Межфакультетский учебный курс МФК-13 «Современные представления об иммунитете и здоровье человека» Лекция 12 Итоги курса. Нерешенные проблемы иммунологии Сергей Артурович НЕДОСПАСОВ 27 ноября 2013 г. Содержание курса 11 сентября – История. Иммунологическое распознавание. (С.А. Недоспасов) 18 сентября – Введение в иммунобиологию инфекций. (Ф.Ю.Гариб) 25 сентября – Иммунологическое распознавание (продолжение). Врожденный иммунитет и его механизмы. (С.А. Недоспасов) 2 октября - Что такое приобретенный иммунитет. Когда и как мы его приобрели? (Д.В. Купраш) 9 октября - Есть ли иммунная система у растений и грибов? (Ю.Т. Дьяков) 16 октября - Как можно «настроить» иммунную систему? Дизайн современных вакцин. (Ф.Ю.Гариб) 23 октября - Иммунная толерантность, противоопухолевый иммунитет. (Д.В. Купраш) 30 октября - Иммунозависимые болезни: аллергия и аутоиммунитет. (Ф.Ю. Гариб) 6 ноября - Иммунобиология инфекций: «Война и Мир» с патогенами. Опасный «шедевр природы» (Ф.Ю. Гариб) 13 ноября – Детские болезни. Мифы и правда о прививках. (А.П.Топтыгина) 20 ноября - Воспаление – друг и враг. (В.А. Черешнев) 27 ноября – Итоги курса. Нерешенные проблемы иммунологии. (С.А.Недоспасов) Иммунитет Способность организма распознавать и удалять «чужое». Мы и микробы 1. Мы окружены миллионами микроорганизмов, часть из них безвредны или даже полезны. Другая часть – способны вызывать болезни (патогенны). 2. Микроорганизмы не ставят своей задачей вызвать болезнь и убить нас – они просто хотят в нас (на нас) жить. Наши органы, ткани и клетки – ниши для микробов. 3. Иммунная системы эволюционировала (и продолжает эволюционировать, хотя медленнее, чем микробы!) для того, чтобы защитить нас от патогенных микробов. Врожденный иммунитет 1. Наиболее древняя ветвь иммунитета. 2. В принципе, от каких-то патогенов способна нас защитить сама. 3. Врожденное распознавание запускает прямые механизмы защиты, в т.ч. воспалительную реакцию. 4. Оно же (распознавание) передает сигнал на активацию адаптивного иммунитета и привлекает Т лимфоциты в участки поражения. Адаптивный иммунитет 1. Возник 500 млн лет назад у организмов, которые относятся к разделу sea food. 2. Распознает по принципу «чужое в контексте своего» (метафора - «незнакомое ожерелье на знакомой шее»). 3. «Контекст своего» – это совокупность молекул Главного Комплекса Гистосовместимости (МНС), присутствующих на поверхности наших клеток. 4. Распознавание осуществляется Т лимфоцитами двух главных типов. Распознавание антигенов Т лимфоцитами Т лимфоциты узнают пептиды (кусочки белков), в частности, вирусные. Специальная машина в цитоплазме клетки «нарезает» белки на пептиды. Пептид представляется (презентируется) на поверхности клетки в комплексе с молекулой MHC укладываясь туда по специальным правилам Именно такой комплекс узнается Т клеточным рецептором по принципу «чужое в контексте своего». При этом Т клетка получает возможность «заглянуть внутрь». Иммунитет Способность организма распознавать и удалять «чужое». А также ЗАПОМИНАТЬ встречу с патогеном! Клональная селекция лимфоцитов Из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью Клональная селекция лимфоцитов Из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью Аутореактивные лимфоциты удаляются в процессе клональной селекции Клональная селекция лимфоцитов Из клетки-предшественника развивается большое количество лимфоцитов, каждый - со своей "случайной" специфичностью Аутореактивные лимфоциты удаляются в процессе клональной селекции Лимфоциты, специфичные к чужеродным антигенам, активируются, пролиферируют и дифференцируются Антиген-распознающие рецепторы лимфоцитов (структурная схема) H L H Антиген-связывающая L вариабельная часть (Fab фрагмент) распознавание антигена Константная часть (Fc фрагмент) эффекторные функции В-клеточный рецептор (B-cell receptor, BCR) α β T-клеточный рецептор (T-cell receptor, TCR) Антиген-распознающие рецепторы лимфоцитов (структурная схема) H L Антитело H Антиген-связывающая L вариабельная часть (Fab фрагмент) распознавание антигена Константная часть (Fc фрагмент) эффекторные функции α β T-клеточный рецептор (T-cell receptor, TCR) Клональная селекция Строго говоря, клональноселекционная теория М.Бёрнета справедлива только для Т клеток: у В лимфоцитов значительный вклад вносит гипермутагенез, происходящий в лимфоидных органах Иммунобиологические аспекты создания Евы из ребра Адама 1. Ребро – кроветворный орган. Были перенесены стволовые клетки. 2. Вторая Х хромосома Евы была получена дупликацией Х хромосомы Адама. 3. Оба организма имели бы идентичный МНС (главный комплекс гистосовместимости). 4. Кровь Адама можно было бы переливать Еве и наоборот. 5. Почки Евы можно было бы пересаживать Адаму, не используя иммуносупрессанты. А наоборот? 6. Из-за отсутствия нормального процесса родов им было труднее выжить после попадания на грешную землю. 7. Из-за отсутствия прививок от «детских болезней» большей части их потомства было суждено погибнуть. Нерешенные проблемы иммунологии: ВИЧ 1. Главные достижения последних лет – высокоэффективная лекарственная терапия и получение нейтрализующих антител широкой специфичности (с ними возможна серотерапия). 2. Комбинация этих двух подходов сможет долгие годы удерживать виремию на минимальном уровне, но без Т клеточной вакцины полностью удалить вирус из организма не удастся. 3. Ни в коем случае не следует ожидать, что проблема будет полностью решена в течение вашей жизни – будьте благоразумны! Нерешенные проблемы иммунологии: ТБ 1. Микобактерии очень сложно и хитро устроены и обходят многие механизмы иммунной защиты. Они способны жить в фагосомах макрофагов! 2. Единственная существующая вакцина – прививка в младенчестве с помощью BCG (аттенюированный штамм M.bovis), которая частично защищает от детского туберкулеза, но не эффективна для взрослых (при этом мешает пользоваться тестами!). 3. Особую угрозу представляют штаммы М.tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. 4. Попав один раз в тюрьму, вы с большой вероятностью выйдете оттуда, неся в себе один из таких штаммов. Нерешенные проблемы иммунологии: рак 1. Важно различать профилактические и терапевтические раковые вакцины! 2. Универсальные терапевтические вакцины вряд ли возможны. 3. Профилактические вакцины работают только против некоторых видов рака вирусной этиологии (т.е. по сути это – профилактическая прививка против вирусного заболевания). Их терапевтический потенциал неизвестен. 4. Скорее всего, профилактические вакцины будут применяться против раков генетической природы, связанных с конкретными мутациями. Общие нерешенные проблемы иммунологии 1. Наилучший иммунный ответ – на живые вакцины. Но они опасны. 2. Различные синтетические и рекомбинантные вакцины безопасны, но часто малоэффективны (исключения – вакцина против гепатита В). 3. Без адъювантов неживые вакцины практически не работают. Но какие адъюванты оптимальны для конкретной вакцины – не ясно. Пока накапливаются эмпирические знания. Нерешенные проблемы иммунологии: аутоиммунные заболевания 1. Аутоагрессия заложена в сам механизм адаптивного иммунитета. Полностью исключить аутоиммунитет принципиально нельзя. 2. Несмотря на обширные знания о механизмах, универсальной терапии нет. 3. Терапия, основанная на блокировке медиаторов явилась огромным шагом вперед, но не вылечивает (только лечит). Нерешенные проблемы иммунологии: микробиота 1. Состав микробиоты способен предопределять не только предрасположенность к заболеваниям, но и ответ на терапию! 2. Механизмы взаимодействия микробиоты и хозяина – иммунные. 3. Как научиться этим манипулировать – вопрос будущего. Применение антибиотиков должно быть ограничено! Нерешенные проблемы иммунологии: Эпигенетика Многие негенетические механизмы заболеваний, в тч аутоиммунных и раковых, до конца не поняты. Что вы должны усвоить из этого курса в практическом плане? 1. Иммунная система человека – мощная крепость против патогенов. Но ее возможности не безграничны. 2. Вы должны вынести из курса рекомендации по поводу своего здоровья и здоровья ваших детей! 3. Особое внимание - на факторы риска: курение, пирсинг, беспорядочные связи, непродуманные поездки в экзотические страны и тд. 4. Вы должны научиться распознавать неработающие «лекарства» и просвещать своих родных и близких. Благодарности 1. Александру Александровичу Ярилину. 2. Руслану Меджитову. 3. Коллегам по этому проекту: Ф.Ю. Гарибу, Д.В. Купрашу, Ю.Т. Дьякову, А.П. Топтыгиной, В.А. Черешневу. 4. Неизвестному художнику кафедры иммунологии – Даше.