Определение сторожевых лимфатических

УДК: 616–006.81–08:616.428–073
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ
ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ
Д.Д. Пак, Т.Н. Лазутина
Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена
Представлены данные о 62 больных меланомой кожи, которым было выполнено широкое иссечение опухоли с определением и срочным морфологическим исследованием сторожевых лимфатических узлов (СЛУ). Сторожевые лимфатические
узлы при опухолях кожи нижних конечностей определялись в 94,1 % случаев в пахово-бедренной области, в 5,9 % в подколенной области на стороне инъекции, при опухолях верхних конечностей очаги – в подмышечных лимфатических узлах в
100 % случаев. У 18 больных опухоль располагалась в пределах 5 см от средней линии тела, у 15 из них на сцинтиграммах
проявлялся один путь распределения РФП, у 3 – одновременно в регионарные лимфатические коллекторы с обеих сторон.
Одновременного попадания РФП в противолежащие лимфатические коллекторы не выявлено. Метастатическое поражение
регионарных лимфатических узлов диагностировано у 7 (11,3 %) пациентов, из них у 85,7 % был III уровень инвазии
опухоли, у 71,4 % – толщина опухоли составляла 4 мм. При срочном гистологическом и цитологическом исследованиях
метастазы в «сторожевых» лимфатических узлах обнаружены у 5 (8,1 %) пациентов, у 4 из них СЛУ были единственными
метастатическими очагами. У 2 (3,3 %) больных не выявлено метастазов в сторожевых лимфатических узлах, при наличии
других лимфогенных метастазов. Состояние сторожевых лимфатических узлов при меланоме кожи отражает состояние
лимфатического коллектора с точностью 96,7 %, специфичность метода составляет 100 %, чувствительность – 71,4 %.
Ключевые слова: меланома кожи, сторожевые лимфоузлы, радионуклидная диагностика.
DETECTION OF SENTINEL LYMPH NODES IN TREATMENT OF SKIN MELANOMA
D.D. Pak, T.N. Lazutina
P.A. Gertsen Moscow Oncology Research Institute
The paper presents data on 60 patients with skin melanoma who underwent wide tumor excision with detection and immediate
morphologic examination of sentinel lymph nodes (SLN). For patients with skin tumors of lower extremities, SLN were detected
in inguinal-femoral region in 94,1 % of cases and in popliteal region on the injection side in 5,9 %. In cases with tumors of upper
extremities, SLN were detected in axillary lymph nodes in 100 % of cases. Tumor was located within 5 cm from the middle line
of the body in 18 patients. Metastases in regional lymph nodes were revealed in 7 patients (11,3 %), of them, 85,7 % had level III
tumor invasion and 71,4 % had tumor thickness of 4 mm. Immediate histologic and cytologic examinations revealed metastases in
SLN in 5 patients (8,1 %). No metastases in SLN were detected in 2 patients (3,3 %) who had the evidence of other lymphogenic
metastases. State of SLN for patients with skin melanoma reflects the state of lymphatic collector with 96,7 % accuracy, 100 %
specificity and 71,4 % sensitivity.
Key words: skin melanoma, sentinel lymph nodes, radionuclide diagnosis.
Проблема регионарного метастазирования
для меланомы кожи является весьма актуальной, поскольку, по данным многих авторов, эта
опухоль характеризуется ранним метастазированием [1, 2]. Новообразования, расположенные
на туловище, метастазируют в лимфатические
узлы в 67–87,7 %, а меланомы других локализаций – в 39–46 % случаев. Формирование
метастазов в регионарных лимфатических
узлах связано с фазой вертикального роста,
при толщине опухоли по Бреслоу более 0,75 мм
частота метастазирования резко возрастает, при
меньшей толщине вероятность метастазирования мала, однако она не равна нулю и может
достигать 1,7 % [3, 16].
Лимфаденэктомия является единственным
эффективным методом лечения метастазов
меланомы в регионарные лимфатические узлы.
Терминологически принято называть такую
операцию терапевтической, или лечебной,
лимфаденэктомией (ТЛЭ). В отличие от нее,
профилактическая лимфаденэктомия (ПЛЭ)
предусматривает удаление клинически не пораженных лимфатических узлов, но при этом
с определенной вероятностью предполагается
наличие в них микрометастазов. Проблема ПЛЭ
до сих пор остается одним из важных вопросов
в хирургическом лечении больных меланомой
кожи. Сторонники этой точки зрения полагают, что, хотя и не все больные выигрывают
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №1 (25)
24
Д.Д. ПАК, Т.Н. ЛАЗУТИНА
от таких операций, тем не менее при наличии
микрометастазов в лимфоузлах ПЛЭ способна
предупредить последующую диссеминацию из
этого источника [9, 10]. Противники ПЛЭ придерживаются тактики выжидания и наблюдения
за лимфоузлами. Это положение основывается
на том, что в среднем лишь 20 % больных могут
иметь клинически не определяемые микрометастазы. Кроме того, предполагается, что если у
больного есть транзиторные микрометастазы,
то после ПЛЭ они все равно достигнут зоны
регионарного метастазирования, вызвав там
рецидив, либо не будут удержаны уже удаленными лимфоузлами и беспрепятственно распространятся дальше.
Современные методы исследования (эхография, компьютерная и магнитно-резонансная
томографии, радионуклидная диагностика и
др.) не могут дать точного ответа о наличии
или отсутствии метастазов в лимфатических
узлах. Единственным достоверным методом
определения микрометастазов в лимфатических
узлах является морфологическое исследование
удаленного препарата.
В этой связи в 1977 г. R.M. Cabanas [11] впервые выдвинул концепцию сторожевых лимфатических узлов. Автор провел исследования у 100
больных раком полового члена. Изучив данные
лимфоангиографии и анатомические срезы
удаленных регионарных лимфатических узлов,
он высказал предположение о существовании
«лимфатического центра», так называемого
сторожевого лимфатического узла, в который в
первую очередь осуществляется отток лимфы из
определенных участков ткани. Согласно данной
концепции, именно в этом узле реализуются
первые метастазы опухоли. «Сторожевой» лимфатический узел является также фильтром для
контрастных препаратов и поэтому отчетливо
визуализируется на рентгенограммах при введении контрастных веществ непосредственно в
лимфатические пути или в ткани.
Однако метод ангиолимфографии не получил
широкого применения в практике определения
сторожевых лимфатических узлов, поскольку
являлся дорогим, технически сложным, не всегда информативным, а, кроме того, не позволял
во время операции определить, какой именно
из нескольких лимфатических узлов являлся
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №1 (25)
сторожевым. В связи с этим D.L. Morton et al. в
1991 г. предприняли исследование, направленное на разработку специального лимфотропного
красителя для визуализации «сторожевых»
лимфатических узлов во время проведения хирургического вмешательства. Было показано,
что наиболее эффективно применение красителя «Isosulfan blue due» («Lymphasurin» 1 %),
способного проникать в лимфатические сосуды
и лимфатические узлы, окрашивая последние в
интенсивно синий цвет, определяемый во время
хирургического вмешательства. Было установлено, что сторожевые узлы прокрашиваются
через 30–60 мин после введения препарата по
периметру опухоли, что делало возможным
использовать предложенный метод непосредственно перед операцией [15].
Следующим шагом в развитии концепции
сторожевых лимфатических узлов явились
исследования J.C. Alex et al. [8], которые предложили использовать вместо рентгеноконтрастного вещества радиоактивный лимфотропный
коллоид, способный проникать сквозь стенки
лимфатических капилляров. Диагностика лимфатических узлов осуществлялась при помощи
стационарного гамма-томографа, а их интраоперационный поиск проводился при помощи
портативного гамма-сканера. Важным преимуществом метода является то, что можно определять расположение сторожевых лимфатических
узлов непосредственно через кожу. При разрезе
тканей можно в любой момент контролировать
локализацию узла и направление разреза при помощи портативного гамма-сканера, кроме того,
всегда можно удостовериться, что был удален
действительно сторожевой лимфатический узел
по степени накопления в нем РФП, определяемого гамма-счетчиком. Метод позволяет
выявить наличие остаточных лимфатических
узлов, накапливающих радиоактивный коллоид
[4, 5]. Метод прост, легко и быстро выполним,
а его чувствительность превышает методики с
использованием красителя [6, 7, 12–14].
Диагностика клинически не определяемых
метастазов в регионарных лимфатических узлах
при меланоме кожи до настоящего времени
остается актуальной проблемой, что послужило
основанием для данного исследования.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ
Материал и методы
В исследование включены больные меланомой кожи, получившие хирургическое лечение в
МНИОИ им. П.А. Герцена с 2002 по 2006 г. Для
определения возможных путей лимфогенного
метастазирования и сторожевых лимфатических узлов больным за 2–24 ч до операции по
периметру опухоли вводили лимфотропный
радиофармпрепарат, который избирательно
через лимфатические капилляры проникает в
лимфатические узлы и накапливается в них.
Оценка состояния регионарных лимфатических
коллекторов и поиск сторожевых лимфоузлов
проводились посредством обзорной сцинтиграфии с использованием стационарного компьютерного гамма-томографа до операции и с
использованием портативного гамма-сканера во
время операции.
В качестве лимфотропного радиофармпрепарата применялся «Наноцисс», который
представляет собой коллоид сульфида рения,
меченный радиоактивным модифицированным
99m
Tc активностью 37 МБк. Препарат разводили
изотоническим раствором хлорида натрия до
объема 1 мл и вводили перитуморально в 4 точки
(по 0,25мл) (рис. 1). В сторожевых лимфатических узлах РФП начинал регистрироваться уже
через 1–2 ч после введения. Обзорная сцинтиграфия выполнялась на 2-детекторном томографе «Starcamm» через 2–24 ч после введения
РФП. На сцинтиграммах определялось наличие
депо РФП в месте его введения, а также очаги
накопления, соответствующие сторожевым лимфатическим узлам (рис. 2). Для визуализации
сторожевых лимфатических узлов использовали
синий краситель – Patent blu Violet, который вводили в несколько точек по периметру опухоли в
количестве 2 мл за 15 мин до операции.
Всем больным было выполнено широкое иссечение меланомы кожи, определение и срочное
морфологическое исследование сторожевого
лимфатического узла. При выявлении метастазов в «сторожевом» лимфоузле выполнялась
лимфодиссекция в полном объеме.
Во время операции проводился поиск сторожевых лимфатических узлов с использованием портативного гамма-сканера Neo2000
(Johnson&Johnson, США), состоящего из датчика-щупа и счетного модуля. Очаги повышенного
25
Рис. 1. Перитуморальное введение радиофармпрепарата
Рис. 2. Сканограмма больного меланомой кожи левого
плеча через 2 ч после введения радиофармпрепарата. Депо
радиофармпрепарата в зоне введения его вокруг первичной
опухоли и накопление в сторожевом лимфатическом узле
накопления РФП характеризовались более интенсивным звуком и значительным количеством
импульсов в секунду. Интенсивность накопления РФП в сторожевых лимфоузлах должна
превышать таковую в других, несторожевых,
лимфоузлах и окружающей клетчатке минимум
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №1 (25)
Д.Д. ПАК, Т.Н. ЛАЗУТИНА
26
в 3 раза. Только такие узлы расценивались как
сторожевые.
Лимфатические узлы удаляли и исследовали
вне операционного поля, чтобы убедиться, что
удален именно узел, накапливающий РФП.
После этого операционное поле еще раз обследовалось гамма-сканером для доказательства
того, что удалены все сторожевые лимфатические узлы.
Во время операции проводилось морфологическое исследование удаленных сторожевых
лимфоузлов. После операции проводилось
морфологическое исследование удаленных как
сторожевых, так и несторожевых лимфатических узлов. Истинно положительным считался
результат, при котором в сторожевом лимфоузле выявлялись метастазы меланомы; истинно
отрицательным – результат, при котором ни в
сторожевом, ни в других лимфоузлах метастазы не обнаруживали. Ложноотрицательным
считали результат, при котором в сторожевых
лимфоузлах при морфологическом исследовании метастазов обнаружено не было, однако они
выявлялись в других, несторожевых, лимфатических узлах. Ложноположительный результат
всегда оценивался равным нулю.
Результаты и обсуждение
Всего в исследование по определению сторожевых лимфатических узлов включено 60
больных меланомой кожи (от 16 до 75 лет) без
признаков метастазирования, из них мужчин –
21 (35 %), женщин – 39 (65 %). Средний возраст мужчин – 53 года, женщин – 46 лет. Локализации первичных опухолей у пациентов
представлены в табл. 1. Следует отметить, что
у 2 больных диагностирована меланома кожи
двух локализаций.
Сторожевые лимфатические узлы при опухолях кожи нижних конечностей удалось определить в 94,1 % случаев в подвздошно-паховобедренной области, в 5,9 % – в подколенной
области на стороне инъекции. При опухолях
верхних конечностей очаги накопления РФП
выявлены в подмышечных лимфатических
узлах в 100 % случаев.
Особенностью опухолей, локализованных
на коже туловища, является непредсказуемость
путей возможного метастазирования в паховые
либо подмышечные лимфатические коллекторы,
а также стороны поражения при расположении
опухоли вблизи срединной линии тела. У 18
больных опухоль располагалась в пределах
5 см от средней линии тела, с потенциальной
возможностью оттока лимфы в обе половины
тела (правую и левую) одновременно. У всех 18
больных были получены изображения лимфатических узлов, при этом у 1 из 18 обследованных
пациентов отмечено попадание радиоактивного
коллоида одновременно в подмышечные лимфатические коллекторы с обеих сторон, первичная опухоль располагалась в межлопаточной
области, и у 1 пациента – одновременно в два
паховых лимфатических коллектора, первичная
опухоль определялась в поясничной области. У
15 больных на сцинтиграммах отчетливо проявлялся лишь один путь распределения РФП:
либо в подмышечный коллектор – 55,6 %, либо
в паховые лимфатические узлы – 27,8 %. У 1 из
18 пациентов отмечено попадание РФП в надключичные лимфоузлы, первичная опухоль локализовалась в межлопаточной области. Одно-
Распределение больных по локализациям меланомы кожи
Локализация
Количество больных, абс.ч. (%)
Нижняя конечность
17 (27,4)
Верхняя конечность
9 (14,5)
Область грудной клетки
14 (22,6)
Область живота
8 (12,9)
Поснично-крестцовая область
11 (17,8)
Молочная железа
3 (4,8)
Всего
62 (100)
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №1 (25)
Таблица 1
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТОРОЖЕВЫХ ЛИМФАТИЧЕСКИХ УЗЛОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ
27
При срочном гистологическом исследовании
метастазы в сторожевых лимфатических узлах
были обнаружены у 2 больных. Срочное цитологическое исследование позволило диагностировать метастазы в сторожевых лимфатических
узлах еще у 3 больных. В целом метастазы в
«сторожевых» лимфатических узлах обнаружены у 5 (8,1 %) пациентов. После выполнения лимфаденэктомии у 4 из них сторожевые
лимфатические узлы (ЛУ) были единственными
пораженными метастазами.
У 2 (3,3 %) больных не выявлено метастазов
в сторожевых лимфатических узлах. Однако при
плановой лимфаденэктомии метастазы были
обнаружены в других лимфатических узлах,
причем у 1 пациента отмечено полное замещение ткани лимфатического узла опухолевой массой. Ложноотрицательный результат в нашем
исследовании составил 3,3 %. Таким образом,
состояние сторожевых ЛУ при меланоме кожи
отражает состояние лимфатического коллектора
с точностью 96,7 %. При этом специфичность
метода составляет 100 %, чувствительность –
71,4 %.
временного попадания РФП в противолежащие
лимфатические коллекторы не выявлено.
В итоге метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов (согласно
классификации Американского Объединенного
комитета по Раку – III стадия болезни) диагностировано у 7 (11,3 %) пациентов (табл. 2), из
них у 85,7 % – III уровень инвазии опухоли и у
71,4 % – толщина опухоли составляла 4 мм.
У 60 больных меланомой кожи в операционном материале, подвергнутом гистологическому
исследованию, был обнаружен 491 лимфатический узел. Абсолютное количество выявленных
сторожевых лимфатических узлов составило 89.
Во время операции удаленные сторожевые лимфатические узлы подвергли срочному гистологическому или цитологическому исследованию,
после чего весь операционный материал подвергался плановому гистологическому исследованию. Срочное цитологическое исследование
рассматривалось как вспомогательный метод
к срочному гистологическому исследованию.
В ряде случаев это позволяло сократить время
ожидания в ходе операции.
Таблица 2
Распределение больных меланомой кожи по стадиям опухолевого процесса
Стадия процесса
pTNM
Количество больных, абс.ч. (%)
IA
pT1a N0M0
15 (24,2)
pT1bN0M0
6 (9,7)
pT2aN0M0
12 (19,4)
pT2b N0M0
5 (8,1)
pT3aN0M0
2 (3,2)
pT3bN0M0
7 (11,3)
pT4aN0M0
2 (3,2)
pT4bN0M0
6 (9,7)
pT3bN1aM0
2 (3,2)
pT4bN1aM0
2 (3,2)
pT2bN1bM0
1 (1,6)
pT4aN3M0
1 (1,6)
pT4bN1bM0
1 (1,6)
IB
IIA
IIB
IIC
IIIB
IIIC
Всего
62 (100)
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №1 (25)
28
Д.Д. ПАК, Т.Н. ЛАЗУТИНА
Проводя поиск сторожевых ЛУ, мы не отметили каких-либо закономерностей в их расположении. Не отмечено также существенных
особенностей в строении и размерах сторожевых ЛУ по сравнению с несторожевыми ЛУ.
Сторожевым мог оказаться как больший, так
и меньший по размеру лимфатический узел из
группы расположенных в той или иной зоне
лимфоузлов. Причем часто плотные, с наличием
метастазов лимфатические узлы не накапливали
ни краситель, ни РФП, тогда как накопление
последних отмечалось в соседних, визуально
не измененных лимфатических узлах.
Таким образом, проведение радиоизотопного
исследования лимфатических узлов является
важным, информативным этапом диагностического поиска, особенно у больных с локализацией опухоли в зонах перекрестного лимфооттока,
позволяющим определить преимущественное
направление тока лимфы от исследуемого участка тела. Состояние сторожевых лимфатических
узлов у больных меланомой кожи с высокой
точностью отражает состояние лимфатических
узлов соответствующего лимфатического коллектора. Поэтому при отсутствии метастазов в
сторожевых лимфатических узлах профилактическая лимфодиссекция нецелесообразна, как
не имеющая преимуществ перед динамическим
наблюдением.
ЛИТЕРАТУРА
1. Демидов Л.В. Изучение факторов прогноза при меланоме
кожи: Дис. … канд. мед. наук. М.: ВОНЦ АМН, 1982. 188 с.
2. Коровин С.И., Толстопятов Б.В. Профилактика и лечение
регионарных лимфогенных метастазов меланомы кожи //
Клиническая хирургия. 1993. № 5. С. 34–36.
СИБИРСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ. 2008. №1 (25)
3. Раков А.И., Хачатурян Л.М. Факторы, влияющие на частоту
рагионарного метастазирования // Меланома кожи. М., 1972.
С. 17–21.
4. Alazraki N.P., Styblo T., Grant S.F. et al. Sentinel node staging of early breast cancer using lymphoscintigraphy and the intraoperative gamma-detecting probe // Semin. Nucl. Med. 2000. Vol. 30,
№ 1. P. 56–64.
5. Albertini J.J., Lyman G.H., Cox C. et al. Lymphatic mapping
and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer // JAMA.
1996. Vol. 11, № 22. P. 1818–1822.
6. Alex J.C., Krag D.N. Gamma-probe guided localization of
lymph nodes // Surg. Oncol. 1993. Vol. 2, № 3. P. 137–143.
7. Alex J C., Weaver D.L., Fairbank J.T. et al. Gamma-probeguided lymph node localization in malignant melanoma // Surg. Oncol.
1993. Vol. 2, № 5. P. 303–308.
8. Alex J.C., Krag D.N., Harlow S.P. et al. Localization of regional
lymph nodes in melanomas of the head and neck // Arch. Otolaryngol.
Head Neck Surg. 1998. Vol. 124, № 2. P. 135–140.
9. Balch C.M., Murray D.R., Presant C.A., Bartolucci A. A
randomized evalution of adjunctive chemoimmunotherapy versus
immunotherapy in patients with resected metastatic melanoma // Int.
J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1981. Vol. 7, Suppl. P. 38.
10. Balch C.M., Smalley R.V., Bartolucci A. et al. A randomized
prospective clinical trial of adjuvant C. parvum immunotherapy in
260 patients with clinically localized melanoma (stage I): Prognostic
factors analysis and preliminary results of immunotherapy // Cancer.
1982. Vol. 49. P. 1079–1084.
11. Cabanas R.M. An approach for the treatment of penile carcinoma // Cancer. 1977. Vol. 39, № 2. P. 456–459.
12. Giuliano A.E., Kirgan D.M., Guenther J.M., Morton D.L.
Lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy for breast cancer
// Ann. Surg. 1994. Vol. 220, № 3. P. 391–401.
13. Giuliano A.E., Dale P.S., Turner R.R., et al. Improved axillary
staging of breast with Sentinel lymphadenectomy // Ann. Surg. 1995.
Vol. 222. P. 394–401.
14. Giuliano A.E., Jones R.C., Brennan M., et al. Sentinel
lymphadenectomy in breast cancer // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15.
P. 2345–2350.
15. Morton D.L., Wen D.R., Wong J.H. et al. Technical detals of
intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma // Arch.
Surg. 1992. Vol. 127, № 4. P. 392–399.
16. Yarbro J.W., Page D.l., Fielding L.P. et al. American Joint
Committee on Cancer prognostic factors consensus conference //
Cancer. 1999. Vol. 86, № 11. P. 2436–2446.
Поступила 18.04.07