клиническая эффективность антагониста кальция амлодипина
реклама
Репринт КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ АМЛОДИПИНА А.Н. Беловол, д. мед. н., профессор, чл.-корр. НАМН Украины; И.И. Князькова, д. мед. н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии ML-КЛУБ МЛ №4 (70) 2010 р. АКТУАЛЬНО: КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЯ АМЛОДИПИНА А.Н. Беловол, д. мед. н., профессор, чл.-корр. НАМН Украины; И.И. Князькова, д. мед. н., доцент кафедры внутренней медицины №1 и клинической фармакологии /Харьковский национальный медицинский университет/ А нтагонисты кальция являются одним из основных классов лекарственных средств, используемых в лечении многих сердечно-сосудистых заболеваний. Препараты этого класса обладают достоверным органопротективным действием, уменьшают риск развития кардиоваскулярных осложнений. Антагонисты кальция препятствуют движению ионов кальция внутрь клетки через вольтаж-зависимые кальциевые Lканалы, которые обнаружены в миокарде и гладкомышечных клетках сосудистой стенки, что приводит к релаксации сосудов, снижению общего периферического сосудистого сопротивления, а также к гипотензивному и антиангинальному эффектам. Эти свойства в наибольшей степени выражены у дигидропиридиновых антагонистов кальция, к которым относится амлодипин (табл. 1). Амлодипин обладает высокой сосудистой селективностью (коэффициент селективности сосуды/миокард = 80) . В терапевтических дозах амлодипин не оказывает прямого действия на сердечную сократимость или проводимость. Снижение системного периферического сосудистого сопротивления зависит от дозировки амлодипина и коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови. Амлодипин также уменьшает сосудистое сопротивление почечных сосудов, что ведет к увеличению почечного кровотока и оказывает благоприятное действие на функцию почек. В свою очередь, возрастание почеч- Таблица 1. Фармакологические свойства блокаторов кальциевых каналов (Straka RJ, Swanson AL., 1998) Препарат ЧСС Сократимость миокарда * Сердечный выброс ОПСС Нифедипин/SR** ↑ ↓ ↑↑ ↓↓↓ Верапамил ↑↓ ↓↓ ↑↓ ↓↓ ↓ до 0 ↓ 0 до ↑ ↓ Фелодипин ± ↑ ↑ ↓↓↓ Амлодипин ± ↑ ↑ ↓↓↓ Исрадипин ± 0 ↑ ↓↓↓ Никардипин ↑ 0 ↑↑ ↓↓↓ Нисолдипин ± 0 0 ↓↓↓ Бепридил ↓ ↓ 0 ↓ Дилтиазем/SR** Примечания: ↑↑↑ или ↓↓↓ – выраженный эффект; ↑↑ или ↓↓ – умеренный эффект; ↑ или ↓ – слабый эффект; ± – эффект, которым можно пренебречь; * – прямым эффектам может противодействовать рефлекторная активность; **SR – с медленным высвобождением действующего вещества. Сокращения: ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление; ЧСС – частота сердечных сокращений. Эмлодин® – Истинная ценность 2 ного кровотока приводит к повышению скорости клубочковой фильтрации и снижению содержания креатинина в плазме крови. Амлодипин не влияет на экскрецию альбумина с мочой. Так как препарат не оказывает влияния на гладкую мускулатуру вен, он не вызывает ортостатической гипотонии. Эмлодин® – Истинная ценность Отличительными О От Отл ичи ич чи иттел те ел льны ны ыми ми свойствами свойс св сво йсттвами йствам вами амлодивам амло млодиди дипина явля пина яявляются вл вля л ю ля ютс тся сспособность пос по особн особн б ост бност ость ь ингибировать инги иби б о бир ова вать в ь пролиферацию клеток гладкой мускулатуры сосудов в концентрациях более низких, чем те, которые необходимы для блокады кальциевых каналов, а также мощная антиоксидантная активность. Предполагают, что угнетающее действие на гладкомышечные клетки лежит в основе антисклеротического действия препарата, а антиоксидантная активность способствует ингибированию миоцитарного апоптоза при сердечной недостаточности (см. ниже). Возможно, его проявлению способствуют липофильность и особенности локализации амлодипина на мембране клеток. Существуют доказательства наличия у препарата антиагрегационного и антитромботического действия, а также способности уменьшать выраженность гипертрофии миокарда и сосудистых миоцитов. Фармакологические и фармакокинетические свойства амлодипина представлены в таблице 2. При приеме внутрь амлодипин обладает наиболее высокой и стабильной биодоступностью среди всех антагонистов кальция. Причем пища не оказывает влияния на скорость и степень всасывания препарата. Для амлодипина характерно медленное достижение пиковой концентрации в плазме крови (через 6-12 часов). Метаболизм препарата осуществляется в печени с образованием неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью коррекции доз не требуется. Особенностью амлодипина является максимальный среди антагонистов кальция период полувыведения (35-50 часов), что обеспечивает стабильность плазменной концентрации в течение более 24 часов при однократном приеме в сутки. Последнее обстоятельство является важным фактором, определяющим приверженность пациентов к лечению. У пациентов пожилого возраста вследствие возрастного снижения клиренса концентрации препарата в плазме крови несколько выше, однако это, как правило, не требует коррекции дозы. Переносимость амлодипина практически одинакова как у пожилых пациентов, так и у лиц более молодого возраста. Имеются достаточно строгие доказательства того, что присутствующий в Украине препарат Эмлодин идентичен оригинальному амлодипину. В 2002 году в Канаде компанией Анафарм было проведено исследование по определению биоэквивалентности Эмлодина к оригинальному амлодипину. Отличий не было выявлено. 6000 5000 Эмлодин 4000 Оригинальный амлодипин 3000 2000 1000 0 0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 Рис. 1. Терапевтическая эквивалентность Эмлодина Кривая концентрации Эмлодина после однократного приема соответствует таковой у оригинального препарата. Эмлодин доказал свою терапевтическую эквивалентность (рис. 1) оригинальному препарату, что является гарантией эффективного лечения пациентов. Применение амлодипина при артериальной гипертензии Амлодипин обладает выраженным гипотензивным эффектом в отношении как систолического, так и диастолического АД. Длительный период полувыведения амлодипина позволяет при однократном в сутки приеме препарата эффективно контролировать уровень АД. Снижение АД при приеме амлодипина имеет дозозависимый характер. В дозе 5-10 мг/сут препарат снижает АД у пациентов с мягкой или умеренной артериальной гипертензией (АГ) на 1020% от исходных величин. Нормализация или терапевтически значимое снижение АД наблюдается у 61-91% больных. В проведенном нами исследовании изучена эффективность и безопасность Эмлодина у 20 пациентов с АГ I и II степени. У 75% больных наблюдалось достижение целевого уровня АД без увеличения частоты сердечных сокращений, добавление к монотерапии гипотиазида увеличивало этот показатель до 95%. Отмечена хорошая переносимость препарата. В редких случаях (у 2 пациентов) отмечены отеки голеней, гиперемия лица, что характерно для антагонистов кальция дигидропиридинового ряда. Максималь- Таблица 2. Сравнительная фармакокинетика наиболее часто применяемых антагонистов кальция (Леонова М.В., Ю.Б.Белоусов, 2004 с изменениями) БиодоТ (max), ч ступность, % Препарат Амлодипин Фелодипин Исрадипин Верапамил Дилтиазем Нифедипин А Т1/2, ч Кратность приема Средние терапевтические дозы, мг/сут 60-74 5,4-12 35-50 1 2,5-10 15 2-3 10 2-3 5-20 В 22 3-5 15 1-2 5-20 А 20 1,5-2 7-8 2-3 10-22,5 5-7 5-8 1-2 5-10 1-2 3-7 3 240-360 5-7 5-9 1-2 120-240 В А 20-35 В А 30-45 В 1-3 2-3,5 3 240-360 3-5 5-6 1-2 180-360 А 45-68 0,5-2 2 3-4 30-80 В 32-57 3-6 4-5 1-2 40-80 (30-90)* Примечания: А – простые лекарственные формы; Б – пролонгированные лекарственные формы; * - Нифедипин ГИТС. Эмлодин® – Истинная ценность Эмлодин® – Истинная ценность www.health-medix.com 3 КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ ное снижение АД при приеме амлодипина отмечается у пациентов с низкорениновой, объемзависимой АГ. Известно, что стабильность гипотензивного эффекта антагонистов кальция в течение суток зависит от стабильности уровня их плазменной концентрации, причем отсутствие достаточной остаточной концентрации в конце междозового интервала может стать причиной недостаточной эффективности этих препаратов в ночное время и ранние утренние часы. По данным Bainnbridge A. и соавт. остаточная концентрация через 24 часа после приема 5 мг амлодипина составляет 67%, что свидетельствует о высокой стабильности концентрации препарата на протяжении суток. По данным Bainnbridge A. и соавт. остаточная концентрация через 24 часа после приема 5 амлодипина составляет 67%, что свидетельствует о высокой стабильности концентрации препарата на протяжении суток. В известных проспективных контролируемых рандомизированных исследованиях ALLHAT и VALUE амлодипин продемонстрировал гипотензивный эффект, равный антигипертензивным свойствам ингибиторов АПФ, антагонистов АТ1-ангиотензиновых рецепторов, диуретиков и β-адреноблокаторов. Конечной целью лечения АГ, в соответствии с современными представлениями, является улучшение выживаемости и снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В исследовании VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-tern Use Evaluation) были рандомизированы 15 313 больных с АГ высокого риска, которым назначали амлодипин или валсартан. В течение 5 лет у больных группы амлодипина АД снизилось несколько в большей степени, чем в группе валсартана. Частота сердечнососудистых исходов и смерти (первичная конечная точка) достоверно не отличалась между двумя группами, однако при применении амлодипина наблюдалось значительное снижение риска инфаркта миокарда и недостоверное снижение частоты инсульта. С другой стороны, валсартан имел некоторое преимущество по эффективности в профилактике сердечной недостаточности. Таким образом, амлодипин сопоставим с препаратами других классов по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов. МЛ №4 (70) 2010 р. В проспективном рандомизированном открытом со слепой оценкой конечных точек исследовании ASCOT-BPLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes TrialBlood Pressure Lowering Arm) (антигипертензивная ветвь) проведено сравнение влияния β-адреноблокатора атенолола в комбинации с/без диуретика и антагониста кальция амлодипина в сочетании с/ без ингибитора АПФ у пациентов с АГ на развитие сердечно-сосудистых событий. В исследование вошло 19 342 больных с АД ≥160/100 мм рт. ст. у ранее не проходивших лечение больных или ≥140/90 мм рт. ст. у ранее лечившихся больных с наличием не менее 3 сердечно-сосудистых факторов риска (гипертрофия левого желудочка, сахарный диабет типа 2, перенесенный инсульт, мужской пол, возраст >55 лет, микроальбуминурия или протеинурия, отягощенный семейный анамнез). В липидснижающую час ть исс ледования (ASCOT-LLA – Lipid Lowering Arm) включено 10 305 пациентов с уровнем общего холестерина ≤6,5 ммоль/л и отношением общего холестерина к уровню липопротеидов высокой плотности ≤4,5, рандомизированных на прием аторвастатина в дозе 10 мг/сут или плацебо. Запланированная длительность исследования составляла 5 лет. Первичной конечной точкой исследования была суммарная частота нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС. Исследование было прекращено досрочно ввиду значительных различий по показателю смертности между применяемыми режимами терапии. Продемонстрировано достоверное преимущество терапии в подгруппе амлодипина в сочетании с аторвастатином перед подгруппой атенолола в сочетании с плацебо. При этом суммарный относительный риск нефатального инфаркта миокарда и смерти от ИБС при лечении аторвастатином снизился на 36% (р=0,0005) по сравнению с группой больных, получавших только плацебо. В антигипертензивной ветви исследования ASCOT-BPLA установлено достоверное снижение частоты вторичных конечных точек в группе амлодипина/ингибитора АПФ по сравнению со стандартной терапией: коронарных конечных точек на 13% (р=0,007), смертельного и несмертельного инсульта на 23% (р<0,03), сердечно-сосудистой смерти на 24% (р<0,01), общей смертности на 11% (р=0,025), новых случаев нарушений функции почек на 15% (р<0,05). При пересмотре результатов исследования липидснижающей ветви исследования ASCOT-LLA, выполненном пос- Эмлодин® – Истинная ценность 4 ле разослепления антигипертензивной части исследования, было выявлено достоверно более выраженное снижение риска первичной конечной точки на фоне приема аторвастатина/плацебо в группе амлодипина/периндоприла в сравнении с атенололом/тиазидом. Частота первичных конечных точек в группе амлодипин/ аторвастатин достоверно снизилась на 53% (р<0,001) по сравнению с группой амлодипин/плацебо, в то время как в группе атенолол/аторвастатин было выявлено 16%-ное снижение по сравнению с группой атенолол/плацебо, которое не достигло статистической значимости. Результаты исследований ASCOT-BPLA и ASCOT-LLA позволили сделать обоснованный вывод о синергическом взаимодействии аторвастатина и амлодипина. В то же время другие гипотензивные препараты (эналаприл, атенолол) не оказывали синергический эффект при комбинации с аторвастатином. В проспективном рандомизированном двойном с лепом исс ледовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension), включавшем пациентов с АГ и высоким сердечно-сосудистым риском (с анамнезом коронарных событий, инфаркта миокарда, процедур реваскуляризации, инсульта, хронической болезни почек, заболеванием периферических артерий, гипертрофией левого желудочка или сахарным диабетом), проведено сравнение влияния комбинации ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином и ингибитора АПФ с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Исследование было завершено досрочно через 2,9±0,4 года наблюдения из-за явного клинического преимущества комбинации беназеприла с амлодипином. В ходе исследования участники достигли примерно одинакового уровня АД: 131,6/73,3 мм рт. ст. в группе «ингибитор АПФ с амлодипином» (n=5744) и 132,5/74,4 мм рт. ст. в группе «ингибитор АПФ с тиазидным диуретиком гидрохлоротиазидом» (n=5762), хотя статистические различия по систолическому и диастолическому АД были в пользу первой комбинации (оба р<0,001). Контроль АД (<140/90 мм рт. ст.) был достигнут у 75% и 72% пациентов групп «беназеприл с амлодипином» и «ингибитор АПФ с тиазидным диуретиком» соответственно. Продемонстрировано, что комбинация ингибитора АПФ беназеприла с амлодипином более эффективно снижает Эмлодин® – Истинная ценность сердечно-сосудистую ссер ердеч д чн но ноо--со о со сос оссуди уд ууди дисту д стую ст ю заболеваемость заб або аболев бо олев еваем аемост ем ост сть ьи смертность ссме мертн ртност н ост о с ь в сравнении ср авн срав ср ав ен ени нии с ко комби комбинацией мби мб б нац ац ией ац и ингибитора АПФ и тиазидного диуретика гидрохлоротиазида. Влияние на массу миокарда левого желудочка В рекомендациях Европейского общества гипертонии (2007) подчеркивается, что бессимптомное поражение органовмишеней наблюдается на более раннем этапе сердечно-сосудистого континуума и может оказаться более чувствительным к действию определенных антигипертензивных средств. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study), включавшем 902 больных с мягкой АГ, проведено сравнение антигипертензивной эффективности и переносимости монотерапии амлодипином, хлорталидоном, ацебутололом, эналаприлом и доксазозином. Для достижения целевого АД при необходимости добавлялся диуретик хлорталидон, а у пациентов, принимавших диуретик – ингибитор АПФ эналаприл. Эффективность терапии оценивалась не только по гипотензивной активности, но и по динамике массы миокарда левого желудочка, влиянию на метаболические процессы. Терапия амлодипином в дозе 5-10 мг/сут обеспечивала антигипертензивный эффект у наибольшего числа больных (82,5%) и приводила к регрессу гипертрофии левого желудочка на 11,5%. Кроме того, прием амлодипина ассоциировался с благоприятной динамикой ряда метаболических показателей (снижением содержания мочевой кислоты, общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов, креатинина в плазме крови). Регресс гипертрофии миокарда левого желудочка под влиянием антагонистов кальция, по-видимому, является результатом их прямого модулирующего действия на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда. В трех крупных исследованиях отмечен регресс гипертрофии левого желудочка при лечении антагонистами кальция (амлодипином). Терапия амлодипином в дозе 5-10 мг/сут обеспечивала антигипертензивный эффект у наибольшего числа больных (82,5%) и приводила к регрессу гипертрофии левого желудочка на 11,5%. Нефропротективные свойства АГ является важным фактором прогрессирования хронической почечной недостаточности любой этиологии. В многочис ленных к линических исс ледованиях изучалось воздействие антигипертензивной терапии на различные показатели функции почек, такие как микроальбуминурия, протеинурия, скорость клубочковой фильтрации и частота терминальной болезни почек. Наибольшие доказательства нефропротективных свойств продемонстрированы для ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Однако ретроспективный анализ результатов исследования ALLHAT у больных АГ и сниженной функцией почек продемонстрировал, что частота этих конечных точек оказалась сходной при лечении диуретиками, антагонистами кальция или ангибиторами АПФ. Данные исследований, в которых проведен анализ скорости клубочковой фильтрации, также были не всегда однозначными. Так, только в одном исследовании степень снижения скорости клубочковой фильтрации при лечении ингибиторами АПФ была меньше, чем при лечении антагонистом кальция или β-адреноблокатором, тогда как другие исследования не позволили выявить разницу между ингибиторами АПФ и антагонистом кальция или антагонистом кальция/диуретиком. Недавно опубликованы данные повторного анализа исследования ACCOMPLISH в отношении прогрессирования хронической болезни почек. Установлено меньшее количество событий, относящихся к прогрессированию хронической болезни почек на фоне комбинированной терапии ингибитором АПФ беназеприлом и амлодипином, чем в группе беназеприла и гидрохлоротиазида: 2,0% против 3,7% соответственно. Это выразилось в снижении риска данной вторичной конечной точки на 48% (р<0,0001). Комбинация показателей прогрессирования хронической болезни почек и общей смертности также оказалась меньшей в группе беназеприла с амлодипином – 6,0% против 8,1% в группе беназеприла и гидрохлоротиазида (р<0,0001). У пациентов с исходным хроническим заболеванием почек (почти в 60% случаев это была диабетическая нефропатия) прогрессирование нефропатии между группами сравнения не достигло достоверной разницы. Отмечено более медленное снижение скорости клубочковой фильтрации в группе беназеприл с амлодипином, чем в группе ингибитор Эмлодин® – Истинная ценность АП П сд диу иу иур рет етико и м: м: -0,88 -0, 0,88 8 мл/мин мл/мин н против пр о пр оти т ив АПФ диуретиком: 4 22 2 мл м мл/ л л/мин л/ /мин мин со о отв ответс от тсстве ттве венно н о (р ((р=0,01), р=0 0 01 011)) в -4,22 мл/мин соответственно том числе среди пациентов с исходной хронической болезнью почек: +1,6 мл/ мин против -2,3 мл/мин соответственно (р=0,001). Таким образом, антагонист кальция амлодипин оказывает благоприятное влияние на функцию почек, что, по-видимому, является результатом его антигипертензивного действия. Артериальная гипертензия у пожилых пациентов Данные завершенных крупномасштабных клинических исследований по лечению АГ у пациентов пожилого возраста подтверждают высокую эффективность дигидропиридиновых антагонистов кальция пролонгированного действия. По результатам суточного мониторирования АД установлено, что амлодипин оказывает мягкий гипотензивный эффект, достаточный по длительности, чтобы предупредить подъем АД в утренние часы. При этом антигипертензивное действие амлодипина не сопровождалось снижением кровотока в органах-мишенях (в сердце, мозге, почках). Артериальная гипертензия и сахарный диабет Антагонисты кальция оказывают благоприятные метаболические эффекты: улучшают метаболизм глюкозы за счет повышения чувствительности периферических тканей к инсулину. Данные мета-анализа 22 исследований с участием более 160 000 больных позволили установить, что ассоциация между антигипертензивной терапией и развитием сахарного диабета самая низкая при лечении антагонистами АТ1-ангиотензиновых рецепторов и ингибиторами АПФ. За ними следовали антагонисты кальция, β-адреноблокаторы и диуретики. Амлодипин снижает риск сердечно-сосудистых осложнений при АГ и сахарном диабете в большей степени, чем при АГ без нарушений углеводного обмена. Так, в исследовании CORONARIA, включавшем более 7 000 пациентов с АГ, 29% в исходных условиях страдали сахарным диабетом 2-го типа и имели более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений. В ходе исследования было обнаружено, что лечение амлодипином в дозе 5-10 мг в течение года приводило к снижению сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом на 11,6% против 6,7% у пациентов без нарушений углеводного обмена. Эмлодин® – Истинная ценность www.health-medix.com 5 КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ Ишемическая болезнь сердца Дигидропиридиновые антагонисты кальция являются эффективными антиангинальными препаратами. Выделяют два принципиальных механизма их антиангинального действия – увеличение доставки кислорода и снижение потребности в нем. Указанная группа лекарственных средств увеличивает доставку кислорода посредством уменьшения тонуса коронарных сосудов, а снижает потребление кислорода благодаря уменьшению постнагрузки. Антиангинальное действие амлодипина доказано в клинических исследованиях. Так, терапия амлодипином приводила к снижению частоты приступов стенокардии и количества принимаемых таблеток нитроглицерина, суммарной продолжительности ишемии миокарда и частоты ишемических эпизодов при суточном мониторировании ЭКГ, повышению толерантности к физической нагрузке. В 2005 году проф. Г.В. Дзяком и соавт. было проведено исследование по применению Эмлодина (амлодипин компании Эгис Нюрт) у пациентов с АГ и ИБС. В исследование были включены 80 больных с АГ 1-й и 2-й степеней и стабильной стенокардией напряжения II функционального класса в возрасте 44–65 лет (в среднем (53,8±6,4) года). Применение Эмлодина в течении 3 месяцев достоверно уменьшает количество эпизодов ишемии за сутки, среднюю продолжительность болевых приступов и безболевой ишемии миокарда, суммарную суточную продолжительность ишемии. Терапевтическому действию амлодипина способствует его благоприятное действие на липидный профиль крови. Первым крупным клиническим исследованием, в котором изучались антиатеросклеротические свойства амлодипина при ИБС, было многоцентровое проспек- 20 19,1 МЛ №4 (70) 2010 р. тивное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial). В исследование вошло 825 больных ИБС с ангиографически подтвержденным атеросклеротическим стенозом коронарных артерий (диаметр стеноза ≥30 %). Амлодипин назначался в дозе 5 мг, которая при хорошей переносимости увеличивалась до 10 мг. Длительность наблюдения составила 36 месяцев. В ходе исследования оценивалось изменение степени атеросклеротического поражения коронарных артерий и толщины интимо-медиального слоя сонных артерий, а также смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость на фоне терапии амлодипином. По влиянию на прогрессию атеросклеротического стенозирования коронарных сосудов в группах активного лечения и контроля достоверного различия не отмечено. В то же время, продемонстрировано выраженное влияние амлодипина на динамику атеросклеротического процесса в сонных артериях по данным ультрасонографии. Так, в группе амлодипина наблюдалась регрессия интимо-медиального слоя на 0,046 мм, а в группе контроля – утолщение на 0,011 мм (р=0,007). Вместе с тем, в исследовании продемонстрировано достоверное снижение частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда и инсульта (1,0% против 2,3% в группе плацебо, р=0,01). Наблюдалось уменьшение числа госпитализаций вследствие дестабилизации течения стенокардии и хронической сердечной недостаточности (общее число госпитализаций по указанным причинам составило 4,9% в группе амлодипина и 7,2% в группе плацебо, р=0,01); снижение числа операций реваскуляризации миокарда (4,5% в группе амлодипина и 7,0% в группе плацебо). Кроме того, частота Уменьшение длительности эпизодов ишемии у пациентов, принимавших Эмлодин 15 10 13,1 52% 51% 6,4 9,2 5 0 Болевая ишемия До лечения Через 3 месяца Ишемия, сопровождающаяся болью Рис. 2. Результаты исследование по применению Эмлодина у пациентов с АГ и ИБС Эмлодин® – Истинная ценность 6 всех клинических осложнений в группе амлодипина в целом оказалась на 31% меньше, чем в группе плацебо. Подобные результаты были получены в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAPARES (Coronary Angioplasty Amlodipine Restenosis Study), включавшем 635 больных с ИБС, в котором изучалось влияние амлодипина на частоту рестеноза после коронарной ангиопластики по сравнению с плацебо. Амлодипин назначался в дозе 10 мг/сут за 2 недели до и в течение 4 месяцев после вмешательства на коронарных артериях. По данным повторных ангиографий после проведенного лечения не отмечено различий в диаметре сосудов и частоте рестенозов (28,1% в группе амлодипина и 28,4% в группе плацебо). В то же время в группе амлодипина продемонстрировано снижение частоты повторных реваскуляризаций на 4,2% (р=0,02) и неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов на 5,1% (р<0,05). В группе амлодипина на 59% реже (р=0,011) требовалась повторная ангиопластика, чем в контрольной группе. Также продемонстрировано выраженное преимущество амлодипина по влиянию на комбинированную конечную точку, включавшую основные сердечно-сосудистые события (повторную трансторакальную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование, инфаркт миокарда, смерть): неблагоприятные исходы зарегистрированы у 6,9% больных в группе алодипина и у 13,6% больных в группе плацебо. Наибольший интерес с точки зрения антиатерогенных свойств представляет многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis), в котором изучено влияние амлодипина, эналаприла и плацебо на частоту развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных ИБС. В исследование вошел 1 991 пациент с ангиографическими признаками стенозирования хотя бы одной коронарной артерии (больше 20% ее просвета) и уровнем диастолического АД менее 100 мм рт. ст., из которых 673 получали эналаприл (в дозе 20 мг/сут), 663 человека – амлодипин (в суточной дозе 10 мг), и 655 – плацебо. Лечение проводилось на фоне терапии, включавшей аспирин, β-адреноблокаторы, статины. Продолжительность исследования составила 2 года. В дополнительную часть исследования с применением внутрисосудистого ультразвукового исследования были включены 274 пациента. Основным критерием эф- Эмлодин® – Истинная ценность фективности ф фек ектив ттив вн нос о с ти т и терапи ттерапии тер ер р апи апии пии была б ыл ыла ла частота ла ча ч сто с та ст т раз развития вит в и ияя осл ос осложнений с лож ожн ожн нени ений сердечно-сосудистых сер ерд рдечн чно сосу чн со осу ссудис и ттыхх заболеваний (нефатальный инфарк т миокарда, остановка кровообращения с успешной реанимацией, выполнение реваскуляризации миокарда, возникновение стенокардии или застойной сердечной недостаточности, при которых потребовалась госпитализация, фатальные и нефатальные случаи инсульта или преходящее нарушение мозгового кровообращения, а также любое впервые выявленное заболевание периферических сосудов) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. За время наблюдения систолическое и диастолическое АД снизилось в группе амлодипина (на 4,8/2,5 мм рт. ст.) и в группе эналаприла (на 4,9/2,4 мм рт. ст.), в группе плацебо отмечен рост АД на 0,7/0,6 мм рт. ст. (р<0,001 при сравнении амлодипина и эналаприла с группой плацебо). Сердечно-сосудистые осложнения были зарегистрированы в 23,1% случаев в группе плацебо, в 16,6% случаев в группе амлодипина и в 20,2% случаев в группе эналаприла. В группе амлодипина риск сердечно-сосудистых событий снижался на 31% (p=0,003), а в группе эналаприла – на 15%, но эти различия были статистически недостоверными. Прием амлодипина по сравнению с плацебо приводил к снижению на 31% (p<0,003) частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (таких как сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, коронарная реваскуляризация, необходимость госпитализации из-за стенокардии, сердечной недостаточности, смертельный или несмертельный инсульт, заболевания периферических артерий) в значительной мере за счет снижения частоты реваскуляризации. Анализ данных внутрисосудистого ультразвукового исследования показал статистически значимое прогрессирование коронарного атеросклероза в группе плацебо (p=0,001), тенденцию к прогрессированию в группе эналаприла (p=0,08) и отсутствие прогрессирования в группе амлодипина (p=0,31). При проведении линейного регрессионного анализа с учетом исходного уровня АД выявлена прямая корреляция между степенью снижения АД и скоростью прогрессирования коронарного атеросклероза в группе амлодипина (r=0,19; p=0,07). Однако в группах эналаприла и плацебо связь между этими показателями не обнаружена. Таким образом, лечение амлодипином по сравнению с плацебо у больных с ИБС и диастолическим АД менее 100 мм рт. ст. приводит к достоверному снижению комбинированного показателя частоты раз- вит в вития тия ия ос осл осложнений с ложн ожнени ени ни ий сердечно-сосудистых серд рдечн ечн чн но-с о--сосудис о осуд осу дис исс тых ты заб заболеваний аб боле ол л ваний ле ваний ва ван и и смертности смертно мертно мер оссти ти от от них. ни их Прием При При ием м эналаприла по сравнению с плацебо статистически значимо не влияет на этот показатель. По данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, применение амлодипина приводит к статистически значимому замедлению прогрессирования коронарного атеросклероза. Хроническая сердечная недостаточность В целом антагонисты кальция противопоказаны пациентам с сердечной недостаточностью, что обусловлено их влиянием на сократимость кардиомиоцитов, поскольку препараты этой группы вмешиваются в механизм сопряжения возбуждения и сокращений. Это касается препаратов группы верапамила, дилтиазема и дигидропиридинов с недостаточно высокой селективностью. В кратковременных клинических исследованиях отмечено ухудшение клинического состояния больных сердечной недостаточностью при применении верапамила, нифедипина и дилтиазема. У пациентов с дисфункцией левого желудочка длительный прием указанных препаратов сопровождался увеличением риска прогрессирования сердечной недостаточности, развития инфаркта миокарда и смерти. В то же время при лечении амлодипином пациентов с сердечной недостаточностью отмечено улучшение клинической симптоматики и толерантности к физической нагрузке. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRAISE, включавшем 1 153 больных с хронической сердечной недостаточностью ишемического и неишемического генеза и фракцией выброса левого желудочка менее 30%, которым дополнительно к стандартной терапии назначался амлодипин наз на а нач аз началс на ался амло алс а мло одип дипин ин н в течение ттече ече е че ение ни 6-33 ние 66-33 33 меме сяцев, продемонстрировано сяц яц ц ев в пр р од д е мон де мо н ст стр триро иров иро ван ан а н о сснижение ни жен ниж ение ени риска сердечно-сосудистых осложнений на 9% и внезапной смерти – на 16%. При сердечной недостаточности неишемического генеза отмечалось уменьшение риска сердечно-сосудистых осложнений на 31% и внезапной смерти – на 46%. Выявленные позитивные эффекты амлодимина при хронической сердечной недостаточности неишемического генеза индуцировали дополнительное исследование PRAISE II у пациентов с дилатационной кардиомиопатией. По предварительным данным, при лечении амлодипином отмечено уменьшение клинической симптоматики и содержания норадреналина в плазме крови. Окончательные результаты этого исследования будут оглашены в 2011 году. Таким образом, данные клинических исследований подтверждают высокую эффективность и безопасность дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Имеются доказательства наличия у амлодипина антиатеросклеротических свойств, что значительно повышает клиническую ценность этого лекарственного средства. В настоящее время в Украине компанией Эгис Нюрт представлен генерический препарат амлодипина Эмлодин в дозировках 2,5мг, 5мг и 10 мг, который производится на заводе в Венгрии. Высокое качество производства и значительный авторитет компании-производителя обусловливают доверие врачей к этому препарату. Подходы к выбору тактики их использования при АГ в отдельных группах пациентов представлены в таблице 3. Внедрение Эмлодина в широкую клиническую практику будет способствовать повышению доступности эффективной терапии в нашей стране. Таблица 3. Область применения амлодипина при артериальной гипертензии НЕЗАВИСИМО ОТ ВОЗРАСТА И ПОЛА В ВИДЕ МОНОТЕРАПИИ ИЛИ В КОМБИНАЦИЯХ НЕОСЛОЖНЕННАЯ ЭССЕНЦИАЛЬНАЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ В ОТДЕЛЬНЫХ ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ: Хронические формы ИБС±АГ (антиангинальные, антиатеросклеротические эффекты, улучшение прогноза) Сахарный диабет, метаболический синдром+АГ (метаболическая нейтральность, органопротекция) АГ у пациентов с хроническими паренхиматозными заболеваниями почек (обычно в составе комбинированной терапии, в добавление к ингибиторам АПФ и/или сартанам) АГ и ИБС у лиц с ХСН АГ у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких Пожилые пациенты с АГ (изолированная систолическая АГ): один из наиболее удачных антигипертензивных препаратов у пожилых лиц с полиморбидным фоном Эмлодин® – Истинная ценность Эмлодин® – Истинная ценность www.health-medix.com 7
