине волны 412 нм. Нормальные значения ВГ: 0,82 ± 0,02 ммоль/л. Диагностика микрофлоры Исследования характера микрофлоры производились в экссудате из брюшной полости, забрюшинной клетчатки, сальниковой сумки, полостей абсцессов и некротизированных тканей железы и жировой клетчатки. 76 Забор материала осуществлялся с соблюдением всех правил асептики, после чего в зависимости от времени работы лаборатории материал отправлялся либо в термостат, либо сразу в лабораторию, где исследовался микроскопическими и культуральными методами. Световая микроскопия производилась после окрашивания мазка по Грамму, люминисцентная – после окрашивания акридин-оранжем. При микроскопии оценивались морфология микроорганизмов, их отношение к окраске по Грамму, наличие спор, капсулы. Разные представители анаэробных Фузобактерии были бактерий имели представлены своеобразную тонкими форму. зернистыми грамотрицательными палочками с заостренными концами. Для клостридий типичны грамположительные палочки с обрубленными концами. Грамотрицательные кокки и палочки были характерны для бактероидов. Мелкие грамположительные цепочки кокков – для пептострептококков, а мелкие грамположительные кокки – для пептококков. Пигментнообразующие бактероиды, для которых типична аутофлюоресценция, исследовались в капле материала в ультрафиолетовых лучах люминисцентного микроскопа. О присутствии этого вида микробов свидетельствовало наличие красного свечения в исследуемой пробе. Посевы и культивирование осуществлялись на различных питательных средах. С этой целью использовались: анаэробный гемагар на основе эритрит-агара, анаэробный гемагар на основе агара «Д» и анаэробная среда для контроля стерильности. Использовались либо свежеприготовленные среды, либо выдержанные не менее суток в анаэробных условиях. Методика посева сводилась к следующему: на плотную среду наносится 2–3 капли материала, после чего стерильной петлей материал распределяют по поверхности агара методом рассева. Участки мягких тканей перед посевом измельчают с добавлением небольшого количества жидкой анаэробной среды для контроля стерильности. Чашки с посевами укладывают в анаэростат, устанавливают 77 палладиевый катализатор, для удаления избытка влаги – фильтровальную бумагу и пробирку для контроля анаэробиоза. Анаэростат с посевами закрывают и проводят трехразовое вакуумное замещение воздуха газовой смесью. Материалы инкубируют в термостате в течение двух суток при температуре 35 °С. Колонии, выросшие в анаэробной чашке, исследуют под стереоскопическим микроскопом, где определяют их размер, форму, наличие пигментации, гемолиза. Из каждого вида колоний, выросших в анаэробной чашке, делают мазок, окрашенный по Грамму; проводят тест на каталазу с 3% Н2О2; для тестирования на аэротолерантность производят отсев материала в сектор 5% аэробного кровяного агара; для получения чистой культуры – отсев в сектор 5% анаэробного кровяного агара. 2.7. Инструментальные методы исследования Инструментальные методы исследования выполнялись с целью определения характера изменений в поджелудочной железе, внепеченочных желчных путях, диагностики жидкостных коллекторов в брюшной полости, забрюшинной клетчатке, сальниковой сумке, локализации секвестров. УЗИ В основе метода лежит формирование на экране изображения на основе отраженных тканями ультразвуковых сигналов, подаваемых датчиком. Использование этого метода требует предварительной подготовки больного: поскольку газ в желудочно-кишечном тракте рассеивает и отражает ультразвуковые волны, то органы, находящиеся за газовой средой, становятся невидимыми при эхолокации. Наряду с этим рассеивают ультразвуковые волны плотная рубцовая и жировая ткани, введенный накануне барий, что часто затрудняет проведение исследования. Поэтому подготовка больного к исследованию должна быть направлена на уменьшение метеоризма. 78 При УЗИ акцентировали внимание на: контуры и размеры поджелудочной железы, ее эхогенность (гиперэхогенны очаги жирового панкреонекроза, гипоэхогенны – геморрагического), наличие жидкостных скоплений вокруг поджелудочной железы, в свободной брюшной полости и забрюшинном пространстве. Полученные данные сравнивали с результатами исследований во время операции или лапароскопии для оценки диагностической значимости этого метода. Исследования проводились на аппаратах «Aloka SSD-260» и «GE Logig PS» в режиме реального времени. Рентгеновские методы исследования Для верификации осложнений (пневмония, ОРДС, реактивный плеврит и др.) и дифференциальной диагностики с другими заболеваниями выполнялись рентгеновские исследования грудной клетки и брюшной полости. В диагностике состояния внепеченочных желчных путей использовали ЭРХПГ. Компьютерная томография (КТ) КТ выполнялась на аппарате «SIEMENS SOMATOM AR SP». Принцип метода основан на разном поглощении рентгеновского излучения различными по плотности органами и тканями. Метод является ценным и высокоинформативным. Обладая высокой чувствительностью, КТ обеспечивает более точную топическую диагностику патологического процесса. Сопоставляя изображения пораженного органа на томограммах с данными рентгеновского обследования, удается выбрать наиболее оптимальный доступ при оперативном лечении. КТ позволяет определить контуры и размеры поджелудочной железы, структуру пораженного органа, наличие некроза в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке, секвестры жировой клетчатки и поджелудочной железы, жидкостные 79 коллекторы различной томографии данные локализации. Полученные впоследствии сравнивались при компьютерной с результатами исследований во время операции или лапароскопии. Эндоскопические методы Эзофагогастродуоденоскопию выполняли по общепринятой методике аппаратом «Olympus GIF – K» с торцевой и боковой оптикой. С диагностической и лечебной целью применяли лапароскопию с использованием эндовидеохирургической техники. Использовали комплект эндовидеохирургической аппаратуры предприятий «Эфа» и «Cabot Medical», инструменты фирмы «Аксиома». 2.8. Методы статистической обработки результатов исследования Статистическая обработка полученных данных выполнена в оболочке программных средств Excel 5.0 и Statistika for Windows IBM – совместимого компьютера. При анализе использованы широко применяющиеся в научных исследованиях статистические понятия: «среднее значение», «стандартное отклонении». Критерием достоверности получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р < 0,05 (Юнкеров В.И. и соавт., 2002). 80 ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕРЕКИСНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ОДП 3.1. Характеристика ПОЛ и АОЗ в ферментативной фазе ОДП Для оценки общей характеристики перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ферментативной фазе (первые 5 суток от начала заболевания) исследования проводили в группе больных с ОДП средней и тяжелой степени тяжести, у которых впоследствии оценивали состояние этих процессов в дальнейшем – в реактивной и стадии секвестрации. В эту группу вошли больные с различными формами панкреонекроза. В группе больных средней тяжести мужчин было 17, женщин – 6, средний возраст составил 44,8 ± 3,0 года. В группе больных тяжелым панкреатитом мужчин было 17, женщин – 9. Средний возраст в этой группе составил 44,0 ± 2,9 года. Забор крови для исследования проводили на 1-е, 3-и, 5-е сутки от начала заболевания, охватывая, таким образом, всю ферментативную фазу ОДП. Динамика состояния ПОЛ у больных острым деструктивным панкреатитом представлена в табл. 5. Таблица 5 Состояние перекисного окисления липидов в ферментативной фазе ОДП (M ± m) Больные с ОДП (n = 38) Показатель МДА (нмоль/мл) Контроль (n = 10) 5,6 ± 0,4 Периоды наблюдений 1-е сутки 3-е сутки 5-е сутки 15,2 ± 0,6* 18,6 ± 0,6*, ** 17,4 ± 0,5* Примечание: * достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р < 0,05); ** по сравнению с предыдущим периодом наблюдения (р < 0,05). 81 Показатели МДА уже в 1-е сутки заболевания было в 2 раза выше нормальных значений. К 3-м суткам заболевания наблюдался дальнейший рост концентрации МДА, которая почти в 3,5 раза превышала контрольный уровень и сохранялась примерно на тех же цифрах к 5-м суткам заболевания, превышая нормальные значения более чем в 3 раза (р < 0,05). Графическое представление этих процессов указано на рис. 8. Рисунок 8 – ПОЛ в ферментативной фазе острого деструктивного панкреатита. По оси ординат значения малонового диальдегида (нмоль/мл). По оси абсцисс периоды наблюдения от начала заболевания. Существенная активация ПОЛ в первые сутки развития ОП, вероятно, связана с нарушением микроциркуляции поджелудочной железы, обусловленным сдавлением сосудов при выраженном ее отеке в начальном периоде заболевания. Развивающаяся в этих условиях гипоксия ацинарных клеток сопровождается переходом гликолиза на анаэробный путь окисления. Наряду с этим уже в первые часы развития ОДП появляются очаги некрозов, вокруг которых скапливаются нейтрофилы. В ходе фагоцитоза погибших клеток и нейтрофилов наблюдается респираторный взрыв, сопровождающийся образованием избытка перекисных соединений и свободнорадикальных форм кислорода. 82 Одной из возможных форм устранения избытка Н2О2 является глутатионпероксидазная реакция, в резудьтате которой образуется окисленная форма глутатиона и H2O: Н2О2 + 2GSH ↔ GSSG + 2H2O. В то время как восстановление глутатиона происходит в ходе другой реакции при участии глутатионредуктазы и НАДФН: 2GSSG + 2НАДФ + 2H+ ↔ 2НАДФ+ 4GSH. В раннем периоде развития ОДП наряду с увеличением ПОЛ наблюдались и выраженные изменения со стороны антиоксидантной защиты. Состояние антиоксидантной защиты по динамике восстановленного глутатиона (ВГ) представлено в табл. 6. Таблица 6 Динамика восстановленного глутатиона в общей группе больных с ОДП средней и тяжелой степени тяжести в ферментативной фазе (M ± m) Больные с ОДП (n = 38) Показатель ВГ (ммоль/л) Контроль Периоды исследования (n = 10) 0,8 ± 0,02 1-е сутки 3-е сутки 5-е сутки 0,4 ± 0,02* 0,3 ± 0,02*, ** 0,4 ± 0,04*, ** Примечание: * достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р < 0,05); ** по сравнению с предыдущим периодом наблюдения. Исследование антиоксидантной защиты по динамике восстановленного глутатиона выявило, что уже в 1-е сутки заболевания значения ВГ были достоверно ниже контрольных значений. На 3-е и 5-е сутки от начала развития ОП сохранялась тенденция к снижению этого показателя по сравнению с контрольной группой на 62,5 и 50% соответственно. Графическое изображение этих процессов представлено на рис. 9. 83 Рисунок 9 – Состояние антиоксидантной защиты в ферментативной фазе ОДП. По оси ординат значения восстановленного глютатиона (ммоль/л). По оси абсцисс периоды наблюдений от начала заболевания в сутках. 3.2. Характеристика перекисного окисления липидов и глютатионовой антиоксидантной системы в реактивной фазе ОДП В реактивной фазе ОДП обследованы 34 больных. Мужчин было 21 (61,8%), женщин – 13 (38,2%). Наибольшее число пациентов было представлено больными в возрасте до 60 лет (82,4%). Средний возраст больных в этой группе составлял 35,6 ± 4,7 года. В группе старше 60 лет – 67,6 ± 3,8 года. В общую группу вошли пациенты, которые в ферментативной фазе трактовались как больные с ОП средней тяжести – 20 и тяжелым – 14. Биохимические исследования проводили на 7-е, 10-е и 15-е сутки от момента развития ОДП, охватывая всю реактивную фазу ОДП. Динамика МДА в реактивной фазе ОДП представлена в табл. 7. Из табл. 7 видно, что к 7-м суткам ОДП средние значения малонового диальдегида составляли 9,8 ± 1,2 нмоль/мл, что значительно выше по отношению к контролю и достоверно ниже по сравнению с предыдущим периодом исследования в ферментативной фазе – 5-е сутки (см. табл. 5). 84 Таблица 7 Показатели МДА у больных ОДП в реактивной фазе Контроль (МДА, нмоль/мл) 5,6 ± 0,4 Больные с ОП (МДА, нмоль/мл) Периоды наблюдений (сутки от начала ОП) 7-е 10,1 ± 1,3 10-е * 10,5 ± 0,9 15-е * 7,9 ± 0,5*, ** Примечание: * достоверность отличий с контрольной группой; ** достоверность отличий с предыдущим периодом исследования. К 10-м суткам от начала заболевания ОДП средние значения МДА сушественно не отличались от предыдущего периода исследований. Показатели малонового диальдегида к 10-м суткам составляли 10,1 ± 1,3 нмоль/мл, разница в концентрациях с предыдущим периодом не достоверна (р > 0,05). К 15-м суткам, т. е. к концу реактивной фазы, концентрация МДА уже достоверно отличалась от предыдущего периода и только приближалась к нормальным значениям, не достигая, однако, уровня значений в контроле. Разница в концентрациях МДА к 15-м суткам еще статистически достоверно выше по отношению к норме. Графическое изображение динамики МДА в реактивной фазе представлено на рис. 10. Рисунок 10 – Перекисное окисление липидов в реактивной фазе ОДП. По оси ординат значения МДА (нмоль/мл). По оси ординат периоды наблюдений от начала заболевания. 85 Состояние АОЗ по динамике восстановленного глютатиона оценивалось в аналогичные временные интервалы (табл. 8). Таблица 8 Динамика восстановленного глютатиона в реактивной фазе ОДП Контроль (ВГ, ммоль/л) 0,82 ± 0,02 Больные с ОП (ВГ, ммоль/л) Периоды наблюдений (сутки от начала ОП) 7-е 10-е 15-е 0,43 ± 0,03* 0,51 ± 0,06* 0,57 ± 0,04* Примечание: * достоверность отличий с контрольной группой. Показатели восстановленного глютатиона, по сравнению с предыдущим периодом (5-е сутки – табл. 5), несколько увеличивались к 7-м суткам заболевания – начальному периоду реактивной фазы (0,43 ± 0,03 ммоль/л). Значения этого показателя с дальнейшей тенденцией к увеличению к 10-м и 15-м суткам соответственно: 0,51 ± 0,06 и 0,57 ± 0,04 мкмоль/мл, разница значений статистически недостоверна (р > 0,05). На протяжении всей реактивной фазы концентрация восстановленного глютатиона статистически достоверно была ниже нормальных значений (рис. 11). Рисунок 11 – Состояние антиоксидантной защиты в реактивной фазе ОДП. По оси ординат значения восстановленного глютатиона (ммоль/л). По оси ординат периоды исследования от начала заболевания в сутках. 86 Характеризуя особенности этих процессов в реактивной фазе, нужно отметить следующие закономерности: В начальном периоде этой фазы острого деструктивного панкреатита сохраняется высокая интенсивность процессов ПОЛ, которые по аналогии с ферментативной фазой протекают на фоне снижения антиоксидантной защиты. При неосложненном течении ОДП динамика перекисного окисления липидов с постоянной тенденцией к снижению до конца реактивной фазы. Уровень глютатионзависимой антиоксидантной защиты остается ниже нормальных значений на протяжении всей реактивной фазы ОДП. 3.3. Характеристика ПОЛ и глютатионовой АОС на стадии секвестрации Исследования проводились в общей группе больных ОДП из 18 человек, которые в ферментативной фазе трактовались как больные с ОП средней тяжести и тяжелым, и все они были прооперированы в раннем периоде лапароскопически. У 11 из них стадия секвестрация протекала в асептических условиях, а 7 человек были оперированы в этом периоде в связи с развитием гнойных осложнений – некр- и секвестрэктомии с дренированием гнойных полостей. Исследования проводились за 1 сутки до операции или непосредственно перед операцией, в среднем на 17–20-е сутки от момента развития ОДП. Состояние ПОЛ и АОЗ в двух анализируемых группах больных на стадии секвестрации представлены в табл. 9. Таблица 9 Состояние ПОЛ и АОЗ по данным малонового диальдегида и восстановленного глютатиона на стадии секвестрации (17–20-е сутки ОДП) Контроль ОДП без гнойных осложнений ОДП с гнойными осложнениями МДА (нмоль/мл) 5,6 ± 0,4 ВГ (ммоль/л) 0,82 ± 0,02 Примечание: МДА (нмоль/мл) МДА (нмоль/мл) 7,4 ± 0,5 11,8 ± 1,2*, ** ВГ (ммоль/л) ВГ (ммоль/л) 0,52 ± 0,03* 0,44 ± 0,05* * достоверность отличий по отношению ** к группе больных с асептическим течением фазы секвестрации. к контролю; 87 Как видно из табл. 9, в группе больных с гнойными осложнениями ОДП на стадии секвестрации наблюдается вторая волна повышения перекисных процессов, что в совокупности с другими клиническими и лабораторными данными может служить дополнительным критерием в диагностике развития инфекционных осложнений. Разница значений малонового диальдегида в сравниваемых группах статистически достоверна. При этом следует отметить, что значения восстановленного глютатиона как отражение антиоксидантной защиты на стадии секвестрации остаются значительно ниже нормальных значений. Разница значений в обеих группах статистически достоверна по сравнению с контролем и недостоверна между группами сравнений. Заключение Исследование в динамике показателей активности процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы выявило снижение уровня восстановленного глютатиона на протяжении всего периода течения ОДП и различную по своей интенсивности активацию процессов перекисного окисления липидов. Наибольшая активность ПОЛ наблюдается в ферментативной фазе, достигая максимальных значений к 3-м суткам от начала заболевания с последующим постепенным снижением, приближающимся к нормальным показателям только на стадии секвестрации, протекающей в асептических условиях (рис. 12). Рисунок 12 – Состояние ПОЛ на протяжении всего периода ОДП при асептическом течении стадии секвестрации. По оси ординат значения МДА (нмоль/мл). По оси ординат периоды наблюдения от начала заболевания. 88 При септическом течении стадии секвестрации прослеживается вторая волна умеренного повышения ПОЛ (рис. 13). Возможно, активированные полиморфно-ядерные нейтрофилы и моноциты, инфильтрирующие панкреатический интерстиций, являются дальнейшим источником активных радикалов кислорода. Рисунок 13 – Состояние ПОЛ на протяжении всего периода ОДП при септическом течении стадии секвестрации. По оси ординат значения МДА (нмоль/мл). По оси ординат периоды наблюдения от начала заболевания. Глютатионовая антиоксидантная система при ОДП снижена на протяжении всего периода развития ОДП (рис. 14). Рисунок 14 – Состояние антиоксидантной защиты на протяжении всех периодов развития ОДП. По оси ординат значения восстановленного глютатиона (моль/л). По оси абсцисс периоды наблюдений от начала заболевания в сутках. 89 3.4. Значение повышения перекисного окисления липидов в патогенезе острого панкреатита и степени тяжести его течения Представив в предыдущих разделах общую характеристику ПОЛ и АОЗ на разных стадиях ОДП, мы решили проследить возможную роль этих процессов в патогенезе развития деструктивных форм ОП и с этой целью решили изучить состояние интенсивности перекисных процессов при разных формах ОП (интерстициальном и паренхиматозном), а также проследить интенсивность ПОЛ при разных степенях тяжести ОДП. Исследования проводили в раннем периоде развития ОП, поскольку интерстициальный или легкий ОП, как правило, имеет абортивное течение, ограничиваясь преимущественно ферментативной фазой, в то время как паренхиматозный ОДП средней и особенно тяжелой степени тяжести проходит обычно три стадии, включая реактивную и стадию секвестрации. Для начала проследим динамику этих процессов при интерстициальном панкреатите, который, по данным УЗИ, характеризуется диффузными изменениями в ПЖ, равномерным увеличением исследуемого органа, умеренно выраженной интоксикацией. Динамика МДА в группе больных с интерстициальным панкреатитом представлена в табл. 10. Таблица 10 Динамика МДА в группе больных с интерстициальным панкреатитом Больные с интерстициальным ОП ПОЛ МДА (нмоль/мл) Контроль 5,6 ± 0,4 Периоды наблюдений (сутки от начала ОП) 1-е 3-е 5-е 12,7 ± 0,4* 15,5 ± 0,3*, ** 14,2 ± 0,6* Примечание: * достоверность отличий по сравнению с контролем; ** по сравнению с предыдущим периодом наблюдения (р < 0,05). 90 Практически однотипный характер динамики МДА прослеживается и в группе больных с паренхиматозным (деструктивным) панкреатитом (табл. 11). Таблица 11 Динамика МДА в группе больных с паренхиматозным панкреатитом ПОЛ Контроль МДА (нмоль/мл) 5,6 ± 0,4 Больные с паренхиматозным ОДП Периоды наблюдений (сутки от начала ОП) 1-е 3-е 5-е 15,2 ± 0,6* 18,6 ± 0,6*, ** 17,4 ± 0,5* Примечание: * достоверность отличий по сравнению с контролем; ** по сравнению с предыдущим периодом наблюдения (р < 0,05). В сравниваемых группах больных наблюдалось значительное снижение глютатионовой антиоксидантной защиты (табл. 12, 13). Таблица 12 Состояние АОЗ по динамике интерстициальном панкреатите АОЗ ВГ (ммоль/л) Контроль 0,8 ± 0,02 восстановленного глютатиона при Больные с интерстициальным ОП Периоды наблюдений (сутки от начала ОП) 1-е 3-е 5-е 0,43 ± 0,007* 0,36 ± 0,01*, ** 0,37 ± 0,03* Примечание: * достоверность отличий по сравнению с контролем; ** по сравнению с предыдущим периодом наблюдения (р < 0,05). Таблица 13 Состояние АОЗ по паренхиматозном ОДП АОЗ ВГ (ммоль/л) Контроль 0,8 ± 0,02 динамике восстановленного глютатиона при Больные с паренхиматозным ОДП Периоды наблюдений (сутки от начала ОП) 1-е 3-е 5-е 0,4 ± 0,02* 0,3 ± 0,02*, ** 0,4 ± 0,04* Примечание: * достоверность отличий по сравнению с контролем; ** по сравнению с предыдущим периодом наблюдения (р < 0,05). 91 Однако, несмотря на однотипный характер угнетения АОЗ (разница значений в сравниваемых группах статистически не достоверна), сравнительный анализ показателей интенсивности ПОЛ показал, что при остром деструктивном панкреатите уже в 1-е сутки заболевания значения МДА статистически достоверно отличались от значений этого показателя при интерстициальном панкреатите, соответственно 15,2 ± 0,6 и 12,7 ± 0,4 нмоль/мл (р < 0,05). При анализе этого показателя на 3-е сутки заболевания уровень МДА у больных ОДП также был достоверно выше этого показателя при интерстициальном ОП, соответственно 18,6 ± 0,6 и 15,5 ± 0,3 нмоль/мл (р < 0,05). К 5-м суткам заболевания отмечалось некоторое снижение МДА до 17,4 ± 0,5 нмоль/мл в группе больных с деструктивным панкреатитом по отношению к 3-м суткам и до 14,2 ± 0,6 нмоль/мл при интерстициальном панкреатите (р < 0,05) с сохраняющимися достоверными различиями между рассматриваемыми группами. Графическое изображение состояния ПОЛ в сравниваемых группах представлено на рис. 15. Рисунок 15 – Состояние ПОЛ в сравниваемых группах. По оси ординат значения МДА (нмоль/мл). По оси абсцисс периоды наблюдений при интерстициальном и деструктивном ОП. 92 Выяснив принципиальную разницу в интенсивности перекисных процессов при интерстициальном и деструктивном панкреатите, мы продолжили исследования в этом направлении с дифференцированной оценкой этих процессов в зависимости от степени тяжести острого панкреатита. Состояние перекисного окисления липидов в зависимости от степени тяжести острого панкреатита представлено в табл. 14. Таблица 14 Характеристика МДА в зависимости от степени тяжести острого панкреатита Больные ОДП (МДА, нмоль/мл) Контроль Степень Периоды наблюдений (МДА, нмоль/мл) тяжести ОП (сутки от начала ОП) 1-е 3-е 5-е 5,6 ± 0,4 Легкий 12,7 ± 0,4* 15,5 ± 0,3*, ** 14,2 ± 0,6* 5,6 ± 0,4 Ср. тяжести 14,8 ± 0,7* 17,9 ± 0,6*, ** 16,7 ± 0,5* 5,6 ± 0,4 Тяжелый 15,5 ± 0,5* 19,3 ± 0,5*, ** 18,1 ± 0,4* Примечание: * достоверность отличий с контрольной группой; ** достоверность отличий с предыдущим периодом исследования. Анализ результатов исследования, представленный в табл. 14, показал, что при оценке состояния ПОЛ прослеживается четкая корреляция в уровне МДА с тяжестью ОП во всех периодах наблюдений, однако в 1-е сутки заболевания, когда интенсивность перекисных процессов резко возрастает по сравнению с нормальными значениями, статистически достоверная разница значений МДА наблюдалась в группах сравнений; «легкий – средней тяжести» и «легкий – тяжелый», а в группах «средней тяжести – тяжелый» – только тенденция к увеличению МДА при тяжелом ОП (рис. 16). 93 Рисунок 16 – Состояние ПОЛ в зависимости от степени тяжести острого панкреатита в 1-е сутки от начала заболевания. По оси ординат значения МДА (нмоль/мл). По оси абсцисс группы больных с различной степенью тяжести ОП. К 3-м суткам заболевания во всех группах наблюдались максимальные значения МДА. В этом периоде наибольшие его значения зарегистрированы в группе больных с тяжелым панкреатитом – 19,3 ± 0,5 нмоль/мл (р < 0,05). В разгаре ферментативной фазы прослеживается четкая корреляция в уровне малонового диальдегида с тяжестью ОП. Различия во всех сравниваемых группах статистически достоверны (рис. 17). Рисунок 17 – Состояние ПОЛ в зависимости от степени тяжести острого панкреатита на 3-и сутки от начала заболевания. По оси ординат значения МДА (нмоль/мл). По оси абсцисс группы больных с различной степенью тяжести ОП. 94 К концу ферментативной фазы, к 5-м суткам от начала заболевания, наблюдалась только тенденция к снижению данного показателя во всех группах с сохранением четкой корреляционной зависимости МДА с тяжестью ОП. Разница в значениях МДА во всех сравниваемых группах статистически достоверна (р < 0,05). Графическое изображение состояния ПОЛ по показателям МДА при различных степенях тяжести ОП на 5-е сутки заболевания представлено на рис. 18. Рис. 18. Состояние ПОЛ в зависимости от степени тяжести острого панкреатита на 5-е сутки от начала заболевания. По оси ординат значения МДА (нмоль/мл). По оси абсцисс группы больных с различной степенью тяжести ОП. При оценке состояния антиоксидантной защиты во всех сравниваемых группах наблюдалось ее угнетение, что выражалось в значительном снижении восстановленного глутатиона по сравнению с нормальными значениями. Динамика состояния антиоксидантной защиты по уровню восстановленного глютатиона в зависимости от степени тяжести ОП представлена в табл. 15. 95 Таблица 15 Характеристика восстановленного глютатиона в группах больных с различной степенью тяжести ОП Контроль (ВГ, ммоль/л) Степень тяжести ОП Больные ОП (ВГ, ммоль/л) Периоды наблюдений (сутки от начала ОП) 1-е 3-е * 5-е *, ** 0,37 ± 0,03* 0,82 ± 0,02 Легкий 0,43 ± 0,01 0,82 ± 0,02 Ср. тяжести 0,41 ± 0,01* 0,32 ± 0,02*, ** 0,31 ± 0,01* 0,82 ± 0,02 Тяжелый 0,39* ± 0,02* 0,28 ± 0,02*, ** 0,27 ± 0,01* 0,36 ± 0,01 Примечание: * достоверность отличий с контрольной группой; ** достоверность отличий с предыдущим периодом исследования. Разница значений ВГ в 1-е сутки от начала заболевания была статистически достоверной только в группе сравнений «легкий – тяжелый ОП») (рис. 19). Рисунок 19 – Состояние антиоксидантной защиты при различной степени тяжести ОП в 1-е сутки от начала заболевания. По оси ординат значения восстановленного глютатиона (ммоль/л). По оси ординат группы больных с различной степенью тяжести ОП. К 3-м суткам наблюдалось статистически достоверное снижение ВГ во всех группах сравнения по отношению к аналогичным показателям ВГ в 1-е сутки заболевания, однако при межгрупповом сравнении разница была достоверной в той же группе «легкий – тяжелый». В группе сравнений 96 «средней тяжести – тяжелый» наблюдалась только тенденция к дальнейшему снижению ВГ при тяжелом панкреатите (рис. 20). Рисунок 20 – Состояние антиоксидантной защиты при различной степени тяжести ОП на 3-е сутки от начала заболевания. По оси ординат значения восстановленного глютатиона (ммоль/л). По оси ординат группы больных с различной степенью тяжести ОП. К 5-м суткам от начала заболевания тяжесть ОП коррелировала с низкими значениями ВГ (табл. 15). Разница в значениях восстановленного глютатиона во всех сравниваемых группах этого периода была статистически достоверной (р < 0,05) (рис. 21). Рисунок 21 – Состояние антиоксидантной защиты при различной степени тяжести ОП на 5-е сутки от начала заболевания. По оси ординат значения восстановленного глютатиона (ммоль/л). По оси ординат группы больных с различной степенью тяжести ОП. 97 3.5. Заключение Исследование в динамике показателей активности процессов перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы выявило снижение уровня восстановленного глютатиона на протяжении всего периода течения ОДП и различную по своей интенсивности активацию процессов перекисного окисления липидов. Наибольшая активность ПОЛ наблюдается в ферментативной фазе, достигая максимальных значений к 3-м суткам от начала заболевания. Выраженная активация ПОЛ, протекающая на фоне снижения антиоксидантной защиты в этом периоде, позволяет признать ферментативную фазу ОДП как яркую модель окислительного стресса. Впоследствии наблюдается постепенное снижение интенсивности ПОЛ, приближающееся при неосложненном течении к нормальным показателям только в начальном периоде стадии секвестрации. На стадии септической секвестрации в отличие от ОДП, протекающего в асептических условиях, прослеживается вторая волна умеренного повышения ПОЛ. Данные биохимические сдвиги, по всей вероятности, имеют большое значение в генезе повреждения клеточных структур свободными радикалами. Развитие гипоксии приводит к генерации в клетках высокого уровня активных форм кислорода и сдвигу тканевого баланса антиоксидантов и прооксидантов в пользу последних, т. е. к формированию «окислительного удара». Следствием этого является срыв защитных систем и окислительное повреждение тканей. Истощение системы глютатиона, осуществляющей антиоксидантную защиту, приводит к нарушениям митохондриального дыхания и является причиной энергетического дефицита в клетках. Таким образом, нарушение свободнорадикального окисления занимает одно из важных мест в патогенезе развития деструктивных форм острого панкреатита. Вероятно, что в основе реализации указанных эффектов лежит гипоксия тканей, обусловленная нарушениями со стороны 98 микроциркуляторного русла при активации калликреин-кининовой системы, в частности. Высокая интенсивность перекисного окисления липидов, протекающего на фоне угнетения антиоксидантной защиты, коррелирует со степенью тяжести ОП, что определяет важную роль свободнорадикальных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе развития деструктивных форм острого панкреатита. 99 ГЛАВА 4. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ В ФЕРМЕНТАТИВНОЙ ФАЗЕ ОДП В основе патогенеза ферментативной фазы ОДП лежит не только генерация ферментов, активация ПОЛ, но и выброс в кровоток медиаторов воспаления: интерлейкинов, биогенных аминов, кининов, других биологически активных веществ из эндотелиоцитов, поврежденных в зоне деструкции, и из мигрирующих в очаг иммунокомпетентных клеток. Эту фазу ОДП можно характеризовать как фазу «метаболического взрыва», результатом чего являются системные нарушения микроциркуляции, депонирование жидкой части крови в интерстиции и забрюшинной клетчатке, снижение ОЦК и венозного возврата крови с исходом в острую сердечно-сосудистую недостаточность, вплоть до панкреатогенного шока. В качестве примера фульминантного течения ОДП с развитием панкреатогенного шока приводим следующее наблюдение. Больная К., 67 лет, история б-и № 25, поступила в больницу 01.01.2014 г. в 17–35 мин по скорой помощи с давностью заболевания 3 суток с жалобами на резкие боли в в/отделах живота, рвоту, с диагнозом направления: Хронический рецидивирующий панкреатит, холецистопанкреатит. В анамнезе: с аналогичными жалобами в январе 2013 г находилась в Покровской б-це. По данным УЗИ от 01.01.13 г. определялись конкременты в желчном пузыре, признаки билиарной гипертензии (холедох 1,1 см). После проведенной консервативной терапии состояние улучшилось. По данным ЯМРТ от 16.01.13 г: в желчном пузыре разнокалиберные конкременты от 2 до 7 мм, в холедохе конкрементов не выявлено. Выписана с диагнозом: ЖКБ. Билиарный панкреатит с рекомендациями планового оперативного лечения по поводу ЖКБ. Состояние при поступлении 01.01.14 г. средней тяжести. Пульс 76 в 1 мин, АД = 130/80. Живот не вздут, мягкий, болезненный в в/отделах, с-ов 100 раздражения брюшины нет. С диагнозом: ЖКБ, острый билиарный панкреатит госпитализирована в хирургическое отделение. 01.01.14 г. в 22.10 мин после проведения инфузионной терапии состояние не улучшилось, переведена в ПИТ. 02.01.14 в 13.00 состояние тяжелое, пульс 86/мин, АД = 180/90. Живот слегка подвздут, болезненный в эпигастрии. С-ов раздражения брюшины нет. По УЗИ небг.ольшая полоска жидкости в сальниковой сумке и под печенью. Показаний для операции нет. 02.01.14 г. в 16.50 резкое ухудшение состояния. Пульс 128/мин. АД = 72/43. Несмотря на интенсивную терапию и реанимационные мероприятия, 03.01.2014 г. в 6.05 мин наступила смерть. Патолого-анатомический д-з. Основной: ЖКБ. Субтотальный крупноочаговый геморрагический панкреонекроз. Фибринозно-геморрагический парапанкреатит. Геморрагическое пропитывание брыжейки поперечной ободочной кишки, распространенные стеатонекрозы в клетчатке большого сальника, брыжейки тонкой кишки, нижней поверхности диафрагмы. Фон: Крупноочаговый (передняя стенка ЛЖ) и диффузный мелкоочаговый кардиосклероз. Гиперт. б-нь III ст. Атеросклероз аорты, артерий сердца, н/конечностей, головного мозга, почек. Множественные кисты головного мозга. Осложнения: Ограниченный фибринозный перитонит. Левосторонний фибринозный плеврит. Панкреатогенный шок. Паренхиматозная дистрофия внутренних органов. Сопутствующие заболевания: Гипертоническая б-нь. Аденоматозный зоб. Поэтому лечение ОДП средней тяжести и особенно тяжелого в ферментативной фазе заболевания далеко выходит за рамки базисной 101 терапии и включает компоненты, которые можно разделить на две следующие группы: 1. Методы лечения, воздействующие на источник эндотоксикоза – поджелудочную железу. К ним относятся: антиоксидантная, антисекреторная, антиферментная, антицитокиновая терапия. 2. Методы лечения, позволяющие выводить эндотоксины из внутренней среды организма, т. е. методы детоксикации: интенсивная инфузионная терапия с форсированием диуреза, по показаниям – применение методов аппаратной экстракорпоральной детоксикации, направленных на удаление из кровотока активных ферментов, продуктов перекисного окисления липидов, медиаторов воспаления и циркулирущих иммунных комплексов (плазмаферез) и хирургических (санационные лапароскопии или лапаротомии). В соответствии с поставленными в диссертации задачами начнем с оценки такого метода экстракорпоральной детоксикации, как плазмаферез. 4.1. Плазмаферез при остром панкреатите В ферментативной фазе плазмаферез применяли при лечении тяжелого панкреатита при отсутствии эффекта от комплексной консервативной терапии и при наличии почечной недостаточности, когда невозможно было использовать методику форсированного диуреза. Противопоказаниями к плазмаферезу при остром панкреатите были: нестабильная гемодинамика, выраженная гипопротеинемия (общий белок ниже 50 г/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150 × 109/л ). За одну процедуру плазмафереза удаляли плазму из расчета 10 мл на 1 кг массы больного с замещением свежезамороженной донорской плазмой, раствором альбумина, коллоидными и кристаллоидными растворами. При повышенной кровоточивости и ДВС-синдроме плазмаферез проводили без системной гепаринизации с использованием в качестве антикоагулянта 102 раствора натрия цитрата. Повторные сеансы плазмафереза осуществляли при отсутствии положительной динамики или ухудшении состояния больного. Критериями его эффективности были: снижение уровня эндотоксикоза по снижению ЛИИ, уровня амилазы и трансаминаз, креатинина в крови, показателей малонового диальдегида и характеристики восстановленного глютатиона. Для оценки эффективности ПФ больные ОДП были разбиты на две группы: 1-я группа – пациенты, которым плазмаферез применялся (25 чел.); 2-я группа – пациенты, у которых плазмаферез не использовался (27 больных). Оценка эффективности ПФ по данным лейкоцитарного индекса интоксикации представлена в табл. 16. Таблица 16 Оценка эффективности ПФ по ЛИИ у больных с тяжелым ОП в ферментативной фазе ЛИИ в группах б-х тяжелым ОП с ПФ и без ПФ До ПФ 1-е сутки 3-е сутки после ПФ после ПФ ЛИИ (у.е.) у б-х с ПФ 3,9 ± 0,5 2,0 ± 0,3* 2,8 ± 0,6 ЛИИ (у.е.) у б-х без ПФ 3,9 ± 0,4 3,9 ± 0,36** 3,6 ± 0,5 Примечание: * достоверность отличий по сравнению с предыдущим периодом; ** достоверность отличий в сравниваемых группах. Как видно из табл. 16, ПФ убедительно снижает эндогенную интоксикацию, о чем свидетельствует снижение ЛИИ уже на следующие сутки после его использования (р < 0,05). Однако к 3-м суткам после плазмафереза сохранялась только тенденция к уменьшению этого показателя (2,8 ± 0,6 у.е.) по отношению к исходным данным (3,9 ± 0,5), разница статистически недостоверна. 103 С другой стороны, в группе больных, где плазмаферез не проводился, значения ЛИИ в аналогичных периодах наблюдения находились практически на одном уровне. При повторных сеансах плазмафереза наблюдался аналогичный кратковременный эффект, что определяло увеличение числа сеансов ПФ или склоняло в пользу оперативных методов детоксикации. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты после ПФ представлено в табл. 17. Таблица 17 Состояние перекисного окисления и антиоксидантной защиты в ферментативной фазе ОДП после ПФ ОДП Нормальные значения до ПФ 1-е сутки после ПФ 3-е сутки после ПФ МДА (5,6 ± 0,4 нмоль/мл) 18,5 ± 1,8 14,6 ± 1,5* 12,7 ± 1,9* ВГ (0,82 ± 0,02 моль/л) 0,4 ± 0,004 0,56 ± 0,003* 0,6 ± 0,03* Примечание: * достоверность отличий по сравнению с данными до ПФ (р < 0,05); ** достоверность отличий по сравнению с 1-ми сутками после ПФ. Как видно из табл. 17, уже в 1-е сутки после ПФ наблюдалось статистически достоверное снижение уровня МДА, однако показатели МДА были еще значительно выше нормальных значений. К 3-м суткам после плазмафереза наблюдалась только тенденция к снижению МДА, разница сравниваемых величин статистически не достоверна. После плазмафереза наблюдалась тенденция к повышению антиоксидантной защиты, в частности происходило достоверное увеличение ВГ по сравнению с исходным уровнем, что свидетельствовало о раннем положительном влиянии использованного метода на систему антиоксидантной защиты. Однако значения ВГ в первые трое суток после сеанса значений, что плазмафереза можно оставались объяснить еще сохраняющимся ниже нормальных высоким уровнем 104 ПОЛ. В то же время использование плазмафереза позволяет снизить интенсивность ПОЛ и улучшить состояние антиоксидантной защиты. Из 25 больных, которым проводился плазмаферез в ферментативной фазе, умерли 2 в этом периоде, ранняя летальность составила 8%, а в группе из 27 человек, где он не производился в эти сроки, – 4 человека. Ранняя летальность была на цифрах 14,8%. Исходя из вышеизложенного можно утверждать, что плазаферез является эффективным методом детоксикации при ОП тяжелой степени, однако при сохраняющемся очаге интоксикации эффект ПФ носит временный характер и требует повторных сеансов. ПФ позволяет снизить критический уровень интоксикации и снизить летальность в раннем периоде тяжелого ОДП. У больных с тяжелым ОДП, переживших острый период, оценка влияния ПФ на частоту развития гнойных осложнений и летальность в поздних периодах, представлена в табл. 18, 19. Таблица 18 Влияние плазмафереза, проведенного в ферментативной фазе ОДП, на частоту развития гнойных осложнений на стадии секвестрации Группы больных Частота гнойных осложнений Число наблюдений абсолютные % 1-я гр. (с ПФ) 23 9 39,1 2-я гр. (без ПФ) 23 10 43,5 Таблица 19 Сравнительная оценка летальности в группах больных на секвестрации Группы больных Число наблюдений Летальность абсолютные % 1-я гр. (с ПФ) 23 7 30,4 2-я гр. (без ПФ) 23 7 30,4 стадии 105 Как видно из табл. 18 и 19, использование плазмафереза в ферментативной фазе практически не отразилось на частоте гнойных осложнений на стадии секвестрации и на частоте летальных исходов в позднем периоде ОДП. Таким образом, в ферментативной фазе ОДП плазмаферез является эффективным методом детоксикации при тяжелом ОДП, что приводит к достоверному снижению уровня интоксикации, интенсивности ПОЛ и летальности в этом периоде ОДП. ПФ позволяет снизить критический уровень эндогенной интоксикации и подготовить больного к оперативному лечению в раннем периоде ОДП и не имеет достоверной связи с частотой гнойных осложнений и летальных исходов в позднем периоде ОДП на стадии секвестрации. 4.2. Показания к оперативному лечению и содержание оперативного пособия в ферментативной фазе ОДП В ферментативной фазе заболевания суть оперативного вмешательства заключается не в коррекции изменений со стороны поджелудочной железы, потому что некрэктомия тупым путем в этом периоде еще невозможна, а резекционные методы очень травматичны и сопровождаются высокой летальностью. Вот почему основным содержанием оперативного вмешательства в раннем периоде является удаление токсичного экссудата из серозных полостей и забрюшинной клетчатки как одного из главных источников эндогенной интоксикации при ОДП. По лечебному эффекту эту процедуру можно рассматривать как один из важных способов снижения интоксикации. Таким образом, в раннем периоде развития ОДП основными задачами оперативного лечения являются: эвакуация токсичного экссудата и устранение желчной гипертензии. Предпочтение на ранней стадии ОДП отдаем активной, но малоинвазивной хирургической тактике. Эти задачи решаются путем эндовидеохирургических операций, по показаниям – 106 с дренированием желчевыводящих путей, эндоскопической папиллотомии и литэкстракции. Показаниями к малоинвазивным вмешательствам в ферментативной фазе острого деструктивного панкреатита считаем следующие: 1. Разлитой ферментативный перитонит. 2. Тяжелая эндогенная интоксикация с наличием жидкости в брюшной полости, и (или) сальниковой сумке, и (или) забрюшинном пространстве. 3. Наличие сопутствующего острого холецистита. 4. Наличие желчной гипертензии независимо от ее причин. Суть лапароскопических вмешательств и отдельные технические приемы, используемые в нашей клинике в ферментативной фазе ОДП, сводятся к следующему. После выполнения пневмоперитонеума лапароскоп устанавливаем в околопупочной точке. Манипулятор вводим на уровне пупка по правой передней подкрыльцовой линии. Поочередно проводим осмотр органов верхнего этажа брюшной полости. Отмечаем изменения со стороны брюшины, геморрагический, количество гнойный). и После характер удаления выпота экссудата (серозный, пациента поворачиваем на левый бок и приподнимаем головной конец операционного стола с целью удаления остатков выпота и осмотра правого бокового канала на предмет пропитывания забрюшинной клетчатки в этой зоне. В этом положении осматриваем печеночно-двенадцатиперстную связку, малый сальник, двенадцатиперстную кишку. После удаления выпота из левого бокового канала пациента поворачиваем на правый бок и производим ревизию левого поддиафрагмального пространства. Удаляем остатки выпота из малого таза, после чего опускаем головной конец операционного стола и, смещая в сторону большой сальник, осматриваем брыжейки поперечной ободочной и тонкой кишок. Последние наиболее часто вовлекаются в процесс при распространении процесса за пределы ПЖ при ОДП. Косвенные признаки ОДП, диагностированные при ревизии, анализируются с целью необходимости дальнейшей, более глубокой ревизии. 107 Такие признаки, как: наличие геморрагического экссудата в брюшной полости, выбухание сальника, 12-перстной кишки или выходного отдела желудка, имбибиция серозным или геморрагическим экссудатом сальников, брыжейки поперечной ободочной или тонкой кишки, забрюшинной клетчатки, а также наличие жидкости в сальниковой сумке, выявленные до операции методами лучевой диагностики, представляют собой показания для ревизии сальниковой сумки. С этой целью устанавливем троакар в левом подреберье, после чего на небольшом протяжении (минимально пропускающем лапароскоп) вскрываем желудочно-сальниковую связку. Визуализацию сальниковой сумки осуществляем лапароскопом со скошенной оптикой. При наличии выпота последний удаляется электроотсосом. После смещения задней стенки желудка манипулятором осматриваем железу. Как правило, большая часть головки закрыта корнем брыжейки поперечно-ободочной кишки. Для лучшей визуализации железы в сальниковой сумке создаем отграниченное газовое пространство, вводя газ по тубусу троакара. Рыхлые сращения разделяем лапароскопом. Следует отметить, что такая методика осуществима только в тех случаях, когда Винслово отверстие запаяно. Если при доступе через желудочно-ободочную связку невозможно произвести ревизию сальниковой сумки, то можно использовать доступ через малый сальник. Головка поджелудочной железы наиболее доступна для осмотра через корень брыжейки поперечной ободочной кишки. В случае хорошей визуализации эндоскопическое обследование сальниковой сумки позволяет установить не только характер морфологических изменений со стороны ПЖ, но и распространение процесса на забрюшинную клетчатку и органы брюшной полости. Эндоскопическая картина зависит от вариантов морфологических изменений в ПЖ. Так, при интерстициальном панкреатите поджелудочная железа увеличена в размерах не за счет самой паренхимы железы, а за счет 108 отека междольковых пространств. Отек может быть серозным или геморрагическим, и отличительным признаком этого варианта ОП является визуализация паренхимы железы, которая практически не изменена, с хорошо дифференцированным дольчатым строением. Можно увидеть отек, распространяющийся на окружающую забрюшинную клетчатку и стенки сальниковой сумки. При геморрагическом панкреонекрозе сама поджелудочная железа, в отличие от интерстициального панкреатита на ранней стадии, увеличена в размерах за счет пропитывания паренхимы эритроцитами. Массивная имбибиция эритроцитами паренхимы и стромы ПЖ столь выражена, что дольчатость ее строения не визуализируется. При этом варианте развития ОП можно увидеть геморрагическое пропитывание жировой клетчатки, окружающей железу, а также в области корня брыжейки поперечной ободочной и тонкой кишки. Характерными панкреонекроза эндоскопическими являются единичные или признаками жирового множественные бляшки стеатонекрозов, расположенных в области большого и малого сальников, брыжейки и серозной оболочке тощей и поперечной ободочной кишки. При жировом панкреонекрозе достаточно типичны выраженная инфильтрация сальников, наличие выпота соломенно-желтого цвета с опалесцирующим оттенком. Сама поджелудочная железа может быть не увеличена в размерах, но на ее поверхности определяются пятна сероватого цвета. Лапароскопическая характеризуется наличием картина на ишемического поверхности панкреонекроза поджелудочной железы отграниченных очагов серого цвета, которые в отличие от жирового панкреонекроза имеют неправильную форму. Выпота в брюшной полости и сальниковой сумке на ранней стадии, как правило, не бывает. Сама ПЖ может быть не увеличенной в размерах. При этом варианте могут наблюдаться единичные бляшки стеатонекрозов на сальнике. 109 Эндоскопическая картина смешанного панкреонекроза одновременно включает признаки панкреонекроза в геморрагического, различных ишемического соотношениях отдельных или жирового компонентов, описанных выше. Важным моментом лапароскопического вмешательства является удаление токсичного экссудата из брюшной полости и забрюшинных клетчаточных пространств. При клетчатки, наличии распространенного захватывающего пропитывания забрюшинной забрюшинное пространство, собственно проксимальные отделы паракольных клетчаточных пространств и клетчатку корней брыжеек поперечной ободочной и тонкой кишок, производим декомпрессию этих отделов после предварительного введения под брюшину физиологического раствора или 0,25% раствора новокаина, желательно с ингибиторами протеаз. Раннее удаление токсичного экссудата из забрюшинной клетчатки является важным дезинтоксикационным элементом, по эффективности сравнимым подчас с форсированным диурезом и даже плазмаферезом. По определенным показаниям, которые будут представлены в разделе 4.3, производим вмешательства на желчном пузыре и внепеченочных протоках. Завершая лапароскопическое вмешательство, промываем брюшную полость раствором антисептика с тщательной эвакуацией оставшейся жидкости, введением новокаина в корень брыжейки поперечной ободочной кишки и дренированием. С этой целью устанавливаем 10 мм силиконовые дренажи в места вскрытия забрюшинной клетчатки и в сальниковую сумку. Наряду с этим устанавливаем дренажи в малый таз и в подпеченочное пространство. В некоторых ситуациях может возникнуть потребность в повторных санациях. В таких случаях оставляем канюлю в брюшной стенке для динамического наблюдения или устанавливаем впоследствии троакар через 110 старую рану, что не составляет больших проблем даже через неделю после первого вмешательства. Дренажи удаляем при отсутствии поступления по ним отделяемого из брюшной полости. При отсутствии гнойных осложнений деструктивного панкреатита дренажи из забрюшинных пространств и сальниковой сумки удаляем на 10–12-е сутки. При инфекционных осложнениях – оставляем для эвакуации гнойного содержимого. Сравнительный анализ двух групп больных, в одной из которых в раннем периоде ОДП осуществлялась описанная выше тактика, а в другой по ряду причин вскрытие забрюшинной клетчатки не производилось, указывал на преимущество первого варианта (табл. 20, 21). В результате исследования было установлено, что лапароскопическая декомпрессия забрюшинной клетчатки в ферментативной фазе заболевания имела статистически значимую связь с частотой гнойных осложнений и общей летальностью при распространенных ферментативных целлюлитах забрюшинной клетчатки. Таблица 20 Частота развития забрюшинных флегмон в сравниваемых группах больных ОДП Группы больных Число Частота забрюшинных флегмон наблюдений абсолютные значения % 1-я гр. (с дрен. ЗК) 81 10 12,34 2-я гр. (без дрен. ЗК) 24 5 20,8 Таблица 21 Летальность в сравниваемых группах больных на стадии секвестрации Летальность Группы Число больных наблюдений абсолютные % 1-я гр. (с дрен. ЗК) 81 9 11,1 2-я гр. (без дрен. ЗК) 24 4 16,7 111 Таким образом, в результате проведенных исследований установлено, что вскрытие забрюшинной клетчатки при наличии ее пропитывания токсичным экссудатом имеет определенную связь с частотой развития гнойных осложнений и летальностью. Лапароскопическая декомпрессия забрюшинной клетчатки в ферментативной фазе заболевания приводила к достоверному снижению частоты гнойных осложнений с 20,8 до 12,3% и летальности с 16,7 до 11,1%. Это дает основание считать, что применение данной методики в ферментативной фазе заболевания ОДП является эффективным способом профилактики развития гнойных осложнений в позднем периоде ОДП. 4.3. Тактика при ОДП, осложненном механической желтухой У больным с ОП на диагностическом этапе выполняем УЗИ и ФГДС с осмотром большого дуоденального соска (БДС). При обнаружении в ходе ФГДС выбухающего отечного соска или ущемленного в нем конкремента, а также выраженной механической желтухе с наличием холедохолитиаза производим ЭПСТ с экстракцией конкрементов из холедоха. Далее проводим курс консервативной детоксикационной терапии при легкой и средней степени ЭИ, а при тяжелом прогрессирующем ОП и выраженной ЭИ производим ЭВХ-вмешательство с соблюдением приведенных выше принципов. При неудачной попытке извлечения ущемленного конкремента в ходе ФГДС с ЭПСТ выполняем чрескожную чреспеченочную холецистостомию (при отсутствии деструкции или гнойного воспаления желчного пузыря, с контролем проходимости пузырного протока). В случае положительной динамики в течении ОДП и снижении уровня билирубина дальнейшие манипуляции (холангиографию, попытки извлечения конкремента, операцию) стараемся проводить в «холодном» периоде, после полного купирования ОП. 112 При неудачных попытках купирования желтухи малоинвазивными вмешательствами повторные попытки лапаротомию с безуспешности – ревизией холедоха не производим, а и выполняем холедохолитотомией, трансдуоденальную а при папиллосфинктеротомию с извлечением конкремента. При наличии ущемленного конкремента в ампуле БДС дренирование желчных путей, в плане купирования ОП, неэффективно. В этом случае, как правило, имеется полная обтурация этим конкрементом панкреатического протока, что и обуславливает как прогрессирование ОДП, так и необходимость столь активной тактики. При выявлении в ходе ЭВХ-вмешательства хронического или острого калькулезного холецистита, эмпиемы желчного пузыря выполняем холецистэктомию с обязательной интраоперационной холангиографией и дренированием холедоха. Техника лапароскопического дренирования по Халстеду–Пиковскому сводилась к следующему. После выделения пузырного протока клипировали последний у шейки желчного пузыря. Под клипсой надсекали ножницами пузырный проток и вводили по нему катетер в общий желчный проток. При узком пузырном протоке бужировали его браншами дссектора или на предварительно проведенной струне бужами возрастающего диаметра с последующим введением катетера. Во избежание установки дистального отдела катетера в 12-п.к. наносили хорошо заметные метки, отступя 2 и 4 см от его конца. Катетер фиксировали дозированной компрессией клипсы до прекращения его подвижности. При наличии холедохолитиаза при широком пузырном протоке камни удаляли корзинкой Дормия или катетером Фогарти. При узком пузырном протоке производили холедохотомию ножницами в косопоперечном направлении литэкстракцию описанными выше способами. Холедох ушивали наглухо с оставлением дренажа через пузырный проток. При обнаружении желчного пропитывания забрюшинной клетчатки и желчного выпота, даже без повышения уровня билирубина в крови и расширения ЖП и протоков, выполняем дренирование желчного дерева и 113 контрастирование протоков с последующим выбором дальнейшей тактики в зависимости от результатов контрастного исследования. Дренирование желчных путей всегда должно сопровождаться холангиографией. Пункцию и дренирование желчного пузыря производим различными способами в ходе ЭВХ-вмешательства под контролем зрения. Наиболее доступным является троакарный способ. В правом подреберье, над дном желчного пузыря производим прокол 5 мм троакаром брюшной стенки. Далее через край печени троакар вводим в полость пузыря, стилет извлекаем, а через тубус проводим обычную 5 мм дренажную трубку с несколькими отверстиями на конце. Трубка фиксируется на уздечке к коже после удаления тубуса. Важным является соблюдение следующих условий: а) чтобы избежать подтекания желчи, наружный диаметр трубки должен быть максимально близким к внутреннему диаметру троакара; б) в полость пузыря следует ввести не менее 7–10 см трубки, чтобы она не выпала при резких движениях диафрагмы; в) трубка должна быть достаточно эластичной, чтобы избежать пролежней и перфорации стенки желчного пузыря. Более предпочтительна пункция и дренирование желчного пузыря трубкой на стилете. В отличие от предыдущего способа при пункции трубкой на стилете обеспечивается большая герметичность места вкола за счет плотного обхватывания тканью проходящей трубки. Для предотвращения выскальзывания трубки из просвета пузыря на расстоянии 5–7 см от отверстий делаем насечки-заусенцы. Наилучшим вариантом пункции и дренирования мы считаем пункцию на стилете трубкой с раздувающейся манжетой. С этой целью мы используем 4 мм катетер фирмы «RUSH». Раздувающаяся манжета обеспечивает надежную фиксацию и герметичность. С помощью этого катетера можно производить пункцию как чреспеченочно, так и через дно пузыря. В последнем случае подтягивание пузыря к брюшной стенке и фиксация с помощью специального фиксатора снаружи обеспечивают необходимую герметичность. 114 При пункции под УЗ-контролем кроме приведенных выше используется методика дренирования по Seldinger. С помощью специального пункционного датчика производится чрескожная чреспеченочная пункция желчного пузыря. Через иглу вводят направляющую струну и по ней, после бужирования, проводят катетер с завитком «свиной хвостик» на конце. При лапаротомном доступе мы рекомендуем выполнение троакарной чрескожной чреспеченочной холецистостомии под визуальным контролем (Шугаев А.И., 1987). С этой целью используем троакар с наружным диаметром 3,4 мм и внутренним – 3 мм, который проводим в желчный пузырь в месте сращения его с печенью. Через гильзу троакара вводим дренаж в желчный пузырь и гильзу удаляем. Для профилактики крово- и желчеистечения из места пункции печени накладываем кисетный шов на печень вокруг дренажа и фиксируем его к париетальной брюшине (рис. 22). а) Рисунок 22 – Схема чрескожной чреспеченочной холецистостомии: а – прокол брюшной стенки, печени и желчного пузыря; 6 – введение дренажа в желчный пузырь по корпусу троакара; в – кисетный шов на край печени вокруг дренажа с захватом брюшины передней брюшной стенки; г – завязанный кисетный шов, швы на стенке желчного пузыря после холецистостомии и удаления конкрементов, фиксация дренажа к коже. 115 Описывая выше применение ЭРХПГ и ЭПСТ как малоинвазивных методик при ОП, мы не можем не отметить, что они могут приводить к тяжелым осложнениям. Проанализировав ряд таких случаев, мы пришли к выводу, что наиболее частой причиной развития или прогрессирования ОП явились дефекты техники выполнения процедур. Легко заканюлировать и контрастировать холедох удается лишь при его выраженном расширении. В других случаях из-за особенностей анатомического строения БДС и протоков наиболее часто канюлируется и контрастируется селективно панкреатический проток. Очень опасным и недопустимым является введение больших количеств контраста в надежде расширить ампулу БДС и законтрастировать желчные пути. Контраст должен вводиться небольшими порциями, не более 1–3 мл за один раз. При появлении болевых ощущений введение контраста должно быть прекращено. Длительные многократные попытки попасть в холедох приводят к отеку папиллы и спазму сфинктеров, что еще более затрудняет проведение манипуляции и способствует развитию ОП. Введение в панкреатический проток (при многократных попытках выполнить контрастирование холедоха) больших количеств контраста на фоне нарастающего отека и дисфункции БДС – вот основная причина возникновения тяжелого ОП. Другой вероятной причиной ОП может стать выполнение ЭПСТ без надежного канюлирования и контрастирования холедоха. В этих случаях конец папиллотома попадает в панкреатический проток. Прохождение электрического тока через электролит, которым является панкреатический сок, и ткань железы представляет собой пусковой момент развития ОП. Течение последнего усугубляется отеком БДС. Декомпрессию желчных путей с помощью холецистостомии производим лишь при наличии гипертензии в желчном пузыре и в случаях поражения головки ПЖ. Оперативные вмешательства лапоратомным доступом выполнялись при наличии противопоказаний к лапароскопическим методикам (перенесенные лапаротомные вмешательства в верхнем этаже брюшной 116 полости, сердечно-легочная возможностей). Как недостаточность, правило, отсутствие использовалась технических верхняя срединная лапаротомия, реже – поперечная. Содержание оперативного эндовидеохирургических. После пособия мало ревизии органов чем отличалось брюшной от полости осматривали состояние брюшины, сальников, забрюшинной клетчатки, брыжеек кишечника, паракольных пространств. Широко вскрывали сальниковую сумку и осматривали железу. При наличии пропитывания собственно забрюшинного клетчаточного пространства вокруг железы вскрывали брюшину осуществляли по периметру мобилизацию 12-п.к. последней. по Кохеру. При необходимости При диагностике распространения процесса на паракольные пространства осуществляли низведение селезеночного или печеночного изгибов ободочной кишки. По показаниям выполняли оперативные вмешательства на желчных путях. Завершали операцию адекватной декомпрессией забрюшинной клетчатки и брюшной полости дренированием силиконовыми дренажами. Лапаротомную зашивали наглухо. 4.4. Сравнительная оценка результатов лечения больных ОДП в зависимости от способа оперативного лечения в ферментативной фазе Характеристика больных ОДП, оперированных на разных стадиях патологического процесса, представлена в табл. 22. Таблица 22 Характеристика сроков оперативных вмешательств у больных с ОДП от начала заболевания Число оперированных б-х в различные периоды ОДП Всего оперировано до 5 сут от 6 до 14 сут Свыше 14 сут больных ОДП (ферментативная фаза) (реактивная фаза) (фаза секвестрации) 272 228 14 65 117 Из данных, представленных в табл. 22, видно, что основное число оперативных вмешательств приходится на ферментативную фазу. В этом периоде оперировано 228 больных из 272 (83,8%), в реактивной фазе – только 14 (5,14%) и на стадии секвестрации 65 (23,9%). Общее число операций, выполненных на разных стадиях ОДП, не соответствует общему числу оперированных больных в табл. 25, так как часть из них оперировалась как в ферментативной, так и на стадии секвестрации, а часть из них оперировалась только на поздней стадии. Этапные некр-, секвестрэктомии, выполненные на стадии септической секвестрации у одного больного, в этой статистике рассматривались как одна операция. Показания к оперативному лечению в ферментативной фазе были представлены выше, на поздних стадиях больные оперировались в связи с развитием гнойных осложнений и секвестрации железы и забрюшинной клетчатки. Для сравнительной оценки результатов лечения больных в ферментативной фазе в зависимости от способа оперативного вмешательства были выделены две группы. Основную группу составляли 102 больных, у которых использовались эндовидеохирургические вмешательства. В контрольную группу вошли 66 больных, оперированных лапаротомным доступом. Сравнительная оценка проводилась с учетом динамики лабораторных данных, сроков пребывания в стационаре, частоты развития осложнений и летальности. Лейкоцитоз свыше 10 тысяч со сдвигом формулы влево наблюдался у 80,2% больных ОДП уже при поступлении. В процессе лечения при неосложненных формах ОДП в обеих группах отмечалась тенденция к снижению числа лейкоцитов по сравнению с данными при поступлении, наиболее ярко представленная у пациентов основной группы. Статистически достоверная разница в общем числе лейкоцитов между сравниваемыми группами больных наблюдалась при 118 панкреатите средней тяжести на 3–5-е сутки, а при тяжелом – на 7–9-е сутки после оперативных вмешательств. Сравнительная характеристика этого критерия демонстрируется в табл. 23. Таблица 23 Динамика лейкоцитов в периферической крови у больных ОДП в сравниваемых группах Число лейкоцитов × 109/л Степень Сравниваемые тяжести группы ОДП 1-е сутки при поступлении после 3–5-е сутки 7–9-е сутки операции Средней Основная 12,4 ± 3,2 10,1 ± 2,9 8,6 ± 3,0 8,1 ± 2,6 тяжести Контрольная 13,2 ± 3,4 15,9 ± 4,1 14,8 ± 3,9* 12,3 ± 2,8* Основная 16,3 ± 3,9 14,1 ± 3,8 13,1 ± 2,8 8,9 ± 3,1 Контрольная 16,9 ± 4,1 16,8 ± 4.3 17,3 ± 3,2 12,3 ± 2,4* Тяжелая Примечание: * достоверность отличий в сравниваемых группах (р < 0,05). Увеличение общего числа лейкоцитов происходило преимущественно за счет сегментоядерных нейтрофилов. Повышение числа палочкоядерных клеток диагностировано у 69,2% больных с ОП средней тяжести и у 86,1% пациентов с тяжелым панкреатитом. При неосложненном течении ОДП уменьшение числа этого вида клеток в основной группе происходило к 7–9-м суткам лечения, в контрольной – только к 12–15-м суткам. После операции снижалась эндогенная интоксикация, о чем свидетельствуют динамика и ЛИИ. Характеристика его значений в сравниваемых группах представлена в табл. 24. При динамическом исследовании лейкоцитарного индекса интоксикации установлено (табл. 24), что в контрольной группе определяется явная тенденция к его росту по отношению к его значениям до операции и по 119 сравнению с основной группой, что можно обьяснить большей травматичностью лапаротомного доступа. Достоверная разница в значениях ЛИИ между основной и контрольной группами определялась только к 5–7-м суткам послеоперационного периода. Таблица 24 Динамика лейкоцитарного индекса интоксикации в группах больных, оперированных в ферментативной фазе ОДП Группы сравнения ЛИИ / периоды исследования до и после операции до операции 3-и сутки после 5–7-е сутки после Контрольная 3,9 ± 0,83 5,6 ± 1,3 2,7 ± 0,4 Основная 4,03 ± 1,1 3,8 ± 1,45 1,8 ± 0,3* Примечание: * достоверность отличий по сравнению с исходными данными до операции. Результаты лечения в зависимости от вида лечения и характера оперативных вмешательств представлены в табл. 25. Таблица 25 Результаты лечения в сравниваемых группах Критерии оценки Число наблюдений Койко-день Консерват. терап. Контрольная гр. Основная гр. 58 66 102 13,3 ± 2,4 36,5 ± 8,2* 23,2 ± 4,7** Примечание: * достоверность отличий по сравнению с консервативной терапией (р < 0,05); ** достоверность отличий по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Общая характеристика результатов лечения оперированных больных в сравниваемых группах представлена в табл. 26. 120 Таблица 26 Частота развития гнойных осложнений при различных видах оперативного вмешательства в ферментативной фазе ОДП Лапароскопия Всего оперировано в фермент. фазе 168 чел. Число б-х в группах Число гн. осложнений в поздних периодах Лапаротомия n % n % 102 100% 66 100% 12 11,8% 17 25,8% Сравнительный анализ двух видов операций показал, что выполнение оперативных вмешательств лапаротомным доступом сопровождается более длительным пребыванием пациентов в стационаре, большей частотой гнойных осложнений и летальности, что связано, очевидно, с высокой травматичностью панкреонекроза. лапаротомного Поэтому доступа оперативное и лечение инфицированием с использованием малоинвазивных эндовидеохирургических методик в раннем периоде ОДП имеет явные преимущества по сравнению с лапаротомным доступом. 4.5. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты при различных видах оперативного лечения Малоинвазивная хирургия становится все более распространенным методом лечения заболеваний органов брюшной полости. Исследования, проведенные выше, показали, что при использовании лапароскопических методик в ферментативной фазе ОДП, по определенным показаниям, улучшаются результаты лечения ОДП: снижается частота гнойных осложнений со стороны забрюшинной клетчатки, уменьшаются сроки пребывания больных в стационаре и летальность. Однако наряду с положительными моментами эндовидеохирургических прослеживаются и определенные негативные ее стороны. вмешательств 121 В отличие от лапаротомного доступа, лапароскопические операции осуществляются в условиях напряженного пневмоперитонеума, отрицательное воздействие которого на организм достаточно хорошо известно. Негативные реакции организма, связанные с повышением внутрибрюшного давления при небольших по времени лапароскопических операциях, выражены незначительно. Однако при длительных операциях опасность развития осложнений существенно возрастает, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями органов дыхания и кровообращения. Из литературного обзора следует, что массивный карбоксиперитонеум приводит к снижению кровотока в нижней полой вене, что сопровождается нарушением гемодинамики на уровне микроциркуляторного русла внутренних органов, развитием ацидоза и повреждением клеточных структур различной степени тяжести. При инсуффляции CO2 и развитии гиперкапнии прослеживается непосредственный эффект повышенного содержания углекислого газа на сосудистую стенку, который сводится к снижению ее тонуса, вазодилятации и снижению общего периферического сосудистого сопротивления. В свою очередь, центральный механизм контроля сосудистого тонуса реагирует на гиперкапнию как на стрессорный фактор, активируя симпатоадреналовую систему, что приводит к сужению сосудов, повышению общего периферического сопротивления и ускоренному липолизу жировой ткани. Образующиеся в избытке свободные жирные подвергаются перекисному окислению. При этом происходит сдвиг тканевого баланса антиоксидантов и прооксидантов в пользу последних. Указанные обстоятельства послужили поводом для исследования перекисных процессов и антиоксидантной защиты при лапароскопических и лапаротомных вмешательствах, выполненных в ферментативной фазе ОДП. Состояние ПОЛ и АОЗ после различных видов оперативного лечения ОП оценивалось у 26 больных, оперированных в ферментативной фазе, 122 из них 19 – лапароскопически и 7 человек – лапаротомным доступом. Результаты этих исследований представлены в табл. 27. Таблица 27 Характеристики МДА и ВГ у больных острым панкреатитом, оперированных лапароскопически (ЛС) и лапаротомным доступом (ЛТ) в ферментативной фазе Контроль Характер операции Больные ОП. Периоды наблюдений (сутки после операции) 1-е 3–4-е 12–13-е МДА (нмоль/мл) 5,6 ± 0,4 ЛС 17,2 ± 1,6 17,9 ± 1,8 8,7 ± 1,3* ЛТ 18,3 ± 2,4 11,8 ± 1,6*, ** 9,1 ± 1,6 ВГ (ммоль/л) 0,82 ± 0,02 ЛС 0,38 ± 0,05 0,39 ± 0,04 0,6 ± 0,07* ЛТ 0,3 ± 0,06 0,34 ± 0,06 0,63 ± 0,09* Примечание: * достоверность отличий по сравнению с предыдущим периодом; ** по сравнению с ЛС в соответствующем периоде наблюдения. Из табл. 27 следует, что после лапароскопических операций непосредственно после вмешательства сохраняется высокая интенсивность перекисных процессов (МДА = 17,2 ± 1,6 нмоль/мл). Аналогичная ситуация прослеживалась и в группе больных, оперированных лапаротомным доступом, МДА в которой был на средних значениях 18,3 ± 2,4 нмоль/мл. Разница между ними по этому показателю статистически недостоверна (р > 0,05). Существенная разница в интенсивности ПОЛ прослеживалась во втором периоде наблюдений. Так, если после лапаротомных доступов МДА = 11,8 ± 1,6 нмоль/мл, статистически достоверно ниже его значений в 1-е сутки послеоперационного периода, то после эндовидеохирургических операций МДА = 17,9 ± 1,8 нмоль/мл, не отличаясь от предыдущего периода 123 наблюдения. В прослеживалось сравниваемых снижение группах практически антиоксидантной защиты. однотипно У больных, оперированных лапаротомным доступом, концентрация восстановленного глютатиона составляла мкмоль/мл, 0,34 ± 0,06 после эндовидеохирургических вмешательств – 0,39 ± 0,04 мкмоль/мл. Разница в значениях этого показателя статистически недостоверна (р > 0,05). В третьем периоде наблюдений (12–13-е сутки после операции) при неосложненном течении ОДП значения концентраций МДА в сравниваемых группах были практически одинаковыми: после лапароскопических операций МДА = 8,7 ± 1,3 нмоль/мл, после лапаротомных – 9,1 ± 1,6 нмоль/мл, разница статистически недостоверна (р > 0,05). Состояние антиоксидантной защиты в сравниваемых группах в этом периоде было также однотипным (см. табл. 27). Таким образом, после эндовидеохирургических вмешательств, в отличие от операций из лапаротомного доступа, в ближайшем послеоперационном периоде (в течение 3–4 суток послеоперационного периода) сохраняется высокий уровень перекисного окисления липидов, наблюдающийся на фоне снижения антиоксидантой защиты. Условный коэффициент ингибирования перекисных процессов при различных формах острого панкреатита в ферментативной фазе ОП В процессе изучения состояния перекисных процессов и антиоксидантной защиты мы иногда наблюдали такую ситуацию, когда при низких значениях восстановленного глютатиона, отражающих угнетение глютатионовой антиоксидантной системы, мы не видели резкого увеличения МДА. В этой связи мы решили ввести условный коэффициент ингибирования перекисных процессов (УКИПОЛ) и рассмотреть его значимость в диагностике состояния рассматриваемых процессов. УКИПОЛ определяли в условных единицах по формуле УКИПОЛ = (ВГ, нмоль/мл : МДА, ммоль/л) × 100. Нормальные его значения 14,7 ± 0,8 у.ед. 124 Значения УКИПОЛ в ферментативной фазе при различных степенях тяжести ОП представлены в табл. 28 и на рис. 23. Как видно из табл. 28, при исследовании динамики этого показателя между группами статистически достоверная разница выявлена между ОП средней тяжести и легким только на 5-е сутки от момента заболевания. В группах сравнения тяжелого и легкого ОП она прослеживается во всех периодах наблюдений. В группах сравнения тяжелого и средней тяжести наблюдалась только тенденция к снижению значений УКИПОЛ при тяжелом панкреатите, имевшая место разница статистически недостоверна. Таблица 28 Значения УКИПОЛ при различных степенях тяжести острого панкреатита Степень тяжести ОП Периоды наблюдения / значения УКИПОЛ (у.ед.) 1-е сутки 3-е сутки 5-е сутки Легкий 3,3 ± 0,1 2,3 ± 0,2 2,6 ± 0,2 Средней тяжести 2,7 ± 0,3 1,7 ± 0,2 1,8 ±0,1* 2,5 ± 0,1** 1,4 ± 0,2** 1,5 ± 03** Тяжелый Примечание: * достоверность различий между ОП средней тяжести и легким; ** между тяжелым и легким в соответствующие периоды (р < 0,05). Рисунок 23 – Значения УКИПОЛ в норме и у больных с легким и тяжелым панкреатитом. 125 Для дифференциальной диагностики легкого и тяжелого панкреатитов определены пороговые значения УКИПОЛ в первые сутки заболевания. Для тяжелого ОП его значения были < 3 у.ед, а для легкого панкреатита ≥ 3 у.ед. Чувствительность этого критерия 90%, специфичность 89,7%, диагностическая точность 89,8%. Нам представляется, что данный показатель информативно отражает соотношение антиоксидантной защиты и уровня перекисного окисления липидов. Этот критерий можно использовать в качестве дополнительного приема для оценки тяжести острого панкреатита в раннем периоде его развития, что особенно важно при определении обьема и содержания консервативной терапии. 4.6. Антиоксидантная терапия Исследования по состоянию перекисного окисления липидов и глютатионовой антиоксидантной системы показали, что ОДП в ферментативной фазе можно рассматривать как яркую модель «окислительного удара», в связи с чем показания к антиоксидантной терапии в этом периоде абсолютные. Больные в этом периоде получали различные антиоксиданты в зависимости от наличия в лечебном учреждении того или другого препарата (аскорбиновая кислота, унитиол, мексидол и др.), поэтому оценка эффективности антиоксидантной терапии по продолжительности пребывания больных в стационаре, частоте развития осложнений и летальности представляла большую сложность и была практически невыполнима из-за невозможности формирования адекватных групп сравнения. Поэтому мы ограничились сравнительной оценкой некоторых антиоксидантов по ближайшему эффекту каждого из сравниваемых препаратов по уровню МДА и восстановленного глютатиона до и после введения. Проведена сравнительная оценка аскорбиновой кислоты, унитиола и селеназы. Препараты вводились внутривенно в следующих дозировках: 126 аскорбиновая кислота – 10 мг/кг; унитиол – 25 мг/кг; селеназа – 5 мкг/кг. Оценка эффективности указанных препаратов проводилась в интервалах от 1 до 2 часов после внутривенного введения, в среднем через 1,5 часа и через 6 часов от момента введения. Результаты проведенных исследований с оценкой эффективности через 1,5 часа от момента введения представлены в табл. 29. Таблица 29 Показатели малонового диальдегида и восстановленного глютатиона до и после лечения антиоксидантами Антиоксидант До лечения После лечения МДА (нмоль/мл) ВГ (ммоль/л) МДА (нмоль/мл) ВГ (ммоль/л) Унитиол 16,8 ± 1,2 0,4 ± 0,04 13,2 ± 1,45* 0,52 ± 0,03 Аскорбиновая кислота 15,7 5± 1,8 0,38 ± 0,04 11,95 ± 1,8* 0,64 ± 0,04* Селеназа 16,2 ± 1,3 0,39 ± 0,03 12,4 ± 1,5* 0,53 ± 0,05* Примечание: * достоверные отличия по сравнению с исходными данными (р < 0,05). Как видно из табл. 29, при использовании указанных препаратов наблюдался статистически достоверный положительный результат в среднем через 1,5 часа от момента их использования. Однако при исследовании показателей МДА и ВГ через 6 часов от момента использования антиоксидантов наблюдалось практически полное возвращение к исходным значениям. Результаты проведенных исследований позволяют считать оправданным после болюсного введения антиоксидантов в указанных дозировках, через 2–3 часа осуществлять их постоянное введение с помощью инфузомата. 4.7. Антибактериальная терапия Считается, что ферментативная фаза острого деструктивного панкреатита обусловлена формированием асептического панкреонекроза. Однако, несмотря на асептическое течение ОДП в этом периоде, ряд авторов 127 придает большое значение антибактериальной терапии с целью профилактики гнойных осложнений. Для достижения асептического течения деструктивного панкреатита рекомендуются карбапинемы. Некоторые отдают предпочтение при панкреонекрозе цефалоспоринам IV поколения, фторхинолонам в сочетании с метранидазолом. Тем не менее многие авторы указывают на неэффективность антибиотикопрофилактики в ферментативной фазе распространенных форм панкреонекроза. Таким образом, общего мнения о необходимости антибактериальной терапии в ферментативной фазе в настоящее время не существует. Целью этого раздела исследования было: определить условия для инфицирования поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки в ферментативной фазе. Факторы, определяющие инфицирование поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки в ферментативной фазе Частота развития гнойных осложнений в зависимости от способа оперативного вмешательства в ферментативной фазе была рассмотрена выше (табл. 29). В данном подразделе рассматривается роль пареза ЖКТ, печеночной недостаточности и декомпенсированного сахарного диабета в развитии гнойных осложнений со стороны поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки на поздних стадиях. Роль пареза желудочно-кишечного тракта в развитии гнойных осложнений Парез желудочно-кишечного тракта является хорошо известным признаком ОДП в ферментативной фазе. Причинами его развития являются: сдавление брыжеек кишечника, чаще тонкой и поперечной ободочной кишки отеком, переходящим на эти анатомические образования, и токсическим воздействием ферментативного экссудата брюшной полости на стенку кишечника. Под действием влияния этих факторов наблюдается повышение 128 проницаемости кишечной стенки, что способствует транслокации бактерий и токсинов из просвета желудочно-кишечного тракта. Длительность пареза кишечника регистрировали во всех группах с момента поступления. Признаками его разрешения считали: появление перистальтики, отхождение газов или наличие стула. Для оценки выраженности пареза желудочно-кишечного тракта наряду с длительностью пареза определяли и средние значения объемов застойного желудочного содержимого за 1 сутки. Результаты исследований, отражающие степень выраженности пареза ЖКТ и частоту развития гнойных осложнений при ОП различной степени тяжести, представлены в табл 30. Таблица 30 Частота развития гнойных осложнений в зависимости от выраженности пареза ЖКТ и степени тяжести ОП Длительность Суточный обьем Частота гнойных пареза ЖКТ желудочного осложнений (сутки) содержимого (мл) n (%) Легкий (20) 1,1 ± 0,3 264 ± 56,3 – Ср. тяжести (165) 2,1 ± 0,5 402 ± 100,6 16 (11%) Тяжелый (75) 4,8 ± 0,9 963 ± 256,5* 29 (38,3%) Cтепень тяжести ОП (число наблюдений) Примечание: * достоверность отличий по отношению к предыдущей группе (р < 0,05). Установлено (табл. 30), что у больных с тяжелым панкреатитом продолжительность пареза ЖКТ в среднем составляла 4,8 ± 0,9 суток, что фактически в 4 раза превышало эти значения у больных с легким ОП и в 2 раза по сравнению с ОП средней тяжести (р < 0,05). Объемы желудочного содержимого в группах больных с различными степенями тяжести ОП явно отличались и находились в полном соответствии с тяжестью ОДП. Наиболее выраженный парез желудочно-кишечного тракта выявлен у пациентов с тяжелым ОП, где средние значения обьема 129 желудочного содержимого резко превышали таковые у больных с легким ОП (соответственно 963 ± 256,5 и 264 ± 56,3 мл) и значительно – по отношению к группе больных с ОП средней тяжести (402 ± 100,6 и 963 ± 256,5 мл). Косвенным признаком инфицирования забрюшинной клетчатки именно из просвета кишечника явились результаты микробиологического исследования у этих больных. В посевах, взятых во время операции на стадии секвестрации, преобладали представители кишечной флоры: E.Coli, Prot. Vulgaris, бактероиды и пептококки. Отдельно следует остановиться на больных с декомпенсированным сахарным диабетом, у которых прослеживался наиболее выраженный и продолжительный парез кишечника. Для больных с декомпенсированным сахарным диабетом парез желудочно-кишечного тракта, даже при отсутствии острого панкреатита, является достаточно патогномоничным симптомом, нередко симулирующим клиническую картину «острого живота». При динамическом наблюдении 16 больных с декомпенсацией сахарного диабета в ферментативной фазе заболевания на поздних стадиях у всех наблюдаемых больных развились гнойные осложнения. Таким образом, нарушение моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта является одним из важных моментов в развитии гнойных осложнений при ОДП. Выраженный парез ЖКТ, особенно у больных с декомпенсированным сахарным диабетом, приводит к нарушению проницаемости кишечной стенки, восходящей колонизации паретичной тонкой кишки патогенными микробами и усилению бродильных и гнилостных процессов. При этом резко повышается газообразование и давление в ЖКТ, что, в свою очередь, еще более усиливает нарушения микроциркуляции в кишечной стенке и снижает ее барьерную функцию. Роль функционального состояния печени в развитии гнойных осложнений Значимым фактором в развитии гнойных осложнений оказалось и снижение функционального состояния печени. Данные литературы 130 свидетельствовали о важной роли печени в исходе ОДП. В настоящем разделе мы рассмотрим влияние функционального состояния печени в ферментативной фазе заболевания на развитие гнойных осложнений в позднем периоде ОДП. Известно, что основными элементами защитной функции печени являются купферовские клетки, широко представленные в этом органе, составляя львиную долю всех фиксированных макрофагов. Применительно к настоящему разделу исследований интересна роль печени как органа, поглощающего из крови микроорганизмы, поступающие из кишечника по системе воротной вены. В оценке четырехстепенная функционального классификация состояния печени, печени по использовалась которой: I ст. – компенсированная. На этой стадии еще нет клинических проявлений ее недостаточности. Характерным ее признаком является умеренное повышение билирубина, не превышающего 50 ммоль/л. Вторая стадия – субкомпенсированная. Она отличается уже значительным повышением билирубина до 100 ммоль/л. На этой стадии уже появляются клинические признаки ПН, проявляющиеся эйфорией и подчас неадекватной оценкой обьективной реальности. Третья стадия – декомпенсированная. Печень на этой стадии часто увеличена в размерах, билирубин повышается до 200 ммоль/л. Нарастают проявления энцефалопатии: эйфория сменяется заторможенностью, наблюдаются признаки «осовелости» – выраженная сонливость днем и бессонница ночью. Четвертая стадия – терминальная. Концентрация билирубина на этой стадии превышает 200 ммоль/л. Клиническая картина дополняется резким угнетением сознания, вплоть до комы. Распределение больных ОДП по стадиям печеночной недостаточности представлено на рис. 24. 131 Рисунок 24 – Распределение больных ОДП по стадиям печеночной недостаточности (ПН). На рис. 24 видно, что печеночная недостаточность – нередкое осложнение ОДП. С различной степенью ее выраженности она наблюдалась в 47,3% случаев. Печеночная недостаточность I степени встречалась наиболее часто (32,3%), II ст. – в 10% наблюдений, III ст. – 4,6%, а IV ст., терминальная, стадия ПН? наблюдалась только в 1 случае (0,4%) у больного с тяжелым панкреатитом на фоне неверифицированного хронического гепатита с исходом в цирроз. Распределение больных ОДП по характеру функционального состояния печени и частоте развития гнойных осложнений представлено в табл. 31. Таблица 31 Распределение больных ОДП по характеру функционального состояния печени и частоте развития гнойных осложнений Всего 260 б-х с ОП ПН нет Стадии печеночной недостаточности 1-я 2-я Число б-х по группам 137 (52,7%) 84 (32,3%) 26 (10%) Число гн. осложнений 9 (34,6%) 13 (9,5%) 17 (20,2%) 3-я 4-я 12 (4,6%) 1 (0,4%) 6 (50%) 1 (100%) В табл. 31 прослеживается совершенно определенная зависимость частоты гнойных осложнений от наличия и степени выраженности печеночной недостаточности. Так, если у больных без признаков печеночной недостаточности 132 число гнойных осложнений на стадии секвестрации наблюдалось только в 9,5% случаев, то уже при ПН I ст. частота этих осложнений увеличивалась фактически в 2 раза, а при печеночной недостаточности III ст. гнойные осложнения наблюдались у каждого второго пациента. Таким образом, установленная зависимость частоты развития гнойных осложнений со стороны ПЖ и забрюшинной клетчатки от степени выраженности печеночной недостаточности в ферментативной фазе указывает на важную роль снижения ее функции в развитии гнойных осложнений ОДП на стадии секвестрации. Нарушение барьерной функции печени способствует распространению инфекции из кишечника в циркуляторное русло и осаждению ее в очагах некроза поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Последние являются хорошей питательной средой для микроорганизмов, и в зонах деструкции быстро формируются гнойные очаги. При сравнительной оценке частоты развития гнойных осложнений в 2 группах больных без признаков печеночной недостаточности и декомпенсированного сахарного желудочно-кишечного тракта диабета, (с без суточным выраженного объемом пареза желудочного содержимого до 400 мл, в среднем 320 ± 42 мл), леченных в ферментативной фазе консервативно или только лапароскопически, в одной из которых проводилась антибактериальная терапия, а в другой нет, принципиальной разницы не выявлено (табл. 32). Таблица 32 Частота развития гнойных осложнений в зависимости от антибактериальной терапии в ферментативной фазе ОДП Вид лечения Частота гнойных осложнений в группах больных ОП с антибиотиками без антибиотиков (n = 32) (n = 26) Консервативное (n/число гнойных осложн.) 12/1 10/0 Лапароскопически (n/число гнойных осложн.) 20/1 16/1 Всего 32/2 26/1 133 Заключение Результаты проведенных исследований позволяют заключить, что в ферментативной фазе ОДП основными причинами, определяющими впоследствии развитие гнойных осложнений, являются: выраженный парез ЖКТ, декомпенсированный сахарный диабет, печеночная недостаточность и открытые оперативные вмешательства. При их отсутствии, а также при отсутствии очага инфекции (острый холецистит, холангит, пневмония и др.) антибактериальная терапия в раннем периоде ОДП нецелесообразна. 4.8. Тактический алгоритм в лечении больных ОДП в ферментативной фазе (рис. 25) Основным лечением ОДП в ферментативной фазе является интенсивная консервативная терапия в отделении реанимации и интенсивной терапии и оперативное лечение по строгим показаниям. Содержание консервативной терапии Антисекреторная терапия (оптимальный срок – первые трое суток от момента развития ОП): – препарат выбора – сандостатин (октреатид) по 100 мкг 3–4 раза в сутки подкожно или внутривенно; – препарат резерва – 5-фторурацил в/в из расчета 10 мг/кг массы тела один раз в сутки в течение 2 дней. Антиоксидантная терапия: абсолютные показания к антиоксидантной терапии в ферментативной фазе (первые 5 суток от начала заболевания). Блокаторы провоспалительных цитокинов: Пентоксифиллин – 100 мг в/м или внутривенно. Инфузионная терапия в обьеме не менее 40 мл/кг с возмещением плазмапотери, коррекции форсированием диуреза. водно-электролитных, белковых потерь с 134 ОП Тяжелый Легкий Интенсивная тер. в ПИТ Улучшения нет ПФ Базисная тер. в ХО Улучшение ЖКБ нет При стабилизации – Консерв. в ХО тер. ЖКБ есть ХЭ., по показаниям: ЭПСТ, ХЛТ, ХС Улучшения нет Перитонит, и (или) жидкостн. ПФ Улучшение компонент, и (или) ОХ, и (или) билиарная гипертензия Санация, вскрытие При и дренирование стабилизации – инфильтрированной забрюшинной в ХО клетчатки, по показаниям: ХС, ХЭ, ЭПСТ, ХЛТ, ХДС Рисунок 25 – Тактический алгоритм в ферментативной фазе ОДП. 135 Блокаторы протонной помпы – омепразол. Заместительная иммунная терапия: Нативная и свежезамороженная плазма, гамма-глобулины (пентаглобин). Экстракорпоральные методы детоксикации: при отсутствии эффекта от перечисленной выше терапии, развитии делириозного синдрома, почечной недостаточности – плазмаферез (средний обьем плазмаэксфузии из расчета 10 мл плазмы на 1 кг массы больного), при сохраняющейся тяжелой интоксикации повторный сеанс плазмафереза через 24–48 часов. Каждый сеанс плазмафереза должен сопровождаться регидратацией и коррекцией белкового и водно-солевого состава. Оперативное лечение: при отсутствии эффекта от комплексной консервативной терапии, включая экстракорпоральные методы детоксикации, а также при тяжелой эндогенной интоксикации с наличием жидкости в брюшной полости, и (или) сальниковой сумке, и (или) забрюшинном пространстве, наличии признаков острого холецистита, быстро прогрессирующей экссудата, вскрытие и желтухи – лапароскопическое дренирование забрюшинной удаление клетчатки, дренирование брюшной полости, по показаниям – холецистэктомия, холедохолитотомия, эндоскопическая папиллосфинктеротомия, дренирование желчных путей. Антибактериальная терапия только при наличии очага инфекции (о. холецистит, холангит, пневмония и др.), выраженного пареза ЖКТ (более 400 мл желудочного содержимого в сутки), декомпенсированного сахарного диабета, печеночной недостаточности и оперативного лечения. 136 ГЛАВА 5. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОДП В РЕАКТИВНОЙ ФАЗЕ Если ферментативная фаза ОДП характеризуется «метаболическим взрывом» с генерацией протео- и липолитических ферментов, провоспалительных цитокинов и свободнорадикальных форм кислорода, формированием панкреонекроза, то в реактивной фазе, охватывающей в среднем 6–14-е сутки от начала заболевания, интоксикация уменьшается, воспаление стихает, о чем свидетельствует динамика лейкоцитов в периферической крови при неосложненном течении (табл. 33). Таблица 33 Динамика лейкоцитов в периферической крови в зависимости от стадии заболевания и тяжести ОП Число лейкоцитов × 109/л Степень тяжести ОП стадии ОП при поступлении Ферментативная Реактивная 1–2-е сутки 3–5-е сутки 7–9-е сутки Ср. тяжести 12, 4 ± 3,2 10,1 ± 2,9 8,6 ± 3,0 7,8 ± 2,6* Тяжелый 16,3 ± 3,9 14,1 ± 3,8 13,1 ± 2,8 10,9 ± 3,1* Примечание: * достоверность различий с числом лейкоцитов при поступлении. При мелкоочаговых деструкциях ПЖ без распространения процесса на забрюшинные клетчаточные пространства очаги некроза рассасываются и замещаются соединительной тканью. При распространенных панкреонекрозах, особенно с переходом процесса на клетчаточные пространства в непосредственной близости к ПЖ, патологический процесс, как правило, переходит во вторую фазу – реактивную, отражающую реакцию окружающих органов и тканей на воспаление. Клиническим признаком этой фазы является пальпируемый инфильтрат в эпигастральной области и левом подреберье. Перекисное окисление липидов в этом периоде с тенденцией к снижению. 137 Состояние перекисных процессов и антиоксидантной защиты в этом периоде развития ОДП по сравнению с ферментативной фазой представлено в табл. 34. Таблица 34 Сравнительное состояние перекисного окисления липидов и восстановленного глютатиона у больных ОДП в ферментативной и реактивной фазах ОДП ОДП Периоды наблюдений МДА нмоль/мл ВГ ммоль/л (сутки от начала ОДП/ (N = 5,6 ± 0,4) (N = 0,8 ± 0,02) стадии процесса) 15,2 ± 0,6 0,4 ± 0,02 1 18,6 ± 0,6* 0,3 ± 0,02* 3 17,4 ± 0,5 0,4 ± 0,04 5 10,1 ± 1,3* 0,45 ± 0,025 7 10,5 ± 0,9 0,53 ± 0,07 10 7,9 ± 0,5* 0,58 ± 0,03 15 Ферментативная Реактивная Примечание: * достоверность различий по сравнению с предыдущим периодом наблюдения (р < 0,05). Из табл. 34. видно, что если в ферментативной фазе показатели МДА достигали максимальных значений к 3-м суткам от начала заболевания и практически оставались на этих цифрах к концу указанного периода (5-е сутки), то к началу реактивной фазы – 7-м суткам ОДП средние значения малонового диальдегида составляли 9,8 ± 1,2 нмоль/мл, что значительно выше по отношению к контролю и достоверно ниже по сравнению с предыдущим периодом исследования в ферментативной фазе – 5-е сутки. К 10-м суткам от момента развития ОДП средние значения МДА сушественно не отличались от предыдущего периода исследований. Показатели малонового диальдегида к 10-м суткам составляли 138 10,1 ± 1,3 нмоль/мл, разница в концентрациях с предыдущим периодом не достоверна (р > 0,05). К 15-м суткам, т. е. к концу реактивной фазы, концентрация МДА уже достоверно отличалась от предыдущего периода и только приближалась к нормальным значениям, не достигая, однако, уровня значений в контроле. Разница в концентрациях МДА к 15-м суткам еще статистически достоверно выше по отношению к норме. Показатели восстановленного глютатиона в реактивной фазе имели тенденцию к росту, не достигая, однако, нормальных значений даже к концу этого периода. Что касается антиоксидантной терапии, указанные данные свидетельствуют о целесообразности продолжения антиоксидантной терапии на протяжении всей реактивной фазы, однако в современных условиях финансирования здравоохранения это вряд ли будет возможным в ближайшем будущем. Учитывая эти обстоятельства, мы решили рассмотреть редуцированный вариант антиоксидантной терапии, приближенный к абсолютным показаниям к их проведению в этом периоде. С этой целью провели динамическое исследование условного коэффициента ингибирования перекисного окисления липидов процессов (УКИПОЛ). Средние значения этого критерия для тяжелого панкреатита оказались следующими: в 1-е сутки ОДП – 2,5 у. ед.; 3-е сут – 1,5 у. ед.; 5-е сут – 1,7 у. ед., 6-е сут – 2,8 у. ед.; 7-е сут – 3,0 у. ед.; 9-е сут – 3,6 у. ед. Учитывая данные предыдущего анализа (раздел 3.4), отражащие значения УКИПОЛ в диагностике тяжести ОП, абсолютными показаниями к проведению антиоксидантной терапии в реактивной фазе являются значения УКИПОЛ ниже 3 у. ед., т. е. для тяжелого ОП это 6–7-е сутки от начала заболевания. Что касается профилактики гнойных осложнений, если в ферментативной фазе мы дифференцированно подходим к назначению антибиотиков (см. выше), то в реактивной, уже при сформировавшемся некрозе, считаем проведение антибактериальной терапии обязательной во всех случаях. 139 Из антибактериальных препаратов, применяемых в этом периоде, были: фторхинолоны II–III поколения (ципрофлоксацин, абактал по 2,0 г/сут; таваник по 1,0 г/сут) и метронидазол (100 мл в/в × 3 раза в сутки); цефалоспорины III–IV поколения (фортум, сульперазон, медоцеф, цефепим, максипим по 2,0–3,0 г/сут) и метронидазол (100 мл в/в × 3 раза в сутки); карбапенемы (тиенам по 1,0–1,5 г/сут). Клинические наблюдения, связанные с антибактериальной терапией, показали, что если в реактивной фазе используются карбопинемы, а на стадии секвестрации все же развиваются гнойные осложнения, то резерва антибиотика практически не остается. Мы пришли к выводу, что в реактивной фазе целесообразно использовать цефалоспорины 3–4- го поколения, хинолоны в сочетании с метранидозолом, а карбопинемы оставить в качестве резерва на стадию секвестрации. Относительно иммунной терапии. Важным звеном в патогенезе ОП, и особенно у лиц пожилого возраста, является иммунодефицит, регистрируемый уже с первых часов заболевания. При тяжелом панкреатите на второй неделе заболевания (т. е. в реактивной фазе), по данным А.Д. Толстого (2002), происходит дальнейшее прогрессирование патологических изменений в иммунной системе, достигая максимума на стадии септической секвестрации. Если в ферментативной фазе в период тяжелых нарушений со стороны гомеостаза мы считали оправданной иммунозаместительную терапию, то в реактивной фазе, после компенсации возникших нарушении, и прежде всего компенсации белкового дефицита, считаем оправданным использование иммуномодуляторов – ронколейкина, в частности. 5.1. Показания к оперативному лечению в реактивной фазе ОДП Мы убедились в том, что в реактивной фазе – до двух недель от начала развития ОДП больных не нужно оперировать. Разделение плотного инфильтрата представляется трудным, травматичным, а некрэктомия тупым 140 путем невыполнима, поскольку нет еще отторжения некротических масс. Тем не менее из 350 больных ОДП в реактивной фазе было оперировано 14 человек. Показаниями к операции были признаки нагноения при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии. На примере этих больных мы убедились в том, что при геморрагическом панкреонекрозе некрэктомия становится возможной уже на 10–12-е сутки от начала заболевания, т. е. к концу реактивной фазы. В качестве примера приводим следующее клиническое наблюдение. Больная К., 77 лет. История б-и № 1182, поступила по скорой помощи 16.03.2013 г. с давностью заболевания 3 часа с жалобами на резкие боли в верхних отделах живота, рвоту, с диагнозом направления: острый панкреатит? Острый живот? Диагноз при поступлении: о. панкреатит средней тяжести. ИБС. Постинфарктный кардиосклероз. Гипертоническая б-нь III ст. Госпитализирована в ПИТ. По данным УЗИ от 16.03.2013 г. жидкости в брюшной полости не определялось. Несмотря на интенсивную терапию, состояние продолжало оставаться стабильно тяжелым. 18.03.2013 г. по данным УЗИ диагностируется жидкость под правой долей печени, в правом боковом канале и малом тазу. На фоне стабильно тяжелого состояния 22.03.2013 г. повышается температура тела, несмотря на антибактериальную терапию. 26.03.13 (10-е сутки от начала заболевания) в связи с отсутствием эффекта от проводимой терапии и сохраняющейся температурной реакцией – операция: лапаротомия, в брюшной полости и сальниковой сумке небольшое количество мутного геморрагического экссудата. Поджелудочная железа с крупными очагами буро-черного цвета, преимущественно в области тела и хвоста поджелудочной железы. Аналогичного цвета жировая клетчатка по н/контуру железы и в области корня брыжейки поперечной ободочной кишки. Бляшки жировых некрозов в области большого сальника и 141 висцеральной брюшине. Тупо удалены некротические ткани в зоне собственно забрюшинного клетчаточного пространства по н/ контуру железы и брыжейки поперечной ободочной кишки общим обьемом около 60 мл. Санация и дренирование брюшной полости и забрюшинного пространства. Пункция правой плевральной полости по поводу экссудативного плеврита (250 мл). П/о диагноз: геморрагический субтотальный крупноочаговый панкреонекроз с поражением тела и хвоста ПЖ. Гнойно-некротические целлюлиты собственно забрюшинного клетчаточного пространства и корня брыжейки поперечной ободочной кишки. Таким образом, уже на 10-е сутки от момента развития ОП стало возможным удаление некротических тканей тупым путем. 5.2. Тактический алгоритм в лечении больных ОДП в реактивной фазе (рис. 26) Основным видом лечения больных ОДП в реактивной фазе является консервативная терапия: инфузионная терапия, направленная на восполнение водно-электролитных, энергетических и белковых потерь. Антиоксидантная терапия целесообразна на протяжении всей реактивной фазы. Абсолютным показанием к ее проведению является снижение условного индекса ингибирования перекисного окисления липидов ниже 3 у. ед. Для тяжелого ОП это 6–7-е сутки от начала заболевания. Раннее энтеральное питание с заместительной ферментной терапией (панкреатин, креон и др.) или энтеральная нутриционная поддержка. Системная антибактериальная терапия препаратами широкого спектра действия (цефалоспорины III–IV поколений или фторхинолон II–III поколений в сочетании с метранидозолом. Карбапенемы целесообразно оставить в качестве антибиотиков резерва на стадию секвестрации. 142 Иммунотерапия (свежезамороженная плазма крови, иммуноглобулины, ронколейкин). Оперативное лечение только в случаях тяжелой эндогенной интоксикации с наличием жидкостных скоплений в зоне ПЖ и (или) сальниковой, и (или) брюшной полости, и (или) забрюшинной клетчатке, а также при наличии признаков нагноения. При геморрагических или смешанных панкреонекрозах с преобладанием геморрагического компонента некрэктомия уже выполнима к концу реактивной фазы. ОДП Улучшение Улучшения нет Интенсивная терапия с акцентом на Консервативная терапия с дезинтоксикацию, профилактикой гнойных профилактику гнойных осложн. осложнений, антиоксидантную терапию Улучшение Улучшения нет, появился жидкостный компонент в брюшной полости, и (или) сальниковой сумке, и (или) забрюшинной клетчатке Консервативная терапия Некрэктомия, санация и Рисунок 26 – Тактический алгоритм в реактивной фазе ОДП. дренирование 143 ГЛАВА 6. ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ОДП НА СТАДИИ СЕКВЕСТРАЦИИ В последнее время при остром деструктивном панкреатите изменилась структура летальности. Благодаря успехам интенсивной терапии большинство больных переживают период раннего эндотоксикоза и циркуляторно-токсического шока. Наибольшее число летальных исходов связано с поздними гнойно-септическими осложнениями на стадии секвестрации и связанной с ними полиорганной недостаточностью (ПОН), которая, как правило, является непосредственной причиной летальных исходов при этой патологии. Лечение больных ОДП в этом периоде заболевания зависит от того, в каких условиях он протекает. 6.1. Стадия секвестрации в асептических условиях При асептической секвестрации с тенденцией к рассасыванию перипанкреатического инфильтрата, редукции жидкостного скопления в области ПЖ и (или) окружающих тканях основным компонентом консервативной терапии является профилактика инфицирования, т. е. антибактериальная терапия. Из 350 анализируемых больных с ОДП у 271 пациента эта стадия протекала в асептических условиях. 78 из них вообще не подвергались оперативному лечению на ранних стадиях, а 193 оперировались в ферментативной фазе. Из 271 больного с асептическим течением на стадии секвестрации у 16 (5,9%) наблюдалось вскрытие протоковой системы с формированием наружных панкреатических свищей. У 34 (12,5%) человек проявилось формированием кист. Клинически это проявлялось стиханием синдрома системной воспалительной гиперамилаземии. При реакции на инструментальных фоне методах сохраняющейся обследования 144 диагностировалось появление новых отграниченных скоплений жидкости или увеличение обьемов жидкостных скоплений в забрюшинной клетчатке или брюшной полости по периметру ПЖ или в сальниковой сумке. Из 34 больных с постнекротическими кистами в 3 случаях наблюдалось кровотечение в полость кисты, в 2 наблюдениях – перфорация в свободную брюшную полость, у 4 человек проявилось нарушением пассажа из желудка, в 7 случаях – инфицированием кист. За исключением больных с панкреатическими свищами и 18 пациентов с неосложненными кистами, все остальные были оперированы. Основными методами оперативного вмешательства были: вскрытие таких кист, удаление секвестров, остановка кровотечения, наружное дренирование. 6.2. Стадия секвестрации в септических условиях Наибольшие трудности в лечении больных на этой стадии наблюдаются в случаях, если она протекает в септических условиях. Одна из важных проблем, с которой мы столкнулись в практической деятельности, – когда своевременно оперировать больных в этом периоде, особенно это касается больных с ОДП, перенесших лапароскопические вмешательства в ферментативной фазе, поскольку на фоне дренирования и современной антибактериальной терапии гнойные осложнения протекают со стертой клинической картиной. Антибактериальная терапия часто дает временный эффект. Производится смена антибиотика. Температура и интоксикация снижаются, а затем вновь нарастают. Последующая смена антибиотиков часто сопровождается аналогичным эффектом, хотя сохраняется гнойное отделяемое по дренажам, что свидетельствует о продолжающемся расплавлении очагов некрозов, и в настоящее время не существует надежных критериев, определяющих показания к их своевременному оперативному лечению. Длительное гнойное отделяемое по дренажам при неудаленном секвестре истощает больного, удлиняет сроки проведения дорогостоящей 145 консервативной терапии, увеличивает сроки пребывания в стационаре и летальность. Как уже подчеркивалось, эти положения касаются не только больных, перенесших лапароскопические вмешательства в ферментативной фазе, но и пациентов, не оперированных в раннем периоде ОДП. Указанные моменты послужили основанием для разработки критериев, позволяющих определить оптимальные (своевременные) сроки оперативного вмешательства. 6.2.1. Критерии, определяющие сроки оперативного вмешательства С этой целью мы выделили 2 группы больных, в одной из которых на стадии секвестрации производились оперативные вмешательства в связи с развившимися гнойными осложнениями (основная группа), а в другой в этом периоде они не использовались (контрольная группа), и провели корреляционный анализ с учетом ряда клинико-лабораторных данных, из которых прежде всего значимым оказался признак наличия жидкостного компонента в брюшной полости, и (или) в сальниковой сумке, и (или) в забрюшинном пространстве. Сравнительный анализ этого признака исследовался в основной группе больных непосредственно перед операцией, в контрольной группе этот период наблюдений соответствовал средним срокам оперативных вмешательств в основной группе от начала заболевания. Диагностическая значимость наличия жидкости в брюшной полости, и (или) в сальниковой сумке, и (или) в забрюшинной клетчатке при развитии гнойных осложнений Наличие жидкостного компонента являлось важным моментов при определении показаний к оперативному лечению больных ОДП в ферментативной фазе (см. главу 4). Этот признак сохранил свою актуальность и 146 на стадии секвестрации, поскольку является важным фактором, подтверждающим наличие деструкции ПЖ и (или) забрюшинной клетчатки. В группе больных с некрсеквестрэктомией отмечался высокий процент больных с выявленным при УЗИ или компьютерном исследовании скоплением жидкости. Доля таких случаев составила в основной группе 69,2%. В то время как в сравниваемой контрольной группе, где оперативные вмешательства на стадии секвестрации не производились, наличие жидкостных скоплений диагностировано только в 11,7% наблюдений (рис. 27). Рисунок 27 – Частота наличия жидкостного компонента в основной и контрольной группах. Казалось бы, это надежный признак, однако, оценивая возможности компьютерной томографии в диагностике жидкостных скоплений, следует отметить, что при сравнении с результатами, полученными при оперативных вмешательствах и по данным компьютерной томографии, истинно положительные результаты установлены только в 61% случаев, в 39% случаев они были ложно отрицательными или ложно положительными, причем почти в 10% наблюдений они были истинно отрицательными. Чувствительность метода КТ в обнаружении скоплений жидкости в парапанкреатической клетчатке и сальниковой сумке составила 75,6%, 147 специфичность – только 50%, а диагностическая точность метода в данном случае была 70,6%. Кроме того, на что ориентироваться в случаях отсутствия выпота в указанных зонах? Такие варианты нередко наблюдаются в клинике, особенно у больных с оставленными дренажами после лапароскопических вмешательств на ранней стадии ОП. С этой целью мы рассмотрели еще ряд клинико-лабораторных данных, из которых значимыми оказались следующие: тахикардия; лихорадка; индекс, определяющий отношение температуры тела к частоте сердечных сокращений; лейкоцитоз; анемия; гипопротеинемия; азотемия; условный индекс катаболизма белка. Диагностическая значимость перечисленных критериев рассматривалась в двух периодах. В основной группе в 1-м периоде – за 5–7 суток до операции и во втором периоде – непосредственно перед операцией. В контрольной группе – в соответствующие временные интервалы от начала заболевания ОП. Результаты этих исследований представлены ниже. Диагностическая значимость частоты сердечных сокращений при развитии гнойных осложнений представлена на рис. 28. Рисунок 28 – Частота сердечных сокращений в сравниваемых группах больных, по оси ординат – ЧСС в 1 мин, по оси абсцисс – периоды обследования. 148 В основной группе ЧСС в 1 периоде (5–7-е сутки до оперативного вмешательства) в среднем составлял 82 уд. в 1 мин с колебаниями от 75 до 96. Во 2-м периоде (непосредственно перед операцией) отмечалось повышение ЧСС в среднем до 92 уд. в 1 мин с колебаниями от 78 до 108. Разница в ЧСС во 2-м периоде была статистический достоверной (р < 0,05). В контрольной группе в соответствующие временные интервалы 78 уд./ мин. с колебаниями от 72 до до 92, и 72 уд./ мин. с колебаниями от 64 до 86 . Разница при межгрупповом сравнении статистически достоверна только во 2м периоде (р < 0,05). Диагностическая значимость температурной реакции при развитии гнойных осложнений При исследовании температурной реакции выделяли следующие варианты ее значений: нормальная – до 37, субфебрильная – до 38 и лихорадка – свыше 38 градусов по Цельсию. Динамика температурных значений в сравниваемых группах представлена на рис. 29. Рисунок 29 – Характеристика температурных значений в сравниваемых группах больных ОДП. По оси ординат температура в градусах. В основной группе больных в 1-м периоде в 56,4% случаев преобладала субфебрильная температура и в 27,2% наблюдений она носила характер лихорадки. В контрольной группе в соответствующие сроки от начала заболевания в 57,4% случаев практически однотипно преобладала 149 субфебрильная температура, но, в отличие от основной группы, удельный вес лихорадки составлял только 16,8%. В контрольной группе значительно чаще наблюдалась нормальная температура. Удельный вес лихорадки в основной группе достигал 12,1%, а в контрольной – только 3,1%. Во 2-м периоде заболевания в основной группе больных статистически достоверно повышалась температура, в контрольной же группе наблюдалось, наоборот, ее снижение (р < 0,05). В основной группе больных во 2-м периоде в 78,9% случаев наблюдалась лихорадка. При этом высокая температурная реакция носила характер гектической. В контрольной группе больных удельный вес нормальной температуры составил 56,4%, субфебрильная температура наблюдалась в 40,5% случаев. Лихорадка – только в 3,1% случаев. Диагностическая значимость индекса отношения температуры к ЧСС при развитии гнойных осложнений На рис. 30 видно, что в основной группе в первом периоде средние значения рассматриваемого индекса были на цифре 0,45, с колебаниями от 0,4 до 0,5, а во 2-м периоде (непосредственно перед операцией) он в среднем снижался до 0,41 с колебаниями от 0,36 до 0,47 (р < 0,05). Рисунок 30 – Характеристика индекса отношения температуры тела к ЧСС в сравниваемых группах больных ОДП. По оси ординат значения индекса в условных единицах. 150 В контрольной группе больных в соответствующие сроки давности заболевания указанный индекс в первом периоде наблюдений в среднем составил 0,48, с колебаниями от 0,39 до 0,52, а во втором периоде возрастал в среднем до 0,51, с колебаниями от 0,44 до 0,57. Диагностическая значимость лейкоцитоза при развитии гнойных осложнений Как правило, секвестрации ОДП при развитии наблюдался гнойных высокий осложнений лейкоцитоз на со стадии сдвигом нейтрофильной формулы влево. Очень часто он сопровождался токсической зернистостью нейтрофилов. В обеих группах отмечался лейкоцитоз различной степени выраженности (рис. 31). Рисунок 31 – Динамика числа лейкоцитов в периферической крови у сравниваемых групп больных на стадии секвестрации. По оси ординат число лейкоцитов × 109/л. В 1-м периоде сравниваемых групп больных лейкоцитоз регистрировался практически с одинаковой частотой (73% в основной). Максимальное число лейкоцитов было 19,1 × 109, средние значения 11,3 × 109. В контрольной группе дейкоцитоз наблюдался у 68,6% пациентов со средним числом лейкоцитов – 10,8 × 109). Разница значений в числе лейкоцитов статистически не достоверна. Но во 2-м периоде в основной 151 группе лейкоцитоз встречался в 76,9% случаев с максимальным числом лейкоцитов – 22,7 × 109, в среднем – 11,9 × 109. В контрольной же группе в этом периоде Максимальное лейкоцитоз число определялся лейкоцитов только достигало у 36,8% 18,3 × 109 больных. при среднем показателе – 8,3 × 109. Разница значений рассматриваемого признака в этом периоде статистически достоверна (р < 0,05). Диагностическая значимость концентрации гемоглобина при развитии гнойных осложнений В ферментативной фазе ОДП на фоне рвоты и секвестрации жидкости в тканях и серозных полостях, как правило, наблюдается гемоконцентрация, однако в дальнейшем при компенсации водных потерь и сохраняющейся интоксикации, особенно при развитии гнойных осложнений на стадии секвестрации уровень гемоглобина снижается. Характеристика этих процессов в сравниваемых группах больных представлена на рис. 32. Рисунок 32 – Динамика концентрации гемоглобина в сравниваемых группах больных. По оси ординат значения гемоглобина (г/л). Из рис. 32 следует, что если в 1-м периоде в основной группе средние значения гемоглобина были в пределах 118 г/л, то уже непосредственно 152 перед операцией он был на цифре 101,5 г/л. В контрольной группе больных в 1-м периоде средние его значения были на цифре 116 г/л, а во 2-м периоде – 113 г/л. Разница между группами статистически достоверна (р < 0,05). Диагностическая значимость общего белка в крови при развитии гнойных осложнений Снижение общего белка в крови у больных ОДП связано с усилением его катаболизма, секвестрацией в серозных полостях, нарушением белковообразовательной функции печени и рядом других причин, что нашло отражение и в наших исследованиях, несмотря на коррекцию дефицита белка при проведении комплексной консервативной терапии (рис. 33). Рисунок 33 – Значения общего белка в крови в сравниваемых группах больных ОДП. По оси ординат значения общего белка (г/л). На рис. 33 видно, что в основной группе больных в 1-м периоде наблюдений уровень общего белка в среднем составлял 58,3 г/л, что существенно ниже по сравнению с нормальными значениями (66–87 г/л). На фоне проводимой заместительной терапии максимальные его значения достигали 68 г/л. В контрольной же группе больных средние значения общего белка в этом периоде – 64,8 г/л. Разница в значениях белка в этом 153 периоде статистически достоверна (р < 0,05). Однако, несмотря на проводимую терапию белковыми препаратами, в основной группе больных непосредственно перед операцией существенной динамики в количестве общего белка не наблюдалось. Его концентрация в крови оставалась ниже нормальных значений в 77% случаев, в среднем общий белок был на цифре 61,3 г/л. Несколько выше значения этого показателя были в контрольной группе, однако снижение общего белка ниже нормальных значений в контрольной группе было отмечено только в 30% случаев. Средние цифры белка в этой группе во втором периоде наблюдений – 67,2 г/л. Разница значений этого критерия в сравниваемых группах статистически достоверна (р < 0,05). Таким образом, выраженное снижение общего белка в основной группе больных по сравнению с контрольной имело прямую связь с развитием гнойных осложнений и, несмотря на заместительную терапию, общий белок в крови продолжал оставаться на низких цифрах. Диагностическая значимость мочевины в крови при развитии гнойных осложнений Исследование этого критерия у больных ОДП на стадии секвестрации представлено на рис. 34. Рисунок 34 – Значения мочевины в крови в сравниваемых группах больных ОДП. По оси ординат значения мочевины (ммоль/л). 154 В основной группе больных уже в 1-м периоде (за 5–7 дней до операции) в 36,5% случаев мочевина была выше нормы. В среднем этот показатель был на цифрах 6,9 ммоль/л. Во 2-м периоде (непосредственно перед операцией) удельный вес пациентов с мочевиной выше нормальных значений возрастал до 42,3% с тенденцией к дальнейшему ее повышению. В контрольной группе больных в 1-м периоде наблюдений только в 25,7% случаев мочевина поднималась выше нормальных значений, а средние ее показатели были на цифрах 5,6 ммоль/л, т. е. ниже, чем в основной группе. Во 2-м периоде наблюдений, в отличие от основной группы, наблюдалась тенденция к снижению ее концентрации (рис. 34). Разница значений этого критерия в сравниваемых группах статистически достоверна (р < 0,05). Диагностическая значимость креатинина в крови при развитии гнойных осложнений Значимость концентраций креатинина в крови в диагностике гнойных осложнений представлена на рис. 35, она практически находилась в полном соответствии с мочевиной, поэтому на деталях анализа не останавливаюсь. Рисунок 35 – Значимость креатинина в крови в сравниваемых группах больных ОДП. По оси ординат значения креатинина (мкмоль/л). 155 Диагностическая значимость условного индекса катаболизма белка при развитии гнойных осложнений Учитывая зависимость общего белка в крови от степени его коррекции переливанием белковых препаратов, а мочевины и креатинина от выделительной функции почек, мы решили рассмотреть диагностическую значимость условного индекса катаболизма белка (УИКБ), который определяли по формуле УИКБ = Б : (М + К) = УЕ, где Б – общий белок, г/л, М – мочевина, ммоль/л, К – креатинин, мкмоль/л, при нормальных их значениях для белка – 66–87 г/л, мочевины – 2,8–8,3 ммоль/л, креатинина – 44–115 мкмоль/л. Динамика УИКБ в сравниваемых группах представлена на рис. 36. Рисунок 36 – Динамика условного индекса катаболизма белка в группах больных ОДП. По оси ординат значения УИКБ в условных единицах. На рис. 34 видно, что в основной группе больных в первом периоде средние значения УИКБ составляли 0,65 у. е., а во 2-м периоде (непосредственно перед операцией) – в среднем 0,68 у. е. (разница в значениях между периодами статистически не достоверна, имеющаяся тенденция к повышению индекса, возможно, связана с переливанием 156 белковых препаратов перед операцией). В контрольной группе в 1-м периоде исследований УИКБ был значительно выше по сравнению с основной группой. Средние его значения были на цифре 0,8 у. е. с дальнейшей тенденцией к повышению ко 2-му периоду наблюдений до 0,9 у. е. Разница межгруппового сравнения достоверна (р < 0,05). Таким образом, перечисленные выше критерии оказались статистически достоверными признаками, указывающими на развитие гнойных осложнений и определяющими показания к оперативному лечению на стадии секвестрации, однако диагностическая ценность каждого из них была различной. По степени значимости каждого из них они распределились на две группы: основные и дополнительные. В основные признаки вошли: наличие жидкостного компонента в брюшной полости, и (или) в сальниковой сумке, и (или) в забрюшинной клетчатке; лихорадка; тахикардия; лейкоцитоз со сдвигом формулы влево; снижение условного индекса катаболизма белка ниже 0,75 у. е. К дополнительным признакам относятся: гипопротеинемия; анемизация; снижение индекса, представляющего отношение температуры тела к ЧСС ниже 0,45 у. е. В группе больных с септической секвестрацией наблюдалось наличие 4 основных признаков в 44,2%, в 50% случаев отмечалось присутствие 3 признаков и 5 признаков у 3,8%. Во 2-й группе пациентов преимущественно наблюдалось наличие 1 или 2 признаков соответственно в 30 и 26,7% случаев. Наличие 3 из 5 основных признаков одновременно было только в 3% наблюдений. В основной группе больных ОДП во всех случаях было присутствие 3 признаков, с большой вероятностью указывающих на развитие гнойных осложнений. В контрольной группе менее 3 основных признаков регистрировалось в 73,3% случаев и только в 26,7% было 3 и более. На основании корреляционного анализа сравниваемых групп установлено, что при наличии минимум 3 основных признаков (при отсутствии жидкостного компонента) и одного дополнительного операция показана с вероятностью 90,2%. Чувствительность данного анализа составила 97,2%, специфичность – 73,3%, диагностическая точность – 90,2%. 157 Диагностическая точность достигает 100% в случае, если в перечне фигурируют минимум 3 основных признака и наличие жидкости в брюшной полости, и (или) сальниковой сумке, и (или) в забрюшинной клетчатке, диагностируемое методами УЗИ или КТ. На примере истинно положительных результатах КТ установлено, что деструктивные изменения в поджелудочной железе и забрюшинной клетчатке нивелируются присутствием жидкостного компонента, а при сравнительном исследовании обьемов жидкостных скоплений по данным КТ и результатов исследований во время лапароскопии или оперативных вмешательств выявлено, что чем больше обьем жидкости, тем значительнее масштаб секвестрированной ткани. Диагностическая точность методов КТ и УЗИ в диагностике секвестрированных участков была практически одинакова, с незначительным преимуществом КТ. 6.2.2. Особенности распространения патологического процесса при ОДП в зависимости от локализации и характера морфологических изменений в поджелудочной железе Закономерности развития и распространения гнойно-некротического процесса в забрюшинной клетчатке до сих пор окончательно не установлены. С целью определения основных путей распространения патологического процесса при ОДП нами проанализировано поражение различных отделов забрюшинной клетчатки. При этом установлено, что заинтересованность того или другого ее отдела зависит от локализации очага деструкции в ПЖ и характера ее некроза. Так, при тотальном крупноочаговом геморрагическом панкреонекрозе (рис. 37) в патологический процесс вовлекаются практически все отделы примыкающих к ПЖ жировых клетчаточных пространств (табл. 35). 158 Рисунок 37 – Схема тотального крупноочагового геморрагического панкреонекроза. Таблица 35 Частота поражения различных клетчаточных пространств при геморрагическом тотальном крупноочаговом панкреонекрозе Локализация клетчаточных пространств Число наблюдений СЗКП + КБОК + КБТК + БС 9 СЗКП 2 СЗКП + КБОК + КБТК + ЛПП + БС 4 СЗКП + КБОК + ППП + БС 2 СЗКП + МС 1 Всего 18 Как видно из табл. 35, собственно забрюшинное клетчаточное пространство (СЗКП) всегда вовлекалось в патологический процесс при тотальном крупноочаговом геморрагическом панкреонекрозе (рис. 37), причем изолированное ее поражение наблюдалось всего в 2 случаях. Из других клетчаточных пространств наиболее часто поражался корень брыжейки ободочной кишки (КБОК) – 15, наряду с этим большой сальник (БС) – 15 и корень брыжейки тонкой кишки (КБТК) – 13. Поражение левого паракольного пространства (ЛПП) установлено в 4 наблюдениях, правого паракольного пространства (ППП) – в 2 случаях (рис. 36). 159 Рисунок 38 – Частота поражения отдельных клетчаточных пространств при геморрагическом тотальном крупноочаговом панкреонекрозе. Заинтересованность субтотальном различных геморрагическом клетчаточных панкреонекрозе пространств (головка и при тело) представлена в табл. 36. Таблица 36 Частота поражения геморрагическом различных субтотальном клетчаточных (головка и пространств тело) при крупноочаговом панкреонекрозе Локализация клетчаточных пространств Число наблюдений СЗКП + КБОК + ЛПП + ППП + БС 1 СЗКП + КБОК + КБТК + ППП + БС 5 СЗКП + КБОК + КБТК + ЛПП 2 СЗКП + КБОК + БС 2 СЗКП 1 Всего 11 Из табл. 36 следует, что и при субтотальном крупноочаговом геморрагическом панкреонекрозе с поражением головки и тела (рис. 39) 160 СЗКП во всех случаях вовлекалось в процесс. Изолированное ее поражение наблюдалось только в 1 случае. Наиболее часто встречалось поражение КБОК – 10 и БС – 8. Переход процесса на КБТК наблюдался в 7 случаях. Вследствие близости правого паракольного пространства к головке ПЖ наблюдалось и достаточно частое его поражение – 6 наблюдений. Левое паракольное пространство, достигающее в проксимальном отделе по задней поверхности верхнего края тела и хвоста ПЖ, вовлекалось в патологический процесс в 3 наблюдениях (рис. 40). Рисунок 39 – Схема субтотального крупноочагового геморрагического панкреонекроза с поражением головки и тела. Рисунок 40 – Частота поражения отдельных клетчаточных пространств при геморрагическом субтотальном (головка и тело) крупноочаговом панкреонекрозе. 161 Характеристика целлюлитов при геморрагическом субтотальном крупноочаговом панкреонекрозе с поражением тела и хвоста (рис. 41) представлена в табл. 37. Рисунок 41 – Схема субтотального крупноочагового панкреонекроза с поражением тела и хвоста ПЖ. Таблица 37 Частота поражения геморрагическом различных субтотальном клетчаточных (тело и пространств хвост) при крупноочаговом панкреонекрозе Локализация клетчаточных пространств Число наблюдений СЗКП + ЛПП + КБОК 3 СЗКП + ЛПП + ППП + КБОК 1 Всего 4 Небольшое число наблюдений в этом анализе геморрагических субтотальных крупноочаговых панкреонекрозов с поражением тела и хвоста ПЖ не позволяет сделать окончательных выводов, но все же и в этих четырех наблюдениях прослеживается связь левого паракольного пространства с телом и хвостом ПЖ, которое и было вовлечено в процесс во всех случаях (рис. 42). 162 Рисунок 42 – Частота поражения отдельных клетчаточных пространств при геморрагическом субтотальном (тело и хвост) крупноочаговом панкреонекрозе. 5 случаев геморрагического регионарного крупноочагового панкреонекроза с поражением головки (рис. 43) анализируется в табл. 38. Таблица 38 Частота поражения различных клетчаточных пространств при геморрагическом регионарном (головка) крупноочаговом панкреонекрозе Локализация клетчаточных пространств Число наблюдений СЗКП 3 СЗКП + ППП + КБОК 2 Всего 5 Рисунок 43 – Схема регионарного панкреонекроза с поражением головки. крупноочагового геморрагического 163 Как видно из табл. 38, при регионарных геморрагических панкреонекрозах с поражением головки чаще встречалось изолированное поражение СЗКП, на правое паракольное пространство процесс распространялся в двух наблюдениях (рис. 44). Рисунок 44 – Частота поражения отдельных клетчаточных пространств при геморрагическом регионарном (головка) крупноочаговом панкреонекрозе. Характер поражения клетчаточных пространств при жировом субтотальном крупноочаговом панкреонекрозе с поражением тела и хвоста (рис. 45) рассматривается в табл. 39. Таблица 39 Частота поражения клетчаточных пространств при жировом субтотальном (тело и хвост) крупноочаговом панкреонекрозе Локализация клетчаточных пространств Число наблюдений СЗКП + КБОК + ЛПП + ППП + БС 1 СЗКП + ЛПП + КБОК + БС 2 СЗКП + КБОК + БС 3 СЗКП + БС 1 Всего 7 164 Рисунок 45 – Схема субтотального крупноочагового жирового панкреонекроза с поражением тела и хвоста ПЖ. Из табл. 39 видно, что, как и при геморрагическом, при жировом субтотальном крупноочаговом панкреонекрозе с поражением тела и хвоста ПЖ во всех случаях поражается СЗКП, из 4 случаев поражения паракольных пространств в трех наблюдениях вовлекалось именно левое (рис. 46). Заинтересованность клетчаточных пространств при субтотальных жировых панкреонекрозах с поражением головки и тела (рис. 47) представлена в табл. 40. Рисунок 46 – Частота поражения отдельных клетчаточных пространств при жировом субтотальном (тело и хвост) крупноочаговом панкреонекрозе. 165 Таблица 40 Частота поражения различных клетчаточных пространств при жировом субтотальном (головка и тело) крупноочаговом панкреонекрозе Локализация клетчаточных пространств Число наблюдений СЗКП + БС 5 СЗКП + ЛПП + КБОК + БС 1 Всего 6 Рисунок 47 – Схема субтотального крупноочагового жирового панкреонекроза с поражением головки и тела ПЖ. Как видно из табл. 40, при жировом субтотальном панкреонекрозе с поражением головки и тела реже вовлекались паракольные пространства (1 наблюдение из 6 случаев), чаще поражался сальник (рис. 48). Рисунок 48 – Частота поражения отдельных клетчаточных пространств при жировом субтотальном (головка и тело) крупноочаговом панкреонекрозе. 166 Частота поражения различных отделов жировой клетчатки при смешанном тотальном крупноочаговом панкреонекрозе прослеживается в табл. 41. Таблица 41 Частота поражения различных клетчаточных пространств при смешанном тотальном крупноочаговом панкреонекрозе Локализация клетчаточных пространств Число наблюдений СЗКП + КБТК + БС 3 СЗКП + КБОК + БС 1 СЗКП + ЛПП 1 СЗКП + БС 3 СЗКП + КБОК 1 Всего 9 Как видно из табл. 41, при смешанных панкреонекрозах, представляющих сочетание жирового и геморрагического компонентов, наиболее часто в процесс вовлекаются ближайшее СЗКП, сальник, корни брыжеек поперечной ободочной и тонкой кишок, распространение процесса на паракольное пространство отмечено только в 1 наблюдении (рис. 49). Рисунок 49 – Частота поражения отдельных клетчаточных пространств при смешанном тотальном крупноочаговом панкреонекрозе. Анализ даже небольшого числа кинических наблюдений позволяет сделать определенные выводы об особенностях распространения патологического процесса при ОДП в зависимости от локализации и вида панкреонекроза. 167 Геморрагический панкреонекроз характеризуется большим распространением процесса на прилежащие клетчаточные пространства и глубиной поражения, о чем свидетельствует более частое поражение корней брыжеек поперечной ободочной и тонкой кишок и паракольных пространств (рис. 50). Рисунок 50 – Частота поражения клетчаточных пространств в зависимости от вида панкреонекроза (по оси ординат – число наблюдений, %). Независимо от вида некроза ПЖ во всех случаях поражается СЗКП. А частота поражения правого или левого паракольных пространства зависит от локализации процесса в ПЖ. При локализации некроза железы в области головки чаще поражается правое, при локализации на уровне тела или хвоста – левое паракольное пространство (рис. 51). Рисунок 51 – Частота поражения паракольных пространств в зависимости от локализации некроза в поджелудочной железе (по оси ординат – число наблюдений, %). 168 Эти закономерности обусловлены топографо-анатомическими особенностями строения клетчаточных пространств (см. главу 2), которые необходимо учитывать при выполнении некр-, секвестрэктомии. при операциях на стадии септической секвестрации. Нам представляется целесообразным включать в диагноз детали изменений забрюшинной клетчатки, согласно предлагаемой ниже классификации целлюлитов, еще на ранних стадиях ОДП. Они могут быть отправной точкой в поисках очагов деструкции на стадии секвестрации. 6.2.3. Классификация целлюлитов при ОДП I. По характеру морфологических изменений в жировой клетчатке: Серозный Геморрагический Некротический Гнойно-некротический II. По локализации Целлюлит собственно забрюшинного клетчаточного пространства (ЦCЗКП) ограниченный (ЦСЗКП-О) распространенный (ЦСЗКП-Р) Ограниченный (ЦСЗКП-О) – изолированный целлюлит собственно забрюшинного клетчаточного пространства Распространенный (ЦСЗКП-Р) – целлюлит собственно забрюшинного клетчаточного пространства и один из перечисленных ниже или их сочетание: 1 – корень брыжейки поперечной ободочной кишки 2 – корень брыжейки тонкой кишки 3 – правое паракольное пространство 169 4 – левое паракольное пространство 5 – паранефральное клетчаточное пространство 6 – сальник Формулировка диагноза в качестве примера: геморрагический тотальный крупноочаговый панкреонекроз. Гнойно-некротический ЦСЗКПР-1,3,5. 6.3. Оперативное лечение на стадии септической секвестрации Показаниями к оперативному лечению в этом периоде являются гнойные осложнения ОП и тяжелая интоксикация на почве деструкции ПЖ и забрюшинной клетчатки, требующая некрэктомии. Наиболее частыми из них являются: целлюлиты гнойно-некротический различных отделов панкреатит и забрюшинной гнойно-некротические клетчатки, гнойно- некротический оментит и оментобурсит. Операции на стадии септической секвестрации при изолированных гнойниках, гнойных оментобурситах выполнялись минилапаротомным доступом по М.И. Прудкову. Пункционные методы лечения под контролем УЗИ, столь широко пропагандируемые в последнее время, на этой стадии имеют, по нашему мнению, очень узкие показания, поскольку в основе гнойного очага в этом периоде лежат секвестры поджелудочной железы или забрюшинной клетчатки, без удаления которых рассчитывать на успех не приходится. Пункционные методы не решают этих проблем, а мини-лапаротомии не всегда позволяют адекватно ревизовать секвестральные полости, которые подчас множественные или многокамерные. Поэтому наиболее часто использовали верхнюю срединную, реже – поперечную лапаротомию. Начинаем операцию с ревизии сальниковой сумки доступом через желудочно-ободочную связку. Такой доступ к сальниковой сумке технически прост при наличии гнойного оментобурсита, а при его отсутствии сумка заращена. В этой ситуации приходится ориентироваться на стенку желудка, 170 по нижнему контуру которой осуществляем поэтапный доступ к ПЖ. Тупо мобилизуя железу по верхнему контуру, производим ревизию верхнепередних ее отделов и непосредственно примыкающей к ней забрюшинной клетчатки. Обнаруженные секвестральные полости вскрываем. Некротические ткани удаляем тупым путем, чаще пальцем или зажимом Люера – секвестрэктомия, или захватываем окончатым зажимом и отсекаем – некрэктомия. При гнойных целлюлитах на уровне головки ПЖ мобилизуем 12-п.к. по Кохеру. После этого вскрываем брюшину по нижнему контуру железы, осматривая прилежащие отделы собственно забрюшинного клетчаточного пространства и корня брыжейки поперечной ободочной кишки. Удаляем некротические ткани по задней поверхности железы и в прилежащих отделах СЗКП, а также в проксимальных отделах паракольных пространств: на уровне головки – правого, а на уровне тела и хвоста – левого паракольного пространства. Для адекватной ревизии проксимальных отделов левого паракольного пространства в области хвоста пересекаем диафрагмально-ободочную связку с низведением селезеночного изгиба ободочной кишки. Если при дальнейшей ревизии обнаруживаются гнойнонекротические изменения в других отделах (средние и дистальные отделы паракольных пространств, корень брыжейки тонкой кишки), вскрываем брюшину над выявленными очагами и производим ревизию гнойнонекротической полости с целью установления ее сообщения с другими очагами нагноения. При распространенных некротических целлюлитах, захватывающих глубокие отделы собственно забрюшинного клетчаточного пространства, реже – паранефрального, используем дополнительный поясничный доступ параллельно 12-му ребру. При распространенных поражениях паракольных пространств в ряде случаев используем доступ типа Бергмана-Израеля. Секвестральные полости промываем раствором антисептика с добавлением 3% перекиси водорода, что позволяет отмыть мелкие секвестры. Гнойные полости дренируем перчаточно-марлевыми и трубчатыми дренажами. Как правило, удалить одномоментно все 171 нежизнеспособные ткани поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки не удается и некр-, секвестрэктомия носит этапный характер. На первом этапе операция заканчивается дренированием секвестральной полости и ее тампонадой, а дальнейшее удаление некротизированных тканей производится во время перевязок под наркозом через каждые 3–5 суток. Положительный результат удается получить только после полного удаления всех некротизированных тканей и секвестров, после чего уже прекращаются перевязки под наркозом и отпадает необходимость тампонирования раны. В процессе лечения ОДП иногда возникала необходимость в проведении экстренных операций и в позднем периоде. Чаще всего так бывает при осложнении заболевания эрозивным кровотечением из сосудов в зоне патологического процесса, чаще в поджелудочной железе. Как правило, это связано с задержкой в выполнении секвестрэктоми и эрозией стенки сосуда под своевременно неудаленным секвестром. Суть операции в этих случаях сводилась к гемостазу путем прошивания кровоточащих сосудов или тугом тампонировании секвестральной полости. При отсутствии кровотечения дренирование секвестральных полостей осуществляем перчаточно-марлевыми тампонами и дренажными трубками или пучком полудренажей. Последний имеет преимущество перед дренажами, поскольку полудренажи не забиваются детритом. Пучком полудренажей можно одновременно дренировать несколько секвестральных полостей. Слабым местом этой дренажной системы является мацерация кожи в области выведения пучка. Профилактировать это осложнение можно, заключив пучок в рукав из перчаточной резины на уровне брюшной стенки. 6.3.1. Вакуумная терапия секвестральных полостей В последнее время в лечении гнойных ран начали применять вакуумтерапию дозированным отрицательным давлением. При этом различные варианты вакуум-воздействия можно разделить на несколько групп 172 (Ларичев А.Б., 2013). В первой из них вакуум используется в качестве средства, обеспечивающего удаление воспалительного экссудата из раны (различные варианты аспирационного лечения гнойников). Вторую группу составляют методы непосредственного воздействия дозируемым вакуумом на рану во время операции или в послеоперационном периоде. При этом наблюдается механическое очищение от гноя, некротических тканей и микробов. Такое разделение, по мнению автора, является условным. Главное заключается в том, что при всех вариантах обнаруживается один и тот же эффект, связанный с изменением местного кровообращения, основу которого составляет способность низкого вакуума создавать направленное движение жидкости, обеспечивающее оптимальные условия локальной микроциркуляции. Идея использования вакуум-терапии в лечении острого панкреатита на стадии септической секвестрации представляется оправданной, однако достаточного опыта его использования в нашей стране еще нет. На конференции «Вакуумная терапия ран у детей и взрослых» (2013 г.) был представлен всего один доклад, посвященный этой методике в лечении ОП (Мокеев О.А., Мухин А.С., 2013), в котором авторы поделились опытом использования трехпросветного перфузионно-аспирационного дренирования при лечении гнойно-некротических осложнений инфицированного панкреонекроза у 10 больных, что по существу является вариантом активной дренажной аспирации. Мы провели клиническую апробацию этого метода у 5 больных ОДП на стадии септической секвестрации. Вакуумную терапию проводили аппаратом «Супрасорб CNP P1» (рис. 52). Внутрибрюшное давление (ВБД) измеряли непрямым методом через уретральный катетер по M. Cheatham et al. (1998) путем измерения давления в мочевом пузыре. 173 Рисунок 52 – Аппарат «Супрасорб CNP P1». Абдоминальное перфузионное давление (АПД) определяли по разнице между средним артериальным давлением (СрАД) и внутрибрюшным (АПД = СрАД – ВБД). Среднее артериальное давление рассчитывали по формуле СрАД = ДАД + (САД – ДАД)/3, где ДАД – диастолическое артериальное давление, САД – систолическое артериальное давление. В норме АПД выше 60 мм рт. ст. Интраабдоминальную гипертензию (ИАГ) диагностировали в случаях устойчивого повышения ВБД более 12 мм рт. ст., которое регистрировалось как минимум при трех стандартных измерениях с интервалом в 6 часов. Синдром интраабдоминальной гипертензии (СИАГ) диагностировался при наличии ИАГ и полиорганной недостаточности. Для оценки степени внутрибрюшной гипертензии использовали классификацию J.M. Burch et al. (1996), согласно которой I степень соответствует 12–15 мм рт. ст., II степень – 16–20 мм рт. ст., III степень – 21–25 мм рт. ст., IV cтепень – свыше 25 мм рт. ст. 174 Суть использованной методики сводилась к следующему. После вскрытия гнойных полостей и выполнения некр- или секвестрэктомии формируется бурсооментостома. Это важное условие при использовании вакуум-терапии в лечении ОДП. Первый опыт использования этого метода без отграничения от свободной брюшной полости привел к диссеминации гнойного процесса по брюшине. Для направленного движения гнойного экссудата и мелких секвестров секвестральные полости лучше дренировать перчаточно-марлевыми дренажами до уровня трехмерной пленки, которая вырезается по размеру наружного отверстия бурсостомы до уровня швов, фиксирующих края бурсостомы к брюшине. Затем вырезается и укладывается пенистая повязка, которая не должна выходить за кожные края раны брюшной стенки. Силиконовая дренажная трубка отрезается по размеру раны и укладывается на пенную повязку через отдельный прокол передней брюшной стенки. Поверх дренажной трубки укладывается антимикробная повязка «Kerlix» либо обычная марлевая повязка, пропитанная антисептиком. Следующим, очень важным, моментом является герметизация раны с использованием полупроницаемой пленки «Супрасорб». Завершающим моментом является присоединение дренажа к аппарату, выбор давления (мы использовали 50 мм рт. ст.). Из пяти анализируемых больных на стадии септической секвестрации до лапаротомии повышение внутрибрюшного давления I–II степени диагностировано проявлявшийся в 4 стойким случаях. В 1 повышением наблюдении выявлен внутрибрюшного СИАГ, давления с колебаниями от 18 до 22 мм рт. ст., выраженным парезом ЖКТ, легочной и печеночной недостаточностью. После проведения вакуумной терапии у всех пациентов, за исключением больного с СИАГ, наблюдалось снижение ВБД и увеличение АПД по сравнению с дооперационными значениями. У 3 больных уже на 2-е сутки на фоне проводимой терапии отмечалось снижение 175 внутрибрюшного давления до 10–11 мм рт. ст., что является пороговым значением в развитии интраабдоминальной гипертензии и может говорить о разрешении ИАГ. Абдоминальное перфузионное давление у этих больных повышалось до 67–74 мм рт. ст. Первый опыт использования вакуумной терапии в лечении ОДП на стадии септической секвестрации указывает на перспективность этого метода. При его использовании мы не только наблюдали снижение внутрибрюшного давления и увеличение абдоминального перфузионного давления, но и констатировали более быстрое очищение секвестральных полостей, такие больные реже перевязывались, у них наблюдали менее выраженную интоксикацию. 6.3.2. Характер микрофлоры при гнойных осложнениях ОДП Бактериологические септической исследования, секвестрации, грамотрицательных выполненные позволили бактерий, основными на стадии установить наличие представителями которой являлись: E. Coli (24,3%), Proteus – 22,9%, из которых наиболее часто встречался Proteus vulgaris (11,4%), составлявший половину представителей этой группы, Klebsiella (5,7%). При этом кишечная палочка в ассоциации с различной кокковой флорой обнаруживалась в 48% случаев. Грамположительная аэробная флора была представлена стафилококками: Staphylococcus epidermidis (5,7%) и Staphylococcus faecalis (5,7%); стрептококками (2,9%) и Enterococcus faecalis (5,7%). Из представителей анаэробной микрофлоры чаще встречались бактероиды (22,9%), среди которых наиболее часто диагностировались Bacteroides melaninogenicus (11,4%) и fragilis (8,6%). Из других представителей группы анаэробов – Peptostreptococcus (5,7%) и Peptococcus (2,9%). В последние нозокомиальной годы стали инфекции – чаще встречаться Acinetobacter представители baumannii/haemolyticus, чувствительные сегодня только к тигацилу (тигациклину). 176 Таким образом, микробиологические исследования показали, что бактериальный спектр при ОДП достаточно многообразен, и в ряде случаев даже прослеживались особенности течения гнойного процесса в зависимости от характера возбудителя. Так, например, у пациентов, у которых наблюдались представители кишечной микрофлоры (кишечная палочка, протей), отмечалась не столь выраженная эндогенная интоксикация, реже наблюдался гектический характер лихорадки. У таких больных не отмечалось массивного распространения процесса за пределы очагов деструкции. В тех случаях, когда в посевах определялись кожные сапрофиты (золотистый стафилокок или Str. Faecium), наблюдалась тяжелая интоксикация с гектическим характером лихорадки. Гнойный процесс отличался более частым вовлечением прилежащих отделов забрюшинной клетчатки, как собственно забрюшинного клетчаточного пространства, так и паракольных пространств и брыжеек ободочной и тонкой кишок. Особенно тяжело протекали гнойные процессы, обусловленные анаэробной флорой. Присоединение анаэробной инфекции характеризовалось обширными по площади поражениями флегмонами, далеко выходящими за пределы очагов деструкции поджелудочной железы. В качестве примера приводим следующее наблюдение: Больной М., 42 лет, и/б № 9436, поступил в хирургическое отделение Городской Покровской б-цы 21.06.2010 г. с диагнозом направления: перитонит. О. панкреатит? с давностью заболевания 5 часов. Состояние тяжелое. Пациент повышенного питания. Иктеричность склер. Кожные покровы бледные. Цианоз губ, мраморный рисунок кожи передней брюшной стенки с участками цианозов. Пульс 120 в 1 мин, ритмичный, слабого наполнения. АД = 90/70. Язык сухой, обложен белым налетом. Живот вздут, резкая болезненность во всех отделах, больше в эпигастрии и в левом подреберье. Положительны симптомы раздражения 177 брюшины. Лейкоцитоз 15,4 × 10 со сдвигом формулы влево до 17 палочкоядерных. Активность амилазы в крови 952 г/ч.л. При УЗИ: наличие жидкости в сальниковой сумке и между петлями кишечника. Госпитализирован в палату интенсивной терапии с диагнозом: острый деструктивный панкреатит. 22.06.2010 г: лапароскопия. В брюшной полости около 1 литра геморрагического экссудата. Поджелудочная железа на всем протяжении черно-багрового цвета, увеличена в размерах, с бляшками стеатонекроза. Санация и дренирование сальниковой сумки и брюшной полости. В послеоперационном периоде состояние больного продолжало оставаться тяжелым. Два сеанса плазмафереза 24.06 и 26.06.10 г. После второго сеанса детоксикации состояние больного несколько улучшилось, но продолжало оставаться стабильно тяжелым. 01.07.2010 г. в связи с сохраняющейся тяжелой интоксикацией – лапаротомия. При ревизии множественные стеатонекрозы на сальниках, петлях кишечника, висцеральной и париетальной брюшине. Бурое пропитывание в области корня брыжейки тонкой кишки и забрюшинного пространства до малого таза. Поджелудочная железа увеличена в размерах, черного цвета преимущественно в области тела и хвоста. Частично удалены некротические ткани в зоне ПЖ и корня брыжейки тонкой кишки общим обьемом около 10 кубических сантиметров. 05.07.2010 г.: этапная некр- и секвестрэктомия. Санация и тампонирование сальниковой сумки перчаточно-марлевыми тампонами. Посев: p. Enterobacter. 09.07.2010 г.: некр- и секвестрэктомия. Удалено большое количество гнойного отделяемого. Рана расширена влево, мобилизована поджелудочная железа на всем протяжении. Ткань железы черного цвета, но не отторгается. Вскрыт абсцесс в забрюшинной клетчатке по нижнему контуру железы. Получен сливкообразный гной и 178 удалено большое количество некротических масс. На большом сальнике множество стеатонекрозов. Послеоперационный диагноз: тотальный геморрагический сливной панкреонекроз, фаза секвестрации и нагноения. 12.07.2010 г.: некр-, секвестрэктомия. При ревизии вскрыт абсцесс в корне брыжейки поперечной ободочной кишки. Удалено большое количество некротических тканей из забрюшинной клетчатки по нижнему контуру железы на уровне тела и в обл. хвоста поджелудочной железы. 15.07.2010 г.: этапная некр-, секвестрэктомия. Удалено большое количество некротических тканей из забрюшинной клетчатки и тела железы. 19.07.2010 г.: некр-, секвестрэктомия. Санация, дренирование и тампонирование сальниковой сумки. Небольшое количество жидкого гноя на дне сумки. При ревизии: передняя поверхность поджелудочной железы в области тела практически очистилась от некрозов. В области хвоста и забрюшинной клетчатки сохраняются очаги некрозов. Удален крупный секвестр клетчатки и выполнена некрэктомия. 22.07.2010 г: некр- и секвестрэктомия в зоне хвоста и забрюшинной клетчатки. Вскрыть абсцесс в проксимальном отделе левого паракольного пространства (посев) – B. fragilis. Впоследствии диагностирована флегмона поясничной области слева – люмботомия с этапными некр- и секвестрэктомиями (5 операций) с удалением некротизированной жировой клетчатки поясничной области. Выписался 23.08.2010 г. в относительно удовлетворительном состоянии. Заключительный крупноочаговый диагноз: панкреонекроз. геморрагический Гнойно-некротические тотальный, целлюлиты собственно забрюшинного клетчаточного пространства, корня брыжейки 179 тонкой и поперечной ободочной кишки, левого паракольного пространства и большого сальника. Анаэробная флегмона забрюшинного пространства. 6.4. Плазмаферез на стадии септической секвестрации Вскрытие гнойных очагов, некр- и секвестрэктомия сопровождаются нарушением защитных тканевых барьеров с различной степенью выраженности генерализации инфекции и продуктов тканевого распада, особенно на первых порах их выполнения, когда еще не сформировался грануляционный вал. В случае выраженности этого эффекта сохраняется или даже усиливается эндогенная интоксикация. В одном случае мы наблюдали смерть больного от эндотоксинового шока после вскрытия множественных гнойных очагов в зоне поджелудочной железы, собственно забрюшинном клетчаточном пространстве и корне брыжейки поперечной ободочной кишки после первого этапа некрэктомии. Именно в этих случаях, после вскрытия и дренирования гнойного очага, удаления девитализированных тканей, вновь обращаемся к плазмаферезу. Опыт использования плазмафереза на стадии септической секвестрации показал, что его применение позволяет снизить уровень эндогенной интоксикации (табл. 42). Таблица 42 Оценка эффективности плазмафереза на стадии септической секвестрации Критерии эффективности До ПФ 1-е сутки после ПФ ЛИИ (у.ед.) 4,2 ± 0,6 2,9 ± 0,7 Мочевина (ммоль/л) 16,4 ± 2,8 11,5 ± 2,3* 170,3 ± 16,5 126,6 ± 13,4* 0,4 ± 0,13 0,7 ± 0,18 плазмафереза Креатинин (мкмоль/л) УИКБ (у.ед.) Примечание: * достоверность отличий (р < 0,05). 180 Как видно из табл. 42, после плазмафереза наблюдались статистически достоверное снижение азотемии и явная тенденция к снижению лейкоцитарного индекса интоксикации и условного индекса катаболизма белка. Положительное влияние плазмафереза в этом периоде нашло свое отражение при сравнительном анализе результатов лечения в зависимости от полноценного использования разработанного и представленного ниже тактического алгоритма на этой стадии. 6.5. Тактический алгоритм в лечении больных ОДП на стадии секвестрации (рис. 53) Для оценки эффективности использования лечебного алгоритма были проведены клинические исследования, в результате которых больные ОДП были разделены на две группы: 1-я группа – больные, которым вышеуказанный лечебный алгоритм применялся в полном обьеме (25 человек); 2-я группа – больные, у которых он не использовался или применялся не в полной мере (40 больных). В результате исследования выявлено, что применение разработанного тактического алгоритма привело к достоверному снижению летальности с 22,5% в группе больных, где данный лечебный комплекс не применялся или использовался не в полной мере (умерло 9 больных), до 12% в сравниваемой группе с его использованием (умерли 3 человека). 181 ОДП, стадия секвестрации В септических условиях В асептических условиях Профилактика Операция гнойных осложн. при осложненных кистах (кровотечение, перфорация) Консервативная терапия с акцентом на антибактер. Улучшения нет Улучшение Некр-, секвестрэктомия Консервативная терапия 1-е сутки после 1-е сутки после операции – операции – улучшение улучшения нет Плановая этапная ПФ некр-, секвестрэктомия Этапная некр-, секвестрэктомия Рисунок 53 – Тактический алгоритм в лечении больных ОДП на стадии секвестрации. 182 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Длительно существовавшая теория аутолиза поджелудочной железы и ферментной токсемии не обьясняла в полной мере как пусковые механизмы развития панкреонекроза, так и тяжесть состояния больных. Патогенез ОП гораздо сложнее. В нем участвует каскад патологических реакций, приводящих к формированию панкреонекроза, который реализуется через выделение в кровь широкого спектра провоспалительных медиаторов (цитокины, простагландины, лейкотриены), вазоактивных субстанций (брадикинин, каллидин – компоненты калликреинкининовой системы). Срыв регуляторных систем приводит к избыточной генерации активных форм кислорода, угнетению системы антирадикальной защиты с развитием окислительного стресса. Однако в литературе до сих пор нет окончательного представления о роли свободнорадикальных форм кислорода и состоянии антиоксидантной защиты на разных этапах ОДП; нет четкого представления о месте антиоксидантной терапии; нет единого мнения об эффективности различных методов эфферентной терапии и оперативных вмешательств на эти процессы. Нами проведено исследование этих процессов на всех этапах ОДП: в ферментативной (первые 5 суток от начала заболевания), в реактивной фазе (6–15-е сутки) и в фазе секвестрации (свыше 2 недель). О состоянии ПОЛ судили по динамике малонового альдегида, антиоксидантная защита оценивалась по динамике восстановленного глютатиона. В результате полученных результатов установлено, что в ферментативной фазе ОДП наблюдается резкое повышение перекисного окисления липидов, достигающее максимальных значений к 3-м суткам от начала заболевания с постепенным последующим снижением их интенсивности. Выраженная активация ПОЛ, протекающая на фоне снижения антиоксидантной защиты в этом периоде, позволяет признать ферментативную фазу ОДП как яркую модель окислитетельного стресса. Высокая интенсивность перекисного 183 окисления липидов, протекающего на фоне угнетения антиоксидантной защиты, коррелирует со степенью тяжести ОП, что определяет важную роль свободнорадикальных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе развития деструктивных форм острого панкреатита. Приближение показателей ПОЛ к нормальным значениям при неосложненном течении ОДП наблюдалось только в начальном периоде стадии секвестрации. На протяжении всей стадии асептической секвестрации перекисные процессы близки к норме, а на стадии секвестрации, протекающей с присоединением гнойной инфекции, наблюдается вторая волна умеренного повышения перекисного окисления липидов, что в совокупности с другими клинико-лабораторными данными может указывать на развитие гнойных осложнений. В результате проведенных исследований установлено, что показатели антиоксидантной защиты остаются сниженными на протяжении всего периода ОДП вплоть до выписки больных из стационара. Выявленная закономерность в динамике состояния ПОЛ и определяет место антиоксидантной терапии. Основной задачей в лечении больных ОДП в ферментативной фазе заболевания является купирование эндогенной интоксикации, развитие которой зачастую приводит к полиорганной недостаточности и летальному исходу уже в раннем периоде заболевания. В работе сформулированы показания к плазмаферезу в этом периоде: отсутствие эффекта от комплексной консервативной терапии, наличие почечной недостаточности, когда невозможно использовать методику форсированного диуреза. Противопоказаниями к плазмаферезу при остром панкреатите были: нестабильная гемодинамика, выраженная гипопротеинемия (общий белок ниже 50 г/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов ниже 150 × 109/л). Показано, что плазмаферез позволяет снизить критический уровень интоксикации, уменьшить интенсивность ПОЛ, подготовить больного к оперативному лечению и снизить летальность в ферментативной фазе. 184 До сих пор в отечественной и зарубежной литературе нет единого мнения относительно целесообразности антибактериальной терапии в раннем периоде ОДП. В результате проведенных нами исследований показано, что основными причинами и предрасполагающими факторами в развитии гнойных осложнений являются: выраженный парез ЖКТ (суточный обьем желудочного содержимого более 400 мл), декомпенсированный сахарный диабет, наличие печеночной недостаточности и открытые оперативные вмешательства. При наличии этих факторов, а также при наличии очага инфекции (о. холецистит, холангит, пневмония и др.) антибактериальная терапия показана, а при их отсутствии профилактическое применение антибиотиков не приводит к достоверному снижению уровня развития гнойных осложнений. В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе продолжается активная дискуссия о целесообразности оперативного лечения острого панкреатита на ранней стадии. Признавая важную роль консервативной терапии, которая должна быть основным методом лечения в этом периоде, показаниями к оперативному лечению считаем: наличие клинической картины разлитого перитонита или тяжелой эндогенной интоксикации с выявленными в ходе УЗИ или КТ скоплениями жидкости в брюшной полости, и (или) сальниковой сумке, и (или) забрюшинном пространстве; сочетание ОП, острым деструктивным холециститом; наличие желчной гипертензии с независимо от ее причин. Целью оперативных вмешательств в этом периоде является удаление токсичного экссудата, устранение желчной гипертензии, при необходимости сочетание с эндоскопической папиллосфинктеротомией и экстракцией конкрементов из общего желчного протока. При наличии ущемленного конкремента в ампуле БДС только дренирование желчных путей, в плане купирования ОП, неэффективно. В этом случае, как правило, имеется полная обтурация этим конкрементом панкреатического протока, что и обуславливает как прогрессирование ОДП, так и необходимость столь активной тактики. 185 Важным моментов при выполнении оперативных вмешательств в ферментативной фазе является декомпрессия забрюшинной клетчатки при наличии ее пропитывания токсичным экссудатом. Результаты проведенного исследования показали, что декомпрессия забрюшинной клетчатки в ферментативной фазе заболевания приводила к достоверному снижению частоты гнойных осложнений с 20,8 до 12,3% и летальности – с 16,7 до 11,1%. Это дает основание считать, что применение данной методики в ферментативной фазе заболевания ОДП является эффективным способом профилактики развития гнойных осложнений в более поздних фазах ОДП. Оперативные вмешательства в ферментативной фазе должны быть малоинвазивными. На основании сравнительного анализа результатов оперативного лечения 168 больных ОДП, из которых 102 были оперированы лапароскопически, а 66 – лапаротомным целесообразность выполнения малоинвазивных доступом, доказана вмешательств в этом периоде. Исследования, проведенные нами в этом направлении, показали, что при использовании лапароскопических методик в ферментативной фазе ОДП, по определенным показаниям, улучшаются результаты лечения ОД: снижается частота гнойных осложнений со стороны забрюшинной клетчатки, уменьшаются сроки пребывания больных в стационаре и летальность. Однако наряду с положительными моментами эндовидеохирургических вмешательств выявлены и определенные негативные их свойства, в частности – после лапароскопических операций, по сравнению с традиционными лапаротомными вмешательствами, наблюдалось повышение интенсивности перекисного окисления липидов, что определяет целесообразность проведения антиоксидантной терапии как во время лапароскопической операции, так и в ближайшем послеоперационном периоде. В реактивной фазе основным видом лечения является консервативная терапия, направленная на коррекцию возникших в ферментативной фазе нарушений гомеостаза и профилактику гнойных осложнений. Из 186 350 анализируемых больных с ОДП только 14 человек оперировались в этом периоде заболевания. инфильтрата, В реактивной лапароскопические фазе, при наличии вмешательства плотного невыполнимы, а лапаротомные вмешательства травматичны и неэффективны, поскольку некротические ткани еще не секвестрированы и удалить их тупым путем невозможно. Однако наш опыт показал, что в ряде случаев при геморрагических или смешанных панкреонекрозах с преобладанием геморрагического компонента некрэктомия становится возможной уже на 10–12-е сутки от начала заболевания. Тактика в лечении больных на стадии секвестрации зависит от того, в каких условиях она протекает. Наиболее благоприятное течение ОДП в этом периоде наблюдается в асептических условиях. Из 350 пациентов с ОДП такое течение прослежено у 271 больных. У 16 из них (5,9%) наблюдалось вскрытие протоковой системы с формированием наружных панкреатических свищей. У 34 (12,5%) человек проявилось формированием кист. Из 34 больных с постнекротическими кистами в 3 случаях наблюдалось кровотечение в полость кисты, в 2 наблюдениях – перфорация в свободную брюшную полость, у 4 человек проявилось нарушением пассажа из желудка, в 7 случаях – инфицированием кист. За исключением больных с панкреатическими свищами и 18 пациентов с неосложненными кистами, все остальные были оперированы. Основными методами оперативного вмешательства были: вскрытие таких кист, удаление секвестров, остановка кровотечения, наружное дренирование. Наибольшие трудности возникают на стадии септической секвестрации. Основные проблемы в этом периоде – это диагностические: когда своевременно оперировать и где локализуется обьект оперативного вмешательства – очаги некрозов. Термин «парапанкреатит», столь прочно укрепившийся в отечественной литературе, свидетельствует о вовлечении в процесс окружающих тканей, не детализируя их характер и локализацию. Исследования, проведенные нами на органокомплексах человека, показали, 187 что собственная парапанкреальная жировая клетчатка как анатомическое образование представлена непостоянными небольшими жировыми включениями только на уровне головки, между паренхимой железы и собственной фасцией, и практического значения не имеет. Жировая клетчатка, а именно она вовлекается в процесс при ОП и непосредственно контактирует с структурными поджелудочной образованиями железой, представлена забрюшинной отдельными клетчатки. С целью определения путей распространения патологического процесса при ОДП мы проанализировали варианты поражения забрюшинной клетчатки в зависимости от локализации процесса в ПЖ и характера ее морфологических изменений. Анатомические исследования свидетельствовали о том, что ближайшая к ПЖ жировая клетчатка представлена как собственно забрюшинным клетчаточным пространством, отделенным от корней брыжеек поперечной ободочной и тонкой кишки тонкими фасциальными перегородками, так и двумя паракольными пространствами, из которых правое достигает головки железы по ее задней поверхности, а левое – тела и хвоста. При этом установлено, что если процесс при ОДП не ограничивается ПЖ, то всегда, независимо от локализации и характера морфологических изменений в ПЖ, вовлекается СЗКП. Варианты поражения других отделов забрюшинной клетчатки зависели от локализации процесса в железе и характера ее морфологических изменений. Геморрагический панкреонекроз характеризуется большим распространением процесса на прилежащие клетчаточные пространства и глубиной поражения, о чем свидетельствует более частое поражение паракольных пространств. А частота поражения правого или левого паракольных пространств зависит от локализации процесса в ПЖ. При локализации некроза железы в области головки чаще поражается правое, при локализации на уровне тела или хвоста – левое паракольное пространство. Эти закономерности обусловлены топографоанатомическими особенностями строения клетчаточных пространств, которые необходимо учитывать при выполнении некр-, секвестрэктомии при 188 операциях на стадии септической секвестрации. С учетом характера морфологических изменений в жировой клетчатке и локализации процесса в различных клетчаточных пространствах разработана классификация целлюлитов. С целью определения оптимальных сроков оперативного вмешательства на стадии септической секвестрации, особенно это касается больных, оперированных в ферментативной фазе, у которых на фоне дренирования сальниковой сумки и антибактериальной терапии развитие гнойных осложнений протекает со стертой клинической картиной, проанализирован ряд клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования, значимыми из которых оказались следующие, распределенные на основные и дополнительные. К основным отнесены: 1) наличие жидкостного компонента в брюшной полости, и (или) сальниковой сумке, и (или) в забрюшинном пространстве; 2) лихорадка; 3) тахикардия; 4) лейкоцитоз со сдвигом формулы влево; 5) снижение условного индекса катаболизма белка ниже 0,7 у. ед. К дополнительным: 1) гипопротеинемия; 2) анемизация; 3) снижение индекса, представляющего отношение температуры тела к числу сердечных сокращений в 1 мин, ниже 0,45 у. ед. Если у конкретного больного имеется жидкостный компонент и наряду с ним еще два основных и хотя бы один из дополнительных, с вероятностью 100% ему показана операция. При отсутствии жидкостного компонента, но при наличии трех других основных и даже одного из дополнительных операция показана с вероятностью 90%. Исследование характера микрофлоры на стадии септической секвестрации выявило особенности клинической картины в зависимости от возбудителя. Наиболее тяжелым течением сопровождалась анаробная микрофлора, характеризовавшаяся распространенными гнойно- некротическими целлюлитами забрюшинной клетчатки. Операции на стадии септической секвестрации требуют выполнения этапных некр- и севестрэктомий, поскольку «созревание» очагов деструкции 189 до момента их свободного удаления тупым путем происходит неравномерно. На первых порах, когда еще не сформировался грануляционный вал, удаление гнойно-некротических тканей сопровождается нарушением тканевых барьеров и в различной степени выраженности генерализацией процесса. В работе показана целесообразность использования в этом периоде плазмафереза. Отмечены показания и противопоказания к этому методу детоксикации. Показана целесообразность и перспективность вакуумной терапии в лечении гнойных осложнений. В процессе работы в рамках настоящего исследования разработаны тактические алгоритмы в лечении больных в зависимости от стадии ОДП, использование которых позволило сократить раннюю летальность с 12,96 до 6% и позднюю летальность с 22,5 до 12%. 190 ВЫВОДЫ 1. В ферментативной фазе резко повышается перекисное окисление липидов, протекающее на фоне снижения глютатионовой антиоксидантной защиты, что позволяет считать ранний период развития острого панкреатита яркой моделью окислительного стресса. 2. Глубина и выраженность нарушений в данной системе коррелирует со степенью тяжести панкреатита, что определяет важную роль свободнорадикальных форм кислорода и продуктов перекисного окисления липидов в патогенезе развития деструктивных форм острого панкреатита. 3. Постепенное снижение интенсивности перекисных процессов происходит в реактивной фазе, приближаясь к нормальным значениям только на стадии асептической секвестрации. При развитии гнойных осложнений на стадии секвестрации наблюдается вновь умеренное повышение этих процессов. На протяжении всех периодов развития панкреатита глютатионовая антиоксидантная защита снижена. 4. Установленные закономерности состояния перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в трех периодах развития острого панкреатита определяют сроки проведения антиоксидантной терапии. Абсолютные показания – ферментативная фаза, она целесообразна в реактивной фазе и на стадии септической секвестрации. Ориентиром, определяющим абсолютные показания к антиоксидантной терапии, являются значения условного коэффициента ингибирования перекисного окисления липидов (УКИПОЛ) ниже 3 у.ед. 5. Плазмаферез в ферментативной фазе снижает критический уровень интоксикации, уменьшает интенсивность перекисных процессов и снижает летальность в этом периоде. В позднем периоде острого панкреатита плазмаферез показан на стадии септической секвестрации, когда после вскрытия гнойных очагов, некр- и секвестрэктомии сохраняется или нарастает тяжелая интоксикация. 191 6. Установлено, что в отличие от традиционных оперативных вмешательств, после лапароскопических операций наблюдается повышение интенсивности перекисных процессов. Это определяет целесообразность проведения антиоксидантной терапии в ближайшем послеоперационном периоде. 7. Определено, что показния к антибактериальной терапии в ферментативной фазе могут быть дифференцированными в зависимости от наличия причинных и предрасполагающих факторов. 8. Оперативные вмешательства в ферментативной фазе должны быть малоинвазивными: лапароскопические методики санации, по показаниям – вскрытие забрюшинных пространств, холецистэктомия, дренирование внепеченочных желчных путей, эндоскопическая папиллосфинктеротомия с литэкстракцией. 9. Абсолютным показанием к антиоксидантной терапии в реактивной фазе является снижение УКИПОЛ ниже 3 у. ед., для тяжелого острого панкреатита это 6–7-е сутки от начала заболевания. 10. Основным методом лечения острого панкреатита на стадии асептической секвестрации является консервативная терапия, показаниями к оперативному лечению являются осложненные кисты (кровотечение, перфорации, нагноение). 11. На стадии септической секвестрации показаны этапные некр-, секвестрэктомии с учетом особенностей распространения патологического процесса, которые зависят от локализации и характера морфологических изменений в поджелудочной железе. Малоинвазивные вмешательства в этом периоде ОДП имеют ограниченные показания, основным видом оперативного доступа является лапаротомия. 12. Лечение больных по разработанным тактическим алгоритмам в зависимости от стадии патологического процесса позволяет сократить раннюю летальность с 12,96 до 6% и позднюю – с 22,5 до 12%. 192 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Определение в крови малонового диальдегида и восстановленного глутатиона можно использовать в качестве дополнительных критериев в прогнозировании тяжести течения острого панкреатита в ферментативной фазе ОДП. Наиболее информативно отражает состояние этих процессов условный коэффициент ингибирования перекисного окисления липидов (УКИПОЛ). Значения его на цифрах ≥ 3 у. ед. в первые сутки заболевания соответствуют легкому панкреатиту, а <3 у. ед. – тяжелому. 2. При однократном в/в введении аскорбиновой кислоты в дозировке 10 мг /кг, унитиола – 25 мг /кг, селеназы – 5 мкг/кг регистрируется непосредственный эффект по снижению интенсивности ПОЛ и повышению антиоксидантной защиты, однако уже через 6 часов показатели МДА и восстановленного глютатиона возвращаются к исходному уровню. Поэтому целесообразно их вводить инфузоматом в указанных дозировках через 2 часа после болюсного введения. 3. Показаниями к плазмаферезу в ферментативной фазе является тяжелая эндогенная интоксикация при отсутствии эффекта от интенсивной консервативной терапии или невозможности выполнения последней в связи с почечной недостаточностью. Плазмаферез на стадии септической секвестрации показан секвестрэктомии при после вскрытия сохраняющейся гнойного или очага, некр- нарастающей и тяжелой эндогенной интоксикации. Противопоказаниями к плазмаферезу являются: нестабильная гемодинамика, гипопротеинемия (общий белок ниже 50 г/л), тромбоцитопения (ниже 15 × 109/л). 4. Абсолютными показаниями к антибактериальной терапии в ферментативной фазе острого панкреатита следует считать: наличие очага инфекции (о. холецистит, холангит, пневмония и др.), выраженный парез желудочно-кишечного тракта (суточный объем желудочного содержимого более 400 мл), печеночная недостаточность, оперативные вмешательства, а 193 при их отсутствии антибактериальная терапия в раннем периоде ОДП нецелесообразна. 5. При распространении процесса на различные отделы забрюшинной клетчатки выявлена определенная закономерность, зависящая от локализации и характера морфологических изменений в поджелудочной железе. Следует не ограничиваться термином «парапанкреатит», а указывать зоны инфильтрации жировой клетчатки во время первой операции в раннем периоде ОДП, которые нужно включать в послеоперационный диагноз согласно разработанной классификации целлюлитов. Отмеченные особенности могут быть отправной точкой в поисках очагов некрозов при оперативном лечении на стадии септической секвестрации. 6. С целью определения оптимальных сроков оперативного вмешательства на стадии септической секвестрации следует учитывать ряд основных и дополнительных признаков. К основным отнесены: 1) наличие жидкостного компонента в брюшной полости, и (или) сальниковой сумке, и (или) в забрюшинном пространстве; 2) лихорадка; 3) тахикардия; 4) лейкоцитоз со сдвигом формулы влево; 5) снижение условного индекса катаболизма белка ниже 0,7 у. ед. К дополнительным: 1) гипопротеинемия; 2) анемизация; 3) снижение индекса, представляющего отношение температуры тела к числу сердечных сокращений в 1 мин, ниже 0,45 у. ед. Если у конкретного больного имеется жидкостный компонент и наряду с ним еще два основных и хотя бы один из дополнительных, с вероятностью 100% ему показана операция. При отсутствии жидкостного компонента, при наличии трех других основных и одного из дополнительных – операция показана с вероятностью 90%. 194 7. Бактериальный спектр на стадии септической секвестрации носит полиморфный характер, преимущественно представлен кишечной микрофлорой. Из нозокомиальной инфекции в последнее время наиболее часто встречается Acinetobacter baumannii/haemolyticus, чувствительные в настоящее время только к тигацилу (тигациклину). 8. Вакуумная терапия является перспективным методом лечения секвестральных полостей, которая должна выполняться при условии отграничения последних от свободной брюшной полости через сформированную бурсооментостому. Несоблюдение этого принципа чревато диссеминацией процесса по брюшине. ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ Для улучшения результатов лечения больных острым деструктивным панкреатитом планируется Перспективы представляются дальнейшая разработка данной темы. в раннем применении антиоксидантов, включении этих препаратов в программу лечебного комплекса ОМС, совершенствовании методов вакуумной терапии секвестральных полостей в сочетании с малоинвазивными вмешательствами. 195 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Авакимян, С.В. Лечение и прогноз острого панкреатита / С.В. Авакимян, Д.А. Жане // Вестник хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 43–44. 2. Александров, Д.А. Дифференцированная хирургическая тактика при деструктивном панкреатите / Д.А. Александров, М.М. Громов, О.А. Стецюк [и др.] // Хирургия. – 2002. – № 11. – С. 58–62. 3. Андреев, А.В. некрсеквестрэктомия Чрескожная в чресфистульная комплексном видеоскопическая малоинвазивном лечении панкреонекроза / А.В. Андреев, В.М. Дурлештер, А.А. Шепелев [и др.] // Вестник хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 45. 4. Анисимов, В.Н. Возрастные изменения активности свободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс / В.Н. Анисимов, А.В. Арутюнян, Т.И. Опарина [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. – 1999. – Т. 84. – С. 502–507. 5. Багненко, С.Ф. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания / С.Ф. Багненко, Н.В. Рухляда, А.Д. Толстой [и др.] // Лекция для слушателей факультетов подготовки врачей и руководящего медицинского состава, клинических ординаторов, хирургов, врачей скорой помощи. – СПб., 2002. – 23 с. 6. Багненко, С.Ф. Острый панкреатит. Протоколы диагностики и лечения / С.Ф. Багненко, А.Д. Толстой // Анн. хирургической гепатол. – 2006. – Т. 11, № 1. – С. 60–66. 7. Багненко, С.Ф. Хирургическая панкреатология / С.Ф. Багненко, А.А. Курыгин, Г.И. Синенченко. – СПб.: Речь, 2009. – 608 с. 8. Багненко, С.Ф. Применение миниинвазивных вмешательств при гнойных осложнениях острого деструктивного панкреатита / С.Ф. Багненко, В.Р. Гольцов, В.Е. Савелло [и др.] // Матер. научно-практ. конф. Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии 25–26 марта. – СПб., 2013. – С. 7–10. 196 9. Бадыкина, Х.Н. Гемодинамика, дыхание и транспорт кислорода при различных видах эндоскопических холецистэктомий / Х.Н.Бадыкина, Ф.С. Галлеев, Р.Р. Богданов [и др.] // Энд. хирургия. – 2002. – № 3. – С. 3. 10. Байчоров, Э.Х. Опыт комплексного лечения панкреонекроза и его осложнений / Э.Х. Байчоров, А.З. Вафин, Р.Р. Байрамуков [и др.] // Анн. хирургической гепатологии. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 184–185. 11. Баранов, Е.В. Экспериментальное обоснование локального применения патогенетичеких препаратов при лечении острого панкреатита / Е.В. Баранов, неотложной А.М. Федорук, хирургии С.И. Третьяк // «Острый Декабрьские деструктивный чтения панкреатит. по Новые направления в хирургии»: Сб. научн. тр.; под ред. Г.П. Шороха. – Мн., 1999. – Т. 4. – С. 148–151. 12. Барская, М.А. Результаты лечения острого панкреатита у детей / М.А. Барская, В.А. Завьялкин, Л.И. Воскиварова // Пермский мед. журн. – 2006. – Т. 23, № 4. – С. 19–25. 13. Бебуришвили, А.Г. Клиническая эффективность сандостатина и октреотида в хирургической панкреатологии / А.Г. Бебуришвили, С.В. Михин, Е.Г. Спиридонов // Хирургия. – 2002. – № 10. – С. 50–52. 14. Белик, Б.М. Клинико-патогенетические, морфологические и иммунологические аспекты гнойно-некротических осложнений острого деструктивного панкреатита / Б.М. Белик // Вестник интенсивной терапии. – 2010. – № 5. – С. 13–15. 15. Бенсман, крупноочагового Ю.П. Савченко, В.М. Выбор тактических инфицированного И.В. Голиков [и решений в хирургии панкреонекроза / В.М. Бенсман, др.] // хирургической Вестн. гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 46. 16. Благовестнов, Д.А. Комплексное лечение острого панкреатита и его осложнений / Д.А. Благовестнов, В.Б. Хватов, А.В. Упырев // Хирургия. – 2004. – № 5. – С. 68–75. 17. Благовестнов, Д.А. Иммунологические критерии прогноза течения острого панкреатита / Д.А. Благовестнов, В.Б. Хватов, Н.В. Боровкова [и др.] // 197 International Journal on Immunorehabilitation. Выпуск «Физиология и патология иммунной системы». – 2004. – Т. 6, № 1. – С. 126. 18. Борисов, А.Е. Значение и возможности эндовидеохирургии в диагностике и комплексном лечении острого панкреатита / А.Е. Борисов, А.Г. Мирошниченко [и др.] // Эндоскопическая хирургия. – 1997. – № 1. – С. 52. 19. Боровкова, Н.В. Комплекс иммунологических показателей для диагностики панкреатогенного иммунодефицита / Н.В. Боровкова, В.Б. Хватов, A.B. Гришин [и др.] // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2006. – № 3. – С. 71–75. 20. Бородин, Ю.И. Гемолимфомикроциркуляторное русло поджелудочной железы при остром экспериментальном панкреатите / Ю.И. Бородин, М.Б. Васильева, П.М. Ларионов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2006. – Т. 11. – № 4. – С. 478–480. 21. Брискин, Б.С. Малоинвазивные вмешательства при деструктивном панкреатите / Б.С. Брискин, Г.С. Рыбаков, О.Х. Халидов // Анн. хирургической гепатол. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 188. 22. Брискин, Б.С. Профилактика и лечение гнойно-некротических осложнений панкреонекроза / Б.С. Брискин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. – Т. 15, № 1. – С. 49–50. 23. Бурневич, С.З. Деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы / С.З. Бурневич, Б.Р. Гельфанд, Б.Б. Орлов [и др.] // Вестник хирургии. – 2000. – Т. 159, № 2. – С. 116–123. 24. Бурневич, С.З. Прогноз и исходы представлений о танатогенезе заболевания (сообщение 2) / С.З. Бурневич, В.М. Куликов, Ю.Н. Игнатенко // Анналы хирургии. – 2004. – № 4. – С. 37–41. 25. Вафин, А.З. Современные подходы к хирургическому лечению инфицированных форм панкреонекроза / А.З. Вафин, Э.Х. Байчаров, С.В. Новиков // Анн. хирургической гепатол. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 189–190. 26. Вашетко, Р.В. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы / Р.В. Вашетко, А.Д. Толстой, А.А. Курыгин [и др.] – СПб.: Питер. – 2000 – 320 с. 198 27. Векслер, Н.Ю. Коррекция эндотоксикоза в комплексе интенсивной терапии острого деструктивного панкреатита / Н.Ю.Векслер, Г.А. Бояринов, Н.А. Макаров [и др.] // Рос. мед. журн. 2004. – № 4. 28. Верхотурова, С.Ф. С.Ф. Верхотурова, Диагностика Т.А. Мартьянова // и лечение панкреонекроза / Вестник хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 47–48. 29. Ветшев, П.С. Минимальноинвазивная хирургия при деструктивном панкреатите и его осложнениях / П.С. Ветшев, А.М. Шулутко, А.Н. Лотов [и др.] // Анн. хирургической гепатол. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 190. 30. Винник, Ю.С. Состояние системы антиоксидантной защиты при остром панкреатите / Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, Н.М. Титова [и др.] // Сиб. медиц. обозрение. – 2001. – № 2. – С. 18–20. 31. Винник, Ю.С. Возможности метаболической антигипоксантной терапии у больных острым панкреатитом / Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, Н.М. Титова [и др.] // Вестник Российского универс. Дружбы народов. – 2003. – № 3. – С. 34–36. 32. Винник Ю.С., Роль цитокинов нитроксидергической системы в развитии иммунологических нарушений при панкреонекрозе / Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, Н.М. Маркелова [и др.] // Сибирский мед. журн. – 2004. – № 4. 33. Винник, Ю.С. Роль иммунологических нарушений при остром деструктивном панкреатите / Ю.С. Винник, Д.В. Черданцев, Н.М. Маркелова [и др.] // Сибирский мед. журн. – 2005. – № 1 – С. 34. Винокуров, М.М., Оптимизация хирургической лечебной тактики при остром деструктивном панкреатите / М.М. Винокуров, В.Г. Амосов, В.В. Игнатьев // Вестник хирургии. – 2004. – № 3. – С. 68–70. 35. Вискунов, В.Г. Применение сандостатина и сыворотки против яда гадюки обыкновенной при жировом панкреонекрозе в эксперименте / В.Г. Вискунов, А.П. Надеев, А.М. Фещенко [и др.] // Анн. хирургической гепатологии. – 2008. – Т. 13, № 2. – С. 96–101. 199 36. Владимиров, Ю.А. Перекисное окисление липидов биологических мембранах / Ю.А. Владимиров, А.И. Арчаков – М., 1972. – 156 с. 37. Владимиров, клиническое В.Г. исследование) / Острый панкреатит В.Г. Владимиров, (экспериментально- В.И. Сергиенко – М.: Медицина, 1986. – 240 с. 38. Власов, А.П. Изменение активности фосфолипазы А2 и перекисного окисления липидов при эндотоксикозе в условиях экспериментального перитонита / А.П. Власов, В.А. Трофимов, Т.В. Тарасова. [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. – № 1. — С. 31–33. 39. Власов, А.П. Предупреждение развития синдрома системного воспалительного ответа при остром панкреатите / А.П. Власов, С.Г. Анаскин, Т.И. Власова [и др.] // Вестник хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 48. 40. Гаврилов, В.Б. Анализ методов определения продуктов перекисного окисления липидов в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой / В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопр. мед. химии. – 1987. – Т. 33, № 1. – C. 118–122. 41. Галимзянов, Ф.В. Панкреатогенные флегмоны забрюшинной клетчатки / Ф.В. Галимзянов // Вестник хирургии. – 2005. – № 5. – С. 30–33. 42. Гальперин, Э.И. Панкрео- и парапанкреонекроз: когда оперировать и что делать? / Э.И. Гальперин, К.В. Докучаев, Г.С. Погосин [и др.] // Матер. IX Всерос. съезда хирургов. – Волгоград, 2000. – С. 31–32. 43. Гальперин, Э.И. Малоинвазивные технологии в лечении больных с гнойными осложнениями панкреонекроза / Э.И. Гальперин, Т.Г. Дюжева, К.В. Докучаев [и др.] // Анн. хирургической гепатол. – 2002. – Т. 7. – № 1. – С. 195. 44. Гельфанд, Б.Р. Селективная деконтаминация желудочно-кишечного тракта в интенсивной терапии у больных хирургического профиля / Б.Р. Гельфанд, С.З. Бурневич, А.Н. Брюхов [и др.] // Consilium medicum. – 2002. – № 1. – С. 14–18. 200 45. Герасимчук, Л.А. Интенсивная терапия больных с острым деструктивным панкреатитом в условиях многопрофильной больницы / Л.А. Герасимчук, В.В. Спас, И.А. Шапель // Мед. новости. – 2005. – № 7. – С. 64–66. 46. Горский, В.А. Антимедиаторная терапия при панкреонекрозе / В.А. Горский, М.В. Хорева, М.А. Агапов [и др.] // Вестник хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 48–49. 47. Гостищев, В.К. Панкреонекроз и его осложнения, основные принципы хирургического лечения / В.К. Гостищев, В.А. Глушко // Хирургия. – 2003. – № 3. – С. 50–54. 48. Гришин, A.B. Актуальные вопросы хирургического лечения острого панкреатита / A.B. Гришин, П.А. Иванов, Д.А. Благовестнов // Тез. докл. Российск. мед. форума. – М., 2006. – С. 37–38. 49. Дадвани, С.А. Желчнокаменная болезнь / С.А. Дадвани, врачей / М.В. Данилов, П.С. Ветшев, А.М. Шулутко [и др.]. – М., 2000. 50. Данилов, М.В. Руководство для В.Д. Федоров – М., 2003 – 424 с. 51. Данилов М.В. Рецидивирующий панкреатит как хирургическая проблема / М.В. Данилов // В матер. научно-практ. конф., посвященной памяти академика АН РУз и РАМН Арипова У.А. «Актуальные вопросы абдоминальной хирургии». – Ташкент, 2004. – С. 84–85. 52. Деденко, И.К. Влияние гемосорбции на активность естественных антиоксидантных ферментов при остром панкреатите / И.К. Деденко, М.П. Захараш, Г.И. Софиенко // Вестн. хирургии. – 1990. – Т. 144, № 4. – С. 85–88. 53. Деллинджер, ЭП. Деллинджер // ЭП. Инфекционные Клиническая осложнения микробиология и панкреатита / антимикробная химиотерапия. – 2003. – № 5 (2). – С. 108–118. 54. Демидов, В.М. Перспективы интрабурсального применения даларгина и сандостатина при лапароскопических вмешательствах у больных 201 с панкреонекрозами / В.М. Демидов, С.М. Демидов // В матер. IX конф. хирургов-гепатологов России и стран СНГ. СПб., 2002; Ж. Анн. хирургической гепатол. – 2002. –№ 1. – С. 200. 55. Демидов, В.М. Применение малоинвазивных технологий в лечении панкреонекроза / В.М. Демидов, С.М. Демидов // В сборнике тез. Международного конгресса хирургов «Актуальные проблемы современной хирургии». – М., 2003. – С. 63. 56. Демин, Д.Б. Прогностическое значение содержания продуктов липопероксидации в тканях при панкреонекрозе / Д.Б. Демин, В.С. Тарасенко, Д.В. Волков // Вестн. хирургии. – 2003. – Т. 162. – № 5. – С. 47–50. 57. Дубинский, Н.В. Клинико-патогенетическое обоснование применения антиоксиданта эмоксипина при остром панкреатите: Автореф. дис. … канд. мед. наук / Н.В. Дубинский. – Харьков, 1991. – 24 с. 58. Дюмаев, К.М. Антиоксиданты в профилактике и терапии патологий ЦНС: Автореф. дис. … канд. мед. наук / К.М. Дюмаев. – М., 1995. – 27 с. 59. Евстигнеев, А.С. Гипоксия. Антиоксиданты, антигипоксанты и актопротекторы / А.С. Евстигнеев. – СПб.: Изд-во СПб. ГМЦ, 1997. – 43 с. 60. Ермолов, A.C. Комплексное лечение острого панкреатита с применением современных технологий / A.C. Ермолов, Д.А. Благовестнов, С.Н. Новосел // Вестн. новых мед. технологий. – 2003. – Т. Х, № 3. – С. 64–66. 61. Ерюхин, И.А. Эндотоксикоз как проблема клинической хирургии / И.А. Ерюхин, О.С. Насоскин [и др.] // Вестн. хирургии. – 1989. – № 6. – С. 3–7. 62. Есепкин, А.В. Первый опыт применения дезинтоксикационного кровезаменителя «Микродез» у больных острым панкреатитом / А.В. Есепкин, Г.Г. Кондратенко, Н.И. Мельнова // Мед. журн. – 2005. – № 2. – С. 53–54. 63. Затевахин, И.И. Оценка обьема органных и внеорганных поражений при остром деструктивном панкреатите и ее влияние на летальность / И.И. Затевахин, М.Ш. Цициашвили, М.Д. Будурова // Анналы хирургии. – 2002. – № 1. – С. 35–42. 202 64. Затевахин, И.И. Панкреонекроз / И.И. Затевахин, М.Ш. Цициашвили, М.Д. Будурова [и др.]. – М., 2007. – 224 с. 65. Захарченко, И.В. Роль свободнорадикальных процессов в возрастном изменении энергетического обеспечения печени крыс при стрессе / И.В. Захарченко, В.Г. Овсянников, В.В. Давыдов // Успехи геронтологии. – 2003. – Вып. 12. – С. 99–102. 66. Зенков, Н.К. патофизиологические Окислительный аспекты / стресс: биохимические Н.К. Зенков, и В.З. Ланкин, Е.Б. Меньщикова. – М.: Наука, 2001. – 342 с. 67. Иванов, Ю.В. Антиоксиданты в лечении острого панкреатита // Вестн. новых мед. технологий / Ю.В. Иванов. – 1999. – № 3–4. – С. 95–97. 68. Иванов, Ю.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс / Ю.В. Иванов, В.В. Яснецов // Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2000. – № 1. – С. 41–44. 69. Иванов, Ю.В. Новые подходы к фармакотерапии острого панкреатита / Ю.В. Иванов, С.М. Чудных, М.П. Ерохин [и др.] // Лечащий врач. – 2000. – № 1. – С. 62–64. 70. Иванов, Ю.В. Перспективные направления в фармакотерапии острого экспериментального панкреатита / Ю.В. Иванов, В.В. Яснецов, С.М. Чудных [и др.] // Медицина экстримальных ситуаций. – 2000. – № 2. – С. 65–70. 71. Иванов, Ю.В. Лечение и профилактика печеночной недостаточности при остром панкреатите / Ю.В. Иванов, С.М. Чудных, Н.А. Соловьев // Математическая морфология. – 2000. – № 1. – С. 12–21. 72. Иванов, Ю.В. Морфофункциональное обоснование применения мексидола Ю.В. Иванов, в лечении экспериментального Н.А. Соловьев, С.М. Чудных острого [и др.] // панкреатита / Медицина экстримальных ситуаций. – 2000. – № 7. – С. 60–64. 73. Иванов, Ю.В. Поиск новых средств лечения острого панкреатита: Автореф. дис. … д-ра мед. наук / Ю.В. Иванов. – Купавна, 2001 – 39 с. 203 74. Иванов, Ю.В. Эффективность мексидола при остром панкреатите / Ю.В. Иванов, С.М. Чудных, А.Г. Мозгалин // Клиническая медицина. – 2002. – № 9. – С. 44–46. 75. Иванов, Ю.В. Методические рекомендации по применению препарата Мексидол в ургентной абдоминальной хирургии / Ю.В. Иванов, А.И. Станулис, С.М. Чудных [и др.] – М., 2003. – 19 с. 76. Иванов, Ю.В. Новые подходы к комплексному лечению билиарного панкреатита / Ю.В. Иванов, А.В. Алехнович, А.И. Пастухов // Анналы хирургии. – 2005. – № 4. – С. 43–46. 77. Каган, В.Е. Взаимосвязь структурных и функциональных перестроек в мембранах саркоплазматического ретикулума при перекисном окислении липидов / В.Е. Каган, О.А. Азизова, В.В. Архипенко [и др.] // Биофизика. – 1977. – № 4. – С. 625–630. 78. Карпов, О.З. Протокол обследования и лечения больных острым панкреатитом. Методические рекомендации / О.З. Карпов, Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин [и др.]; под ред. Ю.Л. Шевченко. – М., 2008. – 21 с. 79. Ким, В.Л. Ретроградные эндобилиарные вмешательства при остром билиарном панкреатите / В.Л. Ким, М.Ш. Хакимов, Ф.Ш. Каримов // Анналы хирургии. – 2005. – № 4. – С. 39–42. 80. Ким, В.Л. Оптимизация лечения острого деструктивного панкреатита / В.Л. Ким, М.Ш. Хакимов // Анн. хирургической гепатол. – 2006. – Т. 11, № 1. – С. 72–76. 81. Кичев, Г.С. Даларгин в комплексном лечении панкреонекроза / Г.С. Кичев, Ю.А. Беляев, И.В. Озерова // Матер. IX Всеросс. съезда хирургов. – Волгоград, 2000. – С. 52. 82. Климов, А.Е. Антиоксидантная и магнитнолазерная терапия в комплексном лечении больных панкреонекрозом / А.Е. Климов, А.Ю. Корольков // Рос. мед. журн. – 2007. – № 5. – С. 18. 83. Ковальчук, В.И. Печень при остром панкреатите / В.И. Ковальчук. – Челябинск, 1993. – 217 с. 204 84. Козлов, В.А. Лапароскопический метод лечения панкреонекроза / В.А. Козлов, И.В. Козлов, Е.Б. Головко // VIII Всероссийский сьезд хирургов: тез. докл. – Краснодар, 1995. – С. 592–593. 85. Козлов, В.К. Патогенетическая иммуноориентированная терапия при тяжелой хирургической патологии / В.К. Козлов, В.Ф. Лебедев, А.Д. Толстой // Цитокины и воспаление. – 2002. – Т. 1, № 2. – С. 45. 86. Кон, Е.М. Острый панкреатит с полиорганной дисфункцией: оптимизация подходов к диагностике и комплексному лечению: Автореф. дис. … д-ра мед. наук / Е.М. Кон. – М., 2001. 87. Королев, М.П. Постнекротические кисты поджелудочной железы и их осложнения, малоинвазивное лечение / М.П. Королев, Л.Е. Федотов, Р.Г. Аванесян [и др.] // Матер. научно-практ. конф. «Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии» 25–26 марта, СПб. – 2013. – С. 99–112. 88. Коротков, Н.И. Миниинвазивные технологии в диагностике и лечении местных гнойных осложнений деструктивного панкреатита / Н.И. Коротков, А.В. Кукушкин, А.С. Метелев // Хирургия. – 2005. – № 3. – С. 40–44. 89. Косолапов, В.А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии и постгипоксическом периоде: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / В.А. Косолапов. – Волгоград, 1995. – 22 с. 90. Костюченко, А.Л. Эфферентная терапия / А.Л. Костюченко. – СПб.: Фолиант, 2000 – 432 с. 91. Краснорогов, В.Б. Упреждающая тактика лечения тяжелых форм острого панкреатита / В.Б. Краснорогов, В.Б. Мосягин, А.И. Смелянский [и др.] // Методич. рекомендации. – СПб., 1998. – 26 с. 92. Кубышкин, В.А. Выбор метода лечения поздних гнойных осложнений деструктивного панкреатита / В.А. Кубышкин, А.М. Светухин, И.М. Буриев [и др.] // Анн. хирургической гепатол. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 210–211. 205 93. Кудряшов, А.М. Влияние различных концентраций бензохинона и гидрохинона на антиоксидантную систему эритроцитов in vitro / А.М. Кудряшов, Н.М. Титова, Е.В. Кудряшова // Токсикологический вестн. – 2004. – № 3. – С. 23–25. 94. Кузнецов, Н.А. Распространение патологического процесса в забрюшинном пространстве при некротическом панкреатите / Н.А. Кузнецов, Г.В. Родоман, А.Т. Бронтвейн [и др.] // Хирургия (Consilium medicum). – 2004. – № 2. – С. 11–16. 95. Кузнецов, Н.А. Лечение больных панкреонекрозом / Н.А. Кузнецов, Г.В. Родоман, А.Г. Бронтвейн // Хирургия. – 2004. – № 12. – С. 22.–27. 96. Кузнецов, антиоксидантов в Н.А. Результаты лечении больных применения деструктивным синтетических панкреатитом / Н.А. Кузнецов, Г.В. Родоман, А.Г. Бронтвейн // Хирургия. – 2005. – № 3. – С. 36–39. 97. Кулинский, В.И. Структура, свойства, биологическая роль и регуляция глутатионпероксидазы / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Успехи соврем. биологии. – 1993. – Т. 113. – Вып. 1. – С. 107–122. 98. Кульчиев, А.А. Этиопатогенетические этапы лечения острого деструктивного панкреатита / А.А. Кульчиев, А.А. Морозов, А.М. Карсанов [и др.] // Вестн. хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 53–54. 99. Ларичев, А.Б. Вакуум-терапия ран: диалектика терминологического единства и разнообразия / А.Б. Ларичев // Матер. междунар. научно-практ. конф. «Вакуумная терапия ран у детей и взрослых». М., 16–17 апреля. – 2013. – С. 35–36. 100. Лахин, Р.Е. Роль предоперационной подготовки в предупреждении окислительного стресса у больных с печеночной недостаточностью: Автореф. дис. … канд. мед. наук / Р.Е. Лахин. – СПб., 1999. – 21 с. 101. Лахин, Р.Е. Изменение активности оксидантно-антиоксидантной системы под влиянием ГБО и актопротекторов у больных с печеночной 206 недостаточностью / Р.Е. Лахин, Л.А. Белозерова, В.А. Максимец [и др.] // Анест. и реаниматол. – 1999. – № 2. – С. 55–58. 102. Леонович, С.И. Клиника, диагностика и лечение острого панкреатита / С.И. Леонович, М.Ю. Ревтович // Мед. панорама. 2002. – № 4. – С. 3–4. 103. Леонович, С.И. Влияние октреотида на перекисное окисление липидов у больных острым пакреатитом / С.И. Леонович, М.Ю. Ревтович, В.Н. Чумаков // Рецепт. – 2003. – № 3. – С. 112–115. 104. Леонченко, В.В. Патогенез расстройств кровообращения и внешнего дыхания при лапароскопических холецистэктомиях: Автореф. дис. … канд. мед. наук / В.В. Леонченко. – СПб., 1999. – 14 с. 105. Лескова, Г.Ф. Защитный эффект различных форм СОД на фосфолипидный состав плазматических мембран гепатоцитов и адипоцитов и спектр липопротеинов крови при геморрагическом шоке у кошек / Г.Ф. Лескова // Вопросы мед. химии. – 1999. – Т. 45. – С. 389–397. 106. Литвин, А.А. Комбинированное этапное хирургическое лечение пациентов с острым некротизирующим панкреатитом / А.А. Литвин, В.М. Лобанков, В.М. Хоха // Вестн. хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 54. 107. Лотов, А.Н. Возможности сберегающей хирургии в лечении больных с осложнениями острого тяжелого панкреатита / А.Н. Лотов, К.Н. Луцык, В.Я. Заводнов [и др.] // Матер. научно-практ. конф. «Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии», СПб., 25–26 марта. – 2013. – С. 254–255. 108. Лукьянова, Л.Д. Гипоксия при патологиях. Молекулярные механизмы и принципы коррекции / Л.Д. Лукьянова // Перфторорганические соединения в биологии и медицине (сборник научных трудов). – СПб., 2001. – С. 56–69. 109. Лутфарахманов, И.И. Прогностическая значимость систем оценки тяжести состояния при остром панкреатите / И.И. Лутфарахманов, 207 В.М. Тимербулатов, И.Х. Ишмухаметов, П.И. Миронов [и др.] // Анналы хирургии. – 2005. – № 5. – С. 38–42. 110. Малиновский, алиментарного Н.Н. панкреатита / Лечение острого деструктивного Н.Н. Малиновский, Н.П. Агафонов, Е.А. Решетников [и др.] // Хирургия. – 2000. – № 1. – С. 4–7. 111. Малков, И.С. Малоинвазивные вмешательства в лечении больных с локализованными инфицированными формами панкреонекроза / И.С. Малков, А.М. Зайнутдинов, А.П. Киршин [и др.] // Анналы хирургии. – 2005. – № 4. – С. 47–50. 112. Маль, С.В. О выборе оптимальной лечебной тактики при остром панкреатите / С.В. Маль, Г.С. Маль, В.В. Куренной [и др.] // Человек и его здоровье: Сб. науч. работ. – Курск, 2000. – Вып. 3 – C. 63–64. 113. Мамакеев, М.М. Хирургическое лечение обширного панкреонекроза / М.М. Мамакеев, А.А. Сопуев, Б.М. Иманов // Хирургия. – 1998. – № 7. – С. 31–33. 114. Маренков, В.С. Сверхслабое свечение в медицине и сельском хозяйстве / В.С. Маренков – М. – 167 с. 115. Маркелова, Н.М. Профилактика и лечение инфицированного панкреонекроза: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.М. Маркелова. – Красноярск, 2005. – 24 с. 116. Меньшикова, Е.В. Антиоксиданты и ингибиторы радикальных окислительных процессов / Е.В. Меньшикова, Н.К. Зенков // Успехи соврем. биологии. – 1993. – Т. 113. – Вып. 4. – С. 442–455. 117. Миронов, А.С. Этиология и патогенез острого панкреатита / А.С. Миронов // Хирургия. – 2004. – № 8. – С. 72–75. 118. Мокеев, О.А. Метод дренирования клетчаточных пространств в лечении панкреонекроза / О.А. Мокеев, А.С. Мухин // Матер. междунар. научно-практ. конф. «Вакуумная терапия ран у детей и взрослых», Москва, 16–17 апреля. – 2013. – С. 44–45. 119. Мосоян, С.С. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в ферментативной фазе острого панкреатита / 208 С.С. Мосоян, А.И. Шугаев, Е.В. Чуянова // Вестн. хирургии. – 2006. – Т. 165, № 6. – С. 93. 120. Мосягин, В.Б. Возможности эндовидеохирургии в лечении больных с острым холецистопанкреатитом / В.Б. Мосягин, Е.А. Карпова // Эндоскопическая хирургия. – 1997. – № 1. – С. 77. 121. Мумладзе, Р.Б. Антиоксидантная терапия острого панкреатита / Р.Б. Мумладзе, С.М. Чудных, И.Т. Васильев [и др.] // Анналы хирургии. – 1997. – № 1. – С. 67–70. 122. Назаренко, П.М. Новые методы профилактики и лечения гнойносептических осложнений панкреонекроза / П.М. Назаренко, Д.П. Назаренко, А.Л. Локтионов [и др.] // Вестн. хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 56. 123. Назаров, В.Е. Выделение основных этиопатогенетических групп больных острым отечным панкреатитом / В.Е. Назаров, А.Н. Спирин, Е.А. Гетманцев // Матер. научно-практ. конф. «Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии», СПб., 25–26 марта. – 2013. – С. 256–258. 124. Нестеренко, Ю.А. Гнойно-некротические осложнения острого панкреатита / Ю.А. Нестеренко, А.Н. Мищенко, С.В. Михайлусов // ВУНМЦ МЗ РФ – М., 1998. – 170 с 125. Нестеренко, панкреатита / Ю.А. Диагностика Ю.А. Нестеренко, и В.В. Лаптев, лечение деструктивного С.В. Михайлусов. – М.: ООО «БИНОМ-Пресс», 2004 – 304 с. 126. Нестеренко, Ю.А. Лечение больных с острыми жидкостными образованиями поджелудочной железы и сальниковой сумки / Ю.А. Нестеренко, С.В. Михайлусов, А.В. Черняков // Анн. хирургической гепатол. – 2006. – Т. 11, № 3. – С. 23–28. 127. Нодель, М.Л. Использование антиоксидантов в комплексной терапии гипоксии у реанимационных больных: Автореф. дис. ... канд. мед. наук / М.Л. Нодель. – М., 1990. – 16 с. 209 128. Пашков, В.Г. Использование лапароскопии в лечении деструктивного панкреатита / В.Г. Пашков, С.А. Аносов // Эндоскопическая хирургия. – 1998. – № 1. – С. 37. 129. Пельц, В.А. Современное состояние диагностики и хирургического лечения острого панкреатита / В.А. Пельц // СМЖ (Томск) 2010 № 4–1. URL: http:// cyberleninka.ru/article/n/sovremennoe-sostoyaniediagnostiki-i-hirurgicheskogo-lecheniya-ostrogo-pankreatita (дата обращения: 02.04.2013). 130. Погребняков, В.Ю. Малоинвазивная хирургия кист поджелудочной железы / В.Ю. Погребняков, С.Л. Лобанов // Эндоскопическая хирургия . – 1998. – № 1. – С. 38. 131. Прокопьева, Н.В. Динамика уровня МДА и альфа-токоферола в поджелудочной железе крыс в панкреатитом / Н.В. Прокопьева, первые часы Л.Ф. Гуляева, заболевания Н.Г. Колосова // острым Бюл. эксипериментальной биологии и медицины. – 2000. – Т. 129, № 5. – С. 18–23. 132. Прудков, М.И. Малоинвазивные технологии в лечении тяжелых форм острого панкреатита / М.И. Прудков, С.А. Совцов // Анн. хирургической гепатол. – 2002. – Т. 7, № 1. – С. 220–221. 133. Пугаев, A.B. Угнетение секреции поджелудочной железы в комплексном лечении больных острым панкреатитом / A.B. Пугаев, Е.Е. Ачкасов, C.B. Калачев // Анн. хирургической гепатол. – 2006. – Т. 11, № 4. – С. 15–22. 134. Пулатов, О.Х. Свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов и их коррекция при остром деструктивном панкреатите: Автореф. дис. … канд. мед. наук / О.Х. Пулатов. – 2008. – 19 с. 135. Пыхтин, Е.В. Комбинированное применение малоинвазивных методик в диагностике Е.В. Пыхтин. – М., 2003. – 24 с. 136. Радзиховский, А.П. Антибиотики при остром панкреатите: смена парадигмы? / А.П. Радзиховский, 2009. – № 7–8. – С. 106–108. Н.А. Мендель // Клинич. хирургия. – 210 137. Ревтович, М.Ю. Вариант неспецифической антицитокиновой терапии деструктивных форм острого панкреатита / М.Ю. Ревтович // Белорусский мед. журн. – 2003. – № 3. – С. 94–97 138. Реммель, Н.Н. Мониторинг окислительного стресса в биологических образцах / Н.Н. Реммель, Н.М. Титова, В.А. Кратасюк // Бюл. эксперим. биол. и медицины. – 2003. – Т. 136, № 8. 139. Решетников, Е.А. Дифференцированное лечение острого панкреатита / Е.А. Решетников, В.П. Башилов, В.А. Ляликов [и др.] // Хирургия. Журн. им. Н.И. Пирогова. – 2005. – № 8. – С. 45–51. 140. Рубцов, М.А. Сроки дренирующих операций у больных с персистирующими системными осложнениями острого панкреатита / М.А. Рубцов, Ш.И. Галеев, О.Н. Скрябин [и др.] // Матер. научно-практ. конф. «Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастрознтерологии». СПб., 25–26 марта. – 2013. – С. 182–186. 141. Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / Под ред. акад. В.С. Савельева – М., 2004 – 640 с. 142. Савельев, В.С. Комплексное лечение панкреонекроза (дискуссия) / В.С. Савельев, М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд [и др.] // Анн. хирургической гепатол. – 2000. – № 5. – С. 61–66. 143. Савельев, В.С. Эволюция стерильного панкреонекроза при различных режимах антибактериальной профилактики и терапии / В.С. Савельев, М.И. Филимонов, Б.Р. Гельфанд // Consilium Medicum 2002; 1 (Прил. Хирургия). — С. 26–28. 144. Савельев В.С., Филимонов М.И., Бурневич С.З. Хирургическая тактика при панкреонекрозе / В.С. Савельев, М.И. Филимонов, С.З. Бурневич // Анналы хирургии. – 2003. – № 3. – С. 30–36. 145. Савельев, В.С. (ред.). Руководство по неотложной хирургии органов брюшной полости / В.С. Савельев. – М.: Триада-Х, 2004. 146. Савельев, В.С. (ред.). Деструктивный панкреатит. Доказательные методы диагностики и лечения: Методические рекомендации. 2-е изд. / В.С. Савельев (ред.), Б.Р. Гельфанд, М.И. Филлимонов [и др.]. – М., 2008. 211 147. Савельев, В.С. Панкреонекрозы / В.С. Савельев. – М., 2008. – С. 49–51, 76–77, 80. 148. Сажин, В.П. Принципы дифференцированного лечения острого панкреатита / В.П. Сажин, А.Л. Авдовенко, В.А. Юришев // Вестн. хирургии. – 2004. – Т. 163, № 1. – С. 56–59. 149. Салиенко, C.B. Иммунологические аспекты патогенеза острого деструктивного панкреатита и коррекция нарушений рекомбинантным IL-2 / C.B. Салиенко, Е.В. Маркелова, Б.А. Сотниченко // Цитокины и воспаление. – 2006. – Т. 5, № 4. – С. 46–50. 150. Сандаков, П.Я. Комплексное эндохирургическое лечение острого панкреатита / П.Я. Сандаков, В.А. Самарцев, М.И. Дьяченко [и др.] // Эндоскопическая хирургия. – 1998. – № 1. – С. 48. 151. Семенов, Д.Ю. Выбор метода хирургического лечения острого деструктивного панкреатита / Д.Ю. Семенов, Л.В. Поташов, В.В. Васильев [и др.] // Вестн. хирургии. – 2004. – № 6. – С. 39–42. 152. Семенов, Д.Ю. Малоинвазивные вмешательства в лечении больных с острым деструктивным панкреатитом / Д.Ю. Семенов, JI.B. Поташов, В.В. Васильев [и др.] // 10-й Юбилейный Московский международный конгресс по эндоскопической хирургии: Сб. тез. – М., 2006. – С. 201–202. 153. Смирнов, Д.А. Острый панкреатит и биологические антиоксиданты / Д.А. Смирнов // Хирургия. – 1994. – № 3. – С. 30–32. 154. Смолина, Е.Н. Прогнозирование течения острого панкреатита на основании оценки изменений количественных и качественных характеристик тромбоцитов / Е.Н. Смолина, О.В. Приданцева, М.И. Кадинская [и др.] // Матер. научно-практ. конф. Избранные вопросы неотложной, хирургической и терапевтической гастроэнтерологии, СПб., 25–26 марта. – 2013. – С. 263–264. 155. Соловьев, Н.А. Патогенетические принципы лечения и профилактики печеночной недостаточности при остром панкреатите / 212 Н.А. Соловьев, Ю.В. Иванов, С.М. Чудных // Медицина экстримальных ситуаций. – 2001. – № 1 (8). – С. 83–91. 156. Сотниченко, Б.А. Деструктивный панкреатит: профилактика и лечение гнойно-септических осложнений / Б.А. Сотниченко, С.В. Салиенко, Е.В. Маркелова // Анн. хирургической гепатол. – 2006. –Т. 11, № 1. –С. 67–71. 157. Старков, Ю.Г. Эндоскопическая ультрасонография в диагностике заболеваний поджелудочной железы / Ю.Г. Старков, Е.Н. Солодинина [и др.] // Хирургия. – 2008. – № 1. – С. 47–52. 158. Староконь, супероксиддисмутазы П.М. Староконь, П.М. в Применение комплексном Н.В. Дмитриев, лечении рекомбинантной острого В.В. Масляков // панкреатита / Анналы хирургии. – 2006. – № 6. – С. 28–30. 159. Субботина, Т.Н. Липопероксидация и проницаемость эритроцитарных мембран у детей и подростков с инсулинозависимым сахарным диабетом / Т.Н. Субботина, Н.М. Титова, А.А. Савченко [и др.] // Сибирский мед. журн. – 2002. – № 6. 160. Султанов, Г.А. Антиоксиданты и их применение в медицинской практике (Обзор литературы) / Г.А. Султанов, Э.Х. Азимов, К.Г. Ибишов // Вестн. хирургии. – 2004. – № 4. – С. 94–96. 161. Тарасенко, В.С. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите / В.С. Тарасенко, А.И. Смолягин, В.А. Кубышкин // Хирургия. – 2000. – № 8. – С. 51–55. 162. Тарасенко, В.С. Экспериментально-клиническое обоснование применения споробактерина в комплексном лечении панкреонекроза / В.С. Тарасенко, В.И. Никитенко, А.А. Стадников // Вестн. хирургии. – 2002. – Т. 161, № 1. – С. 72–75. 163. Тиунов, Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты / Л.А. Тиунов // Вестн. Рос. академии мед. наук. – 1995. –№ 3. – С. 9–13. 164. Толстой, А.Д. Деструктивный панкреатит и парапанкреатит / А.Д. Толстой, Р.А. Сопия, В.Б. Краснорогов [и др.]. – СПб., 1999. – 125 с. 213 165. Толстой, А.Д. Клиническая апробация олифена при остром панкреатите / А.Д. Толстой, Ю.В. Медведев, В.Р. Гольцов [и др.] // Ter. мed. nova. – 2001. – № 4. – С. 13–15. 166. Толстой, А.Д. Парапанкреатит / А.Д. Толстой, В.П. Панов, В.Б. Краснорогов [и др.]. – СПб.: Ясный свет, 2003. – 256 с. 167. Топузов, Э.Г. Лабораторная диагностика тяжелого панкреатита / Э.Г. Топузов, Э.Э. Топузов, Ш.И. Галеев [и др.] // Вестн. хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 60–61. 168. Третьяк, С.И. Трансжелудочная гипотермия в комплексном лечении острого панкреатита / С.И. Третьяк, В.В. Кирковский, Ю.В. Слободин [и др.] // Белорусский мед. журн. – 2004. – № 4 (10). – С. 92-94. 169. Федорук, сравнительная А.М. Острый характеристика некротизирующий использования панкреатит: панкреатопротекторов и традиционной терапии / А.М. Федорук // Медицина. – 2006. – № 2. –С. 31–33. 170. Филимонов, М.И. Хирургическое лечение распространенного инфицированного панкреонекроза с позиции особенностей его патоморфологии / М.И. Филимонов, С.З. Бурневич, В.М. Куликов [и др.] // Анналы хирургии. – 2004. – № 5. – С. 29–32. 171. Филимонов, М. Острый панкреатит: эпидемиология и лечение в мегаполисе / М. Филимонов, С. Бурневич, К. Кирсанов // Врач. – 2006. – № 7. – С. 57–60. 172. Филин, В.И. Острые заболевания и повреждения поджелудочной железы / В.И. Филин. – Л., 1982. – 248 с. 173. Филин, В.И. Неотложная панкреатология: Справочник для врачей / В.И. Филин, А.Л. Костюченко. – СПб.: Питер. – 1994. – 416 с. 174. Чаленко, В.В. Влияние экстракорпоральной гемокоррекции на перекисное окисление липидов у больных в критических состояниях / В.В. Чаленко, С.В. Жилкина, Н.К. Пастухова [и др.] // Вестн. хирургии. – 2001. – № 3. – С. 55–59. 214 175. Черданцев, Д.В. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите / Д.В. Черданцев, Ю.С. Винник, Э.В. Каспаров [и др.]. – Красноярск, 2002. – 147 с. 176. Черноусов, А.Ф. Современные методы дооперационной диагностики истинных кист поджелудочной железы / А.Ф. Черноусов, Г.Х. Мусаев, Т.В. Хоробрых др.] // [и Вестн. хирургической гастроэнтерологии. Приложение. – 2012. – С. 61. 178. Шабанов, В.В. Свободнорадикальное окисление и активность ферментов биотрансформации ксенобиотиков в печени крыс с экспериментальным острым панкреатитом / В.В. Шабанов, Н.Н. Сарбаева, М.Н. Милякова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2001. – Т. 132, № 8. – C. 167–169. 177. Шабанов, В.В. Роль цитокинов и других сигнальных молекул в патогенезе острого панкреатита / В.В. Шабанов // Вестн. РАМН. – 2003. – № 9. – С. 44–47. 179. Шевченко, Ю.Л. Протокол комплексного лечения деструктивного панкреатита на ранних стадиях заболевания / Ю.Л. Шевченко, О.Э. Карпов, П.С. Ветшев [и др.] // Хирургия. – 2009. – № 6. – С. 4–9. 180. Шелест, П.В. Диагностика и прогнозирование клинико- морфологических форм острого деструктивного панкреатита / П.В. Шелест, В.И. Миронов // Сибирский мед. журн. – 2007. – № 6. – С. 5–8. 181. Шотт, А.В. Эволюция методов лечения острого панкреатита / А.В. Шотт, С.И. Леонович, Г.Г. Кондратенко // Здравоохранение. – 2006. – № 12. – С. 40–46. 182. Шугаев, деструктивном А.И. Эндогенная панкреатите // Автореф. интоксикация дис. … д-ра при мед. остром наук / А.И. Шугаев. – Л., 1989. – 38 с. 183. Шугаев, А.И. Острый панкреатит / А.И. Шугаев // В кн. Неотложная хирургия органов брюшной и грудной полостей в гериатрии / Под ред. А.И. Шугаева. – СПб.: Диада-СПб, 2000. – С. 34–67. 215 184. Шугаев, А.И. Топографоанатомические особенности «парапанкреальных» клетчаточных пространств и пути распространения патологического процесса при остром деструктивном панкреатите / А.И. Шугаев, В.Р. Кайсаров, С.С. Мосоян [и др.] // Вестн. хирургии. – 2005. – № 5. – С. 26–30. 185. Шугаев, А.И. Острый панкреатит / А.И. Шугаев, И.Н. Гера, С.С. Мосоян // Пособие для врачей. – СПб., 2009. – 87 с. 186. Шуляк, С.А. Острый осложненный панкреатит: (Диагностика, лечение, прогнозирование) / С.А. Шуляк, Е.В. Шуляк, В.А. Алферов. – Ханты-Мансийск, 2004. – 240 с. 187. Ярема, И.В. Современные подходы к лечению острого панкреатита / И.В. Ярема // Фарматека. – 2004. – № 3/4. – С. 45–51. 188. Abu-Zidan, F.M. Severity of acute pancreatitis: a multivariate analysis of oxidative stress markers and modified Glasgow criteria / F.M. Abu-Zidan, M.J. Bonham, J.A. Windsor // Br. J. Surg. – 2000. – Vol. 87. –№ 8 – P. 1019–1023. 189. Ames, B.N. Oxidants, antioxidants and the degenerative diseases of aging / B.N. Ames, M.K. Shigenaga, T.M. Hogen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1993. – Vol. 90. – P. 7915–7921. 190. Ammory, B.J. Early increase in intestinal permeability in patients with severe acute pancreatitis: correlation with endotoxemia, organ failure and mortality / B.J. Ammory, P.C. Leeder, R.F. King // J.Gastrointest. Surg. – 1999. – Vol. 3, № 3 – P. 252–253. 191. Ammori, B.J. Role of the gut in the course of severe acute pancreatitis / B.J. Ammori // Pancreas. – 2003. – Vol. 26, № 2. – Р. 122.–129. 192. Baillargeon, Hemoconcentration as an early risk factor for necrotizing pancreatitis / J.D. Baillargeon, J. Orav, V. Ramagopal [et al.] // Am. J. Gastroenterol. – 1998. – Vol. 93, № 11. – P. 2130–2134. 193. Banks, P.A. Practice guidelines in acute pancreatitis / Banks PA, M.L. Freeman // The American journal of gastroenterology. – 2006 Oct. – Vol. 101 (10). – Р. 2379–2400. 216 194. Bassi, C. Prophylaxis for septic complications in acute necrotizing pancreatitis / C. Bassi, G. Mangiante, M. Falconi [et al.] // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2001. – Vol. 8 – P. 211–215. 195. Beaux, A.C. Glutamine-supplemented total parenteral nutrition reduces blood mononuclear cell interleukin-8 release in severe acute pancreatitis / A.C. Beaux, M.G. OʼRiordain, J.A. Ross [et al.] // Nutrition. – 1998 – Vol. 14, № 3 – Р. 261–265. 196. Beger, H.G. Surgical therapy of acute pancreatitis / H.G. Beger, W. UhI, C. Berger // Helv. Chir. Acta. – 1992. – Vol. 59 (1). – P. 47–60. 197. Beger, H.G. Necrosectomy or anatomically guided resection in acute pancreatitis / H.G. Beger, B. Rau, R. Isenmann // Chirurg. – 2000. – Vol. 71 (3). – P. 274–280. 198. Beger, H.G. Natural history of necrotizing pancreatitis / H.G. Beger, B. Rau, R. Isenmann // Pancreatology. – 2003 – Vol. 3, № 2. – Р. 93–101. 199. Beger, H.G. Antibiotic prophylaxis in severe acute pancreatitis / H.G. Beger, B. Rau, R. Isenmann [et al.] // Pancreatology. – 2005. – Vol. 5 (1) – Р. 10–19. 200. Beger, H.G. Severe acute pancreatitis: clinical course and management / H.G. Beger, B.M. Rau // World. J. Gastroenterol. – 2007. – Vol. (13) 38. – Р. 5043–5051. 202. Berger, P. Acute pancreatitis: a protocol for diagnosis and treatment / P. Berger, R. Mollema, A.R. Girbes [et al.] // Med. Tijdschr Geneeskd. – 2002. – Vol. 146 (1). – P. 532–534. 201. Besselink, M.G. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: antibiotic prophylaxis in necrotizing pancreatitis / M.G. Besselink, H.C. van Santvoort, E. Buskens [et al.] // Ann Surg. – 2006 Oct. – Vol. 244 (4). – P. 637–638; author reply 8–9. 203. Besselink, M.G. Management of severe acute pancreatitis: it's all about timing / M.G. Besselink, H.C. van Santvoort, B.J. Witteman [et al.] // Current opinion in critical care. – 2007, Apr. – Vol. 13 (2). – Р. 200–206. 217 204. Bhagat, S. In vivo evidence for the role of GM-CSF as a mediator in acute pancreatitis-associated injury / S. Bhagat, A. Hadenque, L. Rubbia-Brandt, [et al.] // AJP Lung. – 2002. – Vol. 283. – P. 541–548. 205. Bhatia, M. Treatment with neutralising antibody against cytokine induced neutrophil chemoattractant (CINC) protects rats against acute pancreatitis associated lung injury / M. Bhatia, M. Brady, J. Zagorski [et al.] // Gut. 2000. – Vol. 47. – P. 838–844. 206. Bhatia, M. Novel Therapeutic Targets for Acute Pancreatitis and Associated Multiple Organ Dysfunction Syndrome: An Update / M. Bhatia // Medicinal Chemistry Reviews Online. – 2004. – № 1. – P. 25–26. 207. Brown, A. Hemoconcentration is an early marker for organ failure and necrotizing pancreatitis / A. Brown, J. Orav, P.A. Banks // Pancreas. – 2000. – Vol. 20, № 4. – P. 367–372. 208. Buchler, M.W. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection / M.W. Buchler, B. Gloor, C.A. Muller [et al.] // Ann. Surg. – 2000. – Vol. 232 (5). – P. 619–626. 209. Bulger, E.M. Antiocsidant in critical illness / E.M. Bulger, R.V. Maier // Arch Surg. – 2001. – Vol. 136. – Р. 1201–1207. 210. Braganza, J.M. Evidance for early oxidative stress in acute pancreatitis / J.M. Braganza, P. Scott, D. Bilton [et al.] // Int. J. Pancreatol. – 1995 – Vol. 17, № 1. – Р. 69–81. 211. Chatzicostas, C. Comparison of Ranson, APACHE II and APACHE III scoring systems in acute pancreatitis / C. Chatzicostas, M. Roussomoustakaki, I. Vlachonikolis // Pancreas. – 2002. – Vol. 25, № 4. – P. 331–335. 212. Cheatham, M.L. Is the evolving management of intra-abdominal hypertension and abdominal compartment syndrome improving survival? / M.L. Cheatham, K. Safcsak // Crit Care Med. – 2010. – Vol. 38. – P. 402–407. 213. Chen, D.Z. Prognostic factors and treatment of severe acute pancreatitis / D.Z. Chen, S.Q. Wan, X.Y. Zhang // Chung. Hua. Nei. Ko. Tsa. Chih. – 1991. – Vol. 30, № 2. – P. 82–85. 218 214. Chopra, K.B. Randomised study of endoscopic biliary endoprosthesis versus duct clearance for bile duct stones in hagh-risk patients / K.B. Chopra, R.A. Peters, P.A. O’Toole [et al.] // Lancet. – 1996. – Vol. 21, № 348. – P. 791–793. 215. Cicalese, L. Acute pancreatitis and bacterial traslocation / L. Cicalese, A. Sahai, P. Sileri [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 2001. – Vol. 46 (5). – P. 1127–1132. 216. Curley, P.J. Endotoxin, cellular immune dysfunction and acute pancreatitis / P.J. Curley // Ann. R. Coll. Surg. Engl. – 1996. – Vol. 78, № 6. – P. 531–535. 217. Curran, F.J. Relationship of carotenoid and vitamins A and E with the acute inflammatory response in acute pancreatitis / F.J. Curran, N. Sattar, D. Talwar [et al.] // Br. J. Surg. – 2000. – Vol. 87, № 3. – Р. 301–305. 218. Cuthbertson, C.M. Disturbances of the microcirculation in acute pancreatitis / C.M. Cuthbertson, C. Christophi // Br. J. Surg. – 2006. – Vol. 93, № 5 – Р. 518–530. 219. Czako, L. Involvement of oxygen-derived free radicals in L-arginineinduced acute pancreatitis / L. Czako, T. Takacs, I.S. Varga [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 1998. – Vol. 43, № 8. – Р. 1770–1777. 220. Dabrowscki, A. The effect of platelet activating factor antagonist on acute experimental pancreatitis with reference to multiorgan oxidative stress / A. Dabrowscki, A. Gabryelewicz, L. Chyczewski // Int. J. Pancreatol. – 1995. – Vol. 17, № 2 – Р. 173–180. 221. Dambrauskas, Z. Predicting development of infected necrosis in acute necrotizing pancreatitis / Z. Dambrauskas, J. Pundzius, G. Barauskas // Medicina (Kaunas, Lithuania). – 2006. – Vol. 42, № 6. – Р. 441–449. 222. Dambrauskas, Z. Meta-analysis of prophylactic parenteral antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis / Z. Dambrauskas, A. Gulbinas, J. Pundzius [et al.] // Medicina (Kaunas, Lithuania). – 2007. – Vol. 43, № 4. – Р. 291–300. 223. Dellinger, E.P. Early Antibiotic Treatment for Severe Acute Necrotizing Pancreatitis: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled 219 Study / E.P. Dellinger, J.M. Tellado, N.E. Soto [et al.] // Ann. Surg. – 2007 May. – Vol. 245, № 5. – Р. 674–683. 224. De Waele, J. Infectious complications of acute pancreatitis / De J. Waele, D. Vogelaers, J. Decruyenaere // Acta Clin. Belg. – 2004. – Vol. 59, № 2. – P. 90–96. 225. Del Maestro, R.P. An approach to free radicals in medicine and biology / R.P. Del Maestro // Acta Physiol. Scand. – 1980. – 492 (supl). – P. 153–168. 226. Dib, M. Acute phase response in acute pancreatitis: a comparison with abdominal sepsis / M. Dib, X. Wang, E. Andersson [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. – 2003. –Vol. 10. – P. 1072–1076. 227. Drozdov, V.N. Laboratory diagnostics of acute pancreatitis / V.N. Drozdov, K.K. Noskova // Eksp. Klin. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 6. – P. 106–108. 228. Du Wei-Dong. Therapeutic efficacy of high-dose vitamin C on acute pancreatitis and its potential mechanisms / Du Wei-Dong, Yuan Zu-Rong, Sun Jian [et al.] // World J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 9. – № 11. – P. 2565–2569. 229. Dugernier, T. Ascites fluid in severe acute pancreatitis: from patophysiology to therapy / T. Dugernier, P.F. Laterre, M.S. Reynaert // Acta Gastroenter. Belg. – 2000. – Vol. 63, № 3. – P. 264–268. 230. Dugernier, T. Early multi-system organ failure associated with acute pancreatitis: a plea for a conservative therapeutic strategy / T, Dugernier, M. Reynaert, P.F. Laterre // Acta Gastroenterol Belg. – 2003. – Vol. 66, № 2. – Р. 177–183. 231. Fan, S.T. Early treatment of acute biliary pancreatitis by endoscopic papillotomy / S.T. Fan, E.C. Lai, F.P. Mok [et al.] // N. Engl. J. Med. – 1993. – Vol. 328. – P. 228–232. 232. Flohe, L. Glutathione peroxidase brought into focus / L. Flohe // Free Rad. Biol. – 1982. – Vol. 5. – P. 223–254. 220 233. Furukawa, M. Role of oxygen-derived free radicals in hemorrhagic pancreatitis induced by stress and cerulein in rats / M. Furukawa, T. Kimura, H. Yamaguchi [et al.] // Pancreas. – 1994. – Vol. 9, № 1. – P. 67–72. 234. Gardner, T.J. Reduction of myocardial ischemic injury with oxygen derived free radical scavengers / T.J. Gardner, J.B. Stewart, A.S. Casale [et al.] // Surgery. – 1983. – Vol. 94. – P. 423–427. 235. Geoghegan, M. Selenium in critical illness / M. Geoghegan, D. McAuley, S. Eaton [et al.] // Сur Opin Critical Car. – 2006. – Vol. 12, № 2. – Р. 136–141. 236. Ghelase, F. Severe acute pancreatitis – Its management and experience / F. Ghelase, F. Purcaru, A. Bondari [et al.] // Chirurgia. – 1997. – Vol. 92. – № 5. – Р. 299–308. 237. Glanotti, L. The intestine: a central organ in the pathogenesis of septic complication in acute pancreatitis / L. Glanotti, M. Braga, J.W. Alexander // Chir. Ital. – 1995. – Vol. 47, № 2. – P. 14–24. 238. Glasbrenner, B. Modern diagnostics of chronic pancreatitis / B. Glasbrenner, S. Kahl, P. Malfertheiner // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2002. – Vol. 14, № 9. – P. 935–941. 239. Gloor, В. Changing concepts in the surgical management of acute pancreatitis / В. Gloor, W. Uhl, M.W. Buchler // Bailieres Best Pract Res Clin Gastroenter. – 1999. – Vol. 13, № 2. – P. 303–315. 240. Gloor В., Uhl W., Muller C.A., Buchler M.W. [et al.] The role of surgery in the management of acute pancreatitis // Kan. J. Gastroenter. – 2000 – Vol. 14 – P. 136–140. 241. Gloor, В. Pancreatic disease in the elderly / В. Gloor, Z. Ahmed, W. Uhl, M.W. Buchler [et al.] // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2002 – Vol. 16, № 1. – Р. 159–170. 242. Gloor, В. Pancreatic sepsis – prevention and therapy / В. Gloor, A.B. Schmidtmann, M. Worni [et al.] // Best. Pract. Res. Clin. Gastroenterol. – 2002. – Vol. 16, № 3. – Р. 379–390. 221 243. Golub, R. Role of antibiotics in acute pancreatitis: A meta-analysis / R. Golub, F. Siddiqi, D. Pohl // J Gastrointest Surg. – 1998. – № 2. – Р. 496–503. 244. Gosset, J. Magnetic resonance imaging of acute pancreatitis: the pancreatogram / J. Gosset, J. Deviere, C. Matos // JOP. – 2004. – Vol. 5 (l). – P. 48–50. 245. Gotzinger, Р. Severe acute pancreatitis causes alterations in HLA-DR and CD 14 expression on peripheral blood monocytes independently of surgical treatment / Р. Gotzinger, T. Sautner, A. Spittler [et al.] // Eur. J. Surg. – 2000 – Vol. 166, № 8. – P. 628–632. 246. Granger, J. Acute pancreatitis: models, markers, and mediators / J. Granger, D. Remick // Shock. – 2005. – Vol. 24, № 1. – Р. 45–51. 247. Hallay, J. [et al.] Early jejunal nutrition and changes in the immunological parameters of patients with acute pancreatitis / J. Hallay, G. Kovacs, K. Szatmari [et al.] // Hepatogastroenterol. – 200.1 – Vol. 48, № 41. – Р. 1488–1492. 248. Halliwell, B. Oxygen radicals and tissue damage / B. Halliwell // J. Mol. Cell. Cardiol. – 1981. – Vol. 13, № 1. – P. 36–41. 249. Hammond, B. Oxygen radicals in the adult respiratory distress syndrome, in myocardial ischemia and reperfusion injury and in cerebral vascular damage / B. Hammond, H.A. Kontos, M.L. Hess // Can. J. Physiol. and Pharmacol. – 1985. – Vol. 63, № 3. – Р. 173–187. 250. Heath D.I., Imrie C.W. The Hong Kong criteria and severity prediction in acute pancreatitis / D.I. Heath, C.W. Imrie // Int. J. Pancreatol. – 1994. – Vol. 15, № 3. – P. 179–185. 251. Heinrich, S. Evidence-based treatment of acute pancreatitis: a look at established paradigms / S. Heinrich, M. Schafer, V. Rousson [et al.] // Ann. Surg. – 2006, Feb. – Vol. 243, № 2. – Р. 154–168. 252. Hirota, M. Visualization of the heterogeneous internal strurture of socalled «pancreatic necrosis» by magnetic resonance imaging in acute necrotizing pancreatitis / M. Hirota, Y. Kimura, T. Ishioko [et al.] // Pancreas. – 2002. – Vol. 25 – P. 63–67. 222 253. Hollender, L.F. Indications operatoires et resultate a court et moyen termes du traitement chirurgical des pancreatites aigues necroticohemorragiquse / L.F. Hollender, G. Meyer, A. Marrie [et al.] // Acta chir. belg. – 1981. – № 6 – Р. 387–395. 254. Holzman, M., Sharp K., Richards W. Hypercarbia during carbon dioxide gas insufflation for therapeutic laparoscopy: anote of caution / M. Holzman, K. Sharp, W. Richards // Surg. Laparosc. Endosc. – 1992. – Vol. 2, № 1. – P. 11–14. 255. Howard, T.J. As good as it gets: the study of prophylactic antibiotics in severe acute pancreatitis / T.J. Howard // Ann. Surg. – 2007, May. – Vol. 245, № 5. – Р. 684–685. 256. Imrie, C. Classification of acute pancreatitis and the role of prognostic factors in assessing severity of disease / C. Imrie // Schweiz. Med. Wochenschr. – 1997 – Vol. 127, № 19. – P. 798–804. 257. Isenmann, R. Prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe acute pancreatitis: a placebo-controlled, double-blind trial / R. Isenmann, M. Runzi, M. Kron [et al.] // Gastroenterology. – 2004, Apr. – Vol. 126, № 4 – Р. 997–1004. 258. Jaite, M. Oxigen-induced mitochondrial damage and aging / M. Jaite, J. de Emilio, S. Inmacalada // Eds J. Emerit, B.Chance. – Basel: Birkhauser, 1992. – P. 47–57. 259. Janowitz, P. Acute pancreatitis caused by atrial fibrillation? / P. Janowitz, A. Von Moltke, B. Weidmann // Dtsch. Med. Wochenschr. – 2002. – Vol. 127, № 50. – Р. 2669–2672. 260. Jafri, N.S. Antibiotic prophylaxis is not protective in severe acute pancreatitis: a systematic review and meta-analysis / N.S. Jafri, S.S. Mahid, S.R. Idstein [et al.] // Am. J. Surg. – 2009. – Vol. 197, № 6. – P. 806–813. 261. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis / J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. –Vol. 13. – Р. 2–6. 223 262. Juvonen, Р.О. Gut permeability in patients with acute pancreatitis / Р.О. Juvonen, E.M. Alhava, J.A. Takala // Scand. J. Gastroent. – 2000. – Vol. 35, № 12. – P. 1314–1318. 263. Kanigula, M. Adenosine, adenosine receptors and myocardial protection // Cardiovascular Research. – 2001. – Vol. 52, № 1. – P. 25-39. 264. Kapshitar A. Results of diagnostic laparoscopy in patients with acute pancreatitis / M. Kanigula, F. Willem // Klin. Khir. 2001. – Vol. 9. – P. 32–34. 265. Kendall, A.P. Pulmonary concequences of carbon dioxide insufflation for laparoscopic cholecystectomies / A.P. Kendall, S. Bhatt, T.E. Oh // Source Anaesthesia. – Vol. 50, № 4. – P. 286–289. 266. King, N.K. European survey of surgical strategies for the management of severe acute pancreatitis / N.K. King, A.K. Siriwardena // Am. J. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 99, № 4. – Р. 719–728. 267. Kowaltowski, A.J. Mitochondrial damage induced by conditions of oxidative stress / A.J. Kowaltowski, A.E. Vercesi // Free Radical Biol. Med. – 1999. – Vol. 26, № 3–4. – P. 463–471. 268. Kraft, M. Gallstone pancreatitis: when is endoscopic retrograde cholangiopancreatography truly necessary? / M. Kraft, M.M. Lerch // J. Curr Gastroenterol Rep. – 2003. – № 2. – P. 125–132. 269. Kuklinski, B. Acute pancreatitis- a «free radical disease»: Decreasing mortality by sodium selenite (Na 2 Se O 3) therapy / B. Kuklinski // Z. Gesamte. In. Med. – 1992. – Vol. 47, № 4. – P. 165–167. 270. Lankisch, P.G. The APACHE II score is unreliable to diagnose necrotizing pancreatitis on admission to hospital / P.G. Lankisch, B. Warnecke, D. Bruns [et al.] // Pancreas. – 2002. – Vol. 24. – № 3. – Р. 217–222. 271. Lankisch, P.G. Pharmacological prevention and treatment of acute pancreatitis: where are we now? / P.G. Lankisch, M.M. Lerch // Dig Dis. – 2006. – Vol. 24, № 1–2. – Р. 148–159. 272. Lefter, L.P. Safety and efficacy of conservative management in acute severe pancreatitis / L.P. Lefter, E. Dajbog, V. Scripcariu // Chirurgia (Bucur). – 2006 – Vol. 101, № 2 – Р. 135–1 39. 224 273. Lempinen, M. Trypsinogen-2 and trypsinogen activation peptide (TAP) in urine of patients with acute pancreatitis / M. Lempinen, U.H. Stenman, P. Finne [et al.] // J. Surg. Res. – 2003. – Vol. 111, № 2. – Р. 267–273. 274. Lindner, D. Investigation of antioxidant therapy with sodium selenite in acute pancreatitis. A prospective randomized blind trial / D. Lindner, J. Lindner, G. Baumann [et al.] // Med. Klin. (Munich). – 2004. – Vol. 99, № 12. – Р. 708–712. 275. Liu, H. The reduction of glutathione disulfide produced by t-butyl hydroperoxide in respiring mitochondria / H. Liu; ed. J.P. Kehrer // Free Rad. Biol. Med. – 1996. – Vol. 20, № 3. – P. 433–442. 276. Lonardo, A. Ischaemic necrotizing pancreatitis after cardiac surgery / A. Lonardo, A. Grisendi, S. Bonilauri [et al.] // Hal. J.Gastroenterol. Hepatol. – 1999 – Vol. 31, № 9 – P. 872–875. 277. Losanoff, J.E. Multiple factor scoring system for risk assessment of acute pancreatitis / J.E. Losanoff, O.K. Asparouhov, J.W. Jones // J. Surg. Res. 2001. – Vol. 101, № 1. – P. 73–78. 278. Mainous, M.R. Sdudies of the route, magnitude and time course of bacterial translocation in a model of systemic inflammation / M.R. Mainous, L. Tso, R.D. Berg [et al.] // Arch. Surg. – 1991 – Vol. 126. – № 1 – P. 33-37. 279. Makela, A. Serum phospholipase A2, amylase, lipase, and urinary amylase activities in relation to the severity of acute pancreatitis / A. Makela, T. Kuusi, T. Schroder // Eur. J. Surg. – 1997. – Vol. 163, № 12. – P. 915–922. 280. Manfredi, Н. Imaging of acute pancreatitis / Н. Manfredi, M.G. Brizi, A. Canade // Rays. – 2001. – Vol. 26, № 2. – P. 135–142. 281. Manes, G. Timing of antibiotic prophylaxis in acute pancreatitis: a controlled randomized study with meropenem / G. Manes, I. Uomo, A. Menchise [et al.] // The American journal of gastroenterology. – 2006, Jun. – Vol. 101, № 6. – Р. 1348–1353. 282. Matsuno, S. Initial treatment of severe acute pancreatitis / S. Matsuno // Surg. Today. – 1997. – Vol. 27, № 11. – P. 981–982. 225 283. Mayerle, J. Acute pancreatitis is one of the most common diseases in gastroenterology // Gastroenterol. Clin. N Clin N Am. – 2004. – Vol. 33. – P. 855–869. 284. Mayumi, T. Management strategy for acute pancreatitis in the JPN Guidelines / T. Mayumi, T. Takada, Y. Kawarada [et al.] // Journal of hepatobiliary-pancreatic surgery. – 2006. – Vol. 13, № 1. – Р. 61–67. 285. Mazaki, T. Meta-analysis of prophylactic antibiotic use in acute necrotizing pancreatitis / T. Mazaki, Y. Ishii, T. Takayama // The British journal of surgery. – 2006. – Vol. 93, № 6. – Р. 674–684. 286. Meister, A. Glutathione deficiency produced by inhibition of its synthesis, and its reversal; applications in research and therapy / A. Meister // Pharmacol. Ther. – 1991. – Vol. 51, № 2. – P. 155–194. 287. Mikami, Y. New strategy for acute necrotizing pancreatitis: Continuous Regional Arterial Infusion (CRAI) therapy / Y. Mikami, K. Takeda, N. Omura // Rocz Akad Med Bialymst. – 2005. – Vol. 50. – Р. 101–105. 288. Mikkelsen, L. Cytoprotective effect of tocopherols in hepatosytes cultured with polyunsaturated fatty acids / L. Mikkelsen, H.S. Hansen, N. Grunnet [et al.] // Lipids. – 1994. – Vol. 29, № 5. – P. 369–371. 289. Moridani, M.Y. Lipase and pancreatic amylase versus total amylase as biomarkers of pancreatitis: an analytical investigation / M.Y. Moridani, I.L. Bromberg // Clin. Biochem. – 2003. – Vol. 36, № 1. – P. 31–33. 290. Muller, C. Role of precalcitonin find GCSF in the early prediction of infected necrosis in severe acute pancreatitis / C. Muller, W. Uhl, G. Printzen // Gut. – 2000. – Vol. 46, № 2. – P. 233–238. 291. Nagar, A.B. Acute pancreatitis / A.B. Nagar, F.S. Gorelick // Cun. Opin. Gastroenterol. – 2004. – Vol. 20, № 5. – P. 439–443. 292. Nathens, A.B. Management of the critically ill patient with severe acute pancreatitis / A.B. Nathens, J.R. Curtis, R.J. Beale [et al.] // Critical care medicine. – 2004. – Vol. 32, № 12. – Р. 2524–2536. 226 293. Neoptolemos, J.P. Early prediction of severity in acute pancreatitis by urinary trypsinogen activation peptide / J.P. Neoptolemos, E.A. Kemppainen, J.M. Mayer // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 1955–1960. 294. Niederau, C. Effects ofantioxidants and freeradical scavengers in three different models of acute pancreatitis / C. Niederau, M. Niederau, F. Borchard [et al.] // Pancreas. – 1992. – Vol. 7, № 4. – P. 486–496. 295. Nikou, G.C. Effect of octreotide administration on serum interleukin-6 (IL-6) levels of patients with acute edematous pancreatitis / G.C. Nikou, E.J. Giamarellos-Bourboulis, P. Grecka // Hepatogastroenterology. – 2004. – Vol. 51, № 6. – Р. 599–602. 296. Nonaka, A. Effect of a new synthetic ascorbine acid derivative as a free radical scavenger on the development of acute pancreatitis in mice / A. Nonaka, T. Manabe, T. Tobe // Gut. – 1991. – Vol. 32, № 5. – P. 528–532. 297. Nordback, I. Early treatment with antibiotics reduces the need for surgery in acute necrotizing pancreatitis – A single-center randomized study / I. Nordback, J. Sand, R. Saaristo [et al.] // J. Gastrointest Surg. – 2001. – № 5. – Р. 113–120. 298. Norman, J.G. Tissue-specific cytokine production during experimental acute pancreatitis. A probable mechanism for distant organ dysfunction / J.G. Norman, G.W. Fink, W. Denham [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 1997. – Vol. 42, № 8. – P. 1783–1788. 299. Ohmoto, K. Serum interleukin-6 and interleukin-10 in patients with acute pancreatitis: clinical implications / K. Ohmoto, S. Yamamoto // Hepatogastroenterology. – 2005. – Vol. 52 (64). – Р. 990–994. 300. Oishi, K. Fatal pancreatitis associated with systemic amyloidosis in a rheumatoid arthritis patient / K. Oishi, J. Wada, Y. Nagake [et al.] // J. Med. – 2000. – Vol. 31, № 5–6. – P. 303–310. 301. Olah, A. Randomized clinical trial of specific lactobacillus and fibre supplement to early enteral nutrition in patients with acute pancreatitis / A. Olah, T. Belagui, A. Issekutz [et al.] // Br. J. Surg. – 2002. – Vol. 89, № 9. – P. 1103–1107. 227 302. Onek, T. Effects of selected antibiotics on pancreatitis induced liver and pulmonary injury / T. Onek, N. Erkan, M. Zeytunlu [et al.] // Ulus. Travma Derg. – 2005. – Vol. 11, № 1. – P. 3–10. 303. Osvaldt, A.B. Evaluation of Ranson, Glasgow, APACHE-II, and APACHE-0 criteria to predict severity in acute biliary pancreatitis / A.B. Osvaldt, P. Viero, M.S. Borges da Costa [et al.] // Int. Surg. – 2001. – Vol. 86, № 3. – P. 158–161. 304. Pamoukian, V.N. Laparoscopic necrosectomy for acute necrotizing pancreatitis / V.N. Pamoukian, M. Gagner // J. Hepatobiliary. Pacreat. Surg. – 2002. – Vol. 8, № 3. – P. 221–223. 305. Papa, S. Reactive oxygen species, mitochondria, apoptosis and aging / S. Papa, V.P. Skulachev // Molec. Cell. Biochem. – 1997. – Vol. 174. – P. 305–319. 306. Papachristou, G.I. Obesity increases the severity of acute pancreatitis: performance of APACHE-O score and correlation with the inflammatory response / G.I. Papachristou, D.J. Papachristou, H. Avula // Pancreatology. – 2006. – № 6 (4). – Р. 279–285. 307. Paran, H. Octreotide treatment in patients with severe acute pancreatitis / H. Paran, A. Mayo, D. Paran [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 2000. – Vol. 45. – P. 2247–2251. 308. Pastor, C.M. Are genetically modified mice useful for the understanding of acute pancreatitis? / C.M. Pastor, J.L. Frossard // FASEB J. – 2001. – Vol. 15. – P. 893–897. 309. Pederzoli, P. A randomized multicenter clinical trial of antibiotic prophlaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis with imipenem / P. Pederzoli, C. Bassi, S. Vesentini [et al.] // Surg. Gynecol. Obstet. – 1993. – Vol. 176, № 5. – P. 480–483. 310. Petrov, M.S. A randomized controlled trial of enteral versus parenteral feeding in patients with predicted severe acute pancreatitis shows a significant reduction in mortality and in infected pancreatic complications with total enteral nutrition / M.S. Petrov, M.V. Kukosh, N.V. Emelyanov // Digestive surgery. – 2006. – Vol. 23 (5–6). – Р. 336– 344; discussion 44–45. 228 311. Pezzilli, R. Clinical usefullness of the serum carboxypeptidase B activation peptide in acute pancreatitis / R. Pezzilli, A.M. Morselli-Labate, A.R. Barbieri // JOP. – 2000. – Vol. 1. – № 3. – P. 58–68. 312. Pezzilli, R. Antibiotic Prophylaxis in Severe Acute Pancreatitis: Do We Need More Meta-Analytic Studies? / R. Pezzilli // J.O.P. – 2009. – Vol. 10, № 2. – P. 223–224. 313. Piironen, А. Detection of severe acute pancreatitis of contrastenhanced magnetic resonance imaging / А. Piironen, R. Kivissari, E. Kemppainen // Eur. Radiol. – 2000. – Vol. 10, № 2. – P. 354–361. 314. Ranson, J.H. Acute pancreatitis / J.H. Ranson. – London–Tindall, 1990 – P. 303–330. 315. Rao, R. Effects of granulocyte colony-stimulating factor in severe pancreatitis / R. Rao, R.A. Prinz, G.B. Kasantzev [et al.] // Surgery. – 1996. – Vol. 119, № 6. – P. 657–663. 316. Rau, B. The clinical value of human pancreas-specific protein procarboxypeptidase- B as an indicator of necrosis in acute pancreatitis: Comparison to CRP and LDH / B. Rau, M. Cebulla, W. Uhl [et al.] // Pancreas. – 1998. – Vol. 17, № 2. – P. 134–139. 317. Raraty, M.G. Acute pancreatitis and organ failure: pathophysiology, natural history and management strategies / M.G. Raraty, S. Connor, D.N. Criddle, [et al.] // Curr Gastroenterol. Rep. – 2004.–Vol. 6, № 2. – P. 99–103. 318. Raulin, J. Development in lipid drugs / J. Raulin // Mini Rev. Med. Chem. – 2005. – Vol. 5. – P. 489–498. 319. Reber, H.A. Pathogenesis of infection pancreatic inflammatory disease / H.A. Reber // Pancreatology. – 2001. – № 3. – P. 207–209. 320. Reddy, M.S. Computed tomography and magnetic resonance imaging in the assessment of acute pancreatitis / M.S. Reddy, N. Udgiri // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 127, № 4. – P. 1277–1278. 321. Reilly, P.M. Pharmacologic approach to tissue injury mediated by free radicals and other reactive oxygen metabolites / P.M. Reilly, H.J. Schiller, G.B. Bulkley // Amer. J. Surg. – 1991. – Vol. 161, № 4. – P. 488–503. 229 322. Robert, J.H. Early prediction of acute pancreatitis : prospective study comparing CT scans, Ranson, Glasgow, Appache II scores, and various serum markers / J.H. Robert, J.L. Fressard, B. Mermillod // World J. Surg. – 2002. – Vol. 26, № 5. – P. 612–619. 323. Robinson, P.I. Pancreatitis: CT and MRI imaging / P.I. Robinson, H.R. Sheridan // Eur. Radiol. – 2000. – Vol. 10 (3). – P. 401–408. 324. Rokke, O. Early treatment of severe pancreatitis with imipenem: A prospective randomized clinical trial / O. Rokke, T.B. Harbitz, J. Liljedal [et al.] // Scandinavian journal of gastroenterology. – 2007, Jun. – Vol. 42 (6). – Р. 771–776. 325. Romero, F.J. Lipid peroxidation products and antioxidants in human disease / F.J. Romero, F. Bosch-Morell, M.J. Romero [et al.] // Environ-HealthPerspect. – 1998. – Vol. 106, № 5. – P. 1229–1234. 326. Rothlin, М. Does every patient with pancreatitis disease need ultrasound examination / М. Rothlin // Sw. Surg. – 2000. – Vol. 6 (5). – P. 211–215. 327. Runzi, M. Severe acute pancreatitis: nonsurgical treatment of infected necroses / M. Runzi, W. Niebel, H. Goebell // Pancreas. – 2005. – Vol. 30 (3). – Р. 195–199. 328. Saglamkaya, U. Penetration of meropenem and cefepim into pancreatic tissue during the course of experimental acute pancreatitis / U. Saglamkaya, M.R. Mas, M. Yasar [et al.] // Pancreas. – 2002, Apr. – Vol. 24, № 3. – P. 264–268. 329. Sainio, V. Early antibiotic treatment in acute necrotizing pancreatitis / V. Sainio, E. Kemppainen, P. Puolakkainen [et al.] // Lancet. – 1995. – Vol. 346. – P. 663–667. 330. Samel, S. The gut origin of bacterial pancreatic infection during acute experimental pancreatitis in rats / S. Samel, S. Laning, A. Lux [et al.] // Pancreatology. – 2002. – Vol. 2, № 5. – P. 449–455. 331. Sanfey, H. The pathogenesis of acute pancreatitis: the source and role of oxygen-derived free radical in three different experimental models / H. Sanfey, G.B. Bulkey, J.L. Cameron // Ann. Surg. – 1985. – Vol. 201. – P. 633–639. 230 332. Sathyanarayan, G. Elevated level of interleukin-6 predicts organ failure and severe disease in patients with acute pancreatitis / G. Sathyanarayan, P.K. Garg, H. Prasad // Gastroenterol Hepatol. – 2007. – Vol. 22 (4). – Р. 550–554. 333. Schietroma, M. Acute biliary pancreatitis: Stading and management / M. Schietroma, F. Carlei, E. Leroche [et al.] // Hepatogastroenterology. – 2001. – Vol. 48, № 40. – P. 988–993. 334. Schoenberg, M.H. Diagnose und Therapie des primaren Pankreasabscesses / M.H. Schoenberg, B. Rau, H.G. Beger // Chirurg. – 1995. – Vol. 66. – P. 588–596. 335. Scott, P. Vitamin C status in patients with acute pancreatitis / P. Scott, C. Bruce, D. Schofield [et al.] // Brit. J. Surg. – 1993. – Vol. 80, № 6. – P. 750–754. 336. Sharma, Y.K. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a meta-analysis / Y.K. Sharma, C.W. Howden // Pancreas. – 2001. – Vol. 22. – P. 28–31. 337. Seckin, S. The effect of chronic stress on hepatic and gastric peroxidation in long term depletion of glutathione in rats / S. Seckin, N. Alptekin, S. Dogru-Abbasoglu // Pharmacol. Res. – 1997. – Vol. 36, № 1. – P. 55–57. 338. Sharma, V.K. Prophylactic antibiotic administration reduces sepsis and mortality in acute necrotizing pancreatitis: a metaanalysis / V.K. Sharma, C.W. Howden // Pancreas. – 2001. – Vol. 22. – P. 28–31. 339. Shi, C. Potential role of reactive oxygen species in pancreatitisassociated multiple organ dysfunction / C. Shi, R. Andersson, X. Zhao // Pancreatology. – 2005. – № 5 (4–5) – Р. 492–500. 340. Slavin, J. Management of necrotizing pancreatitis / J. Slavin, P. Ghanch, R. Sutton [et al.] // World. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 7, № 4. – P. 476–481. 341. Sohal, R.S. Oxidative stress, caloric restriction, and aging / R.S. Sohal, R. Weindruch // Science. – 1996. – Vol. 273. – P. 59–63. 342. Soper, N.J. Role of laparoscopic cholecystectomy in the management of acute gallstone pancreatitis / N.J. Soper, L.M. Brunt, M.P. Callery [et al.] // Am. J. Surg. – 1994. – Vol. 167. – P. 42–51. 231 343. Sweiry, J.H. Role of oxydative stress in the pathogenesis of acute pancreatitis / J.H. Sweiry, G.E. Mann // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1996. – Vol. 219. – P. 10–15. 344. Takase, K. New aspects of pharmaco-therapy for acute pancreatitis / K. Takase, T. Ueda, Y. Kuroda // Nippon Rinsho. – 2004. – Vol. 62, № 11. – P. 2074–2078. 345. Takeda, K. Surgical aspects and management of acute necrotizing pancreatitis: Recent results of a cooperative national survey in Japan / K. Takeda, S. Matsuno, M. Sunamura [et al.] // Pancreas. – 1998. – Vol. 16, № 3. – P. 316–322. 346. Takeda, K. JPN Guidelines for the management of acute pancreatitis: medical management of acute pancreatitis / K. Takeda, T. Takada, Y. Kawarada // J. Hepatobiliary Pancreat. Surg. – 2006. – Vol. 13, № 1. – Р. 42–47. 347. Takeda, K. Pancreatic ischemia associated with vasospasm in the early phase of human acute necrotizing pancreatitis / K. Takeda, Y. Mikami, S. Fukuyama // Pancreas. – 2005. – Vol. 30, № 1. – Р. 40–49. 348. Tanguy, M. Severe acute pancreatitis: Diagnostic approaches and therapeutic implication / M. Tanguy, Y. Malledant, J.P. Bleichner [et al.] // Anesth. Reonim. – 1993 – Vol. 12, № 3 – P. 293–307. 349. Tappel, A.L. Lipid peroxidation damadge to cell components / A.L. Tappel // Fed. Proc. – 1973 – Vol. 32 – P. 1870–1874. 350. Targarona, E.M. Laparoscopic treatment of acute pancreatitis / E.M. Targarona, C. Balague, J.J. Espert [et al.] // International Surg. – 1995. – Vol. 80. – № 4. – P. 365–368. 351. Thomopoulos, K.S. Twenty-four hour prophylaxis with increased dosage of octreotide reduces the incidence оf post-ERCP pancreatitis / K.S. Thomopoulos, N.A. Pagoni, R.A. Vagcnas // Gastrointestinal Endoscopy. – 2006 – Vol. 64, № 5. – Р. 726–731. 352. Tsai, K. Oxidative stress: An important phenomenon with pathogenetic significance in the progression of acute pancreatitis / K. Tsai, S.S. Wang, T.S. Chen [et al.] // Gut. – 1998.. – Vol. 42, № 6. – P. 850–855. 232 353. Uhl, W. IAP Guidelines for the Surgical Management of Acute Pancreatitis / W. Uhl, A. Warshaw, C. Imrie [et al.] // Pancreatology. – 2002. – Vol. 2, № 6. – Р. 565–73. 354. Uomo, G. Inflammatory pancreatic diseases in older patients: recognition and management / G. Uomo // Drugs. Aging. – 2003. – Vol. 20, № 1. – P. 59–70. 355. USA Guidelines for the management of acute pancreatitis 2006 / Am. J. Gastroenterol. – 2006. – Vol. 101. – P. 2379–2400. 356. Uslu, H. Scintigraphic evaluation of acute pancreatitis patients with 99mTc-HMPAO-labelled leukocytes / H. Uslu, E. Varoglu, A. Balik // Nucl Med Commun. – 2007. – Vol. 28, № 4. – Р. 289–295. 357. Varga, I.S. Oxydative stress chages in L-arginine-induced pancreatitis in rats / I.S. Varga, B. Matkovics, L. Czako [et al.] // Pancreas. – 1997. – Vol. 14, № 4. – P. 355–359. 358. Virlos, I.T. Intravenous n- acetylcystein, ascorbic acid and seleniumbased anti-oxidant therapy in severe acute pancreatitis / I.T. Virlos, J. Manson, D. Schofield [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 38 – P. 1262–1267. 359. Wang, S.T. Vitamin E of cell morphology and proten thiols in rat hepatocytes treated with tert-butyl hidroperoxide / S.T. Wang, J.H. Kuo, R.G. Chou [et al.] // Toxicol. Lett. – 1996. – Vol. 89, № 2. – P. 91–98. 360. Watanabe, S. Acute pancreatitis / S. Watanabe // Pancreas. – 1998. – Vol. 16, № 3. – P. 307–311. 361. Wenbo, Q.I. Мelatonin reduces lipid peroxidation end tissue edema of cerulean-induced acute pancreatitis in rats / Q.I. Wenbo, M.D. Dunxian Tan, Ph.D. Russel [et al.] // Digestive Diseases and Sciences. – 1999. – Vol. 44, № 11. – P. 2257–2262. 362. Wereszczynska-Siemistkowscka, U. Oxydative stressas an early prognostic factor in acute pancreatitis / U. Wereszczynska-Siemistkowscka // Pancreas. – 1998 – Vol. 17, № 2. – P. 163–168. 363. Wereszczynska-Siemiatkowscka, U. The importance of interleukin 18, glutathione peroxidase and selenium concentration changes in acute pancreatitis / 233 U. Wereszczynska-Siemiatkowscka, B. Mroczko, A. Siemiatkowscki [et al.] // Dig. Dis. Sci. – 2004. – Vol. 49, № 4. P. 642–650. 364. Werner, J. Modern phase-specific management of acute pancreatitis / J. Werner, W. Uhl, W. Hartwig [et al.] // Dig. Dis. – 2003. – Vol. 21. – № 1. – Р. 38–45. 365. Werner, J. Useful markers for predicting severity and monitoring progression of acute pancreatitis / J. Werner, W. Hartwig, W. Uhl [et al.] // Pancreatology. – 2003. – Vol. 3, № 2. – Р. 115.–1 27. 366. Wiedeck, H. Enteral nutrition in acute pancreatitis / H. Wiedeck, G. Geldner // Zentral bl. chir. – 2001. – Vol. 126, № 1. – P. 10–14. 367. Winter, D.C. O Lung injury in acute pancreatitis: mechanisms, prevention, and therapy / D.C. Winter, H.P. Redmond // Cun. Opin. Crit. Care. – 2002. – Vol. 8, № 2. – P. 158–163. 368. Wisner, J. Evidence for a role of oxygen derived free radicals in the pathogenesis of caerulein induced acute pancreatitis in rats / J. Wisner, D. Green, L. Ferrell, I. Renner [et al.] // Gut. – 1998. – Vol. 29, № 11. – P. 1516–1523. 369. Wollschlager, S. Effect of selenium administration on various laboratory parameters in patients with acute pancreatitis / S. Wollschlager, K. Ludwig, D. Meissner [et al.] // Med. Klin. – 1997. – Vol. 92. – P. 22–24. 370. Working Party of the British Society of Gastroenterology AoSoGBaI, Pancreatic Society of Great Britain and Ireland, Association of Upper GI Surgeons of Great Britain and Ireland. UK guidelines for the management of acute pancreatitis // Gut. – 2005, May. – Vol. 54, Suppl 3. – P. 1–9. 371. Yamamoto, M. Surgical treatment for severe acute pancreatitis: factors which affect the surgical results / M. Yamamoto, Y. Takeyama, T. Ueda [et al.] // Hepatogastroenterology. – 1997. – Vol. 44, № 18. – P. 1560–1564. 372. Yan, L.J. Oxidative damage during aging targets mitochondrial aconitase / L.J. Yan, R.I. Levine, R.S. Sohal // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1997. – Vol. 94. – P. 11168–11172. 234 373. Yasuda, T. Significant increase of serum high-mobility group box chromosomal protein 1 levels in patients with severe acute pancreatitis / T. Yasuda, T. Ueda, Y. Takeyama // Pancreas. – 2006. – Vol. 33 (4). – Р. 359–363. 374. Yoshikawa, T. Antioxidant therapy in digestive diseases / T. Yoshikawa, Y. Naito, M. Kondo // J. Nutr. Sci. Vitaminol. – 1993. – Vol. 39, № 1. – P. 35–41. 375. Zelek, U. The mechanism of action of Se substitution in inflammatory diseases: Modification of the activity of antioxydative enzymes in patients with acute pancreatitis / U. Zelek, U. Karnstedt // Z. Gesamte. Inn. Med. – 1993. – № 2. – P. 78–81. 376. Zenichi, Morise [et al.] Direct Retroperitoneal Open Drainage via a Long Posterior Oblique Incision for Infected Necrotizing Pancreatitis: Report of Three Cases / Zenichi Morise, Kazuo Yamafuji, Atsunori Asami [et al.] // Surg. Today. – 2003. – Vol. 33. – Р. 315–318. 377. Zhang, X.P. Study progress on mechanism of severe acute pancreatitis complicated with hepatic injury / X.P. Zhang, L. Wang, J. Zhang // J. Zhejiang Univ. Sci B. – 2007. – Vol. 8, № 4. – Р. 228–236. 378. Zhu, J.F. Laparoscopic treatment of severe acute pancreatitis / J.F. Zhu, X.H. Fan, X.H. Zhang // Surg. Endosc. – 2001. – Vol. 15, № 2 – P. 146–148.
