Возможности контроля над течением

вопросы лечения / treatment issues
Возможности контроля над
течением атопического дерматита
З.А.Невозинская1, К.Т.Плиева2, И.М.Корсунская*2
Московский научно-практический центр дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы. 119071, Россия,
Москва, Ленинский пр., д. 17;
2ФГБУН Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН. 119991, Россия, Москва, Ленинский просп., д. 38а, корп. 1
1ГБУЗ
В работе рассмотрены отдельные вопросы патогенеза атопического дерматита (АтД), подробно описаны клиническая картина в разные возрастные периоды, подходы к терапии АтД в острой фазе. Предложена схема терапии с использованием мази Такропик®, подтвержденная собственным
опытом. Данная схема снижает количество рецидивов и увеличивает межрецидивные периоды, позволяет осуществлять контроль за течением АтД.
Ключевые слова: атопический дерматит, такролимус, рецидивы.
*[email protected]
Для цитирования: Невозинская З.А., Плиева К.Т., Корсунская И.М. Возможности контроля над течением атопического дерматита. Consilium Medicum. Дерматология (Прил.). 2016; 1: 49–54.
The ability to control atopic dermatitis
Z.A.Nevozinskaia1, K.T.Plieva2, I.M.Korsunskaia*2
Scientific and Practical Center of Dermatovenerology and Cosmetology of the Department of Health of Moscow. 119071, Russian Federation,
Moscow, Leninskiy pr., d. 17;
2Center for Theoretical Problems of Physicochemical Pharmacology. 119991, Russian Federation, Moscow, Leninskiy prosp., d. 38a, k. 1
1Moscow
The article considers selected issues of pathogenesis of atopic dermatitis, described the clinical picture at different ages, approaches to treatment of
atopic dermatitis in the acute phase. The proposed scheme of treatment using ointment Takropik®. This scheme reduces the number of relapses and increases interrecurrent periods, enables control of the course of atopic dermatitis.
Key words: atopic dermatitis, tacrolimus, relapse.
*[email protected]
For citation: Nevozinskaia Z.A., Plieva K.T., Korsunskaia I.M. The ability to control atopic dermatitis. Consilium Medicum. Dermatology (Suppl.).
2016; 1: 49–54.
А
топический дерматит (АтД) по-прежнему является важной медико-социальной проблемой и представляет собой серьезный вызов не только для
врача-дерматолога, но также для педиатров, аллергологов, иммунологов. Это связано с его высокой распространенностью, ростом заболеваемости, частым переходом
заболевания в более тяжелые формы, а также наличием
резистентных к терапии форм дерматоза во всем мире.
АтД занимает одно из ведущих мест в структуре дерматологических заболеваний у детей. В настоящее время отмечается рост заболеваемости данным дерматозом во всем мире [1, 2]. По мнению некоторых авторов,
заболеваемость АтД варьирует в пределах 10–15% [3].
По данным H.Williams и соавт. (1999), в разных странах
АтД страдают от 10 до 20% детей [4].
Около 50% пациентов с АтД впервые обращаются к
врачу в возрастном промежутке от 0 до 12 мес. У 30%
больных дебют заболевания наступает в возрасте
от 1 до 5 лет. И только у 20% больных заболевание развивается в возрасте старше 5 лет [5].
В развитии АтД играют роль нарушения синтеза ряда
веществ и функции определенных клеток:
• Во-первых, нарушение синтеза белков, отвечающих
за целостность эпидермального барьера. К ним можно отнести филаггрин, сериновые протеазы, связанные с калликреином, и лимфоэпителиальный ингибитор сериновых протеаз. Кроме того, у пациентов с
АтД отмечается снижение уровня церамидов в роговом слое, которые являются продуктом ламеллярных
телец. При АтД отмечается также патология экспрессии белков замыкающих контактов (клаудины).
• Во-вторых, иммунные нарушения. У пациентов с АтД
отмечается изменение баланса между Th1 и Th2-лим-
CONSILIUM MEDICUM. Дерматология 2016 | №1
фоцитами, которые вырабатывают определенные
цитокины. Эти цитокины подавляют функцию антимикробных пептидов, таких как кателицидины и дефенсины, что приводит к колонизации кожи бактериями, вирусами и грибами, присоединению вторичной инфекции. Нарушение функции и количества
клеток Лангерганса в коже приводит к развитию аллергического иммунного ответа, а также к предрасположенности к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям. Важным при АтД является и то, что у
большинства пациентов отмечается высокий уровень иммуноглобулина E.
• В-третьих, генетическая предрасположенность.
Считается, что АтД опосредован субпопуляциями
Т-хелперов, таких как Th1, Th2 и Th17. Уровень
Th2-клеток у больных АтД повышается, а уровень
Th1-клеток – снижается. Цитокины и хемокины также
играют ключевую роль в патогенезе АтД. Цитокиновый
профиль Th2 (интерлейкин – ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) преобладает в коже в острой фазе АтД, в то время как Th1/0
с интерфероном γ (ИФН-γ), ИЛ-12 и гранулоцитарномакрофагальным колониестимулирующим фактором
(GM-CSF) преобладают в коже в хронической фазе.
ИЛ-4 и ИЛ-13 усиливают синтез сывороточных иммуноглобулинов E В-лимфоцитами, тем самым усиливая
экспрессию молекул клеточной адгезии и миграцию
эозинофилов в зону воспаления. ИЛ-5, в свою очередь,
активирует эозинофилы. При АтД их уровень в крови
повышается. Эозинофилы содержат ряд веществ, оказывающих провоспалительный и токсический эффект
на ткани, таких как эозинофильный катионный протеин, уровень которого повышается в острой фазе АтД.
Высокая экспрессия адгезивных молекул, таких как
CONSILIUM MEDICUM. Dermatology 2016 | No. 1 |
49
вопросы лечения / treatment issues
ICAM-1 и ICAM-3, E-селектин и L-селектин, в очагах поражения у больных АтД доказывает, что они играют
важную роль в патогенезе АтД. Клетки Лангерганса играют ведущую роль в развитии аллергического иммунного ответа и превращении наивных Т-клеток в
Th2-клетки с повышенной продукцией ИЛ-4. Именно
нарушение функций клеток Лангерганса приводит к
развитию гиперчувствительности в коже атопиков и
снижению резистентности эпидермального барьера к
патогенной и условно-патогенной флоре. Клетки Лангерганса являются клетками, презентирующими антиген Т-лимфоцитам. Длительная антигенная стимуляция приводит к снижению их уровня в коже, что ведет
к ослаблению иммунного надзора.
В настоящее время единой классификации АтД не существует. Заболевание классифицируется в зависимости от возраста больного (младенческая фаза – до
2 лет, детская – от 2 до 13 лет и подростковая или
взрослая – от 13 лет и старше), стадии процесса (обострение или ремиссия), распространенности высыпаний (ограниченный, распространенный и диффузный), а также тяжести течения заболевания (легкая,
средняя и тяжелая). Характерным является то, что для
каждого возрастного периода характерны определенные особенности клинической картины заболевания.
В младенческой фазе высыпания представлены симметричными очагами гиперемии, инфильтрации, папулезными элементами, везикуляцией и мокнутием,
корочками. Высыпания локализуются на коже лица
(щеки, подбородок, лоб), волосистой части головы,
50
| CONSILIUM MEDICUM. Дерматология 2016 | №1
а также в крупных складках и на коже ягодиц. В более
позднем периоде поражаются разгибательные поверхности верхних и нижних конечностей в области подколенных и локтевых сгибов. Воспалительный процесс носит острый и подострый характер со склонностью к экссудации. Может присоединяться вторичная инфекция (чаще всего бактериальная, реже вирусная). Пациентов беспокоит интенсивный зуд, что у детей до 2 лет жизни проявляется плачем, раздражительностью, плохим аппетитом, нарушениями сна и пощипыванием кожи. В младенческой фазе прослеживается
четкая связь с пищевой аллергией, при этом сенсибилизация обычно носит моновалентный характер.
В детской фазе патологический процесс представлен
очагами гиперемии, незначительной инфильтрации,
папулезными элементами, корочками, экскориациями,
очагами шелушения и сухости. Больных беспокоит зуд
различной интенсивности. Высыпания локализуются
на коже разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей, лица, переднебоковых поверхностях
шеи. Как известно, в раннем детском возрасте основная этиологическая роль приписывается пищевым аллергенам. Однако с возрастом их значение уменьшается и уходит на второй план, а начинает возрастать роль
ингаляторных аллергенов. Именно в детской фазе начинает формироваться поливалентная сенсибилизация. В этой возрастной категории обычно отмечается
наличие белого или смешанного дермографизма.
В подростковой фазе высыпания представлены эритемато-сквамозными очагами, папулезными элемента-
CONSILIUM MEDICUM. Dermatology 2016 | No. 1
вопросы лечения / treatment issues
ми, трещинами, очагами сухости, шелушения и лихенизации. Патологический процесс локализован на коже лица, задней поверхности шеи, сгибательной поверхности верхних и нижних конечностей в области
локтевых сгибов и в подколенных ямках, тыльной поверхности кистей и стоп. Пациенты жалуются на зуд,
сухость, шелушение и чувство стянутости кожи. В этом
возрасте отмечается наличие поливалентной сенсибилизации. В этой возрастной категории преобладает белый или смешанный дермографизм.
Традиционно основу топической терапии АтД составляют кортикостероиды для местного применения,
что связано с их противовоспалительным и иммуносупрессивным действием. Однако небезызвестен тот
факт, что длительное применение топических кортикостероидов у детей может привести к развитию ряда
нежелательных побочных эффектов. Среди них, по
мнению ряда авторов, наблюдаются атрофия кожи, а
также системные нарушения – угнетение гипоталамогипофизарно-адреналовой системы, замедление
роста [6]. Возможно, угроза побочного действия топических кортикостероидов приводит к нежеланию их
применения не только пациентами, но и некоторыми
врачами.
Тем не менее полностью исключить топические кортикостероиды из схемы терапии АтД невозможно, да и
не нужно. Наружное применение кортикостероидов
коротким курсом оправданно для купирования острой
стадии АтД. Однако после снятия острых симптомов
воспаления, мокнутия перед врачом встает вопрос о
CONSILIUM MEDICUM. Дерматология 2016 | №1
том, какие лекарственные препараты использовать для
дальнейшей терапии, когда одних увлажняющих
средств недостаточно, а гомеопатические препараты,
физиотерапия оказываются малоэффективными.
Итак, на сегодняшний день для успешной терапии
АтД требуется максимально сократить срок применения кортикостероидов и при этом удлинить период
ремиссии, а также иметь эффективный, безопасный и
простой в применении препарат для наружного применения. Таким требованиям отвечает мазь Такропик®
(такролимус).
Такролимус по иммуносупрессивным эффектам сходен с циклоспорином. Подобно ему, конечным результатом его действия является ингибирование внутриклеточной фосфатазы кальциневрина, но данный эффект такролимуса опосредован несколько иным механизмом. Особенно важно, что свойства циклоспорина
не позволяют применять его местно, тогда как такролимус существует в местной форме, что особенно актуально для лечения АтД.
Такролимус является высокоактивным иммунносупрессивным препаратом: угнетает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также продукцию лимфокинов (таких как ИЛ-2,
ИЛ-3 и ИФН-γ), экспрессию рецептора ИЛ-2, дегрануляцию тучных клеток.
На молекулярном уровне эффекты такролимуса
опосредуются связыванием с цитозольным белком
(FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12–такролимус
CONSILIUM MEDICUM. Dermatology 2016 | No. 1 |
51
вопросы лечения / treatment issues
Рис. 1. Пациент до начала терапии.
Рис. 2. Пациент через 10 дней.
специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных
путей трансдукции, предотвращая таким образом
транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов, препятствуя их активации и дальнейшему синтезу
ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5 и других цитокинов, таких как
GM-CSF, фактор некроза опухоли α и ИФН-γ. В исследованиях in vitro в коже здорового человека такролимус ингибировал стимуляцию Т-лимфоцитов, опосредованную клетками Лангерганса. Было также показано, что такролимус препятствует высвобождению медиаторов воспаления из тучных клеток, базофилов и
эозинофилов.
Взрослым и детям старше 2 лет препарат Такропик®
наносят тонким слоем на пораженные участки кожи.
Препарат можно применять на любых участках тела,
включая лицо и шею, в области кожных складок.
Не следует наносить препарат на слизистые оболочки
и под окклюзионные повязки.
Применение у детей (2 года и старше) и подростков
до 16 лет необходимо начинать с нанесения 0,03% мази Такропик ® 2 раза в сутки. Продолжительность
лечения по данной схеме не должна превышать 3 нед.
В дальнейшем частоту применения уменьшают до
1 раза в сутки, лечение продолжается до полного исчезновения высыпаний.
У взрослых и подростков старше 16 лет лечение необходимо начинать с применения 0,1% мази
Такропик® 2 раза в сутки и продолжать до полного разрешения высыпаний. При улучшении можно уменьшать частоту нанесения 0,1% мази или переходить на
использование 0,03% мази Такропик®.
Препарат Такропик ® может использоваться кратковременно или длительно в виде периодически повторяющихся курсов терапии. Как правило, улучшение наблюдается в течение 1-й недели терапии. При
первых признаках обострения лечение необходимо
повторить.
Для предупреждения обострений и увеличения длительности ремиссии у пациентов с частыми (более
4 раз в год) рецидивами заболевания в анамнезе рекомендуется поддерживающая терапия препаратом
Такропик®. Целесообразность назначения поддержи-
вающей терапии определяется эффективностью предшествующего лечения по стандартной схеме (2 раза в
сутки) на протяжении не более 6 нед.
При поддерживающей терапии мазь Такропик® следует наносить 2 раза в неделю (например, в понедельник и четверг) на участки кожи с наиболее выраженными клиническими проявлениями.
Промежуток времени между нанесением препарата
должен составлять не менее 2–3 дней.
Через 12 мес поддерживающей терапии необходимо
оценить клиническую динамику и решить вопрос о целесообразности продолжения профилактического использования препарата Такропик®.
Противопоказаниями к применению Такропика
служат:
• серьезные нарушения эпидермального барьера, в
частности синдром Нетертона, ламеллярный ихтиоз,
кожные проявления реакции «трансплантат против
хозяина», а также генерализованная эритродермия
(в связи с риском увеличения системной абсорбции
такролимуса);
• детский возраст до 2 лет (для 0,03% мази);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к такролимусу, вспомогательным компонентам препарата, макролидам.
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются симптомы раздражения кожи (ощущение
жжения и зуда, покраснение, боль, парестезии и сыпь)
в месте нанесения. Как правило, они выражены умеренно и проходят в течение 1-й недели после начала
лечения. Необходимо использовать охлажденную
мазь для снятия неприятных ощущений. У пациентов,
применяющих препарат Такропик ®, отмечается повышенный риск развития фолликулита, акне и герпетической инфекции.
Наш опыт применения мази Такропик® пока невелик.
Под нашим наблюдением находились 17 пациентов в
возрасте 16–25 лет с диагнозом АтД. Процесс носил
подострый характер. Очаги гиперемии, лихенификации, единичные папулезные элементы располагались
на коже верхних и нижних конечностей, шеи, лица. Пациентам в качестве топической терапии была назначена 0,1% мазь такролимус (Такропик®) 2 раза в день.
52
| CONSILIUM MEDICUM. Дерматология 2016 | №1
CONSILIUM MEDICUM. Dermatology 2016 | No. 1
вопросы лечения / treatment issues
На 4–5-й день применения у всех наблюдаемых отмечено исчезновение зуда. К 10-му дню у 8 пациентов
отмечено значительное уменьшение инфильтрации в
очагах высыпаний, практически отсутствовала гиперемия, уменьшилась сухость кожи (рис. 1, 2). У остальных
пациентов высыпания разрешились к 14-му дню применения препарата. В дальнейшем пациентам рекомендовалось применение 0,1% мази Такропик® 1 раз в
день и увлажняющих средств в течение 3 нед. При повторном осмотре через 3 нед высыпания отсутствовали. Переносимость препарата была хорошей, какихлибо нежелательных эффектов отмечено не было. Согласно наблюдениям самих пациентов при примене-
нии Такропика исчезало ощущение стянутости и сухости кожи.
У 5 пациентов после 3 мес с момента окончания терапии возник рецидив АтД в виде гиперемии, зуда и папулезных высыпаний. Применение 0,1% мази 2 раза в
день сняло яркие кожные проявления в течение 5 дней.
В дальнейшем этим пациентам рекомендовался профилактический курс применения мази Такропик®
2 раза в неделю в течение 3 мес.
Таким образом, наш скромный опыт показал, что
Такропик® является высокоэффективным препаратом
для контроля за течением АтД, особенно в амбулаторных условиях.
Литература/References
1. Пампура А.Н., Смирнова М.О. Современные подходы к терапии атопического
дерматита у детей. Лечащий врач. 2008; 5. / Pampura A.N., Smirnova M.O. Sovremennye podkhody k terapii atopicheskogo dermatita u detei. Lechashchii vrach.
2008; 5. [in Russian]
2. Boguniewicz M, Leung DYM. Atopic Dermatitis: A Disease of Altered Skin Barrier and
Immune Dysregulation. Immunol Rev 2011; 242 (1): 233–46. doi: 10.1111/j.1600065X.2011.01027.x
3. Aubert H, Bernier C, Debons M et al. Atopic dermatitis of the child. Rev Prat 2013; 63
(9): 1271–81.
4. Williams H, Robertson C, Stewart A et al. Worldwide variations in the prevalence of
symptoms of atopic eczema in the International Study of Asthma and Allergies in
Childhood. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 125–38.
5. Freiberg IM, Eisen AZ, Wolff K et al. Fitzpatrick's Dermatology in general medicine.
6th ed. V. 1. New York: McGraw Hill, 2003; p. 1464.
6. Boguniewicz M, Leung DYM. New concepts in atopic dermatitis. Comp Ther 1996; 22:
144–51.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Невозинская Зофия Анатольевна – канд. мед. наук, ГБУЗ МНПЦДК
Плиева Кристина Таировна – мл. науч. сотр. ФГБУН ЦТП ФХФ
Корсунская Ирина Марковна – д-р мед. наук, проф., зав. лаб. физико-химических и генетических проблем дерматологии ФГБУН ЦТП ФХФ. E-mail: [email protected]