Фотодинамическая терапия с фотолоном предраковых

Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
ÔÎÒÎÄÈÍÀÌÈ×ÅÑÊÀß ÒÅÐÀÏÈß Ñ ÔÎÒÎËÎÍÎÌ ÏÐÅÄÐÀÊÎÂÛÕ
ÇÀÁÎËÅÂÀÍÈÉ ÑËÈÇÈÑÒÎÉ ÎÁÎËÎ×ÊÈ ÎÐÎÔÀÐÈÍÃÅÀËÜÍÎÉ ÇÎÍÛ:
ÐÅÇÓËÜÒÀÒÛ ËÅ×ÅÍÈß
Î.È. Íåéìàí1, Ë.Ñ. ßñüêåâè÷1, Þ.Ï. Èñòîìèí2, Â.Í. ×àëîâ2
ÃÓÎ «Áåëîðóññêàÿ ìåäèöèíñêàÿ àêàäåìèÿ ïîñëåäèïëîìíîãî îáðàçîâàíèÿ», ã. Ìèíñê
2
ÐÍÏÖ ÎÌÐ èì. Í.Í. Àëåêñàíäðîâà, ã. Ìèíñê
1
Ключевые слова: предраковые заболевания слизистой оболочки орофарингеальной зоны, лазер, фотолон,
фотодинамическая терапия.
Фотодинамическая терапия (ФДТ) с фотолоном (производное хлорина е6) в дозе 2,0 мг/кг массы тела была
проведена 18 пациентам с предраковыми заболеваниями слизистой оболочки орофарингеальной зоны. Обычно
использовалось экспозиционная плотность энергии 100 Дж/см2, а плотность мощности не превышает 167 мВт/см2
Терапевтический эффект наблюдали у всех 18 пациентов (100 %). В 100 % случаев получена резорбция опухоли.
Опыт применения ФДТ с фотолоном для лечения предраковых заболеваний слизистой оболочки орофарингеальной зоны показал, что может использоваться в качестве альтернативного метода лечения данной патологии.
PHOTODYNAMIC THERAPY WITH PHOTOLON AT THE TREATMENT
OF PRETUMOUR DISEASES OF THE ORALPHARUNGIAL ZONE:
RESULTS OF TREATMENTS
O. Neiman, L. Yskevich, Y. Istomin, V. Chalov
Key words: pretumour diseses of the oralpharangial zone, laser, photolon, photodynamic therapy.
Photodynamic Therapy (PDT) with photosensitizer Photolon (chlorine e6) in the dosage 2.0 mg/kg of body weight has
been provided in 18 patient with pretumors diseses oropharengeal zone. Usually, we used laser irradiation for 10 minutes.
Power density used was from 0.167 mW/sm2. Therapeutic effect in term from 2 to 14 month took place in 18 patients
(100 %). In 18 cases (100 %) complete resorption of tumors was achieved. Non effect was not found. Our experience supposes that PDT appears to be a reasonable alternative to the traditional therapy of pretumours diseses oropharengeal zone.
Ф
отодинамическая терапия с фотолоном
(ФДТ) применяется в ГУ РНПЦ ОМР
им. Н.Н.Александрова для амбулаторного и стационарного лечения пациентов с предраковыми
заболеваниями слизистой оболочки орофарингеальной зоны. К этим состояниям относят: лейкоплакию, эритроплакию, папилломотоз, болезнь
Боэуна [1]. В 35–40 % случаев данная патология
слизистой оболочки орофарингеальной зоны могут трансформироваться в инвазивный рак [1].
Развитию предраковых заболеваний слизистой
оболочки полости рта и ротоглотки способствует
курение, злоупотребление алкоголя, недостаток
витамина А, нарушение гигиены полости рта [1].
В лечении данной патологии широко применяют хирургическое удаление, в том числе
электрохирургическое иссечение патологического очага, криодеструкцию [3] и лазерную вапоризацию [2, 3, 7].
Разработанный в РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова метод фотодинамической терапии с фото-
лоном является альтернативным методом лечения
предраковых заболеваний слизистой оболочки орофарингеальной зоны, приводящий к хорошим косметическим и функциональным результатам.
ФДТ — это «метод локальной активации селективно накопившегося в опухоли фотосенсибилизатора видимым красным светом, что в присутствии кислорода тканей приводит к развитию
фотохимической реакции, разрушающей опухолевые клетки» [4].
Способ основан на внутривенном введении
фотосенсибилизатора с последующим локальным
облучением лазером с длиной волны, соответствующей максимуму поглощения фотолона [3, 4].
Фотолон разработан АО «Белмедпрепараты»
РБ совместно с НПО «Биотехновация» РФ, производное хлорина е6 — водорастворимый комплекс
натриевой соли хлорина е6 (70 %) и медицинского
поливинилпирролидона. Препарат представляет
собой пористую массу зеленовато-черного цвета,
без запаха, растворимую в воде. В эталоне уста-
77
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
новлено, что спектр хлорина е6 содержит полосы
поглощения с максимумами на 405, 506, 536, 610
и 666 нм.
Наличие в спектре хлорина е6 интенсивного
пика поглощения в длинноволновой области спектра
в районе 660 нм позволяет снизить влияние интенсивного поглощения лазерного излучения гемоглобином крови и добиться тем самым большей глубины повреждения опухолевых тканей по сравнению
с производными гематопорфиринов, что имеет существенное значение для повышения эффективности фотодинамической терапии опухолей [4, 5, 6].
Фотосенсибилизация фотолона основана на
следующем механизме: при облучении производных хлорина е6 излучением с длиной волны, соответствующей пику поглощения происходит интенсивное поглощение фотонов молекулами хлорина е6 с переходом в возбужденное состояние.
Излишек энергии от молекулы фотосенсибилизатора передается затем содержащемуся в тканях
свободному кислороду с образованием в свою очередь возбужденного синглетного кислорода, обладающего чрезвычайно высокой окислительной
активностью. Синглетный кислород вступает в реакцию с веществами, входящими в состав клеточных мембран, тем самым разрушая их и вызывая
гибель клеток и некроз ткани опухоли [3, 4, 5, 6].
Фотодинамическая терапия не так давно стала применяться в онкологии при лечении предраковых заболеваний слизистой оболочки орофарингеальной зоны.
ÌÀÒÅÐÈÀË È ÌÅÒÎÄÛ
Фотодинамическая терапия с фотолоном была
проведена у 18 больных (7 мужчин,11 женщин), в
возрасте от 24 до 79 лет (средний возраст — 50,0
± 5,7 лет) с морфологически верифицированными
предраковыми заболеваниями слизистой оболочки
орофарингеальной зоны. Все больные были разделены на группы по локализации патологического
очага с учетом морфологической верификации
(табл. 1). Всем пациентам проведена фотодинамическая терапия с отечественным фотосенсибилизатором — фотолоном.
Пациентам фотолон вводили внутривенно капельно из расчета 2,0 мг/кг массы тела в затемненном помещении. Раствор для инъекции готовили
ex tempore из расчета 100 мг фотолона на 100 мл
физиологического раствора. Сеанс ФДТ проводят
через 3 часа после введения препарата.
Для проведения фотодинамической терапии
использовали устройство полупроводниковое лазерное с длиной волны 661 нм. Для подвода излучения применяли волоконно-оптический катетер
для ФДТ с линзовым рассеивателем для наружного облучения.
78
Òàáëèöà 1
Ðàñïðåäåëåíèå ïàöèåíòîâ ïî ëîêàëèçàöèè
ïàòîëîãè÷åñêîãî î÷àãà
Число больЛокализация
ных (%)
Лейкоплакия слизистой оболочки
2 (11,8)
щеки
Лейкоплакия слизистой оболочки дна
4 (15,5)
полости рта
Лейкоплакия языка (тело, спинка)
4 (15,5)
Папиллома языка
1 (5,9)
Папиллома слизистой оболочки щеки
2 (11,8)
Болезнь Боэуна тело языка
1 (5,9)
Болезнь Боэуна слизистой твердого
неба
Эритроплакия слизистой оболочки
твердого неба
Сочетание лейкоплакии и папилломотоза
Всего
2 (11,8)
1 (5,9)
1 (5,9)
18 (100,0)
В зависимости от локализации, размера, клинической и морфологической формы очага применяли два типа подведения излучения. В случае,
если размер образования не превышал 1,0 см, дистальный конец световода приводят в непосредственный контакт с поверхностью слизистой оболочки полости рта. В случае, если размер опухоли
был более 1,0 см, излучение подводили дистанционно, перпендикулярно к поверхности патологического очага, при необходимости облучали всю
поверхность образования несколькими полями.
При этом экспозиционная плотность энергии составляла в среднем 100 Дж/см2, а плотность мощности не превышало 167 мВт/см2. Типичное время
облучения одного поля — 10 минут.
С целью оптимизации режимов фотодинамического воздействия использовалась флуоресцентная спектрофотометрия. Этот дополнительный
метод обеспечивает коррекцию клинических данных эффективности ФДТ, позволяет отслеживать
кинетику накоплении и разрушения фотосенсибилизатора в опухоли и его выведения из организма
(контроль за кожной фоточувствительностью). С
ее помощью определяли оптимальное время лазерного воздействия, показания к повторным сеансам облучения, временные параметры.
Осложнений от введения препарата отмечено
не было. Сеанс ФДТ проводили через 3 часа после
введения препарата при достижении максимальной его концентрации в очаге.
Во время лазерного облучения больные отмечали чувство жжение, боль в зоне воздействия.
Îíêîëîãè÷åñêèé æóðíàë, Ò.4, N¹4 (16), 2010; Ò.5, N¹1 (17), 2011
Поэтому до начала сеанса ФДТ и после сеанса всем больным назначались ненаркотические
анальгетики (анальгин 50 % — 2,0 внутримышечно) и применялась местное обезболивание (лидокаин 2 % — 2,0–5,0).
После сеанса ФДТ с использованием фотолона в опухоли развиваются явления геморрагического некроза с выраженной экссудацией и отеком
тканей, сопровождающиеся нарушением целостности слизистой оболочки, с последующим образованием фибриновых наложений. Отмечался так
же отек мягких тканей лица различной степени
выраженности, который исчезал через 2–3 суток.
Как правило, некроз формировался на 2–3 сутки
после ФДТ. Некротические изменения самостоятельно проходят через 3 недели. Все больные в
процессе облучения и после него в течении 5 суток отмечали боли в области воздействия. А при
облучении тела языка боли иррадиировали в околоушную область на стороне облучения. Такая
локализация болевого синдрома обусловлена особенностями иннервации слизистой оболочки полости рта. Применение ненаркотических анальгетиков и седативных препаратов полностью купировали болевой синдром.
В связи с развитием очагов некроза и появлением фибринозных наложений в зоне воздействия
возникала необходимость в постоянной обработке
полости рта растворами антисептиков (противовоспалительные травяные сборы, фурацилин). С
третьих суток осуществляли аппликации солкосерилом, метрогил-денто, облепихового масло с
целью ускорения отторжения фибринозных на-
ложений и участков некроза, а также стимуляции
заживления и эпителизации. На фоне проводимых
мероприятий эпителизация дефекта наступала на
3–4 недели после ФДТ.
Особенности кровоснабжения слизистой оболочки орофарингеальной зоны и высокая всасывающая способность слизистой оболочки способствовало развитию явлений аутоинтоксикации,
связанной с резорбцией некротизированной опухолевой ткани. Эти явления купировались назначением обильного щелочного питья (минеральной
воды), витаминов, антигистаминных препаратов.
Осмотр больных производили 1 раз в неделю
первый месяц, затем 1 раз в месяц. Оценка эффективности проведенного лечения проводилась
через 4–6 недель после ФДТ, затем 1 раз в месяц
(табл. 2). Непосредственные результаты лечения
больных с предраковыми заболеваниями слизистой оболочки орофарингеальной зоны оценивали
по критериям ВОЗ:
• полная регрессия (ПР) — полное исчезновение всех проявлений болезни, установлено как
визуально, так и пальпаторно и подтверждено негативными результатами морфологического исследования в течении 1–2 месяца после лечения;
• частичная регрессия (ЧР) — уменьшение
патологического очага (или образований) на 50 %
и более, а также когда при внешнем и полном отсутствии патологии при морфологическом исследовании выявились опухолевые клетки;
• уменьшение опухоли менее чем на 50 % или
отсутствие изменения размеров опухоли расценивалось как отсутствие эффекта (БЭ).
Òàáëèöà 2
Ðåçóëüòàòû ôîòîäèíàìè÷åñêîé òåðàïèè ñ ôîòîëîíîì ó ïàöèåíòîâ ñ ïðåäðàêîâûìè çàáîëåâàíèÿìè
ñëèçèñòîé îáîëî÷êè îðîôàðèíãåàëüíîé çîíû
Результат лечения
Число больных %
ПР
ЧР
БЭ
Лейкоплакия слизистой оболочки щеки
2 (11,8)
2 (11,8)
–
–
Лейкоплакия слизистой оболочки дна полости рта
4 (15,5)
4 (15,5)
–
–
Лейкоплакия языка (тело, спинка)
4 (15,5)
4 (15,5)
–
–
Папиллома языка
1 (5,9)
1 (5,9)
–
–
Папиллома слизистой оболочки щеки
2 (11,8)
2 (11,8)
–
–
Болезнь Боэуна тело языка
1 (5,9)
1 (5,9)
–
–
Болезнь Боэуна слизистой твердого неба
2 (11,8)
2 (11,8)
–
–
Эритроплакия слизистой оболочки твердого неба
1 (5,9)
1 (5,9)
–
–
Сочетание лейкоплакии и папилломотоза
1 (5,9)
1 (5,9)
18 (100,0)
18 (100,0)
–
–
Локализация
Всего
79
Îðèãèíàëüíûå èññëåäîâàíèÿ
Абсолютной резистентности к ФДТ предраковых заболеваний слизистой орофарингеальной
зоны не наблюдали.
Срок наблюдения за больными составил от 14
до 2 месяцев (в среднем 7 месяцев). У 18 пациентов (100 %) достигнут терапевтический эффект —
полная резорбция опухоли. Случаев отсутствия
ответа на ФДТ с фотолоном отмечено не было.
Следует отметить хорошие функциональные
и косметические результаты ФДТ с фотолоном, которые наступили у 100 % пациентов. Как правило,
на месте резорбированной опухоли формировался
нежный белесоватый рубец.
Полученный опыт дает основание рассматривать ФДТ с фотолоном как самостоятельный метод
лечения предраковых заболеваний слизистой оболочки орофарингеальной зоны с хорошими функциональными и косметическими результатами.
ÇÀÊËÞ×ÅÍÈÅ
Результаты ФДТ с фотолоном для лечения
предраковых заболеваний слизистой оболочки
орофарингеальной зоны позволяет сделать следующие выводы.
ФДТ с фотолоном предраковых заболеваний
слизистой оболочки орофарингеальной зоны сопровождается выраженным терапевтическим,
удовлетворительным функциональным и косметическим эффектом. Полной резорбции опухоли
удалось добиться в 100% случаев.
Полная эпителизация раневого дефекта происходила в сроки 4–6 недель, в зависимости от
локализации, формой роста и размеров патологического очага и параметров ФДТ. Для проведения
ФДТ оптимальная доза фотолона для внутривенного введения составила 2,0 мг/кг,
мг/кг экспозицион-
80
ная плотность энергии составляет 100 Дж/см2, а
плотность мощности не превышала 167 мВт/см2.
Типичное время облучения одного поля составляло 10 минут.
минут
ФДТ с фотолоном пациентам с предраковыми
заболеваниями слизистой оболочки орофарингеальной зоны можно проводить в амбулаторных
условиях с минимальным риском развития осложнений и дать хороший экономический эффект.
Ñïèñîê èñïîëüçîâàííûõ èñòî÷íèêîâ
1. Глинка А.В. Предраковые заболевания слизистой оболочки полости рта // Москва
Москва, 2006. — С
С.. 47
47––
54, 67
67–69.
2. Ватутин В.В. Лазерная хирургия. Применение в
онкологии // Новосибирск
Новосибирск, 2006. — С
С.. 368
368––371 .
3. Странадко Е.Ф., Скобелкин О.К.,
К Миронов А.Ф.
К.,
и др. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии / Материалы 7-го Всеросс.
симпозиума «Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований». — М
М., 2006. — С
С.. 77––19.
4. Странадко Е.Ф., Скобелкин О.К.,
К Миронов А.Ф.
К.,
и др. Пятилетний опыт клинического применения фотодинамической терапии / Материалы 4-го Всеросс.
симпозиума «Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований». — М
М., 2005. — С
С.. 77––10,
11–15,
15, 16
16–19.
5.Странадко Е.Ф. Фотодинамическая терапия злокачественных и неопухолевых заболеваний / Материалы
5-го Всеросс. симпозиума «Фотодинамическая терапия злокачественных новообразований». — Москва.
2004. — С
С.. 20
20––23.
6. Willson B.D., Mang T., Stoll H. et al. Photodynamic
therapy for the treatment of pretumors deseses // J Surg.
Oncol. — 2006. — Vol 8. — P. 123–126.
7. Москалик К
К.Г.,
Г Козлов А.П.
П Современное состоП.
яние и перспективы применения лазеров в онкологии //
Вопр. онкол. — 2006. — 33. — 2. — 3–11.